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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Antibiothrapie chez la femme enceinte et allaitante


Vronique Isnard, A Bongain, JY Gillet

a grossesse ne protge pas contre linfection. Traiter une femme enceinte impose de tenir compte de deux patients : la mre et le ftus. Lensemble des antibiotiques traverse le placenta de sorte que lembryon ou le ftus sont exposs dventuels effets indsirables. Les consquences du passage transplacentaire des mdicaments revtent toutefois un aspect plus positif lorsquil sagit dadministrer un traitement la mre dans le but de traiter le ftus.

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Modifications physiologiques de la grossesse


Toutes les tapes de la pharmacocintique des antibiotiques peuvent tre inuences par la grossesse. Laugmentation du volume sanguin (de 40 50 %) provoque un accroissement du volume de distribution et une diminution de la concentration des protines plasmatiques [5]. Laugmentation du dbit cardiaque, et du taux de ltration glomrulaire (50 %) entrane une augmentation de la clairance des antibiotiques excrts par voie rnale. A contrario, la clairance de la cratinine est souvent transitoirement diminue au cours dune pylonphrite aigu ce qui devrait faire diminuer les doses dantibiotiques limination rnale prpondrante. Limprgnation en progestrone induit un accroissement du mtabolisme hpatique, une diminution de la mobilit intestinale, un retard la vidange gastrique et labsorption des antibiotiques donns par voie orale se fait souvent de manire imprvisible. Le passage transplacentaire des antibiotiques, qui varie vraisemblablement selon le terme de la grossesse, dtourne un pourcentage important de lantibiotique du compartiment maternel vers le compartiment ftal (tableau I). Ce passage des antibiotiques dans le compartiment ftal se fait sans intervention nergtique. Le placenta se comporte comme une membrane semi-permable laissant passer les molcules de poids molculaire assez faible selon une loi de diffusion o interviennent : surface placentaire, paisseur du placenta, concentration de part et dautre des membranes et caractristiques physicochimiques du mdicament. Si lantibiotique se xe plus facilement sur les protines, sa concentration sera rduite chez le ftus, par exemple lrythromycine. Ces notions demeurent toutefois trs thoriques et nous ne possdons que peu de donnes sur les concentrations sriques et tissulaires des diffrents antibiotiques au cours de la grossesse. Les rares tudes sur la pharmacocintique des antibiotiques pendant la grossesse sont sujettes des critiques car effectues pendant le travail, avec un placenta snescent, ou au cours de la grossesse

Tableau I. Permabilit placentaire aux antibiotiques.


100 % Spiramycine 25-75 % 5-10 %

Btalactamines
Risque tratogne et embryotoxicit Les btalactamines ont fait la preuve de leur innocuit. Les pnicillines sont les antibiotiques les plus frquemment prescrits. Elles traversent le placenta et donnent des taux levs dans le cordon ombilical et le liquide amniotique. Linconvnient majeur est le risque allergique. La littrature saccorde ne leur reconnatre que de rares effets secondaires sur le ftus et ce mdicament est considr comme sans danger pendant la grossesse [4] . Les cphalosporines (premire, deuxime et troisime gnrations) sont galement considres comme sans danger. Indications des btalactamines Les pnicillines sont utilises aussi bien vise thrapeutique que prophylactique.

Btalactamines rythromycine Aminosides Polymyxine Colistine Bacitracine Ttracyclines

loccasion dun prlvement par ponction du cordon ombilical ; dans les deux situations, il est rare que lon puisse obtenir plus dune paire de valeurs (ftale et maternelle) et donc une cintique du mdicament. Quoi quil en soit, il semble que les taux sriques des antibiotiques soient infrieurs ceux obtenus en dehors de la grossesse [5] et le corollaire est que les doses devraient tre augmentes, ce qui paradoxalement est rarement le cas, par inquitude vis--vis de la mre et de son ftus. Il importe de noter que les taux sriques obtenus sont la plupart du temps bien suprieurs aux concentrations minimales inhibitrices et peu de publications relatent des checs dus des doses dantibiotiques insuffisantes.

Infection urinaire
Linfection urinaire peut tre responsable daccouchements prmaturs et dinfections nonatales. Linfection urinaire peut revtir trois aspects : la bactriurie asymptomatique, la cystite, la pylonphrite aigu. Lamoxicilline est volontiers employe en premire intention lors de la cystite (1,5 2 g /j) [1, 6]. En deuxime intention, on aura recours lassociation amoxicilline-acide clavulanique (1 comprim 500 mg 2 fois par jour) ou une cphalosporine de premire ou deuxime gnration (1 comprim 500 mg 2 fois par jour). Lventail des bactries est identique celui des femmes non enceintes. On conseillera une antibiothrapie orale bien rpartie sur le nycthmre durant 1 semaine, bien que lon note labsence de consensus concernant la dure optimale du traitement. La frquence particulire de la bactriurie asymptomatique au cours de la grossesse et son risque ultrieur dentraner une pylonphrite amne la traiter imprativement, pour certains par le traitement minute, qui serait aussi efficace quun traitement dune semaine. Une rechute (mme souche bactrienne) faisant voquer une atteinte du haut appareil urinaire ou une rinfection (souche diffrente) conduiront donner une antibiothrapie adapte pendant 10 14 jours dans le premier cas et 1 semaine au moins dans le second [1].

Diffrentes classes dantibiotiques et indications pendant la grossesse


Il est difficile de mettre en vidence la tratognicit dun mdicament tant les facteurs qui interfrent sont nombreux et rendent impossible la mise en vidence dune relation de cause effet (variations individuelles, effet-dose, moment de ladministration, effet possible de laffection causale, frquence des multimdications, tudes souvent rtrospectives, etc [3]. Les enqutes franaises et anglo-saxonnes, ainsi que les tudes des centres de pharmacovigilance nont pas dcrit de malformations chez le nouveau-n par prise dantibiotiques en dbut de grossesse. Ces rsultats contrastent avec les tudes exprimentales effectues chez lanimal. Il ne semble pas que la prise dantibiotiques, quels quils soient, en dbut de grossesse, puisse justier une interruption mdicale de grossesse.

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La pylonphrite aigu et ses complications (accouchement prmatur, rupture prmature des membranes, infection nonatale, choc septique) sera traite demble en traitement parentral (en rgle cphalosporine de troisime gnration). Le relais per os, aprs apyrexie dau moins 48 heures, sera prolong pendant 2 semaines.

Macrolides
Ils ne prsentent pas de toxicit majeure, mais certains produits apparents comme la lincomycine peuvent se trouver concentration leve au niveau hpatique.

la grossesse pour le traitement du Trichomonas vaginalis (Flagylt, 1 ovule intravaginal/ j pendant 7 10 jours).

Fluoroquinolones
Les tudes sur lanimal ont montr que les quinolones se dposent au niveau des cartilages et entranent des lsions dgnratives provoquant des arthropathies irrversibles [2, 4]. Aucun effet tratogne na t rapport ce jour mais elles demeurent contre-indiques.

rythromycine
Lrythromycine na pas deffet secondaire chez le ftus mais sa tolrance est plus ou moins bonne. Elle entrane des manifestations digestives (nauses, vomissements, gastralgies, diarrhes). Lrythromycine est fortement lie aux protines et donc le passage transplacentaire est plus faible (5 10 %) que celui des btalactamines (40 % pour lampicilline). Elle est principalement utilise dans le traitement des infections Chlamydia et galement des mastites puerprales pour son efficacit sur le staphylocoque dor souvent en cause [2].

Listriose
La listriose chez la femme enceinte se signale par une symptomatologie banale, pseudo-grippale le plus souvent. Plus vocateurs sont lapparition dune temprature prcdant de peu laccouchement ou lexistence dun pisode fbrile en deux temps spar par une apyrexie dune dizaine de jours. Rappelons que le diagnostic de grippe chez la femme enceinte doit tre rfut jusqu preuve du contraire et que toute vre chez une femme enceinte doit conduire pratiquer des hmocultures et un examen cytobactriologique urinaire. Cette infection est une urgence thrapeutique. La gravit des complications contraste avec la simplicit du traitement, qui doit tre commenc avant le rsultat des hmocultures [ 3 , 6 ] : il repose sur une antibiothrapie par ampicilline (3 g/24 h en intramusculaire [IM] ou per os pour au moins 15 jours, voire plusieurs semaines, la bactrie pouvant persister longtemps dans la muqueuse de lutrus).

Sulfamides
Leur effet tratogne, constant en exprimentation animale, na pas t prouv chez lhomme. Ils sont contre-indiqus au premier trimestre. Dans la priode nonatale, les sulfamides favorisent la diffusion de bilirubine dans les tissus et par consquent lictre nuclaire. Ce mcanisme est particulirement dangereux chez les prmaturs dont les fonctions hpatiques et rnales encore immatures sont lorigine dune hypoalbuminmie et une hyperbilirubinmie. En rgle gnrale, on renoncera aussi aux sulfamides en n de grossesse et durant le travail.

Spiramycine et toxoplasmose
Ltude du passage transplacentaire de la spiramycine a montr que : chez la mre, les concentrations sriques sont relativement stables au cours de la grossesse mais semblent un peu plus leves en n de grossesse ; chez le ftus, les concentrations sriques sont signicativement plus basses que chez la mre, mais il apparat que le passage transplacentaire est meilleur en n de grossesse et en cas dinfestation ftale conrme. Il nest pas prouv que la spiramycine ait un effet thrapeutique sur un ftus infect. La spiramycine diffuse trs peu dans le liquide cphalorachidien et ne prvient pas lencphalite toxoplasmique. Lavantage principal de la spiramycine rside dans son entire innocuit chez la femme enceinte et le ftus. Elle na aucun effet tratogne et est bien supporte. La toxoplasmose, maladie bnigne pour la mre, peut avoir des consquences ftales redoutables. En cas de sroconversion toxoplasmique, la conduite tenir dpend du terme de la contamination. Jusqu 6 semaines damnorrhe (SA), la patiente sera traite par spiramycine (Rovamycinet), 9 millions UI/j jusqu la n de la grossesse. Le risque de transmission est trs faible mais ce traitement permettrait une rduction de la transmission maternoftale. Entre 7 et 24 SA, le risque datteinte est faible et celle-ci est grave. Si latteinte ftale nest pas conrme par polymerase chain reaction (PCR) sur le liquide amniotique, le traitement continu par spiramycine sera associ une surveillance chographique. Une interruption mdicale de grossesse est propose si latteinte ftale se conrme. Au-del de 24 SA, en cas datteinte ftale, la patiente sera traite par lassociation pyrimthamine-sulfadiazine qui peut rduire latteinte clinique du ftus, alors que la spiramycine na quun effet prventif.

Association sulfamthoxazole-trimthoprime (Bactrimt)


Elle ne doit tre employe quau deuxime trimestre. Son utilisation la plus frquente est la pylonphrite aigu, parfois linfection urinaire au vu des rsultats de lantibiogramme.

Syphilis
Le trponme ple ne traverse la barrire placentaire quaprs 16 semaines de grossesse. Le traitement avant le quatrime mois carte toute atteinte ftale. Le traitement pendant la grossesse ne diffre pas de celui de ladulte et fait appel aux pnicillines retard. En cas de syphilis rcente primosecondaire, on pourra donner au premier trimestre 12 millions dextencilline (1,2 million dunits en IM profonde, 3 fois par semaine pendant 3 semaines, renouveler au dbut du troisime trimestre). En cas dallergie la pnicilline, on utilise un macrolide. Mais lrythromycine (2 g/j pendant 3 semaines) traverse insuffisamment le placenta et ne met pas lenfant labri dune syphilis congnitale.

Association sulfamide-pyrimthamine
La pyrimthamine, non tratogne, en association avec un sulfamide, habituellement la sulfadiazine, constitue le traitement habituel le plus efficace contre la toxoplasmose. Les deux agents sont des antagonistes de lacide folique, et lon associera volontiers de lacide folinique (50 mg tous les 15 jours per os) an de prvenir la thrombocytopnie et la leucopnie.

Nitrofuranes
Ils sont largement prescrits comme traitement de premire intention de la bactriurie asymptomatique ou de la cystite aigu. Ils peuvent provoquer une anmie hmolytique chez une patiente porteuse dun dcit en G6PD. De mme, le nitrofurane (Furadantinet) peut causer des hmolyses et par consquent une hyperbilirubinmie et une anmie chez les enfants atteints dun dcit en G6PD.

