Tema 26. Inmunidad. El sistema inmune. Inmunidad innata y adaptativa. Visin general de la respuesta inmune.

Antgenos, determinantes antignicos y haptenos: propiedades. Clulas y rganos del sistema inmune. Respuesta primaria y secundaria.

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Nota: Algunos libros alternativos de inmunologa (para profundizar en algn punto):

Inmunologa celular y molecular. ABBAS (4Ed)(McGrawHill). Muy bueno. Inmunologa. ROITT (Gower). Muchos esquemas.

Inmunologa. Biologa y patologa del sistema inmune. Regueiro y Lpez Larrea. (Panamericana). Muy esquematizado.

Inmunidad: del latn immunis (libre de carga) alude a la capacidad general de un husped de resistir a una determinada infeccin o enfermedad.

La notable capacidad del sistema inmune para responder con una exquisita especificidad a muchos miles de sustancias diferentes nos salva a todos nosotros de una muerte segura por infeccin. Martin C. Raff.

A principio del siglo XX, Landsteiner y otros investigadores desarrollaron los trminos de anticuerpo para las protenas del suero que participan en la inmunidad humoral y antgenos para las sustancias que se unan a los anticuerpos y/o que generaban la produccin de los mismos.

Inmunidad innata y adaptativa

Para que un posible agente infeccioso se establezca en el organismo tiene que salvar las diferentes barreras de defensa disponibles.

Diferencias fisiolgicas (temperatura corporal o sangunea, por ejemplo), anatmicas (pelo, pluma, escamas), la nutricin la posesin de diferentes receptores en los diferentes tejidos hacen que haya diferente susceptibilidad a infecciones entre diferentes especies, entre diferentes individuos y entre diferentes tejidos.

La defensa frente a los microorganismos est mediada por las reacciones precoces de la inmunidad innata y por las reacciones tardas de la inmunidad adaptativa.

La Inmunidad innata (tambin llamada natural o nativa) est constituida por mecanismos existentes antes de que se desarrolle la infeccin. Producen respuestas rpidas a los microorganismos. Los componentes principales son: Barreras fsicas y qumicas, clulas fagocticas, clulas citocidas naturales y protenas sanguneas (principalmente el sistema del complemento).

La Inmunidad adaptativa (tambin llamada especfica o adquirida) se estimula tras la exposicin a agentes infecciosos. Discrimina entre diferentes microorganismos y los componentes principales son los linfocitos y sus productos.

Hay dos tipos de respuesta inmunitaria adaptativa, la inmunidad humoral (produccin de anticuerpos) y la inmunidad celular.

Por otra parte, la inmunidad frente a un antgeno extrao puede ser activa (se induce por la exposicin a dicho antgeno o estructura especfica inmunognica) cuando el sistema

inmune del individuo juega un papel activo en la respuesta al antgeno, o pasiva (se transfiere externamente al individuo) cuando se adquiere la inmunidad sin haber estado expuesto o respondido nunca al antgeno, como ejemplos, mencionar la transferencia de anticuerpos maternos al feto, o tratamientos contra el ttanos o la rabia.

Inmunidad Innata:

Antes de entrar en inmunidad propiamente dicha, existen barreras fsicas, qumicas o biolgicas, que nos pueden proteger de las agresiones externas, como:

La piel y los tejidos mucosos suponen barreras primordiales contra la penetracin de los microorganismos.

La resistencia natural del husped puede modificarse por:

La edad (diferente microbiota y ms facilidad de colonizar en nios o menor defensa inmunolgica en ancianos)

El estrs (desequilibrios hormonales tienen efectos antiinflamatorios, es decir, inmunosupresores)

La dieta (Influye sobre las caractersticas de la microbiota)

Las glndulas sebceas de la piel segregan cidos grasos que hacen bajar el pH y protege de patgenos

Las clulas epiteliales ciliadas de las superficies mucosas de la nasofaringe y la trquea tambin protegen empujando a las bacterias hacia el exterior para expulsarlas en moco o ingeridas y destruidas en el estmago

En la sangre tambin hay protenas bactericidas como las llamadas b-lisinas que puede destruir la membrana bacteriana

La propia microbiota natural que coloniza nuestro organismo puede proteger del establecimiento de bacterias patgenas, competir con xito y producir sustancias txicas para otras bacterias extraas.

