Esfnter externo: control neural y farmacolgico. Un nuevo esquema neurohumoral de la continencia y la miccin.

Vela Navarrete R., Prez Martnez F.C., Pardo Montero M.A., Gonzlez Enguita C., Garca Cardoso J.V. Ctedra y Servicio de Urologa. Fundacin Jimnez Daz. Universidad Autnoma de Madrid. Madrid. Espaa. Trabajo original dedicado a la memoria del maestro Luis Cifuentes, innovador en neurologa y farmacologa urolgica, en prensa en Actas Urolgicas Espaolas 2006 Monogrfico. Resumen Objetivos: Se han producido en los ltimos aos notables avances neurofisiolgicos para comprender la dinmica de la continencia y la miccin, que fundamentan nuevas opciones farmacolgicas. Estos avances han sido especialmente relevantes para definir con precisin el papel del esfnter externo en reposo y actividad, su potencial manipulacin farmacolgica, especialmente en la mujer. En definitiva, se ha ampliado el concepto tradicional neurohumoral de continencia y miccin que justifica una revisin del tema con especial atencin al esfnter externo, esfnter estriado o rabdoesfnter. Material y mtodos: Tomando como referencia y base de revisin los estudios publicados en los aos 70, 80 y 90, se han comparado los hallazgos ms relevantes que han constituido la tradicional visin neurohumoral de la continencia y miccin con las nuevas investigaciones que han permitido realzar el protagonismo del esfnter externo en la dinmica miccional. Se ha investigado el comportamiento del esfnter externo en condiciones fisiolgicas, soslayando su notable papel en condiciones patolgicas, por su novedosa participacin en la incontinencia de esfuerzo y su posible manipulacin farmacolgica. Conclusin: Se confirma con hallazgos experimentales, incluidos estudios de nuestra institucin, y clnicos, el papel que el esfnter externo juega en la incontinencia de esfuerzo, la realidad de su activa participacin en los mecanismos de continencia, especialmente en circunstancias de proteccin al esfuerzo, y los fundamentos y singularidades que permiten su manipulacin farmacolgica. Palabras clave: Esfnter estriado, duloxetina, fisiologa miccional, farmacologa. Abstract Objectives: Neurophysiological advances which have taken place in recent years in the understanding of mictional dynamics give an important role to new pharmacological options. 1

These advances have been especially relevant in defining the role of the external sphincter and its potential pharmacological manipulation, especially in women. Definitively, the traditional neurohumoral concept of continence and micturition has been extended, justifying a review with special attention to the external sphincter, striated sphincter or rabdosphincter. Material and methods: Papers published in the seventies, eighties and nineties have been revised, and the most relevant findings, which have constituted the traditional neurohumoral concept of continence and micturition, have been compared with new concepts, allowing the protagonism of the external sphincter in mictional dynamics to be heightened. The behaviour of the external sphincter in physiological conditions has been investigated for its novel participation in stress incontinence and its possible pharmacological manipulation, ignoring its notable role in pathological conditions. Conclusion: The role that the external sphincter plays in stress incontinence, its active participation in continence mechanisms and the singularities that allow its pharmacological manipulation have been confirmed by experiments, including studies in our institution and clinical findings pharmacology. Keywords: Striated sphincter, duloxetine, mictional physiology. La funcin fisiolgica del esfnter externo (EE), esfnter estriado o rabdoesfnter, ha sido infravalorada hasta hace poco tiempo. En los esquemas tradicionales de la dinmica miccional y de la continencia, la funcin del EE queda reducida a su capacidad para parar bruscamente la miccin cuando necesario. Tambin se le asigna un papel en el llamado reflejo de proteccin de la continencia (guarding reflex), activado cuando se produce un aumento brusco de la presin intraabdominal. Estas son las misiones fundamentales del EE en condiciones fisiolgicas. Por el contrario, en circunstancias patolgicas, el esfnter externo recupera un protagonismo singular, de enorme trascendencia; la espasticidad del perin y de los miembros inferiores que afecta a muchos parapljicos, incrementa la tonicidad del EE de tal manera que genera hipertona y disinergia, no relajndose durante la miccin, causa de la grave uropata obstructiva que sufren estos pacientes. Un nuevo sndrome implica la hipertonicidad del EE en la retencin urinaria de mujeres jvenes con ovarios poliqusticos (1). Recientes progresos y consideraciones sobre la funcin del EE ha motivado una revisin en profundidad de su anatoma, inervacin, fisiologa y farmacologa. Dos aspectos han motivado este nuevo inters por el EE; en el varn, los mecanismos implicados en la continencia despus de la prostatectoma radical; en la mujer, la posibilidad de mejorar la incontinencia de esfuerzo mediante la accin farmacolgica. Material y mtodos Revisaremos de manera detallada los avances ms notables que se han producido en relacin con el EE en sus aspectos anatmicos, neurolgicos, fisiolgicos y farmacolgicos, especficamente referidos a la incontinencia de esfuerzo en la mujer. Resultados y discusin