Endomtrite
Les germes en cause dans les endomtrites et les abcs de paroi sont des germes dorigine vaginale. Lamoxicilline, lassociation amoxicilline/acide clavulanique et les cphalosporines de premire et de deuxime gnration sont utilises en premire intention.

Aminosides
La grossesse nest pas une contre-indication absolue pour les aminosides, mais les risques potentiels dototoxicit et de nphrotoxicit ne doivent pas les faire prescrire en premire intention. Ceci est dmontr pour la streptomycine et la kanamycine, contre-indiques au cours de la grossesse. On utilise donc la gentamicine (Gentallinet) ou lamikacine (Amiklint).

Antituberculeux
Les quatre antituberculeux les plus utiliss sont lisoniazide, la rifampicine, lthambutol et le pyrazinamide. Les trois premiers traversent le placenta, la diffusion tissulaire du pyrazinamide est mal connue. Lexprience clinique est maintenant grande pour lisoniazide, la rifampicine et lthambutol, qui constituent les antituberculeux de choix chez la femme enceinte. noter que sur de grandes sries, le droulement de la grossesse nest pas affect par lexistence dune tuberculose pleuropulmonaire traite.

Ttracyclines
Les ttracyclines traversent le placenta et se dposent au niveau des dents et des piphyses des os longs. Il peut en rsulter une hypoplasie ainsi quune coloration jaune ou brune des dents de lait, voire un retard de croissance. Les ttracyclines ne doivent donc pas tre prescrites.

Mtronidazole
Il traverse le placenta. Lantibiotique est retrouv dans le sang du cordon et le liquide amniotique des taux levs. Les imidazols interfrent avec la synthse de lADN et bien quil ny ait pas eu de malformations dcrites en cours de grossesse, ce mdicament doit tre vit au cours du premier trimestre [4]. Il est essentiellement utilis au cours de

Phnicols
Ils peuvent provoquer chez le ftus une aplasie mdullaire par accumulation de la drogue et par effet inhibiteur des synthses protiques dans les cellules immatures. En n de grossesse,

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Antibiotiques et grossesse en pratique Peuvent tre utiliss : pnicillines, cphalosporines, macrolides, nitrofuranes. Sont contre-indiqus : cyclines, sulfamides (premier et troisime trimestre), trimthoprime (premier et troisime trimestre), phnicols. viter sauf indications prcises et traitements brefs : aminosides, uoroquinolones, rifampicine, imidazols (premier trimestre).
laccumulation de chloramphnicol peut entraner chez le prmatur un syndrome gris avec collapsus vasculaire dont lissue peut tre fatale par dfaut dexcrtion et de conjugaison. Ils sont donc formellement contre-indiqus. franchir la barrire mammaire pour se retrouver une concentration notable dans le lait ; tre absorb par le tube digestif du nourrisson. Il faut signaler que, du fait de son immaturit, la barrire intestinale du nourrisson est plus permable au passage des antibiotiques que celle des adultes.

leffet sur ltablissement de la ore digestive na pas t tudi. Il y aurait un risque trs faible dotonphrotoxicit [6]. Compte tenu des risques articulaires, les pdiatres prfrent encore viter les quinolones. Les antituberculeux : les passages sont trs faibles ou nuls dans le lait. Les risques sont mal connus et il est conseill dviter lallaitement chez une mre tuberculeuse. Les sulfamides sont dconseills lorsque lenfant nourri est un prmatur ou un nouveau-n en situation de dtresse, ou sil prsente un ictre. Lassociation trimthroprime-sulfamide (Bactrimt) est classiquement contre-indique car prsente les mmes inconvnients. Les antiseptiques urinaires, acide nalidixique (Ngramt), nitrofurantone (Furadantinet) et nitroxoline (Nibiolt) sont considrs comme compatibles avec lallaitement, le Nibiolt tant largement utilis en pdiatrie, ds la priode nonatale.

Antibiotiques et allaitement
Le lait est un compartiment de diffusion comme un autre et la barrire mammaire ne diffre gure des autres barrires de lorganisme. Le passage de lantibiotique dans le lait maternel se fait surtout par diffusion passive et dpend donc de ses proprits physicochimiques dune part et de sa concentration dans le compartiment plasmatique maternel dautre part [5] . Sur le plan pratique, le problme de lallaitement est particulier car : il est facultatif et peut tout moment tre stopp en cas de ncessit dutiliser un antibiotique dont linnocuit nest pas dmontre chez le nourrisson ; les ventuelles consquences nfastes sur le nourrisson sont presque toujours immdiatement visibles (diarrhe, vomissements). Ainsi, pour tre dangereux, un antibiotique pris par la mre devra : tre potentiellement toxique pour le nourrisson (beaucoup ne le sont pas) ;

Diffrentes classes dantibiotiques et toxicit pendant lallaitement


Les btalactamines (pnicillines et cphalosporines) passent peu dans le lait. Aucun incident clinique na t dcrit. Les macrolides sont sans danger pour le nourrisson. La Rovamycinet a une concentration leve dans le lait de la mre : il doit en tre tenu compte dans la dcision de maintenir ou non un allaitement, cet antibiotique tant par ailleurs parfaitement tolr par le nouveau-n. Les btalactamines et macrolides sont toujours prfrs en premire intention mme si pour les premiers, le risque dallergies et dinduction de futures rsistances bactriennes est classiquement mis en avant. Les cyclines passent dans le lait de faon modre. Les taux sriques sont indtectables chez le nourrisson et le danger potentiel pour lmail dentaire na jamais t dmontr au cours de la lactation [5]. Les aminosides ont un passage lact rduit. Labsorption digestive par lenfant est nulle mais

Conclusion
Ladministration dantibiotiques la femme enceinte doit tenir compte des modications physiologiques propres la grossesse. Le choix de lantibiotique doit tre guid avant tout par la meilleure connaissance des effets secondaires sur la mre et son enfant. Quand il est ncessaire de traiter une femme qui allaite, il conviendra de choisir des antibiotiques pour lesquels des donnes ables existent.

Vronique Isnard : Praticien hospitalier. Andr Bongain : Praticien hospitalier. Jean-Yves Gillet : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Service de gyncologie-obsttrique, reproduction et mdecine ftale, centre Femme-Mre-Enfant , hpital de lArchet II, 151, route de Saint-Antoine-de-Ginestire, BP 3079, 06202 Nice cedex 03, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Vronique Isnard, A Bongain et JY Gillet. Antibiothrapie chez la femme enceinte et allaitante. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0190, 1998, 3 p

Rfrences
[1] Delcroix M, Zone V, Cheront C, Adam MH, Duquesne G, Noel AM. Linfection urinaire de la femme enceinte. Entretiens de Bichat, Gyncologie. Paris : Expansion Scientique Franaise, 1993 : 144-152 [2] Duff P. Antibiotic use in obstetrics and gynecology. Obstet Gynecol Clin North Am 1992 ; 19 : 1-614 [3] Gillet JY, Sol JF, Dellamonica P. Antibiothrapie en obsttrique. Mises jour en gyncologie et obsttrique. Collge national des gyncologues et obsttriciens franais. Paris : Vigot, 1982 : 189-209 [4] Leng JJ. Mdicaments et grossesse. Gynecol 1993 ; 1 : 144-161 [5] Rolland M, Tricoire J, Assouline C, Damase-Michel C. Mdicaments et allaitement maternel. Encycl Med Chir (Elsevier, Paris), Obsttrique, 5-111-A-10, 1995 : 1-10 [6] Tchobroutsky C, Oury JF. Prendre en charge et traiter une femme enceinte. Paris : Arnette Blackwell, 1995 : 1-463

Encyclopdie Pratique de Mdecine

Antibiothrapie probabiliste sans prlvements bactriologiques et avec prlvements bactriologiques


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K Chemlal, C Carbon

ettre en place un traitement antibiotique, devant un syndrome infectieux, est devenu un acte extrmement courant en mdecine de ville. Cependant, il est important de garder lesprit que, si lantibiothrapie empirique se justie dans un certain nombre dinfections bactriennes (heureusement les plus frquentes), il peut tre dangereux de dbuter un traitement antibiotique dans des situations infectieuses o lidentication du germe est indispensable pour assurer un traitement optimal. Toute la difficult consiste donc identier les diffrentes situations o lon peut se passer dune documentation bactriologique.

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Circonstances et objectifs du prlvement bactriologique


Le traitement antibiotique dune infection suppose bactrienne est ncessairement rapide pour viter la dissmination de linfection et les dommages locaux susceptibles de saggraver mais aussi, dans les cas les plus bnins, pour permettre rapidement le retour une activit normale. Cet objectif nest que rarement compatible avec un diagnostic bactriologique immdiat de certitude. La dmarche thrapeutique doit concilier un traitement prcoce avec une scurit defficacit tenant compte des impacts ventuellement dfavorables du traitement sur le patient et lenvironnement. Lantibiothrapie probabiliste (encore appele empirique ou de premire intention) doit donc tenir compte : des donnes cliniques qui mettent en vidence un foyer potentiellement bactrien ; du spectre bactriologique possiblement en cause dans linfection considre en tenant compte du ou des germes les plus frquents et de ceux qui risquent davoir linuence la plus fcheuse sur le pronostic ; de la connaissance du prol local de sensibilit des bactries aux antibiotiques ; dun certain nombre de donnes propres au patient. Au terme de la dmarche clinique initiale, il faut se poser la question de savoir si un examen bactriologique est ncessaire avant la mise en route du traitement. Deux objectifs peuvent tre recherchs travers le prlvement bactriologique : une conrmation diagnostique ; un accs ltude de la sensibilit de la bactrie causale aux antibiotiques. On peut considrer que le prlvement bactriologique est ncessaire en cas de doute diagnostique ou lorsquil est difficile de prvoir la sensibilit de la bactrie causale pour des raisons pidmiologiques.

Dans la pathologie communautaire ne requirant pas lhospitalisation, le prlvement sera envisag sil donne un accs facile un site normalement strile, si linterprtation du rsultat nest pas difficile et, surtout, si la pathologie en question fait appel des bactries dont la sensibilit est facilement prvisible. En pratique courante, cela signie que le seul prlvement rellement indispensable en pathologie bnigne extrahospitalire est le prlvement urinaire qui rpond tous les critres mentionns ci-dessus. Dans linfection communautaire requirant lhospitalisation, le prlvement sera ncessaire quelle que soit la localisation de linfection lorsquapparaissent des signes de svrit, et lorsque linfection se dveloppe sur un terrain particulier, par exemple immunodprim en raison de la diversit des microorganismes possibles. Dans linfection nosocomiale, le prlvement est indispensable dans toutes les situations pour donner accs une valuation prcise de sa sensibilit aux antibactriens. Dans ces situations, il est ncessaire de limiter les risques de contamination du prlvement en recourant des techniques de prlvement protg (par exemple dans les voies respiratoires) et de recourir, pour les milieux normalement contamins par des bactries, des techniques quantitatives qui permettront de discerner, au sein de la ore objective, le ou les pathognes responsables. Dans tous les cas, le prlvement bactriologique sera utile lorsque le traitement de premire intention aura chou. Il est clair que de nouvelles techniques microbiologiques permettant un diagnostic rapide de lespce bactrienne, mais aussi un diagnostic rapide du prol de rsistance, seront susceptibles de modier la dmarche thrapeutique et permettront de cibler davantage lantibiothrapie initiale qui ne sera plus probabiliste mais objective. Nous considrerons dans une premire partie, le traitement probabiliste des infections ne ncessitant pas de prlvements bactriologiques et dans la seconde partie les infections o une documentation microbiologique est imprative avant dinitier une thrapeutique empirique. Nous nenvisagerons que le traitement des infections survenant chez ladulte.

Infections sans documentation bactriologique


Infections en ORL
Angines
Bien que 70 80 % des angines soient dorigine virale, lattitude gnrale en France est de traiter systmatiquement toute les angines an de rduire le risque de survenue dun rhumatisme articulaire poststreptococcique [7]. Lantibiothrapie probabiliste se devra dtre active sur les streptocoques hmolytiques du groupe A et repose sur les pnicillines par voie orale (oracilline ou amoxicilline) ou en cas dallergie sur les macrolides. La dure du traitement est de 10 jours. La possibilit dun traitement court a t dmontr pour lazithromycine. Les cphalosporines orales de deuxime (C2G) et troisime gnration (C3G), autorisent des dures de traitement plus courtes, mais nont pas dautorisation de mise sur le march dans cette indication [9].