La Inmunidad innata representa, tras las barreras anteriores, la primera lnea defensiva contra los microorganismos. Suele ser estimulada por estructuras comunes a grupos de microorganismos. No es especfica.

Como en el caso de la respuesta adaptativa, existen componentes celulares y acelulares (protenas sanguneas, por ejemplo) en la respuesta innata:

La capa epitelial puede producir pptidos dotados de una funcin antibitica natural (defensinas, por ejemplo). Tambin existen linfocitos intraepiteliales que son un puente con la inmunidad adaptativa.

Otros componentes celulares son los neutrfilos (fagocitan y destruyen microorganismos), los macrfagos (igual que los neutrfilos y secretan citoquinas que estimulan la inflamacin y presentan antgeno para activar la respuesta adaptativa) y las clulas NK (lisis de clulas infectadas y activacin de macrfagos).

Protenas efectoras circulantes: Complemento (destruccin de microorganismos, opsonizacin, activacin de leucocitos), Lectinas (activacin del complemento), factores de coagulacin (aislamiento de los tejidos infectados).

Citoquinas: TNF, IL-1 (inflamacin e induccin de fiebre), IFNa,b (resistencia a infecciones virales), IFNg (activacin leucocitos), IL-10, TGFb (control de la inflamacin).

Inmunidad adaptativa

Existen dos tipos de respuesta adaptativa o especfica: la humoral y la celular que se pueden activar segn el tipo de microorganismo invasor.

En la inmunidad humoral, los componentes principales que participan son los anticuerpos, que son producidos por unas clulas denominadas linfocitos B.

Los anticuerpos reconocen especficamente al antgeno del microorganismo o toxina invasor/a. Neutralizan la infectividad y ayudan la eliminacin de los mismos por parte de clulas efectoras.

La inmunidad humoral es el principal mecanismo de defensa frente a los microorganismos extracelulares y sus toxinas.

La inmunidad celular es llevada a cabo principalmente por linfocitos T.

La inmunidad celular es el principal mecanismo de defensa frente a microorganismos intracelulares, tales como virus y algunas bacterias.

Entre las caractersticas principales de la respuesta adaptativa se encuentran:

Especificidad: Microorganismos distintos estimulan respuestas especficas distintas.

Diversidad: Respuesta frente a una gran variedad de microorganismos (se podra discriminar entre 109 y 1011 estructuras diferentes!!!!!).

Memoria: Exposiciones repetidas del mismo microorganismo producen respuestas aumentadas.

Especializacin: Se producen respuestas ptimas frente a diferentes tipos de microorganismos.

Autolimitacin: Se regula el sistema inmunitario, llevndolo a un estado de reposo despus de eliminado el microorganismo (homeostasis).

Ausencia de autorreactividad: Se impide la lesin del husped durante la respuesta a los microorganismos.

No obstante, y a pesar de lo dicho anteriormente, en ocasiones se producen fallos en la respuesta inmune, pudindose englobar en 3 casos diferenciados:

Deficiencia en la respuesta: Inmunodeficiencia, que puede ser total (inmunosupresin).

Exceso: Hipersensibilidad Alrgias. Reaccin exagerada que, en ocasiones, producen ms dao que el propio microorganismo.

Autoinmunidad: Se confunde al microorganismo extrao con componentes del propio individuo.

Tanto en la respuesta innata como adaptativa hay que considerar a los macrfagos y otras clulas denominadas APC (antigen presenting cells) por jugar un papel importante en el conjunto de la respuesta inmune.

Antgenos, determinantes antignicos y haptenos: propiedades

El sistema inmune distingue entre las protenas propias y extraas, como ya veremos.

Estas sustancias no propias se denominan antgenos (protenas, polisacridos, glicoprotenas). El trmino viene del ingls: antibody generators, puesto que activan la produccin de anticuerpos. Suele ser sinnimo de inmungeno (aunque este ltimo se diferenciara del trmino tolergeno).

Una definicin ms ortodoxa de antgeno sera: Molcula que se une a un anticuerpo o, formando un complejo con molculas del MHC, a un TCR.

Cada antgeno puede tener varios determinantes antignicos o eptopos, es decir, zonas concretas del mismo que estimulan la produccin de anticuerpos especficos.

Definicin de eptopo: Porcin especfica de un antgeno macromolecular al cual se une un anticuerpo. En el caso de un antgeno proteico, un eptopo es la porcin de un pptido que se une a una molcula del MHC para ser reconocida por el TCR. Es sinnimo de determinante.