Anatoma del esfnter estriado masculino y femenino La configuracin anatmica del EE est sujeta a importantes variaciones tanto relacionadas con la edad como con el sexo. Por otro lado, circunstancias patolgicas como la parapleja pueden motivar un incremento de tamao de este esfnter (hipertrofia), as como considerables trastornos funcionales. En el varn, la controversia sobre la anatoma del EE continua activa. Tradicionalmente se ha considerado que es una estructura circular de grosor variable, que rodea la uretra prostatomembranosa, de orientacin vertical y ventrolateral con fijaciones a la fascia pbica y la fascia medial del msculo elevador del ano. Es una estructura musculofacial que proporciona un rea de fijacin extraordinariamente importante para la suspensin y estabilizacin de la zona. Estas fibras ocupan el tercio distal de la uretra y son ms prominentes en la superficie ventral que en la dorsal, dando la apariencia de la letra griega omega. Coinciden en esta zona fibras musculares lisas ms internas, y a su vez el EE, se encuentra rodeado por otros elementos musculares somticos como el msculo elevador del ano y el perineal transverso profundo, que colaboran en su funcin en aspectos muy variables (2). En la mujer (Fig. 1), la capa ms externa de la uretra est compuesta por fibras de msculo estriado. En la porcin ms proximal, las fibras musculares se disponen circularmente, constituyendo la porcin funcional ms importante, el autntico rabdoesfnter, el que motiva la resistencia uretral al nivel de la uretra media. La porcin ms distal comparte fibras musculares con la pared vaginal (esfnter uretra-vaginal) con un refuerzo ms concreto periuretral (compresor de la uretra) (3-5).

Figura 1. Rabdoesfnter femenino y msculos complementarios Controversia sobre la inervacin e integracin neural El EE est inervado por el nervio pudendo. Sus motoneuronas se localizan en el ncleo de Onuf (Onufrowicz describi en 1899 estas motoneuronas en el asta ventral de la m3