Sinusites aigus
Les prlvements bactriologiques ne sont pas indispensables lors dun premier pisode de sinusite aigu chez un patient qui na pas reu dantibiotiques dans les semaines prcdentes. La frquence leve de bactries scrtant des -lactamases (35 % des souches dHaemophilus et 90 % des Moraxella) fait que lutilisation de lamoxicilline en premire intention nest pas souhaitable dans cette indication [5]. Si lorigine de la sinusite parat dentaire, lantibiothrapie probabiliste doit tre efficace sur les anarobies. Le choix le plus raisonnable repose sur lassociation amoxicilline-acide clavulanique (3 g/j) per os ou sur la pristinyamicine pendant une dure de 10 jours. On peut galement utiliser une C2G (cfuroxime axtil : Zinnatt, Cpazinet) ou une C3G orale (cefpodoxime proxtil : Oreloxt, Cfodoxt). Il est important de noter quen rgion parisienne, Streptoccocus pneumoniae prsente une diminution de sensibilit la pnicilline dans plus de 30 % des cas et que le cxime (Orokent) est moins efficace que les autres C3G orales sur le pneumocoque. La sparoxacine (Zagamt) ne doit pas tre utilise en traitement empirique dans cette indication.

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5-0130 - Antibiothrapie probabiliste sans prlvements bactriologiques et avec prlvements bactriologiques

Infections bronchopulmonaires
Pneumopathie communautaire de ladulte
Le consensus franais datant de 1991 [4] propose, en cas de pneumonie de ladulte prsum sain, sans signe de gravit, une alternative entre amoxicilline et macrolide, privilgiant lamoxicilline en cas de pneumonie franche, la posologie de 1g x 3/24 h, et un macrolide en cas de pneumopathie bnigne dallure atypique, avec la possibilit dinverser le traitement en cas dchec clinique. La dure du traitement est de 10 jours.

enceinte, sans antcdent nphro-urologique, apyrtique, non immunodprime ou diabtique, nayant pas fait lobjet dintervention ou dexploration urologique rcente. Le traitement monodose per os repose sur les uoroquinolones (ooxacine 400 mg, poxacine 800 mg, ciprooxacine 500 mg), le Bactrimt Forte 3 cp ou Fosfo-Tromtanol 3 g [2].

Infections avec documentation bactriologique


Infections du systme nerveux central
Mningite
Les mningites bactriennes sont des urgences mdicales absolues et la mise en route dun traitement antibiotique bactricide ne doit en aucun cas tre diffr. La prsence dun purpura fbrile au cours de tout syndrome mning ou lorsquil existe une suspicion de mningite impose de pratiquer une premire dose dantibiotique par voie intraveineuse (ceftriaxone 1 g ou amoxicilline 2 g) avant le transfert en milieu hospitalier si le patient est vu au domicile. Dans les autres cas, ponction lombaire et hmoculture seront pratiques immdiatement et lantibiothrapie sera dbute avant les rsultats de ces prlvements. La stratgie thrapeutique probabiliste dans les mningites purulentes de ladulte dpend du contexte pidmiologique, de la prsence de signes de gravit et dune porte dentre identie. Chez ladulte jeune, les bactries les plus frquentes sont Streptococcus pneumoniae et Neisseria meningitidis. Les mningites Listeria sobservent essentiellement aprs 50 ans. Il est clair que lvolution des rsistances bactriennes est venue compliquer la stratgie thrapeutique empirique des mningites. Ainsi, si la sensibilit du mningocoque aux pnicillines reste stable, Haemophilus inuenzae prsente une rsistance aux aminopnicillines par production de lactamases dans environ 50 % des cas, et S pneumoniae une sensibilit diminue la pnicilline en augmentation constante (25 % chez ladulte en 1994). Le choix et les modalits de lantibiothrapie empirique dune mningite prsume bactrienne, examen direct ngatif du liquide cphalorachidien (LCR), repose sur des arguments pidmiologiques (essentiellement lge du patient), cliniques (alcoolisme, porte dentre pulmonaire ou ORL, dbut brutal, grossesse, infection par le virus dimmunodcience humaine [VIH], splnectomie, notion dpidmie, etc) et sur les donnes cytologiques du LCR. Les propositions de la dernire confrence de consensus sur la prise en charge des mningites purulentes examen direct ngatif du LCR sont les suivantes [6] : s en labsence dlments dorientation : amoxicilline 200 mg/kg/j par voie veineuse ou ceftriaxone 70-100 mg/kg/j ou cfotaxime 200300 mg/kg/j. Sil existe des signes de gravit : amoxicilline intraveineuse associe la ceftriaxone ou au cfotaxime. Si la cytologie du LCR est panache, et/ou si le patient est g de plus de 50 ans, une mningite listrienne est possible et le traitement empirique repose sur lassociation C3G (cfotaxime ou ceftriaxone)-amoxicilline, car les C3G sont inactives sur Listeria monocytogenes ; s sil existe des lments dorientation, en particulier si un pneumocoque de sensibilit diminue la pnicilline est suspect et/ou quil existe des signes de gravit : cfotaxime ou ceftriaxone aux mmes

Surinfection bronchique des bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO), pneumopathie sur terrain fragilis
En labsence de signes de gravit ncessitant une hospitalisation, on peut proposer la formulation amoxicilline-acide clavulanique (1 g x 3/24 h) ou la ceftriaxone (1 g x 2/24 h) pour une dure de 10 jours. En cas dchec clinique 48 heures, lassociation un macrolide ou une uoroquinolone est possible. Une rvaluation clinique est capitale au bout de 48 heures de traitement.

doses, associe la vancomycine 40-60 mg/kg/j en quatre perfusions ou en continu (aprs une dose de charge de 15 mg/kg) ; s si un mningocoque est suspect (pidmie par exemple), amoxicilline ou cefotaxime ou ceftriaxone. Lorsque lexamen direct du LCR est positif, il ne sagit plus dun traitement probabiliste et lantibiothrapie est adapte en fonction du germe prsum.

Abcs crbral
La prsence dun abcs crbral impose de rechercher une immunodpression acquise rtrovirale car la stratgie thrapeutique est compltement diffrente. En dehors du sida, le traitement probabiliste dun abcs crbral est fonction du contexte dans lequel il survient. Les hmocultures sont systmatiques et une endocardite doit absolument tre recherche. La recherche dune porte dentre est capitale pour orienter la thrapeutique empirique et raliser des prlvements locaux. Lorsquil sagit dun abcs crbral de contigut dont le point de dpart est ORL (otite, mastodite, sinusite dentaire) ou pulmonaire, lantibiothrapie sera dirige contre les pathognes les plus frquemment en cause, cest--dire streptocoques, Haemophilus, bactrodes, Fusobacterium voire entrobactries, et le traitement empirique reposera sur lassociation cfotaxime ou ceftriaxone-mtronidazole pour une dure dau moins 6 semaines. En cas dchec ou daggravation, une ponction vise bactriologique par voie strotaxique, si elle est ralisable, est souhaitable. Lorsquil sagit dun abcs postopratoire ou post-traumatique, le traitement probabiliste doit prendre en compte le staphylocoque ; lassociation que lon peut proposer comprendra donc une C3G associe la vancomycine, ou la fosfomycine ou la rifampicine, ces deux dernires molcules pntrant bien dans les mninges. Lorsquune endocardite est suspecte, le traitement probabiliste sera celui dune endocardite staphylocoque. Au cours de linfection VIH, (en dehors dune endocardite patente), la prsence dun abcs crbral doit faire dbuter un traitement antitoxoplasmique (Malocidet 100 mg/j, associe la sulfadiazine (6 g/ 24 h) ds que les hmocultures ont t ralises.

Infections digestives
Diarrhes aigus
La grande majorit des diarrhes infectieuses de ladulte sont dvolution bnigne avec un traitement symptomatique. Les examens bactriologiques et les traitements antibiotiques sont justis en cas de vre prolonge, dune diarrhe de dure suprieure 3 jours, de selles sanglantes ou dun sjour rcent en zone dendmie (cholra, typhode). Lantibiothrapie probabiliste repose sur les uoroquinolones, administres oralement, actives sur la plupart des bacilles Gram ngatif impliques dans les diarrhes aigus (Shigella sp, E coli, Salmonella sp) pour une dure de 3 5 jours (ciprooxacine 500 mg x 2, noroxacine 400 mg x 2, ooxacine 200 mg x 2, poxacine 400 mg x 2) [12]. Lorsque une diarrhe aigu survient au cours ou aprs une prise dantibiotique, lantibiothrapie probabiliste est dirige contre C difficile. On peut proposer le mtronidazole par voie orale la dose de 250 mg x 4/24 h ou 500 mg x 2/24 h pendant 10 jours. La vancomycine per os est galement efficace (250 mg x 4/j) mais sont cot est lev.

Sigmodite
Dans les sigmodites non compliques, on peut proposer lassociation amoxicilline-acide clavulanique per os la dose de 1 g x 3/24 h pendant une dure de 10 jours avec une rvaluation clinique 48 heures.

Infection de larbre urinaire


Pylonphrite
Chez la femme non enceinte, lantibiothrapie probabiliste, dans les pylonphrites aigus dorigine communautaire non compliques, doit tre active sur les germes les plus frquemment en cause cest--dire Escherichia coli, Proteus et Klebsiella. Aprs la ralisation dun examen cytobactriologique des urines (ECBU) et de deux hmocultures, le traitement probabiliste repose, soit sur les uoroquinolones par voie orale pendant une dure de 10 14 jours, soit sur une C3G (cfotaxime ou ceftriaxone) par voie veineuse [1]. Dans les formes svres, ou compliques (septicmie, obstacle, abcs rnal, immunodprims), ladjonction dun aminoside est justie, mais la dure de lassociation doit tre la plus courte possible (et arrte en rgle aprs 24 heures dapyrexie). La dure du traitement est de 3 semaines. De plus, il convient dtre extrmement prudent chez les sujets gs et/ou lorsquil existe une altration rnale prexistante lorsquon envisage dutiliser un aminoside. Chez la femme enceinte, le traitement empirique repose sur une C3G (cfotaxime ou ceftriaxone) administre par voie veineuse.

Infections cutanes
rysiple
Lantibiothrapie empirique sera dirige contre les streptocoques et repose sur lamoxicilline orale la dose de 3 g/24 h ou, en cas dallergie aux lactamines, sur les macrolides (pyostacine 3 g/24 h).

Furonculose, panari, surinfection des dermatoses chroniques


Sil ny a pas dindication un traitement chirurgical, lantibiothrapie probabiliste devra tre active sur les staphylocoques. Lutilisation dune synergystine orale (Pyostacinet, 3 g/24 h) est recommande.

Infections urinaires
Cystite aigu de la femme jeune non enceinte
Le traitement monodose ou court (< 3 jours) est aussi efficace quun traitement conventionnel dans les cystites non compliques de la femme jeune non

Antibiothrapie probabiliste sans prlvements bactriologiques et avec prlvements bactriologiques - 5-0130

Prostatite
Dans les formes non compliques, le traitement empirique des prostatites aigus repose, aprs avoir ralis des prlvements bactriologiques (ECBU, hmocultures), sur les uoroquinolones donnes par voie orale [1]. Dans les formes compliques, septicmiques, sur terrain immunodprim ou diabtique, sil existe une obstruction ou un abcs prostatique, lantibiothrapie empirique est administre par voie intraveineuse et comprend, soit une uoroquinolone, soit une C3G (cfotaxime ou ceftriaxone) associe un aminoside, laminoside tant arrt 24 heures aprs lobtention de lapyrexie.

isols, car linfection est trs souvent plurimicrobienne, notamment dans les ostites post-traumatiques.

