METABOLISMO DE DROGAS

FATORES DE INFLUNCIA E SUAS CONSEQUNCIAS NA TERAPUTICA

Prof. Humberto Milani

I. Fase Farmacutica / Viabilidade Farmacutica

PROCESSOS FARMACOCINTICOS

II. Fase Farmacocintica / Viabilidade Biolgica

III. Fase Farmacodinmica / Efeito teraputico

Modif. De KALANT / ROSCHLAU Princpios de Farmacologia Mdica, 5a. Ed. 1991

Humberto Milani

PROCESSOS DE ABSORO

IMPORTNCIA DA BIODISPONIBILIDADE
Rela 1. Relao entre dose e efeitos. absor 2. Determinar a magnitude de absoro do formula frmaco a partir de diferentes formulaes ou fabricantes. F cl 3. Frmacos empregados em casos clnicos (antibi graves (antibiticos, hipoglicemiantes orais, corticosterides, corticosterides, anticoagulantes orais, antiepil antiinflamat esteroidais) antiepilpticos, antiinflamatrios esteroidais) disfun card 4. Pacientes portadores de disfunes cardacas, hep hepticas ou renais (necessidade de frequentes ajustes de doses)
VALLE, OLIVEIRA-FILHO, De LUCIA, OGA - Farmacologia Integrada, 1a. Ed., 1988.

Humberto Milani

QUO VARIVEL PODE SER A BIODISPONIBILIDADE DE UMA DROGA?

60

Cp de Fenitona (mg/ml)

50 40

Sonolncia

Ataxia
30 20 10

Nistgmo Faixa Terap.

20 5 10 15 Dose prescrita (mg/kg)

Modificado de YAGIELA, NEIDLE E DOWD Farmacologia e Teraputica para Dentistas, 4a. Ed., 1998.

Humberto Milani

ABSORO DE DROGAS Fatores de Influncia

FATORES INERENTES AO MEDICAMENTO
CONCENTRAO DO FRMACO pKa COEFICIENTE DE PARTIO QUALIDADE DA FORMULAO ESTABILIDADE NO TGI

FATORES INERENTES AO PACIENTE

ABSORO

DEPENDENTE

VIA DE ADMINISTRAO
REA DE DIFUSO MOTILIDADE GASTROINTESTINAL TEMPO DE ESVAZ. GSTRICO pH [H+] PRESENA DE ALIMENTOS

KALANT / ROSCHLAU Princpios de Farmacologia Mdica, 5a. Ed. 1991. SEVERIJNEN, R. et al. - Enteral Drug Absorption in Patients with Short Small Bowel: A Review. Clin Pharmacokinet 2004; 43 (14): 951-962.

INTERAO COM OUTRAS DROGAS FLUXO SANG. ESPLNCNICO DOENAS GASTOINTESTINAL Humberto Milani

ABSORO DE DROGAS Fatores de Influncia

COEFICIENTE DE PARTIO

60 50

580 52

Absoro (%)

40 30 20 10 0

1
Barbital (pKa 7.8) secoarbital (pKa 7.9) Tiopental (pKa 7.6)

Modif. de KALANT / ROSCHLAU Princpios de Farmacologia Mdica, 5a. Ed. 1991. Humberto Milani

ABSORO DE DROGAS Fatores de Influncia

REA DE ABSORO ETANOL FENOBARBITAL

70 60

64% 52%

Absoro (%)

50 40 30 20 10 0
ESTOMAGO INTESTINO (em 60 min) (em 10 min) ESTOMAGO INTESTINO (em 60 min) (em 10 min)

38%

17%

Modif. de VALLE, OLIVEIRA-FILHO, De LUCIA, OGA - Farmacologia Integrada, 1a. Ed., 1988.