dula espinal humana que calific de ncleo X), y se extiende desde S1 hasta S3. La parte dorsomedial del ncleo de Onuf est ocupada por la motoneuronas que inervan el esfnter anal externo. Existen diferencias notables en la escala zoolgica en relacin con estas motoneuronas; en el gato se localizan en la parte ventrolateral, al igual que en el hmster, en el perro, en el mono, o en el humano; sin embargo en la rata, las motoneuronas del EE y del msculo elevador del ano estn localizadas en dos ncleos separados, el dorsolateral y el dorsomedial, respectivamente, y se localizan a nivel L5-L6 (6,8). La neuroanatoma especfica del EE contina siendo motivo de controversia. Por un lado hay argumentos a favor de una inervacin exclusiva que alcanza la zona travs del nervio pudendo. Sin embargo, existen tambin argumentos a favor de una inervacin triple que incluye a nervios procedentes de otras races sacras e inervacin autnoma. Estos argumentos provienen fundamentalmente de la microscopa electrnica y de la histoqumica. La idea de la inervacin autnoma es contraria al esquema tradicional de la inervacin somtica en el resto de la musculatura estriada del cuerpo humano, por lo que tiene sus detractores, aunque la funcin miccional tiene singularidades que explicaran la presencia de nervios autnomos en cualquier elemento implicado en esta funcin; ciertamente las fibras del msculo estriado de EE son extraordinariamente diferentes en el tamao y composicin, segn la microscopa electrnica, a las del msculo estriado (8). Otro aspecto de inters est relacionado con la distribucin del nervio pudendo. Juenemann et al. (9) observaron que el EE est inervado por fibras nerviosas somticas derivadas de las races sacras S2 y S3 que componen el nervio pudendo, pero algunas fibras que salen de los segmentos S2 y S3 se separan y van a inervar el msculo elevador del ano y el rabdoesfinter intrnseco de la uretra. Estos autores, en experiencias realizadas en tetrapljicos, demostraron que prximo al 70% de la presin localizada a nivel del EE se debe a impulsos originados en la raz ventral sacra S3, de donde precisamente proceden las fibras que tambin inervan el msculo elevador del ano, y que los impulsos neuronales de la raz ventral S2, que es el contribuyente principal de las fibras del nervio pudendo, suministra slo el 30% de esta tonicidad. En otro estudio de la misma Institucin, Zvara et al. (10) confirmaron que el EE tiene doble inervacin, alcanzndole algunas fibras, seguramente sensoriales, que proceden del nervio dorsal del pene. Las investigaciones neuroanatmicas pretenden buscar respuestas a algunas preguntas sobre la integracin neural de la zona no slo en reposo, sino tambin en actividad; durante la dinmica de continencia y miccin. Algunas de estas preguntas pueden enunciarse del siguiente modo: Cmo se mantiene el tono del EE en reposo?; Es slo debido a la inervacin somtica, o existe un componente vegetativo asociado?; Cules son los mecanismos implicados en la contraccin voluntaria del EE y cuales son los neurotransmisores implicados?; Por qu se agota tan rpidamente la fortaleza de la contraccin voluntaria del EE?; Cmo se integra la respuesta del reflejo de proteccin de la continencia (guarding reflex)?; Se contrae en estos casos slo el EE o tambin se contrae el msculo elevador del ano y el transverso profundo del perin?. Tono esfinteriano y continencia: del bucle gamma al ncleo de ONUF Est bien demostrado que el nivel de continencia est en el esfnter interno. Los individuos con la vejiga llena de contraste y en posicin de pie, muestran el nivel de continencia en el cuello vesical. Es precisamente la tonicidad del msculo liso de la uretra

