Valoracin del uso de timerosal en las vacunas peditricas

Norberto Giglio, Vernica Umido, Angela Gentile

Timerosal es un antisptico derivado del mercurio utilizado como conservante antibacteriano en vacunas que rutinariamente se administran a los nios que cumplen con el Calendario de Vacunacin, en numerosos pases. Durante la dcada de 1990, el conocimiento sobre exposicin de mercurio a bajas dosis y el riesgo de dao neurolgico, gener nuevos enfoques en el uso de vacunas con timerosal, que sumado al aumento del nmero de vacunas indicadas como rutina en nios, llev a que, desde 2001, las vacunas utilizadas en los Estados Unidos no tuvieran mercurio como conservante.1 Sin embargo, muchos pases continan utilizando vacunas con timerosal, y la Organizacin Mundial de la Salud sigue recomendando su uso en nios, inclusive en desnutridos y prematuros, o de bajo peso al nacer, sobre la base de que los estudios epidemiolgicos y farmacocinticos no muestran evidencias de toxicidad por la exposicin al etilmercurio contenido en las vacunas, y su uso en reas de alta incidencia de enfermedades tiene una probada efectividad para proteger a los nios. Es realmente el timerosal un antisptico necesario y totalmente inocuo para los nios que reciben las vacunas del Calendario? El uso de antispticos en vacunas se origina a comienzos del siglo XX, luego de episodios de contaminacin bacteriana graves, como la muerte y las complicaciones ocurridas en 1916, en nios de Carolina del Sur, tras recibir la vacuna antitifoidea contaminada con Staphylococcus aureus. Se comunicaron casos similares en 1928, en Bundaberg, Australia, donde murieron 12 de 21 nios que recibieron dosis de antitoxina diftrica de un frasco multidosis sin conservante, tambin contaminado con la misma bacteria.2 Como resultado de estos trgicos episodios, el timerosal, un compuesto orgnico de etilmercurio, fue incluido en vacunas desde 1930, para proteger a los frascos multidosis de la

contaminacin microbiolgica. En aquella oportunidad el timerosal fue agregado primariamente como preservativo, y las experiencias posteriores vinculadas a su uso cotidiano demostraron adicionalmente que mejoraba la estabilidad, potencia y seguridad de las vacunas.3,4 El mercurio existe en la naturaleza bajo tres formas: elementos metlicos, sales inorgnicas y componentes orgnicos (metil, fenil y etilmercurio). En el caso del timerosal ha sido categorizado como un compuesto orgnico de etilmercurio. Poco se conoce sobre la toxicidad de este derivado mercurial, y toda la informacin sobre la toxicidad del mercurio est relacionada con altas dosis de metilmercurio. La toxicidad del mercurio es compleja y depende de la estructura qumica, la va de entrada, la dosis y la edad en el momento de la exposicin. La mayor toxicidad de los compuestos orgnicos de mercurio se expresa en el sistema nervioso central, aunque tambin puede afectar a los riones y el sistema inmunolgico.5-7 El mercurio orgnico atraviesa fcilmente la placenta y la barrera hematoenceflica. Los datos de toxicidad por altas dosis de mercurio en humanos, provienen de episodios trgicos, como las intoxicaciones en el Japn a fines de 1950 y principios de 1960, debidas al consumo de pescado contaminado.8 En Irak, en 1970, hubo casos de toxicidad materno-fetal, como consecuencia de intoxicaciones epidmicas, cuando se detect que los granos utilizados para fabricar pan haban sido tratados con fungicidas que contenan metilmercurio.9-11 Asimismo, hubo casos de poblaciones con exposicin diettica por consumo de pescado, en las Islas Seychelles y Faroe.12,13 En todos estos casos, la sustancia txica fue metilmercurio, y hay interrogantes sobre si la toxicidad por etilmercurio tiene repercusiones similares en los seres humanos. A partir de 1980, en la Argentina, se atendieron 4230 pacientes en el Centro de Intoxicaciones del Hospital de Nios Ricardo Gutirrez, expuestos al acetato de fenilmercurio por va percutnea. Eran lactantes, cuyas ma-