Arthrite aigu
Chez ladulte, les bactries responsables darthrites aigus sont le gonocoque, le Staphylococcus aureus (60 % des cas), les streptocoques -hmolytiques (15 % des cas), et les entrobactries. Aprs avoir ralis des prlvements bactriologiques au niveau de la porte dentre ventuelle et/ou du liquide articulaire, lantibiothrapie probabiliste sera administre initialement par voie veineuse. Linterrogatoire recherchera une porte dentre ventuelle : morsure de tique en faveur dune maladie de Lyme, traiter par ceftriaxone ou amoxicilline, voire par une cycline en cas dallergie aux -lactamines, morsure danimal en faveur dune pasteurellose. Lorsquil nexiste aucun lment dorientation, on peut proposer lamoxicilline-acide clavulanique (3-6 g/j), associ des uoroquinolones. Si le contexte est vocateur de maladie sexuellement transmissible associe linfection articulaire, un gonocoque est probablement en cause et un traitement par ceftriaxone 2 g/j par voie intraveineuse est justi.

sagit dun toxicomane, lassociation oxacilline par voie veineuse (100-150 mg/kg/j) associe un aminoside est active sur les staphylocoques [8].

Prothse valvulaire
Si lendocardite est prcoce (moins de 2 mois aprs la pose), ou tardive (< 2 mois), lantibiothrapie probabiliste doit tre active sur Staphylococcus aureus et epidermidis rsistants la mticilline, les streptocoques, les bacilles Gram ngatif, les corynbactries et lentrocoque. Lantibiothrapie probabiliste sera de type vancomycine-aminoside par voie intraveineuse.

Endocardites hmocultures ngatives


Lantibiothrapie empirique de premire intention doit tre active sur les streptoccoques et les germes du groupe HACEK. On peut proposer lassociation amoxicilline (150-200 mg/kg/j)-aminoside ou C3G (cfotaxime ou ceftriaxone)-aminoside.

Infection urinaire basse de la femme enceinte


Aprs lECBU, lantibiothrapie repose sur lamoxicilline ou une cphalosporine orale de troisime gnration pendant une dure de 10 jours.

Infections gnitales
Salpingites
Ds les prlvements raliss (hmocultures, prlvements vaginaux et cervicaux), lantibiothrapie probabiliste doit tre efficace sur Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhae, les bacilles Gram ngatif, les streptocoques et les anarobies. Lamoxicilline-acide clavulanique la dose de 3-6 g/j, (par voie intraveineuse pendant 3 4 jours puis par voie orale), est associ, soit des cyclines (doxycycline, minocycline 200 mg/j) soit une uoroquinolone (ooxacine 200 mg x 2) per os, la dure de lassociation tant de 3 semaines. On peut galement utiliser une C2G active sur les anarobies (cfoxitine, cfottan) en association avec une cycline, ou une triple association ceftriaxone-mtronidazole-cycline (la ceftriaxone ntant pas active sur les germes anarobies).

Fivre chez le neutropnique


Linstauration dun traitement antibiotique, chez un patient fbrile et neutropnique, est une urgence, et les prlvements bactriologiques (hmocultures, porte dentre prsume) ne doivent pas retarder le dbut du traitement [10]. Lantibiothrapie probabiliste doit tre efficace sur les bacilles Gram ngatif et en particulier sur Pseudomonas aeruginosa, tre rapidement bactricide et prsenter un moindre risque de slection de rsistance. Il est donc clair que lantibiothrapie initiale doit comporter une association qui comprend une -lactamine et un aminoside. Le choix de la -lactamine doit tre guid par lpidmiologie locale, dventuels antcdents rcents infectieux (notamment Pseudomonas) et de lexistence ventuelle dun foyer clinique. En labsence dallergie aux -lactamines, les C3G sont les molcules les plus utilises en France (ceftazidime, cefpirome, cfpime). La notion dallergie aux -lactamines doit tre soigneusement documente. Si elle est certaine, lassociation quinolone-aminoside ou aztronamaminoside peut tre propose mais il est impratif dadjoindre demble un glycopeptide car aucune de ces deux associations ne prsente une activit suffisante sur les cocci Gram positif. Si lpidmiologie locale fait redouter une origine staphylococcique, ladjonction initiale dun glycopeptide est recommande. Sil existe une forte suspicion dinfection germes anarobies (phlegmon, cellulite gangreneuse, etc) ladjonction de molcules actives sur les anarobies (mtronidazole, ornidazole) ou lutilisation dune association piperacilline-tazobactam (Tazocillinet)-aminoside est justie. Lorsque lantibiothrapie initiale est inefficace (persistance de la vre par exemple) et que linfection nest pas documente microbiologiquement, lattitude ultrieure dpend du choix initial : largissement du spectre en utilisant les dernires C3G (cefpirome, cfpime) si la ceftazidime avait t initialement choisie, adjonction dun glycopeptide puis dun antifongique.

Spondylodiscite
La recherche de lagent infectieux pathogne doit tre minutieuse : hmocultures, prlvements dune porte dentre ventuelle, ponction laiguille, biopsie chirurgicale et srologie. Chez ladulte, les spondylodiscites rsultent dune dissmination hmatogne dans la plupart des cas. En dehors des spondylodiscites tuberculeuses, les bactries les plus frquemment en cause sont Staphylococcus aureus et coagulase ngatif, les entrobactries et les streptocoques. En attendant les rsultats bactriologiques ou histologiques, lantibiothrapie probabiliste comprend lassociation uoroquinolones/rifampicine ou cfotaxime/fosfomycine par voie intraveineuse.

Infections ORL
Sinusite chronique et rcidivante
Il est rare davoir dbuter une antibiothrapie empirique en urgence. Si les signes infectieux sont importants, on peut proposer une association amoxicilline-acide clavulanique-uoroquinolone, linfection tant le plus souvent polymicrobienne.

Infections pulmonaires
Abcs du poumon
En labsence de signes de gravit, lantibiothrapie probabiliste doit tre efficace sur S pneumoniae et les germes anarobies. Le pathogne responsable peut tre identi par lexamen cytobactriologique de lexpectoration, sil existe une vomique, ou par une broscopie bronchique avec prlvement distal protg. La ponction de labcs sous scanner dont lintrt est double, diagnostique et thrapeutique (vacuation de labcs) est un geste simple et peu invasif. On peut proposer, en attendant les rsultats des prlvements bactriologiques, lassociation amoxicilline-acide clavulanique la dose de 1 g x 3/ 24 h per os ou par voie intraveineuse si les signes infectieux sont importants.

Phlegmon et cellulite du cou


Le traitement empirique est dbut en urgence, par voie intraveineuse, en attendant le rsultat des prlvements priphriques (hmocultures) et peropratoires (drainage chirurgical). En labsence de syndrome infectieux svre, la formulation amoxicilline-acide clavulanique forte dose (4-6 g/j), associe un aminoside est efficace sur les principaux pathognes responsables (streptocoques, anarobies, Haemophilus inuenzae). En prsence dun syndrome infectieux svre, ou si le patient est immunodprim (diabtique, leucopnique, cancer...), lassociation piperacilline-tazobactam (Tazocillinet 4 g x 3/24 h)aminoside est recommande.

Endocardites
Valve native
Lantibiothrapie probabiliste en urgence ne se conoit que si lendocardite est fortement suspecte, quil existe une mauvaise tolrance hmodynamique ou un tat infectieux svre. Dans les autres cas, on peut attendre le rsultat des hmocultures. Si la porte dentre nest pas connue ou si le point de dpart est dorigine dentaire, lantibiothrapie empirique doit tre active sur Streptococcus viridans, Streptococcus bovis et les entrocoques. On peut proposer lassociation amoxicilline (150-200 mg/kg/24 h) associ un aminoside (gentamycine) par voie intraveineuse, ou en cas dallergie connue aux -lactamines, lassociation vancomycine (30 mg/kg/j)-aminoside. Sil

Pritonites
Les pritonites primaires sont celles pour lesquelles le foyer initial nest pas identi. Chez ladulte, les principaux facteurs prdisposants sont lascite et les cirrhoses dorigine alcoolique ou virale. Les principales bactries en cause sont des bacilles Gram ngatif dorigine digestive dans la trs grande majorit des cas (avec une nette prdominance dE coli), puis les entrocoques et de faon plus rare les streptocoques (du groupe B et pneumocoques) et les anarobies [11]. Lantibiothrapie probabiliste sera institue par voie

Infections osseuses
Ostite aigu
Un traitement chirurgical tant dans limmense majorit des cas indispensable, il est rare davoir dbuter un traitement antibiotique en urgence. La nature du traitement antibiotique initial est fonction de lexamen direct des prlvements bactriologiques peropratoires. Il faut tenir compte de tous les germes

5-0130 - Antibiothrapie probabiliste sans prlvements bactriologiques et avec prlvements bactriologiques

veineuse ds les prlvements raliss (hmocultures, liquide dascite) sans en attendre les rsultats et repose sur une C3G (cfotaxime, ceftriaxone) ou sur la formulation amoxicilline-acide clavulanique qui a lavantage de prendre en compte lentrocoque et les anarobies. Les pritonites secondaires communautaires surviennent partir dun foyer intra-abdominal profond et sont de traitement mixte mdicochirurgical. Sil existe des signes de choc septique, une triple association C3G (cfotaxime, ceftriaxone)-aminosidemtronidazole est justie. Si linfection est moins svre, une monothrapie par le cfottan, ou la cfoxitine ou une bithrapie associant cfotaximemtronidazole peut tre propose. Les pritonites postopratoires ou nosocomiales justient dune antibiothrapie probabiliste dont le spectre doit tre large en raison de la diversit des germes possiblement en cause et dune multirsistance frquente aux antibiotiques. Le choix dune triple association de type C3G (cfpime, cefpirome, ceftazidime)-aminoside (amikacine)-mtronidazole, ou double, piprilline-tazobactam-aminoside ou imipnme-aminoside repose essentiellement sur les facteurs pidmiologiques locaux (cologie de lunit de soins, antibiothrapie antrieure, infection persistante).

oxacilline-aminoside est active sur les staphylocoques et les streptocoques. Si le point de dpart de linfection est urinaire ou digestive, lutilisation dun aminoside associ la piprilline ou la formulation piprillinetazobactam est active sur les entrobactries, les anarobies et les entrocoques. Lassociation C3Gmtronidazole est peu active sur les entrocoques. Sil nexiste aucun lment dorientation, lassociation C3G-aminoside peut tre propose. Chez les sujets splnectomiss, lutilisation de la ceftriaxone ou du cfotaxime permet dtre actif sur le pneumocoque.

Infections nosocomiales
Une infection nosocomiale est une infection acquise en milieu hospitalier. Les signes et symptmes infectieux apparaissent au moins 72 heures aprs lhospitalisation et ntaient pas prsents ladmission du patient. Les infections les plus frquentes sont les infections postopratoire, les infections urinaires, les infections sur cathter, les infections respiratoires et les septicmies. Les investigations microbiologiques (mme invasives) sont indispensables pour documenter linfection et adapter lantibiothrapie curative. Toutes les infections nosocomiales ne justient pas une antibiothrapie. Ce sont par exemple, les infections urinaires asymptomatiques et les bactrimies sur cathter endoveineux. Dans ce dernier cas, lablation du cathter peut suffire entraner la rsolution de linfection. Le choix du traitement empirique des infections dorigine nosocomiale dpend dun certain nombre de facteurs : le terrain (immunodprim ou non) ; le type suppos de linfection ; le dlai de survenue de linfection par rapport ladmission : prcoce, le pathogne sera le plus souvent sensible aux antibiotiques, tandis que les infections tardives sont plutt le fait de bactries multirsistantes ;

la gravit clinique de ltat septique ; lcologie de lunit de soins. Lantibiothrapie empirique ne peut donc faire lobjet dune proposition standardise et doit tre adapte en fonction de chaque cas. Les molcules le plus souvent utilises sont : les C3G qui diffrent entre elles par leur activit sur les cocci Gram positif (cfotaxime, ceftriaxone), Pseudomonas aeruginosa (ceftazidime) ou les souches productrices de cphalosporinases drprimes (cefpirome, cfpime). Elles sont peu actives sur les entrocoques et les staphylocoques Mti-R ; limipnme actif sur lentrocoque, les anarobies, les entrobactries communautaires et nosocomiales, inactif sur les staphylocoques Mti-R ; lassociation piperilline-tazobactam, de spectre voisin de limipnme mais dont lefficacit est inconstante sur les entrobactries dorigine nosocomiale. Lassociation antibiotique incluant un aminoside permet dtre rapidement bactricide et de diminuer lmergence de germes rsistants ds lidentication du germe obtenue.