proximal y cuello vesical, y su inervacin adrenrgica como motor del mismo, el protagonista fundamental de la continencia. Tradicionalmente el compromiso del EE en la continencia en condiciones fisiolgicas, ha sido considerado como de escasa importancia. Ms relevante es su participacin durante el estrs perineal, cuando bruscamente aumenta la presin intraabdominal y se espera un incremento considerable de la resistencia uretral. Seguramente, en ese momento, adems del tono del EE, debe haber una respuesta activa del mismo como puede comprobarse fcilmente por simple observacin clnica. Tradicionalmente se ha considerado que el tono del EE estaba controlado mediante el bucle gamma (11). Una interaccin continuada de seales excitatorias e inhibitorias, producidas por terminaciones somticas presentes en la musculatura estriada, en los llamados husos musculares, alcanzaran la mdula por sus races posteriores, estableciendo conexiones con las motoneuronas del asta anterior, ncleo del pudendo, desde donde se produciran los estmulos correspondientes para el control de la tonicidad y de la contraccin muscular del esfnter, cuando preciso. Este modelo tradicional justifica que la espasticidad que afecta a los parapljicos en los miembros inferiores es la misma que afecta a la tonicidad del EE en dichas circunstancias patolgicas. Tericamente, el control de estas circunstancias patolgicas poda manipularse farmacolgicamente mediante inhibidores polisinpticos como Dantrolene o Baclofene, aunque la experiencia con estos productos no fue satisfactoria. Investigaciones recientes han podido demostrar muy variadas singularidades en los elementos musculares del EE, as como en el ncleo medular del pudendo. La mayor parte de las clulas musculares estriadas del cuerpo humano estn controladas por grandes neuronas alfa-motoras que contactan con las fibras musculares extrafusales y por pequeas neuronas gamma-motoras que contactan con las fibras musculares intrafusales. Las motoneuronas del esfnter son uniformes en su tamao, ms pequeas que las alfa-motoneuronas, pero ms grandes que las motoneuronas gamma. Su tamao homogneo probablemente refleja el hecho de que en el EE uretral y anal no hay fibras musculares intrafusales; es decir, hay ausencia de husos musculares (12) Adems de estas diferencias de las fibras musculares, se han apreciado otras singularidades en el ncleo del pudendo, tanto estructurales como funcionales. El EE est, sin duda, inervado por axones que se originan en las neuronas motoras de la mdula espinal sacra y alcanzan su objetivo a travs del nervio pudendo. Estas motoneuronas estn localizadas en una regin circunscrita del asta anterior o ventral de la mdula sacra, actualmente conocida como ncleo de Onuf, un ncleo orientado longitudinalmente que habitualmente se extiende a lo largo de dos segmentos espinales (S1-S2 o S2-S3), y contiene alrededor de 300-500 neuronas en cada lado. Estas neuronas estn agrupadas en pequeas unidades de 4-6 clulas interconectadas por manojos dendrticos orientados longitudinalmente. Las neuronas del ncleo de Onuf inervan no slo el EE uretral, sino tambin el esfnter anal externo, el msculo isquiocavernoso y el bulboesponjoso, pero con centros discretamente separados, de tal modo, que ha podido reconocerse donde estn situadas las motoneuronas del EE uretral y del esfnter anal externo, y tanto en el humano como en diferentes especies animales (13). Otras singularidad de estas motoneuronas es que las dendritas de varias neuronas se juntan formando haces que se extienden en el eje transversal, en tres diferentes proyec-

ciones, y adems en una longitudinal. En el plano transverso, los haces de dendritas que se proyectan dorsomedialmente, hacia el canal central, seguramente conducen sensaciones aferentes del msculo elevador del ano y del sistema corticoespinal contralateral, o impulsos inhibitorios de neuronas situadas en la comisura gris dorsal. Los haces que se dirigen transversalmente hacia la sustancia gris intermediolateral, seguramente conducen impulsos sacros de las neuronas parasimpticas y de fibras aferentes viscerales. Finalmente, el tercer grupo de dendritas que se dirigen lateralmente hacia el funculo lateral, seguramente conducen impulsos de centros supraespinales. Estas dendritas tambin tienen orientacin longitudinal, formando asas que conectan motoneuronas de la porcin rostral y caudal. Adems de todas estas conexiones, existen haces de dendritas que recorren longitudinalmente el ncleo de Onuf, conectando grupos distintos de neuronas. Seguramente, esta compleja red de interconexiones dendrticas a partir del ncleo de Onuf, son el sustrato neuroanatmico de la necesaria integracin neural exigida para la continencia en circunstancias de reposo (bajas presiones), a mayores niveles de distensin vesical (altas presiones) y durante la miccin coordinada y sinrgica. Integracin neural y neurotransmisores (figs. 2 y 3) Figura 2. Control neural de la continencia 1. El progresivo llenado vesical activa receptores de distensin y seales sensitivas de intensidad creciente transmitidas al SNC. 2. Control cerebral con mensajes inhibitorios 3. El centro pontino de la continencia recibe los mensajes inhibitorios y activa el NS (liberando NA para el estmulo del rea esfinteriana y la relajacin del detrusor), del NP con incremento del tono del rabdoesfnter, inhibiendo simultneamente el NPs.

Figura 3. Control neural de la miccin. 1. Receptores de distensin y seales sensitivas advierten del deseo miccional al cerebro. 2. La orden cerebral consciente y volitiva es transmitida al CPM3 que coordina simultneamente el estmulo del NPs y la inhibicin del NS y del NP.