Existen molculas orgnicas pequeas que por s mismas no inducen la respuesta inmune, pero que en combinacin con otras molculas proteicas de mayor tamao (carrier) pueden promover la produccin de anticuerpos contra ella. Esta molcula se denomina hapteno (del latn haptein, agarrar). Un ejemplo es la penicilina, que aunque no suele ser inmungena, en combinacin con protenas sricas puede despertar una respuesta alrgica muy grave.

Definicin de hapteno: Sustancia qumica de pequeo tamao capaz de unirse a un anticuerpo, pero que debe estar fijada a una macromolcula (transportador o carrier) para estimular una respuesta inmunitaria adaptativa de esa sustancia qumica.

Clulas y rganos del sistema inmune

La inmunidad se produce como consecuencia de la actividad de las clulas que circulan en la sangre y en el sistema linftico.

La respuesta inmune adaptativa se inicia en tejidos especializados denominados rganos linfoides perifricos.

Estos rganos perifricos concentran eficazmente los antgenos que han penetrado a travs de las puertas de entrada habituales (piel, tracto gastrointestinal y respiratorio).

Tanto la sangre como la linfa interaccionan directa o indirectamente con cada uno de los principales sistemas orgnicos y a travs de ellos, los microorganismos invasores pueden acabar en zonas concretas donde se activa la respuesta inmune.

La linfa constituye un sistema de drenaje paralelo al sanguneo que comunica diferentes ganglios linfticos muy importantes para el establecimiento de la respuesta inmune puesto que filtran los microorganismos, los concentran y los ponen en contacto con las clulas inmunocompetentes. La linfa acaba en el torrente sanguneo va conducto linftico torcico.

La linfa tiene una composicin similar a la sangre pero sin eritrocitos.

Las clulas que participan en la respuesta inmune adaptativa son linfocitos especficos de antgeno, clulas accesorias que participan en su activacin y clulas efectoras cuya funcin consiste en eliminar a los antgenos.

Todas las clulas y elementos de la sangre y linfa tienen un origen comn: las clulas madre de la mdula sea.

Estas clulas madre evolucionan y maduran hacia un linaje u otro modulado por diferentes citoquinas.

Por una parte est la lnea de diferenciacin mieloide, que dar lugar a plaquetas, eritrocitos, leucocitos polimorfonucleares, monocitos y macrfagos derivados de los monocitos.

Por otra parte, se establece la lnea linfoide que deriva en linfocitos B, T y clulas NK. De los linfocitos B se pasa a clulas plasmticas productoras de Anticuerpo y clulas de memoria inmunolgica.

Adems de estas clulas, si procedemos a coagular la sangre, se obtiene un lquido denominado suero que est formado por un gran nmero de protenas, factores, hormonas, anticuerpos y sustancias que interaccionan con los leucocitos denominadas leucocinas (o citoquinas, aunque tambin podr encontrarse como citocinas...).

El bazo juega, como veremos, un papel muy importante, parecido al de los ganglios linfticos pero en el sistema sanguneo.

Los linfocitos son los leucocitos involucrados en la respuesta inmune especfica. Se concentran en ganglios linfticos y bazo e interaccionan con macrfagos y otras clulas presentadoras de antgenos. Pueden pasar de la sangre a la linfa y viceversa (extravasacin).

Clulas del sistema inmune:

Linfocitos:

Son las nicas clulas del organismo capaces de reconocer y diferenciar especficamente distintos eptopos y son las que definen el sistema inmunitario adaptativo: especificidad y memoria.

Su nmero promedio en sangre por mm3 es de 2500.

En estado basal (no estimulado) tienen un tamao pequeo, de 8-10 micras de dimetro, un ncleo con heterocromatina densa y un anillo de citoplasma.

En respuesta a la estimulacin aumentan de tamao (10 a 12 micras), de citoplasma y de orgnulos citoplasmticos.

Existen diferentes subgrupos de linfocitos segn sus funciones, pero indistinguibles morfolgicamente, en estado basal:

Linfocitos B: Producen anticuerpos. Deben el nombre a la Bursa de Fabricius de las aves, donde se observ que maduraban. En mamferos, la primera fase de maduracin lo hacen en la mdula sea. Cuando se activan, aumentan mucho de tamao, producen gran cantidad de anticuerpo y pasan a denominarse clulas plasmticas.