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dres utilizaban paales de tela procesados con este derivado mercurial en lavanderas para lograr un efecto bacteriosttico. De esta manera, se buscaba prevenir la dermatitis del paal, secundaria a la transformacin de la urea urinaria en amonaco, producida por las bacterias de la materia fecal. Se estudi a 1507 durante seis meses (del 25/11/80 al 31/05/81), ya que 2723 nios slo concurrieron a una nica consulta. Se detectaron 2 nios con acrodinia, casos ndice, y los pacientes restantes sufran sintomatologa diversa, como sudoracin, irritabilidad, alteraciones gastrointestinales, insomnio, manos y pies rosados, anorexia, poliuria, detencin de peso, hipotona, fotofobia, etc.14 Es el etilmercurio un compuesto con toxicidad similar al metilmercurio? Se sabe muy poco sobre la farmacocintica y la toxicidad del etilmercurio, que es la forma del mercurio que se encuentra en el timerosal, pero la informacin disponible sugiere que, a altas dosis, la toxicidad del etilmercurio (metabolito del timerosal) y del metilmercurio seran similares.13 Si se tiene en cuenta la similitud bioqumica de los dos componentes, resulta razonable considerar que la toxicidad a bajas dosis de ambos compuestos sea tambin similar.15,16 Sin embargo, se han reconocido dos diferencias significativas en la farmacocintica de estos compuestos: la vida media ms corta del etilmercurio en sangre y su menor pasaje a travs de la barrera hematoenceflica, hacia el sistema nervioso central.17,18 Ambos compuestos se absorben fcilmente por ingestin, inhalacin y a travs de la piel. El metilmercurio se distribuye en todos los tejidos, pero se concentra en sangre y en el cerebro; el 90% se excreta a travs de la bilis. Su vida media promedio en sangre es de 40-50 das (rango 20-70 das), para adultos y nios en el perodo de lactancia, y no se conoce con exactitud la vida media del etilmercurio. Existe riesgo de intoxicacin crnica por absorcin de compuestos orgnicos de mercurio en forma sostenida y en bajas dosis? Los datos obtenidos en estudios de poblaciones expuestas a bajas dosis de metilmercurio en la dieta son controversiales. En poblaciones de las Islas Faroe, se detectaron dficit cognitivos sutiles con tests neu-

ropsicomtricos sofisticados (se evalu atencin, memoria y lenguaje), asociados a niveles de metilmercurio, pero los estudios en las Islas Seychelles que evaluaban el desarrollo global cognitivo no revelaron correlacin entre niveles de mercurio y toxicidad.19 En los nios vacunados con timerosal, la exposicin al mercurio difiere de la exposicin en estas islas, en diferentes aspectos. El tiempo de exposicin es diferente, ya que slo hay exposicin posnatal en el caso de la vacunacin, la ruta es diferente (parenteral frente a oral) y, por ltimo, es intermitente en el caso de las vacunas, comparado con la exposicin continua en las Islas Seychelles y Faroe. Los datos obtenidos por Magos indican que la vida media del etilmercurio, estimada en forma terica, sera menor a la del metilmercurio.20 Debido a esta caracterstica, la acumulacin de timerosal en sangre sera transitoria para los pacientes vacunados en funcin del intervalo entre dosis recomendado por la Organizacin Mundial de la Salud para pases en desarrollo (4-6 semanas), ms an, con el intervalo tpicamente utilizado en los pases en desarrollo (6-8 semanas), no se producira ninguna acumulacin significativa de mercurio en sangre. Exposicin al timerosal en nios de la Argentina que reciben vacunas del Calendario Nacional Las vacunas que contienen timerosal como conservante son: anti-hepatitis B, algunas DTPa, DTP, algunas anti-H. influenzae tipo b. La vacuna anti-hepatitis B contiene 12,5 g de mercurio; la DTPa o DTP, 25 g y la antiH. influenzae tipo b 25 g por 0,5 ml de dosis. Segn la formulacin y el esquema de vacunacin indicado, un lactante podra recibir una dosis total de mercurio por vacunas de 187,5 g, durante los primeros 6 meses de vida.21,22 En poblaciones especiales, la vacuna anti-influenza puede administrarse a los 6 meses de vida, lo que incrementara el total de mercurio a 200 g. El Environmental Protection Agency (EPA)23 y la Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR)3,24 de los Estados Unidos establecieron las pautas de exposicin al metilmercurio con el objeto de evitar las exposiciones a travs de alimentos y otras fuentes del medio ambiente.