Las singularidades previamente comentadas, han sido ampliadas con el descubrimiento de nuevos neurotransmisores integrados en la actividad fisiolgica del EE. En el esquema tradicional (11) se postula que todos los elementos musculares lisos que participan en la dinmica miccional, tienen una doble inervacin vegetativa, simptica y parasimptica, pero con distribucin cuantitativamente diferente, de tal modo que el parasimptico domina en el rea del detrusor, y el simptico en el rea esfinteriana. La miccin estara protagonizada por la accin del parasimptico con la descarga de acetilcolina que actuara activando los numerosos receptores muscarnicos localizados en el detrusor. Estos impulsos seran transmitidos por el nervio plvico cuyas motoneuronas estaran localizadas en el asta anterolateral de la mdula espinal S2-S4. La continencia estara protagonizada por el sistema nervioso simptico toracolumbar, a travs del nervio hipogstrico, cuyo estmulo liberara noradrenalina (NA) que actuara sobre los receptores alfa1-adrenrgicos del cuello de la vejiga yuretra proximal, produciendo su contraccin e incrementando as la resistencia al vaciado, al mismo tiempo que sobre los betaadrenoreceptores del detrusor, facilitando la relajacin del mismo. Se estima ahora que estmulos procedentes del ncleo de Onuf a travs del nervio pudendo, con liberacin de acetilcolina, provocaran la estimulacin de los receptores nicotnicos del rabdoesfnter, facilitando su contraccin, y el consiguiente incremento de la resistencia al vaciado, favoreciendo la continencia. El control de estos tres sistemas se organiza en los centros espinales de los ncleos de los nervios plvicos, hipogstrico y pudendo, y supraespinales en el ncleo de Barrington, as como a nivel cortical. Los avances que se han producido ms recientemente se refieren a los neurotransmisores que establecen la informacin entre el ncleo de Barrington, en la protuberancia, y los centros medulares, as como los que participan en la estimulacin e inhibicin del EE a partir del ncleo de Onuf. Se tienen actualmente evidencias de que en el ncleo pontino de la miccin (Barrington) existen dos reas diferentes, que actuaran como dos interruptores no interconectados. La coordinacin de la miccin sucede efectivamente 7