Conclusion

tats septiques svres dorigine communautaire


Le traitement antibiotique probabiliste est une urgence mdicale sil existe des signes de choc infectieux. La recherche dune porte dentre est capitale pour orienter lantibiothrapie empirique. En attendant les rsultats des prlvements locaux et des hmocultures, le choix est fonction de la porte dentre prsume. Si la porte dentre est cutane, lassociation amoxicilline-acide clavulanique-aminoside ou

Reconnatre les situations dans lesquelles il est impratif dobtenir lidentication de lagent responsable doit tre la premire tape de la dmarche thrapeutique face une infection suppose bactrienne. ce titre, le rle du mdecin praticien est essentiel car la qualit de la prise en charge initiale est le meilleur garant dun traitement optimal.

Kadoudja Chemlal : Chef de clinique-assistant. Claude Carbon : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Service de mdecine interne, hpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : K Chemlal et C Carbon. Antibiothrapie probabiliste sans prlvements bactriologiques et avec prlvements bactriologiques. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0130, 1998, 4 p

Rfrences
[1] Confrence de consensus (2e) en pathologie anti-infectieuse. Antibiothrapie des infections urinaires. Med Mal Infect 1991 ; 21 : 51-54 [2] Confrence de consensus (2e) en pathologie anti-infectieuse de la Socit de pathologie infectieuse de langue franaise (SPILF). Med Mal Infect 1992 [3] Confrence de consensus (3e) en thrapeutique anti infectieuse. Les infections bactriennes osto-articulaires en dehors des infections mycobactries. Med Mal Infect 1991 ; 21 : 37-43 [4] Confrence de consensus (4e) en thrapeutique anti-infectieuse de la Socit de pathologie infectieuse de langue franaise (SPILF). Les infections des voies respiratoires. Med Mal Infect 1992 ; 22 (no spcial) [5] Confrence de consensus (4e) en thrapeutique anti-infectieuse. Med Mal Infect 1991 ; 21 : 1-8 [6] Confrence de consensus (9 ) en pathologie anti-infectieuse de la Socit de pathologie infectieuse de langue franaise (SPILF). Les mningites purulentes communautaires. Med Mal Infect 1996 ; 26 (suppl) : 1-8 [7] Confrence de consensus de la SPILF. Les infections ORL. Med Mal Infect 1996 ; 26 : 1-8
e

[8] Groupe de travail du bureau des consensus de la Socit de pathologie infectieuse de langue franaise (SPILF). Endocardites infectieuses de ladulte. Propositions pour une antibiothrapie curative. Med Mal Infect 1992 ; 22 (suppl) : 370-378 [9] Carbon C, Chatelin A, Bingen E, Zuck P, Rio Y, Guetat F et al. A double-blind randomized trial comparing the efficacy and safety of a 5-day course of cefotiam hexetil with that of a 10-day course of penicillin V in adult patients with pharyngitis caused by group A beta-haemolytic streptococci. J Antimicrob Chemother 1995 ; 35 : 843-854 [10] Ladeb S, Dhedin N, Belhadj K, Cordonnier C. Stratgies de lantibiothrapie au cours des pisodes fbriles des malades neutropniques. La lettre de linfectiologue 1996 ; 16 : 519-526 [11] Martin C, Viviand X, Potier F, Thomachot L. Antibiothrapie des pritonites. Med Mal Infect 1995 ; 25 : 896-903 [12] Akalin HE. Quinolones in the treatment of acute bacterial diarrheal diseases. Drugs 1993 ; Suppl 3 : 114-118

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Antibiotiques activit antistaphylococcique


MC Meyohas

es staphylocoques sont trs frquemment responsables dinfections, que ce soit en milieu communautaire ou hospitalier. Les antibiotiques antistaphylococciques sont nombreux, puisquil en existe dans presque toutes les familles dantibiotiques. Mais la prescription de ces mdicaments nest pas toujours aise car diffrents facteurs interviennent, lis au germe, lhte et lantibiotique lui-mme.

Elsevier, Paris.

Principes de prescription antistaphylococcique


Germe
Les staphylocoques sont des cocci Gram positif arobies dont on distingue usuellement deux formes : Staphylococcus aureus (S aureus) ou staphylocoque dor ; staphylocoque coagulase ngative (SCN), appel galement staphylocoque blanc , reprsent principalement par S epidermidis et S saprophiticus. Il est indispensable de diffrencier les infections staphylococciques communautaires, habituellement dues des souches sensibles aux antibiotiques, des infections staphylococciques nosocomiales, lies S aureus ou S epidermidis, rsistant frquemment aux antibiotiques. Le traitement de premire intention des staphylococcies de ville et des staphylococcies acquises lhpital est donc diffrent [1, 2]. Lexemple le plus dmonstratif est celui de la sensibilit de S aureus aux pnicillines M dans 90 % des cas en ville, mais seulement dans 40 80 % des cas lhpital [3, 4].

s Il existe des infections cutanomuqueuses avec staphylococcies : pidermiques (imptigo, dermatose bulleuse, onyxis et prionyxis, tourniole) ; du follicule pilosbac ; du tissu cellulaire sous-cutan ; des canaux glandulaires (hidrosadnite). s Il existe galement des infections bactrimiques parfois trs aigus, comme la staphylococcie maligne de la face, ou dans le cadre dune endocardite. s Il peut enn sagir de localisations viscrales ostoarticulaires, pleuropulmonaires, urognitales ou neuromninges. Les antibiotiques (tableau I) prescrits seront diffrents selon le site infect, le caractre local ou gnral de linfection, la notion ou non de nosocomialit. Ainsi, un macrolide ou loxacilline ne sont pas prescrits pour une mningite, puisquils ne passent pas la barrire hmatomninge ; une endocardite ncessite une antibiothrapie en association bactricide.

comme lamoxicilline avec lacide clavulanique. Les cphalosporines de troisime gnration sont peu actives sur les staphylocoques. La mauvaise biodisponibilit orale des pnicillines M (30 60 %) rend inapproprie leur utilisation par voie orale dans les infections graves. Les ractions allergiques sont les principales complications de cette famille dantibiotiques.

Macrolides, lincosamides et streptogramines (M, L, S)


Macrolides
Les macrolides noyau 14 atomes (rythromycine, roxithromycine, clarithromycine et dirithromycine) et 15 atomes (azithromycine) semblent plus actifs sur les souches sensibles que les macrolides noyau 16 carbones (josamycine, spiramycine). Il est difficile de diffrencier les indications et les avantages prfrentiels des diffrents macrolides entre eux. Les souches de staphylocoques mti-S sont sensibles 90 % aux macrolides. Ils sont bactriostatiques. Leur absorption orale est soumise des variations individuelles qui sont variables avec les molcules. La diffusion tissulaire est bonne, sauf dans le liquide cphalorachidien (LCR) et le tissu nerveux. Ils sont mtaboliss au niveau hpatique et limins majoritairement par la bile. Les effets indsirables sont reprsents essentiellement par : des troubles digestifs ; des ractions cutanes ; une hpatite cytolytique ; des acouphnes, voire une surdit chez le sujet g en cas dinsuffisance rnale ou hpatique.

Antibiotique
Lantibiotique de choix sera celui qui est adapt au germe, communautaire ou nosocomial, qui pntre bien dans le site infect (tableau II), qui est conforme au terrain (viter les aminosides chez le sujet g, les quinolones chez lenfant), dont la forme galnique est adapte (il nexiste pas de synergistine disponible chez le jeune enfant), dont le risque deffets secondaires est faible (tableau III) et dont le cot est le moins lev, activit et toxicit comparables.

Terrain
Les infections staphylocoques peuvent survenir chez nimporte quel sujet. Nanmoins, des facteurs favorisants sont souvent retrouvs : sujets gs ; nouveau-ns et nourrissons ; diabte ; dnutrition ; antibiothrapie large spectre ; corticothrapie ; immunosuppresseurs ; matriel prothtique ; sjour en chirurgie ou en ranimation ; toxicomanie intraveineuse.
Elsevier, Paris

Antibiotiques antistaphylococciques
Btalactamines
Les pnicillines du groupe M (oxacilline et cloxacilline) sont actives sur les staphylocoques sensibles la mticilline (mti-S), comme les cphalosporines de premire et de deuxime gnration, les carbapnmes (thinamycine) et les associations avec les inhibiteurs de btalactamases,

s
1

Lincosamides
Les lincosamides sont reprsents par la lincomycine, peu utilise du fait de sa mauvaise absorption et de sa toxicit, et la clindamycine, bien absorbe avec une bonne diffusion tissulaire y compris dans los et le cerveau, ce qui fait son intrt. Ils sont mtaboliss par le foie et limins par la bile et les urines.

Site de linfection
Les manifestations cliniques sont trs varies et la localisation de linfection staphylocoque est trs importante dterminer pour dcider de la stratgie thrapeutique. Il peut sagir de situations varies.

5-0120 - Antibiotiques activit antistaphylococcique

Tableau I. Posologies et voies dadministration des principaux antibiotiques antistaphylococciques chez ladulte (liste non exhaustive).
Dnomination commune internationale Btalactamines Oxacilline Bristopent Glule 500 mg Sirop 250 mg/5 mL Flacon 1 g Glule 500 mg Flacon 1 g Per os 3 4/j Per os 3 4/j IV (IM) Per os IV (IM) 28g 3 4 fois 28g 3 4 fois Spcialit Forme pharmaceutique Voie et rythme dadministration Posologie et modalit dadministration/jour

Cloxacilline Synergistines Pristinamycine Aminosides Gentamicine Tobramycine Ntilmicine Amikacine Glycopeptides Vancomycine Teicoplanine Fluoroquinolones Ooxacine Ciprooxacine

Orbninet

Pyostacinet

Comprim 500 mg

Per os

23g 2 3 fois

Gentallinet Gentamicinet Nebcinet Ntromicinet Amiklint

Solution 160 mg Solution 10, 20, 40, 80, 160 mg Solution 25, 75 mg 25, 50, 100, 150 mg Flacon 250, 500 mg, 1 g

IM, IV IM, IV IM, IV IM, IV

3 mg/kg 1 2 fois 3 mg/kg 1 2 fois 4 6 mg/kg 1 2 fois 10 15 mg/kg 1 2 fois

Vancocinet Targocidt

Flacon 125, 250, 500 mg, 1 g Flacon 100, 200, 400 mg

IV IV, IM

1,5 2 g 2 fois 10 mg/kg 1 2 fois (doses de charge)

Oocett Cioxt

Comprim 200 mg Flacon 200 mg Comprim 500 mg Comprim 750 mg (hpital) Flacon 200 mg

Per os IV Per os Per os IV

400 mg 2 fois 1 1,5 g 2 fois 400 600 mg

Autres antistaphylococciques Rifampicine Rifadinet Glule 300 mg Suspension 50 ou 100 mg/mesure Flacon 600 mg Poudre 1 g, 4 g Comprim 250 mg Suspension buvable (100, 250 mg) Flacon 500 mg Per os Per os IV IV Per os Per os IV 20 mg/kg/j 2 prises 8 12 g 3 perfusions de 4 heures 1,5 3 g 2 3 prises

Fosfomycine Acide fusidique

Fosfocinet Fucidinet

Tableau II. Diffusion des antibiotiques antistaphylococciques dans les organes infects.
Peau Pnicillines M Synergistines Aminosides Glycopeptides Fluoroquinolones Rifampicine Fosfomycine Acide fusidique + +++ + + +++ ++ + +++ Poumon + +++ + + +++ +++ ++ ++ Mninges +/+++ + ++ + Rein + +++ ++ +++ +++ +++ Os + ++ +/+ +++ + + +++ Prostate +/++ +/+++ + +/+/-

Diffusion : +++ : trs bonne ; ++ : bonne ; + : modre ; +/- : variable ; - : mauvaise.

Antibiotiques activit antistaphylococcique - 5-0120

Tableau III. Principaux effets secondaires des antibiotiques antistaphylococciques.


Allergie (dont peau) Pnicillines M Synergistine Aminosides Glycopeptides Fluoroquinolones Rifampicine Fosfomycine Acide fusidique + + + + + + ++ + +++ ++ ++ ++ ++ ++ + Tube digestif + +++ +++ + +++ + ++ Neutropnie Troubles neurosensoriels, photosensibilisation, tendinopathie Neutropnie Surcharge sode, hypokalimie Foie + Rein + Cochlovestibulaire Veines Hmatologique Autres

Frquence : +++ : importante ; ++ : moyenne ; + : faible.