Humberto Milani

ABSORO DE DROGAS Fatores de Influncia

EFEITOS DOS ALIMENTOS
RETARDAR

REDUZIR

ALIMENTO

ACELERAR

AUMENTAR

NO ALTERA Singh B.N. Clin Pharmacokinet 1990;37(3):213-255

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ABSORO DE DROGAS Fatores de Influncia

EFEITOS DOS ALIMENTOS RETARDAMENTO
5
CONCENTRAO PLASMTICA
DOSE DURANTE JEJUM DOSE APS A REFEIO

4
DE L-DOPA (mg/L)

Cmax
tmax

RETARDA O INCIO E REDUZ A MAGNITUDE DO EFEITO TERAPUTICO

Isosorbida (Monocordil) Nifedipina (Adalat caps.) Moclobemida (Aurorix) Aspirina Diclofenaco (Cataflan) Triptanos (Imigram) REDUO Nadolol (Cogard) Furosemida (Lsix) Amoxicilina (Amoxil) Teofilina(Franol) Metotrexate (Metotrexato) 360 Aspirina, Ibuprofeno

0 0 60 120 180 240 TEMPO (min) 300

Modif. de CONTIN et al. Clin Pharmacokinet 1996;30(6):463-481. Humberto Milani

ABSORO DE DROGAS Fatores de Influncia

QUALIDADE DA FORMULAO
90 Delicada Concentrao Plasmtica (umol/l) Concentrao Plasmtica (mmol/l) DIGOXINA (diferentes formulaes) 2

60 Grosseira PARACETAMOL 30 Delicada

Grosseira FENACETINA 0 2 4 Horas 6 8

0 1 2 3 Horas 4 5

RANG, DALE, RITTER & MOORE Farmacologia, 5a. Ed., 2004

Humberto Milani

ABSORO DE DROGAS Fatores de Influncia

QUALIDADE DA FORMULAO

GRISEOFULVINA
A 2.5 2.0 Absoro 1.5 1.0 0.6
ug/ml de plasma 10.0

CLORANFENICOL (0.5 g,
cpsula gelatinosa) A-D: Diferentes fabricantes

8.0

B
6.0

4.0 2.0

D 0.3 0.6 1.2 Superfcie (m2/g) 2.4

4 8 12 14 Tempo (h) 16

Modif. De FORTH, HENSSCHLER, RUMMEL Pharmakologie und Toxikologie, 5a. Ed., 1987.

Humberto Milani

ABSORO DE DROGAS Fatores de Influncia

CONCENTRAO DE IONS H+

CONCEITOS DE CIDO E BASE

CIDO: HA BASE: B +H

DOA PRTONS ` A- + H+ RECEBE PRTONS BH+

pKa

Humberto Milani

ABSORO DE DROGAS Fatores de Influncia

CONCENTRAO DE IONS H+
ESTMAGO
pH = [ H+]

INTESTINO
[ pH = H+]

O R C OH R C

O O-

MOLCULA SEM CARGA (NO IONIZADA) PLEO/GUA ALTA PERMEABILIDADE

MOLCULA COM CARGA (IONIZADA) PLEO/GUA BAIXA PERMEABILIDADE

pKa = pH + log

[ons] [molculas]

Humberto Milani

ABSORO DE DROGAS Fatores de Influncia

CONCENTRAO DE IONS H+
ESTMAGO
pH = [ H+]

INTESTINO
[ pH = H+]

R R N H+ R R N

R R

MOLCULA COM CARGA (IONIZADA) PLEO/GUA BAIXA PERMEABILIDADE

MOLCULA SEM CARGA (NO IONIZADA) PLEO/GUA ALTA PERMEABILIDADE

pH = pKa + log

[molculas] [ons]

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ABSORO DE DROGAS Fatores de Influncia

Suco gstrico pH 3 Plasma pH 7.4 Urina pH 8

ASPIRINA AC. MEFENMICO cidos fracos pKa 3,5-4.2

< 0.1 >106

o za oni I

r ai o

em

pH

alin alc

>400

nion A-

100
cido nodissociado AH

Ion

i za

ma io

Ergotamina Base fraca pKa 6,5

100

r em

pH

ci

do
30
Base Livre B

Base Protonada AH RANG, DALE, RITTER & MOORE Farmacologia, 5a. Ed., 2004)

Humberto Milani