en la llamada regin M o centro pontino de la miccin o ncleo de Barrington. Este centro no slo coordina la actividad vegetativa, sino tambin la motora, especialmente referida al EE. Hay otro centro, aparentemente independiente, llamado regin L, donde se coordina la continencia. Se tienen tambin evidencias de que los neurotransmisores utilizados para estas actividades de control constituyen dos vas de accin distintas, pero complementarias: por un lado, estaran las neuronas glutaminrgicas, que tienen como misin activar las motoneuronas parasimpticas sacras, son excitatorias y controlan la actividad del detrusor; por el otro lado, estaran las neuronas gabaminrgicas, que tendran funcin inhibitoria sobre el ncleo de Onuf y su misin sera relajar el EE durante el acto miccional (14). El glutamato es un neurotransmisor importante en las vas eferentes supraespinales y en la rama aferente del reflejo de la miccin. No obstante, todava no se ha definido exactamente su funcin. Es probable que este neurotransmisor acte como activador obligado del rabdoesfnter. La ausencia de glutamato es la seal de relajacin del esfnter durante el llenado de la vejiga (15). Aunque se ha postulado que el glutamato es el neurotransmisor clave en la inhibicin del vaciado, es decir, en la continencia, su accin a nivel espinal se encuentra modulada por otros neurotransmisores como la NA y la serotonina (5-HT), que aumentan sus efectos inhibidores (16, 17). Nuevo esquema de la dinmica continenciamiccin La interrelacin entre los centros de la miccin coordinada de la protuberancia, ncleo M o de Barrington y ncleo L, y el ncleo de Onuf sucederan, de una manera esquemtica, del siguiente modo. Durante la fase de llenado, el glutamato liberado en la protuberancia activara las motoneuronas del ncleo de Onuf, que a su vez liberara acetilcolina, que se unira a los receptores nicotnicos del EE, motivando la contraccin. La accin del glutamato en el ncleo de Onuf estara modulada por la NA y la 5-HT, que unindose a receptores alfa1-adrenrgicos y 5- HT2, respectivamente, aumentara la activacin del ncleo, liberando an ms acetilcolina, lo que motivara la potenciacin de la contraccin del EE. En la fase de vaciado, desaparece la actividad del glutamato, disminuye la liberacin de acetilcolina a travs del pudendo y el EE se relajara. Simultneamente y de manera sinrgica y coordinada, los ncleos pontinos actuaran sobre los ncleos simptico (D10-L2) y parasimptico (S2-S4), completndose el esquema de la dinmica neurohumoral de la continencia y miccin como tradicionalmente conocido (Figs. 2 y 3) (18,19). Farmacologa de la incontinencia de esfuerzo Sobre este esquema simplista se han demostrado algunas singularidades propias del ncleo de Onuf y sus motoneuronas, que permiten una visin en profundidad con intenciones farmacolgicas. Estas motoneuronas tienen en sus terminales concentraciones muy elevadas de aminocidos, neuropptidos y monoaminas (NA, 5-HT y dopamina) y a su vez poseen altas concentraciones de receptores relacionados con estos neurotransmisores. Esta singular neuroanatoma qumica, permite manipulaciones farmacolgicas a nivel de la hendidura sinptica, especialmente en relacin con la potenciacin del tono y actividad del EE, ms que para el control de su situacin de hiperactividad en circunstancias patolgicas. El fundamento de esta estrategia sera el siguiente. El efecto de la potenciacin se podra conseguir, al menos en teora, por estimulacin de la accin del glutamato mediante la 5-HT, por agonismo alfa1-adrenrgico en el ncleo de Onuf y en el msculo liso uretral, y por agonismo nicotnico en el msculo estriado uretral. Cada uno de estos mecanismos por si solos, podran conseguir un objetivo, aunque de manera

muy parcial. Concretamente, el estmulo alfa1-adrenrgico, mediante agonistas adrenrgicos como la fenilpropanolamina o la imipramina, ha sido aplicado en clnica. Tambin se podra emplear estmulo nicotnico perifrico y otras opciones, pero ninguna de ellas ha dado resultados clnicos significativos. Una manera indirecta de conseguir a nivel de la hendidura sinptica una potenciacin del efecto serotoninrgico y alfa-adrenrgico, sera emplear inhibidores de la recaptacin de 5-HT y NA, y esto es lo que se consigue precisamente con los nuevos SNRIs (Figs. 4A y 4B) (20). La aplicacin de esta estrategia ha confirmado respuestas tnicas significativas en diversas especies animales como en el gato (20) y en el conejo, y ha justificado iniciativas farmacolgicas clnicas para la incontinencia de esfuerzo, en ensayos controlados de un elevado nmero de pacientes (21,22).

Figura 4. Hendidura Sinptica. A) Comportamiento fisiolgico con liberacin de monoaminas que ulteriormente estimulan las motoneuronas liberadoras de Acetilcolina (Ach). B) Efecto de duloxetina inhibiendo la recaptacin de 5-HT y NE, potenciando indirectamente la liberacin de Ach por las motoneuronas del Esfnter Urinario Externo. Conclusiones Los datos aportados, que corresponden a una extensa revisin de la literatura mundial y de nuestros propios datos de laboratorio, confirman que el concepto neurohumoral de la miccin, hasta ahora fundamentalmente reducido a los factores perifricos representados por la accin del simptico y el parasimptico, pueden ampliarse con una visin central tanto a nivel medular, pontino o cortical, que permiten una visin tambin ampliada de la farmacologa de las disfunciones miccionales. En este caso concreto el protagonismo actual del EE puede ser potenciado para mejorar la incontinencia de esfuerzo en la mujer, y se perciben progresos farmacolgicos que puedan manipular los neuro-

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