Synergistines ou streptogramines
Les streptogramines (pristinamycine, virginiamycine) sont composes de deux constituants activit synergique : streptogramines A et B. Elles sont bactricides. Leur limination est biliaire. Il nexiste quune forme orale de pristinamycine avec une bonne absorption, mais une forme injectable est en valuation. Cette forme pourrait reprsenter une alternative la vancomycine dans le traitement parentral des infections staphylocoques rsistants la mticilline (mti-R). La diffusion tissulaire est bonne mais elles ne passent pas dans le LCR. Leur excrtion est surtout biliaire. Les effets indsirables sont surtout digestifs (pigastralgies, nauses, vomissements), beaucoup moins frquents quand lantibiotique est ingr en n de repas. Les allergies cutanes sont rares.

administration par jour, mais son cot est plus lev. Les effets indsirables consistent en : une intolrance locale ; une raction dhypersensibilit ; des manifestations gnrales. La toxicit rnale et auditive est rare en labsence dassociation dautres molcules nphro- ou ototoxiques, si lhydratation est bien assure et si les concentrations sriques sont surveilles.

Rifampicine
Cet antibiotique possde de nombreuses qualits dans le traitement des staphylococcies : bactricidie, biodisponibilit per os jeun et par voie veineuse, pntration dans les cellules phagocytaires, diffusion tissulaire satisfaisante (rein, os, LCR, foie, poumon, prostate), sa tolrance, sa facilit dadministration et la sensibilit des souches de S aureus mti-R. Mais la frquence de survenue de rsistance est importante. Cest pourquoi la rifampicine doit toujours tre utilise en association. Les antibiotiques les plus frquemment associs sont les glycopeptides et les uoroquinolones. La rifampicine est limine dans la bile. Elle induit les enzymes microsomiaux hpatiques. De ce fait, les interactions mdicamenteuses sont nombreuses, avec diminution de la demi-vie et de lefficacit du mdicament associ. La posologie recommande dans les infections staphylococciques est de 20 mg/kg/j. Les effets secondaires les plus frquents sont : le rash cutan ; la vre ; des nauses et des vomissements ; une cytolyse hpatique, surtout en dbut de traitement. Les hpatites sont exceptionnelles.

uoroquinolones se fait par voie urinaire. Les effets indsirables sont domins par le risque de tendinopathie avec rupture tendineuse ayant fait retirer la poxacine des pharmacies de ville dans cette indication. Les autres effets secondaires sont : des arthralgies ; des myalgies ; une photosensibilisation ; des troubles neurosensoriels ; des troubles digestifs.

Acide fusidique
Cet antibiotique demeure trs actif contre les staphylocoques malgr lvolution des rsistances. Les SCN sont cependant plus frquemment rsistants. Lacide fusidique est bactriostatique mais peut tre bactricide forte concentration. Le mcanisme de rsistance est principalement chromosomique do la ncessit, l encore, dune association un autre antibiotique. Lacide fusidique a une bonne biodisponibilit orale (autour de 90 %). Llimination est presque exclusivement biliaire. Sa diffusion nest pas bonne dans le LCR, la prostate et les urines, mais sa diffusion osseuse est importante. Les effets secondaires, lors de prises orales, sont domins par les troubles digestifs (pigastralgies, nauses, vomissements, diarrhes). Avec la forme intraveineuse, il peut apparatre des veinites, des anomalies hpatiques plutt de type cholestatique.

Aminosides
Les aminosides sont toujours utiliss en association, en particulier avec les btalactamines ou la vancomycine, dans les infections graves. Leur intrt est demble limit par le fait que plus de 90 % des souches de staphylocoques mti-R sont rsistantes aux aminosides. Sils sont actifs, leur bactricidie est rapide et puissante. Ils ne sont pas absorbs par voie entrale. La diffusion est mdiocre dans le LCR. Les taux sont trs levs dans le cortex rnal et le liquide synovial. Les taux tissulaires sont infrieurs le plus souvent aux taux sriques. Llimination se fait par voie rnale sous forme active. Les effets secondaires peuvent tre graves avec nphrotoxicit, toxicit cochlovestibulaire. Le dosage de laminoside est ncessaire pour atteindre un taux thrapeutique non toxique.

Fosfomycine
Il sagit dune petite molcule trs diffusible et trs soluble dans leau. Elle nest pas absorbe par voie orale. La fosfomycine est bactricide. Les staphylocoques hospitaliers, en particulier les SCN, sont malheureusement trs frquemment rsistants. Mais les staphylocoques communautaires restent le plus souvent sensibles. Le taux de mutation chromosomique la fosfomycine est lev, ncessitant toujours une association un autre antibiotique (btalactamines). La demi-vie srique est courte (2 heures) mais sa persistance dans les mninges et surtout dans los est beaucoup plus prolonge. Sa diffusion est trs bonne dans los, les mninges, les voies biliaires, les scrtions bronchiques, le poumon, le rein et les urines. Llimination est rnale, sous forme active. Les effets indsirables sont principalement : des veinites ; une surcharge sode ; une hypokalimie ; des nauses et des vomissements.

Glycopeptides
La vancomycine et la teicoplanine sont des antibiotiques bactricides, actifs de manire quasi constante sur les staphylocoques. Ils ne sont pas absorbs par voie orale. Leur diffusion tissulaire est bonne dans les sreuses sauf dans le LCR. La demi-vie de la vancomycine est de 6 heures. Llimination est rnale sans mtabolisation pralable. La vancomycine est utilise par voie intraveineuse dans les infections staphylocoques mti-R ou en cas dallergie aux btalactamines. La teicoplanine a lavantage de pouvoir tre administre aussi par voie intramusculaire, fait apprciable quand le capital veineux est faible, en particulier chez les toxicomanes. Sa demi-vie est plus longue (24 heures) permettant une seule

Fluoroquinolones
Seules les uoroquinolones synthtises depuis 1980 (poxacine, ooxacine, ciprooxacine) ont un spectre dactivit tendu aux staphylocoques. Elles sont bactricides. Leur absorption digestive est trs bonne et leur diffusion tissulaire est excellente en particulier dans los, les mninges et le tissu nerveux, le rein, le poumon, la prostate. La rsistance aux uoroquinolones est croise entre les diffrentes molcules, bien que son niveau dexpression varie. La rponse obtenue est cependant valable pour les trois molcules. Ces antibiotiques sont susceptibles de slectionner lmergence de mutants rsistants dorigine chromosomique. Il est ncessaire de les associer un autre antibiotique (rifampicine, fosfomycine, aminoside). Llimination des

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Indications thrapeutiques
Infections de la peau et des tissus mous
Infections du follicule pilosbac
Les soins locaux sont au premier plan. Une antibiothrapie par voie gnrale doit tre mise en route dans des conditions bien prcises : atteinte du follicule trs inammatoire, cause dabcs chronique ; furoncle simple localis la face ou survenant sur terrain favorisant (diabte, immunodpression, malnutrition, prothse) ; furoncle rcidivant. Elle consiste en une monothrapie par pristinamycine (Pyostacinet : 1 g 3 fois/j la n des repas), avec une trs bonne diffusion cutane, ou par pnicilline M (Bristopent ou Orbninet : 3 4 g/24 h en 3 4 prises par jour). La dure du traitement est de 5 10 jours pour les folliculites ou les furoncles simples, de 15 21 jours pour les furoncles rcidivants.

Infections bactrimiques et localisations viscrales


Staphylococcie maligne de la face
Elle requiert une antibiothrapie parentrale dans le contexte dune infection bactrimique. Il sagit en rgle dune infection communautaire pour laquelle lassociation pnicilline M-aminoside est recommande. Une alternative thrapeutique est lassociation uoroquinolone avec rifampicine ou acide fusidique, ces antibiotiques ayant une bonne pntration cutane.

uoroquinolone et rifampicine si le staphylocoque est mti-S, vancomycine et un autre antibiotique bonne pntration crbromninge (rifampicine, uoroquinolone, fosfomycine, cotrimoxazole) si le staphylocoque est mti-R.

Infections osseuses
Pour un staphylocoque mti-S, en alternative avec la pnicilline M-aminoside, lassociation dune uoroquinolone la rifampicine ou lacide fusidique est tout fait optimale du fait de la bonne pntration osseuse de ces molcules. Pour un staphylocoque mti-R, en alternative un glycopeptide associ un acide fusidique ou la rifampicine, on peut proposer lassociation cfotaxime-fosfomycine ou encore fosfomycine ou uoroquinolones et rifampicine ou acide fusidique. Le traitement doit souvent tre prolong de 6 semaines 3 mois, voire plus dans les formes chroniques.

Bactrimies
Le traitement des bactrimies reste souvent difficile. Il demande une documentation bactriologique, avec tude des associations bactricides et dosage des antibiotiques. Une association synergique est ncessaire. Le choix du traitement antibiotique doit prendre en compte la sensibilit ou non du staphylocoque loxacilline, la pharmacocintique de chaque antibiotique, sa diffusion dans le site infect et la gravit de linfection [1, 2, 5]. On peut proposer plusieurs solutions. s Pour un staphylocoque mti-S, le traitement sera le suivant : pnicilline M-aminoside. En cas dallergie aux pnicillines, une association cphalosporine de premire ou de deuxime gnration ou glycopeptide ou synergistine avec un aminoside. s Pour un staphylocoque mti-R, plusieurs traitements sont possibles : glycopeptide-rifampicine ou fosfomycine ou acide fusidique ou aminoside ; rifampicine-synergistine ou acide fusidique ou lincosamide ou aminoside ; fosfomycine-cfotaxime ou ceftriaxone ou imipnme ou pnicilline M ou aminoside.

Cas particulier : infection SCN


Les SCN sont avant tout des bactries opportunistes, nosocomiales ou iatrognes. La symptomatologie est souvent moins bruyante, polymorphe. Il peut sagir, par exemple, dune infection sur cathter, dune endocardite postopratoire, dune mningoencphalite postopratoire, dune infection sur prothse de hanche ou de genou. Le diagnostic est difficile car il sagit dun germe saprophyte. noter les infections urinaires basses chez la jeune femme S saprophyticus. Le traitement repose sur les mmes principes que celui de S aureus, mais la rsistance aux antibiotiques est frquente. Les antibiotiques de choix sont reprsents par les glycopeptides, la rifampicine, la pristinamycine et lacide fusidique.

Infections pidermiques, dermo-pidermiques et dermohypodermiques


Limptigo peut tre staphylococcique mais aussi streptococcique ou mixte. Cette pyodermite trs contagieuse doit tre traite par des soins locaux trs mticuleux et par une antibiothrapie gnrale pendant 10 jours, avec une synergistine ou une pnicilline M. Les formes galniques de ces mdicaments sont mal adaptes aux enfants. Un macrolide peut alors tre prescrit. Une lymphangite secondaire une infection de voisinage ou un panaris ncessite parfois un traitement antistaphylococcique par une monothrapie de mme type. Les plaies infectes peuvent tre dues un staphylocoque ou un autre germe. Si besoin, un traitement par amoxicilline - acide clavulanique ou par pristinamycine est prescrit.

Endocardites
La localisation sur lendocarde doit tre systmatiquement recherche au cours de toute bactrimie, du fait de son volution qui peut tre rapidement dfavorable. La bactricidie avec une association dantibiotiques est imprative sans retard. Le traitement est prolong jusqu 6 semaines.

Conclusion
Lutilisation des antibiotiques antistaphylococciques fait intervenir diffrents concepts : S aureus ou SCN, caractre communautaire ou nosocomiale de linfection, sensibilit ou non loxacilline, bactrimie ou infection localise, diffusion dans les diffrents sites, tolrance des antibiotiques. Un traitement probabiliste doit tre dbut en attendant la rponse clinique et la rponse bactriologique.

Infections des parties molles


Si S aureus est frquemment impliqu dans les infections des parties molles, dautres germes sont incrimins ou associs. Le traitement antibiotique probabiliste est large dans les fasciites ncrosantes, les cellulites ncrosantes synergistiques ou les myosites, ncessitant une couverture antistaphylococcique. Il ne doit pas retarder la chirurgie.