Linfocitos T: Clulas efectoras de la inmunidad mediada por clulas. Deben su nombre al hecho de que maduran en el Timo. A su vez, se dividen en varios grupos:

Colaboradores: Papel central en la activacin inmune: Th1, Th2 y Th3 (estos ltimos recientemente descritos, con capacidad supresora).

Citotxicos (o citolticos); CTL: Capacidad efectora. Lisan clulas infectadas, cancergenas o extraas (aloinjertos).

Clulas citotxicas naturales (NK): Los receptores son distintos de los de los linfocitos B y T y su funcin principal se enmarca en la inmunidad innata.

Clulas accesorias:

No expresan receptores para el antgeno de distribucin clonal, pero participan en la iniciacin de las respuestas de los linfocitos frente a los antgenos. Las principales poblaciones son los fagocitos mononucleares y las clulas dendrticas:

Fagocitos mononucleares: Monocitos sanguneos y macrfagos tisulares. Los primeros tienen un dimetro de 10-15 micras y existen con un promedio de 300 por mm3. Los macrfagos pueden adoptar formar diversas, con citoplasma abundante y se encuentran en todos los rganos y tejidos conectivos, llamndose de forma diferente segn su localizacin ( clulas de microgla en el sistema nervioso central, Kupffer en el hgado, macrfagos alveolares en los pulmones, osteoclastos en el hueso...). Son clulas presentadoras de antgeno (ya analizaremos) y buenas clulas efectoras de la inmunidad innata y adaptativa, fagocitando microorganismos y produciendo citoquinas que activan otras clulas inflmatorias.

Clulas dendrticas: Desempean un importante papel en la induccin de las respuestas de los linfocitos T. La mayora pueden derivar de los fagocitos mononucleares. Tienen proyecciones citoplasmticas. Las clulas dendrticas inmaduras se localizan en los epitelios de la piel (clulas de Langerhans) y de los sistemas gastrointestinal y respiratorio. Capturan y transportan los antgenos a los ganglios linfticos, donde se convierten en clulas presentadoras de Ag (antgenos) profesionales.

Clulas dendrticas foliculares: No derivan de las anteriores. Estn presentes en los centros germinales de los folculos linfoides de los ganglios linfticos, bazo y MALT. Atrapan Ag unidos a Ac (anticuerpos) o a protenas del complemento y se los presenta a los linfocitos B.

rganos y tejidos del sistema linfoide:

Los tejidos linfoides se clasifican como rganos generadores, tambin denominados rganos linfoides primarios, donde los linfocitos expresan por primera vez los receptores antignicos y alcanzan la madurez fenotpica y funcional, y como rganos perifricos, tambin denominados rganos linfoides secundarios, donde se inicia y desarrolla la respuesta de los linfocitos a los antgenos extraos

Desde un punto de vista funcional, los rganos y tejidos linfoides se dividen en primarios (MDULA SEA Y TIMO) y secundarios o perifricos (BAZO, GANGLIOS LINFTICOS, MALT).

Desde un punto de vista anatmico, se distinguen dos grupos:

rganos con cpsula bien definida: BAZO, TIMO, GANGLIOS LINFTICOS Y MDULA SEA.

Acumulaciones difusas de tejido linfoide: Tejido linfoide no encapsulado que se asocia a las mucosas (MALT). Permite la captura de antgenos que entran por vas orales y gastrointestinales. Hay gran cantidad de IgA.

rganos linfoides primarios:

- Son lugares de linfopoyesis donde se generan y/o maduran linfocitos T (de la mdula sea pasan al Timo) y B (hgado fetal, mdula sea fetal y adulta):

Mdula sea: Es el lugar donde se generan todas las clulas sanguneas circulantes del adulto, incluyendo a los linfocitos inmaduros, y es el lugar de maduracin de los linfocitos B.

Son islotes de clulas hematopoyticas situados en el interior de los huesos. Progresivamente, esta funcin la llevan a cabo tambin la mdula de los huesos planos. En la pubertad, la hematopoyesis se produce principalmente en el esternn, las vrtebras, los huesos ilacos y las costillas.

Las clulas que maduran salen a travs de la densa red de senos vasculares para acceder a la circulacin vascular.

En caso de lesin, el hgado y el bazo podran ser reclutados como sitios de hematopoyesis.

Todas las clulas sanguneas se originan a partir de una clula madre comn que se va diferenciando hacia estirpes celulares especficas (eritroide, megacarioctica, granuloctica, monoctica y linfoctica).