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Sobre la base de la hiptesis de que la exposicin continuara durante un largo perodo, el mximo de exposiciones diarias recomendadas oscila entre 0,1 g de mercurio por kg de peso por da para el EPA; 0,3 g de mercurio por kg de peso por da para el ATSDR y 0,4 g de mercurio por kg de peso por da para la Food and Drug Administration.25 La mnima variacin en las pautas de las distintas organizaciones refleja pequeas diferencias en las poblaciones estudiadas, mtodos de clculo, falta de certeza inherente a las extrapolaciones y el uso de distintos factores de seguridad. En funcin de estas recomendaciones, resulta aceptable la hiptesis de que la poblacin de nuestro pas que recibe las vacunas del Calendario Nacional, tendra un riesgo de exposicin al mercurio por encima de las dosis recomendadas. Actualmente, en un proyecto conjunto entre el Hospital de Nios Ricardo Gutirrez, el Servicio de Epidemiologa y el National Institute of Health (NIH), se lleva a cabo un estudio para evaluar los niveles de mercurio y su metabolismo en nios que reciben vacunas del Calendario, que contengan timerosal, a los fines de contestar la hiptesis antes planteada. Los datos de una primera parte de este trabajo se presentaron en la 45th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) y muestran que el pico plasmtico mximo de timerosal se alcanza entre las 12 y 24 horas posvacunacin (5,0 1,3 y 2,8 0,9 ng/ml), los que son de bajo riesgo. Asimismo, se comprob que los niveles plasmticos de timerosal volvieron a los valores prevacunacin en 30 das, lo que demostrara la ausencia de acumulacin de este compuesto mercurial.26 Sin duda, este estudio se sumar a las iniciativas de otros autores27,28 y a los 12 trabajos recopilados por Pickering y colaboradores, mediante una revisin sistemtica de todos los artculos vinculados a esta problemtica, publicados entre 1996 y 2004.29 En su revisin, Pickering expresa que ninguno de los 12 trabajos revisados pudo demostrar asociacin entre vacunas con timerosal y trastornos autsticos o del neurodesarrollo. La discusin sobre la toxicidad por mercurio en nios vacunados es an un interrogante por resolver. La multicausalidad de los puntos finales de validacin (outcomes) dificulta establecer aso-

ciaciones entre los niveles de timerosal y autismo o trastornos del desarrollo, aunque impresiona que la fortaleza de esa hiptesis estara debilitada actualmente. Un tema que preocupa a la Organizacin Mundial de la Salud es el impacto negativo que podra generar la remocin del timerosal, sobre la capacidad de produccin de vacunas y sus costos, en los pases en desarrollo. Gran parte de la produccin de vacunas de estos pases, son vacunas en frascos multidosis, con timerosal. Esta presentacin es ms econmica y la ms apropiada en lugares donde los sistemas de cadenas de fro son limitados. El uso de frascos unidosis sin timerosal podra superar los costos destinados para los programas de vacunacin, y desequilibrar as la relacin costo-efectividad en los pases en desarrollo, a travs del aumento de los costos de infraestructura relacionados con almacenamiento, transporte y mantenimiento de una adecuada cadena de fro. Nuevos trabajos contribuirn a disminuir la incertidumbre respecto a esta problemtica.

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