Mningites
Lassociation cfotaxime-fosfomycine est recommande, que le staphylocoque soit mti-S ou mti-R. Le traitement de deuxime intention comprend

Marie-Caroline Meyohas : Praticien hospitalier, service des maladies infectieuses et tropicales, hpital Saint-Antoine, 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : MC Meyohas. Antibiotiques activit antistaphylococcique. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0120, 1998, 4 p

Rfrences
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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Antibiotiques chez le sujet g


C Jeandel, H Blain

roisime cause de mortalit primaire, la pathologie infectieuse du sujet g se caractrise par un mode de prsentation volontiers paucisymptomatique ou atypique, une volution souvent tranante et parfois entretenue par les pathologies associes (dnutrition protinonergtique, pathologie iatrognique...), des morbidit et mortalit leves et la ncessit dune prise en charge globale de lindividu.
Elsevier, Paris.

Introduction

cause de dcs dorigine infectieuse et la quatrime cause de dcs toutes origines confondues.

Une prsentation souvent fruste est lorigine dun frquent retard diagnostique et ncessite une dmarche clinique systmatise. Si linfection urinaire reprsente linfection la plus frquente chez le sujet g, la premire cause dinfection fbrile reste domine dans cette tranche dge par les infections bronchopulmonaires. Le mode de rvlation est souvent trompeur ou atypique. Les signes neuropsychiques peuvent apparatre au premier plan. Le syndrome confusionnel, volontiers inaugural et favoris par un syndrome dmentiel prexistant, rsultera trs frquemment de la conjonction de facteurs multiples (vre, troubles mtaboliques, iatrognie...), sera frquemment entretenu par ses consquences mtaboliques (dshydratation, hyperthermie...) si elles ne sont pas prcocement prvenues et pourra tre la source de difficults de prise en charge thrapeutique de linfection causale. Lvolution est souvent tranante, en raison : de la rduction frquente des moyens de dfenses naturelles (diminution des dfenses immunitaires humorales et cellulaires, effets du vieillissement sur les structures et fonctions de lappareil bronchopulmonaire) ; de la prsence frquente de facteurs dautoentretien, au premier rang desquels il faut placer la dnutrition protinonergtique par ses consquences sur les fonctions respiratoires : dnutrition dapport et par hypercatabolisme (dnutrition endogne) lorigine frquente dun cercle vicieux (hypercatabolisme --> dnutrition --> diminution de la rponse immunitaire --> infection --> hypercatabolisme --> dnutrition). La morbidit, la mortalit sont leves. Aprs 65 ans, la pathologie infectieuse est responsable de prs de 30 % des dcs et reprsente la troisime cause de mortalit primaire aprs les noplasies et les affections cardiovasculaires. Chez le sujet g, les infections bronchopulmonaires sont la premire

Influence de lge sur la pharmacocintique des mdicaments


Les modications pharmacocintiques et pharmacodynamiques induites par le vieillissement expliquent en partie lincidence plus leve des effets iatrognes mdicamenteux chez le sujet g. Les effets du vieillissement sur le comportement pharmacocintique sont apprcis par la comparaison, entre sujets jeunes et gs, des courbes de concentration dans le temps et des paramtres en tant drivs (Tmax, Cmax, aire sous la courbe, demi-vie et clairance plasmatique, temps de rsidence moyen, volume apparent de distribution). Les modications de ces paramtres chez le sujet g traduisent les effets du vieillissement sur labsorption, la distribution, le mtabolisme et lexcrtion des drogues.

temps de transit et la rduction de lacidit gastrique par la diminution de la vidange gastrique, rendant compte de labsence de modication de la biodisponibilit de la majorit des drogues chez le sujet g. La quantit (Cmax) de la plupart des mdicaments savre peu ou pas modie ; en revanche, un grand nombre dentre eux sont absorbs de manire retarde.

Modications du transport et de la distribution


La diminution des masses liquidiennes et laugmentation de la masse grasse au cours du vieillissement induisent des modications des volumes apparents de distribution des mdicaments, augmentant les risques de surdosage pour les drogues hydrosolubles et les risques daccumulation et dactivit diffre pour les composs liposolubles. La diminution de la concentration en albumine plasmatique, la rduction du nombre de ses sites de xation et ses modications strochimiques sont quant elles responsables dune augmentation de la fraction libre active et des risques dinteractions comptitives pour les composs fortes affinit et liaison protiques. Laugmentation des concentrations de lalpha-1 glycoprotine acide (systme de transport de certaines bases faibles) au cours des tats inammatoires, tmoigne de la ncessit de la prise en compte des facteurs pathologiques associs dans ltude des modications cintiques.

Modications de labsorption
Les modications de labsorption rsultent : de la diminution de la vidange gastrique (allongement du temps moyen de demi-vidange de 47 123 minutes chez le sujet g, favorable pour les mdicaments absorption gastrique et les mdicaments peu solubles mais responsable dun retard dabsorption pour les mdicaments absorption duodnale) ; de laugmentation du pH gastrique (diminuant labsorption des acides faibles et favorisant celle des bases faibles) ; de la diminution de la surface digestive et de la motilit gastroduodnale (favorable la rsorption par augmentation du temps de contact) ; de la rduction du ux sanguin splanchnique (retard de labsorption par diffusion passive) et du nombre de certains systmes de transport. Ces modications peuvent avoir des effets opposs (la diminution de la surface dabsorption pouvant tre compense par laugmentation du

Modications du mtabolisme
Les biotransformations hpatiques des mdicaments font intervenir des ractions de phase 1 (oxydation, rduction, dmthylation, hydrolyse), catalyses par les systmes des mono-oxygnases microsomales (cytochromes P 450, b5 et leurs rductases, avoprotines) et des ractions de phase 2 (glucurono- et sulfoconjugaison, mthylation, actylation) pour lesquelles les effets du vieillissement ont t moins tudis. Les capacits hpatiques mtaboliser un grand nombre de mdicaments diminuent avec lge chez lhomme. Cette diminution sapplique diffremment dun mdicament lautre et est soumise des variations

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interindividuelles. Ces variations font intervenir des facteurs gntiques et environnementaux, les tats pathologiques ventuels et la polymdication. La masse hpatique diminue de 35 % chez lhomme g. La diminution du ux sanguin hpatique est proportionnellement plus leve que celle de la masse hpatique. Ces deux facteurs expliquent eux seuls la diminution de la clairance hpatique dun grand nombre de mdicaments chez les sujets gs. Lge naffecte pas laffinit des mono-oxygnases pour les diffrents substrats tudis. Les activits enzymatiques de conjugaison sont peu affectes par lge chez lanimal et probablement chez lhomme. Les phnomnes dinduction et dinhibition des enzymes du mtabolisme des mdicaments ne sont pas modis au cours du vieillissement.

Modications de lexcrtion rnale


La diminution du ux sanguin rnal et de la ltration glomrulaire chez le sujet g rend compte des principales modications des paramtres cintiques (augmentation de la demi-vie et du temps de rsidence moyen, diminution de la clairance plasmatique) et de la ncessit dutiliser des posologies adaptes la fonction rnale (apprcies par la clairance la cratinine ou mieux de linsuline, dfaut partir du monogramme de Kampmann ou de lquation de Cockcroft et Gault (1) ). Cependant, les rsultats de deux tudes longitudinales [13] dmontrent que cette modication de la fonction rnale pargne certains individus gs et rsulterait davantage des effets cumuls de diffrents processus pathologiques (immunologiques, infectieux, toxiques, ischmiques...) que des effets propres du vieillissement. Les variations interindividuelles rsultant des effets additifs du vieillissement intrinsque et des vnements pathologiques successifs impliquent la ncessit dune adaptation posologique individuelle (tableau I). Aux risques de surdosage les plus souvent encourus, il faut opposer les risques dinefficacit thrapeutique induits par une diminution de posologie systmatique injustie.

mois et dont lge moyen tait de 79 ans, ont prsent un pisode infectieux des voies ariennes suprieures ou infrieures. Quarante cinq pour cent des infections taient documentes, 18 % tant dorigine bactrienne (Haemophilus inuenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, streptocoque non A, Chlamydiae pneumoniae). Si dans le groupe tmoin, (personnel dencadrement), lvolution fut toujours favorable, dans le groupe g, 6 % durent tre hospitaliss et 2 % des patients dcdrent. En milieu institutionnalis, la frquence des infections respiratoires est leve. Dans la srie de Lee, les infections respiratoires occupent le deuxime rang (26 %) derrire les infections urinaires (47 %). Dans ltude de Poupet [24] ralise dans un service de moyen sjour griatrique, les infections respiratoires reprsentent 9 % des infections nosocomiales (les autres tant reprsentes par les infections urinaires 64 %, cutanes 9 % et septicmiques 9 %). Les infections respiratoires demeurent donc frquentes chez le sujet g, tout particulirement les pneumonies qui sont greves dune mortalit leve. Lge est un facteur de surmortalit comme latteste la rcente mta-analyse de Fine [14]. Parmi les autres facteurs pronostiques, il faut mentionner les signes cliniques (tachypne, hypotension, hypothermie), le terrain (diabte, noplasie, affections neurologiques), la prsence dune leucopnie, latteinte de plus dun lobe pulmonaire et lexistence dune bactrimie.

ngatif (3 37 %), Staphylococcus aureus (2 10 %), Legionella (0 22,5 %), mycoplasmes et anarobies.

Streptococcus pneumoniae
Il en reprsente, comme dans les autres tranches dge, le premier agent tiologique. Les principaux facteurs de risque sont : lalcoolisme, limmunodpression, lexistence dune pathologie pulmonaire sous-jacente, le diabte et lge. Le risque dacquisition dune infection pneumococcique et lincidence des formes invasives augmentent ainsi avec lge. Dans ltude de Mufson, la frquence des formes invasives est de 8 25 pour 100 000 par an dans la population de plus de 65 ans, alors quelle est infrieure 8 pour 100 000 dans la population adulte. Les infections pneumococciques sont greves dune mortalit plus leve, tout particulirement sil sagit de formes invasives (septicmie, mningite). Dans la srie de pneumonies pneumocoque de Lophonte [21], lge moyen de 21 des 30 patients dcds tait de 75 ans. Cette surmortalit rsulterait dune rponse immunitaire amoindrie lgard de srotypes plus virulents. Une prise en charge thrapeutique des pneumonies peut permettre den amliorer le pronostic, la diffrence des taux de mortalit tant signicative lorsquune antibiothrapie adapte est dbute dans les 24 heures.

Haemophilus inuenzae
Il est responsable de pneumopathies survenant sur un terrain de bronchite chronique. Les souches non typables sont le plus souvent impliques chez le sujet g et sont parfois lorigine de septicmies. Son isolement dans les scrtions bronchiques est dinterprtation dlicate car il peut ntre quun simple germe de colonisation sans caractre pathogne. La mortalit des pneumopathies Haemophilus slve avec lge (33 57 %).

Pneumopathies
Bien que lincidence relle des pneumonies chez le sujet g en milieu communautaire ne soit pas connue, elle serait estime entre 25 et 44 pour 1000 habitants par anne. En milieu institutionnalis, elle serait de 68 114 pour 1000 sujets par an. Cette incidence leve dans la population ge traduit leffet des pathologies sous-jacentes, dont la dnutrition, lorigine dune modication des mcanismes de dfense locale de larbre trachobronchique (appareil mucociliaire, scrtions locales dIgA) favorisant la colonisation des voies ariennes suprieures par des bacilles Gram ngatif [2]. La contamination des voies ariennes basses se fait habituellement partir de loropharynx, par la ore gastrique, partir dune sonde nasogastrique ou par voie hmatogne, durant une phase bactrimique (Escherichia coli, Staphylococcus aureus). Cette colonisation peut tre lorigine dune pneumonie si les mcanismes de dfense sont dpasss. Parmi les facteurs de risque favorisant la colonisation, il faut mentionner : lantibiothrapie antrieure, la bronchite chronique, la corticothrapie, les tats dimmunodpression, la malnutrition, une infection virale, lintubation, linstitutionnalisation, la trachotomie, latteinte de la fonction ciliaire.

Pneumonies en milieu institutionnalis


Leur cologie est intermdiaire entre lcologie communautaire et lcologie nosocomiale, en remarquant que le milieu institutionnalis recouvre des populations diffrentes selon que lon sadresse aux maisons de retraite ou aux services de soins de longue dure. Outre Streptococcus pneumoniae et Haemophilus inuenzae, le terrain est souvent propice aux infections bacilles Gram ngatif (Klebsiella), Staphylococcus aureus et aux anarobies (pneumopathies dinhalation). Le taux de mortalit est plus lev dans cette population. Dans ltude de Watanakunakorn, relative des pneumonies pneumocoques compliques de septicmie, la mortalit des patients issus de maisons de retraite est de 55 % contre 36 % chez des patients gs non institutionnaliss.