La proliferacin y maduracin en la mdula sea de las clulas precursoras es estimulada por citoquinas como la denominada factor estimulante de colonia (CSF)

Timo: Es el sitio de maduracin de los linfocitos T.

Es un rgano bilobulado situado en el trax (mediastino anterior). Cada lbulo se divide en mltiples lobulillos con septos fibrosos.

Cada lobulillo consta de una regin cortical, adonde llegan los precursores de los linfocitos T (denominado Timocito), y una regin medular con los linfocitos T ya maduros que pasarn a la sangre y a rganos linfoides perifricos.

Tambin se encuentran dispersas, clulas dendrticas y macrfagos procedentes de la mdula sea.

En la mdula hay unas estructuras denominadas corpsculos de Hassall, espirales de clulas epiteliales que pueden ser restos de clulas degeneradas.

rganos linfoides secundarios o perifricos:

En los rganos linfoides secundarios se dan las condiciones para que los linfocitos B y T inmunocompetentes recin formados puedan interaccionar con los antgenos y entre s:

Bazo: Es el gran ganglio que drena los antgenos de la sangre.

En un adulto pesa unos 150 gramos. Est irrigado por la arteria esplnica que acaba formando pequeas arteriolas a las que se fijan folculos linfoides.

Se distinguen dos regiones: Pulpa roja que participa en la destruccin de eritrocitos deteriorados as como en su nueva generacin y en la fagocitosis de ciertos microorganismos, y la Pulpa blanca con el tejido linfoide y macrfagos que participan en la generacin de respuestas inmunes.

La vena esplnica recoge la sangre y la lleva desde el bazo hasta la circulacin portal.

Ganglio linftico: Son los lugares en los que se inician las respuestas inmunitarias frente a los antgenos transportados por la linfa.

Son pequeos agregados nodulares de tejido rico en linfocitos situados a lo largo de los conductos linfticos distribuidos por todo el cuerpo.

Est dividido en rea cortical, con agregados de clulas que constituyen los folculos, ricos en linfocitos B, rea paracortical con los T, y mdula central donde se producen todas las interacciones entre clulas inmunocompetentes maduras para activar la respuesta inmune.

Algunos folculos contienen reas centrales llamadas centros germinales que se desarrollan en respuesta a antgenos y que poseen alta densidad de clulas dendrticas.

El lquido intersticial absorbido, denominado linfa, fluye a travs de los conductos linfticos pasando por los diferentes ganglios, que actan como filtros.

MALT: Se asemejan a los ganglios linfoides, pero no estn encapsulados, y suelen desencadenar respuestas inmunes del tipo IgA, que son anticuerpos que atraviesan la membrana mucosa y pueden impedir la entrada de microorganismos infecciosos. Ejemplos de este tipo de tejido son las Placas de Peyer (intestino delgado) o las Amgdalas.

Tanto en estos tejidos como bajo la epidermis, se encuentra en mayor proporcin que en otros sitios un tipo de linfocitos T especial, del que hablaremos ms adelante: Tgd.

Sistema inmunitario cutneo: La piel es el rgano mayor del cuerpo. Las clulas de Langerhans epidrmicas constituyen el entramado del sistema inmunitario cutneo. Forman un entramado casi continuo que le permiten capturar prcticamente cualquier antgeno y llevarlo a los ganglios linfticos.

Tambin existen linfocitos intraepidrmicos que pueden reconocer especficamente al antgeno.

Respuesta primaria y secundaria

Aunque detallaremos en un captulo posterior los diferentes tipos de respuesta inmune tras la invasin de un agente patgeno, ahora slo sealar que se pueden producir dos tipos de respuestas adaptativas principales frente a un antgeno:

Respuesta primaria: Tras una primera inoculacin del antgeno. La respuesta es ms lenta y dbil que la secundaria. El tipo de inmunoglobulinas y clulas implicadas puede variar y, tras un cierto tiempo de respuesta, disminuye.

Respuesta secundaria: Tras una segunda exposicin al antgeno, la respuesta inducida es mucho ms rpida, puede ser del orden de 10-100 veces mayor que la primaria mucho ms duradera. Aunque con el tiempo acaba disminuyendo, nuevas dosis (dosis de recuerdo utilizadas en vacunacin) elevan rpidamente los niveles de anticuerpos.