Infections respiratoires basses non tuberculeuses


Les infections respiratoires aigus sont frquentes chez le sujet g. Hodder dans une tude prospective sur 3 ans portant sur une population non institutionnalise, ge de plus de 65 ans, mentionne que 41 % des sujets tudis ont prsent un ou plusieurs pisodes de la sphre ORL ou respiratoire avec une variabilit saisonnire. Cinquante neuf pour cent des patients suivis en hpital de jour par Falsey, sur une priode de 15

Thrapeutique
Linstauration dun traitement ne doit souffrir aucun retard. Les recommandations de la quatrime confrence de consensus [6] prconisent, dans les pneumonies communautaires chez les sujets risque, lutilisation des cphalosporines orales ou de lamoxicilline-acide clavulanique (associe un macrolide ou une quinolone dans lventualit dune infection Legionella) ce qui permet de couvrir le pneumocoque et Haemophilus inuenzae scrteur

Lquation de Cockroft et Gault permet dvaluer la clairance de la cratinine en labsence de recueil urinaire et apparat bien corrle la clairance mesure. Cl cratinine = rapport de [(140 - ge) x poids (kg)] sur [72 x cratinine plasmatique (mg/dL)] (rapport multipli par 0,85 chez la femme).

(1)

Pneumonies bactriennes en milieu communautaire


Les agents pathognes les plus frquemment en cause sont Streptococcus pneumoniae (40 - 60 %), Haemophilus inuenzae (2,5 20 %), bacilles Gram

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ou non de btalactamase. Des critres de gravit lis au terrain ou la situation clinique (Score de Fine), ou labsence de rponse au traitement initial doivent inciter lhospitalisation. La bithrapie initiale est habituelle et doit couvrir le pneumocoque. Habituellement, une association btalactamine + uoroquinolone (ou aminosides) est prconise, permettant dlargir le spectre aux germes intracellulaires et aux bacilles Gram ngatif. Lutilisation dun inhibiteur des btalactamases ou de mtronidazole est indique chez les patients risque de pneumopathie de dglutition (couverture des anarobies). Lmergence de souches de pneumocoques de sensibilit anormale la pnicilline G est en constante progression en France (3,8 % en 1984, 16,9 % en 1991 et 23,1 % en 1993) [15] et porte essentiellement sur les souches non invasives. Dans le doute, (critres de Pallares), lamoxicilline fortes doses ou une cphalosporine de troisime gnration sera substitue la pnicilline G. Lantibiothrapie sera adapte en fonction du rsultat clinique et des rsultats bactriologiques. La documentation bactriologique doit tre en effet entreprise sans dlai : examen cytobactriologique de lexpectoration, hmocultures, srologies, voire broscopie bronchique (lavage bronchoalvolaire, brossage protg).

pidmiologie bactrienne
Comme chez le sujet jeune, les entrobactries sont le plus souvent responsables des infections urinaires et le principal germe en cause est Escherichia coli. Proteus mirabilis (notamment chez lhomme), Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas et les streptocoques du groupe D (enterocoques) concernent plus particulirement les patients institutionnaliss porteurs danomalies organiques de lappareil urinaire, les patients soumis un nombre lev de manuvres instrumentales ou des antibiothrapies rptes lorigine dune slection des germes. On observe une augmentation croissante de souches dE s c h e r i c h i a c o l i multirsistantes : 30-40 % de rsistance lampicilline ; 8-15 % au cotrimoxazole ; 8-12 % aux pnicillines associes aux inhibiteurs de btalactamases.

(ECBU) strilise en 24 heures. Le relais oral sera effectu avec une uoroquinolone ou une cphalosporine de troisime gnration.

Prostatite aigu svre


Association dune cphalosporine de troisime gnration ou dune uoroquinolone un aminoside, puis relais oral par une uoroquinolone, une cphalosporine de troisime gnration ou le sulfamthoxazole-trimthoprime pendant 3 semaines au minimum. Contrle de lECBU 48 heures et la n du traitement, et chographie prostatique en n de traitement. Remarques La prvalence de la bactriurie asymptomatique augmente avec lge dans les deux sexes. Le risque de voir se dvelopper une infection symptomatique en dehors des manuvres instrumentales ou chirurgicales chez ces patients nest pas dmontr. Par ailleurs, la bactriurie asymptomatique nest pas lie un risque de dcs prmatur. Elle est souvent transitoire. Son traitement nest donc pas ncessaire en raison des risques dmergence de rsistances.

Particularits cliniques
Linfection urinaire du sujet g est trs souvent latente. Latteinte du haut appareil est frquente. Chez la femme ge, la pylonphrite aigu est responsable dun tat de choc dans 22 % des cas. Les complications systmiques (endocardite, mningite...) ou locorgionales (abcs) sont plus souvent observes chez le sujet g.

Septicmies
Problmatique
La survenue dune septicmie chez une personne ge est toujours redoute car il est admis que son pronostic est plus svre que chez le sujet jeune. Entre 1985 et 1986, parmi les 788 pisodes septicmiques analyss dans le cadre du projet systme expert septicmie (SES), 47 % survenaient chez les patients de plus de 65 ans, une fois sur deux dorigine nosocomiale avec une mortalit globale de 20 %.

Prophylaxie
Il faut rappeler que nous disposons dun vaccin antipneumococcique qui couvre les valences habituellement en cause dans les infections pneumococciques. Son utilisation est prconise chez le sujet g de plus de 65 ans mais il nexiste actuellement aucune recommandation nationale franaise pour la vaccination antipneumococcique chez les personnes ges. Par ailleurs, les pneumopathies virales faisant le lit des infections pneumococciques, il est licite dencourager la vaccination antigrippale chez le sujet g [17].

Principes du traitement
De par leur gravit, les infections urinaires svres du sujet g justient habituellement lhospitalisation et le recours une double antibiothrapie bactricide par voie intraveineuse. La recherche puis le lever dun obstacle devra tre systmatique. Le choix de lantibiothrapie doit rpondre limpratif de concentrations bactricides rapidement obtenues dans les urines et le parenchyme rnal ou prostatique (tableau I). Les antibiotiques rpondant ces critres sont : aminosides ; ampicilline + inhibiteur de btalactamase ; cphalosporine de deuxime et troisime gnration ; uoroquinolone ; cotrimoxazole ; aztronam ; carbapnme ; urido-carboxypnicilline + inhibiteur de btalactamase.

pidmiologie bactrienne
Les septicmies monomicrobiennes sont les plus frquentes ; dans moins de 10 % des cas, plusieurs germes sont isols entrant dans le cadre des septicmies plurimicrobiennes de pronostic habituellement plus sombre. Les septicmies bacille Gram ngatif sont les plus frquentes, avec habituellement prdominance de Escherichia coli : 53 % des isolats chez Breux [3] (29 % Escherichia coli), 60,4 % chez Meyers (22 % Escherichia coli). Derrire Escherichia coli sont frquemment isols Proteus, Klebsiella, Enterobacter sans diffrence signicative par rapport aux sujets plus jeunes [3]. Les cocci Gram positif viennent gnralement au second rang, avec trois germes principaux : Streptococcus pneumoniae, streptocoques du groupe D enterocoques et Staphylococcus aureus. Chez Breux, 43 % de cocci Gram positif (12 % de S Pneumoniae, 6 % de streptocoques D - entrocoques, 13 % de Staphylococcus aureus), chez Meyers, 30,2 % de cocci Gram positif (respectivement 4 %, 10 %, 13 %). Les germes anarobies reprsentent moins de 10 % des germes isols, (4 % dans la srie de Breux) [3]. En milieu institutionnalis, lcologie se modie. Dans ltude de Muder, les bacilles Gram ngatif prdominent

Infections urinaires
Problmatique
Les infections urinaires reprsentent les infections bactriennes les plus frquentes chez la personne ge et la premire porte dentre des bactrimies. Leur prvalence augmente avec lge pour atteindre 20 % des femmes entre 65 et 75 ans, et de 20 50 % aprs 80 ans ; 3 % des hommes entre 65 et 75 ans et 20 % aprs 80 ans. Plusieurs facteurs souvent intriqus rendent compte de laugmentation de leur incidence avec lge, tels que les pathologies favorisant la stase urinaire (adnome prostatique, prolapsus), le sondage vsical, lincontinence anale, ltat dhydratation, le statut nutritionnel, la prsence dune affection maligne lorigine dune baisse des dfenses immunitaires, la grabatisation... Aprs 65 ans, 17 33 % des femmes domicile contre 32 50 % lhpital prsentent une infection urinaire [7, 23].

Recommandations thrapeutiques actuelles

Pylonphrite svre ou complique


Le traitement repose sur une bithrapie intraveineuse associant un aminoside une cphalosporine de troisime gnration ou une uoroquinolone ou laztronam ou le cotrimoxazole [7]. Les posologies doivent tre adaptes la fonction rnale et les taux plasmatiques daminosides rigoureusement surveills. En cas dinsuffisance rnale et/ou de dcit auditif, les aminosides seront contre-indiqus et lassociation uoroquinolone-cphalosporine de troisime gnration prconise. La dure du traitement sera de 20 jours. Lapyrexie doit tre obtenue en 24 48 heures et ltude cytobactriologique des urines

5-0200 - Antibiotiques chez le sujet g

Tableau I. Antibiotiques et insuffisance rnale. (daprs P Dorosz Guide Pratique des mdicaments. Maloine et Dictionnaire Vidalt 1996).
Espacement des doses en fonction de la clairance de la cratinine Dose unitaire < 10 mL/mn Aminosides Amikacine Gentamicine Tobramycine Streptomycine 7,5 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 7,5 mg/kg 48-96 heures 48 heures 48 heures 48-72 heures Fluoroquinolones Noroxacine Poxacine Ooxacine Ciprooxacine 400 mg 400 mg 200 mg 200 mg Non tablie si clairance < 30 mL/mn Pas dadaptation Pas dadaptation posologique 200 mg/48 h 200 mg/24-48 h Pas dadaptation 100 mg/12 h 100 mg/12 h si clairance < 20 mL/mn 18-36 heures 24 heures 24 heures 48 heures 12-18 heures 12 heures 12 heures 24 heures 10 50 mL/mn 50 80 mL/mn

relation entre cathtrisme, sondage vsical et acquisition dune septicmie point de dpart urinaire est largement dbattue : sagit-il dune relation directe effet/cause ou dune relation indirecte due un terrain favorisant lacquisition dinfections ? Les autres portes dentre sont : cutanes (staphylocoques, bacilles Gram ngatif, anarobies), pulmonaires (pneumocoques, Klebsiella) et abdominales (entrobactries, entrocoques, anarobies). Les portes dentre iatrogniques sont soulignes par la plupart des auteurs (manuvres instrumentales dont le sondage vsical, voie veineuse) expliquant la frquence des bacilles Gram ngatif et de Staphylococcus aureus mti-R.

Mortalit
La mortalit globale, au-del de 65 ans, varie de 15,7 % 70 %. Lge apparat comme lun des principaux facteurs pronostiques (30 % de dcs entre 60-69 ans, 46,5 % entre 70 et 79 ans, 58,8 % au-del de 80 ans) [1]. Nanmoins, une telle disparit des taux de mortalit suggre que lge ne reprsente pas le seul facteur pronostique. Dautres lments sont considrer, notamment : la gravit du choc endotoxinique ou du collapsus ; le caractre nosocomial de linfection ; certains germes sont grevs dune surmortalit : anarobies (66, 1 % de dcs chez Terpenning), Staphylococcus aureus (57 % de dcs chez Meyers), Pseudomonas aeruginosa (100 % de dcs chez Breux) [3] ; les portes dentre urinaires sont rputes de meilleur pronostic, mais l encore, le germe intervient : la mortalit est de 10,1 % pour Escherichia coli, de 20 % pour Enterococcus et de 37,5 % pour Staphylococcus aureus. Les septicmies dorigine respiratoire sont de mauvais pronostic : 58 % de dcs (contre 30 % pour les septicmies dorigine urinaire) chez Meyers ; 43 % de dcs sur pneumonie pneumocoque, 67 % sur pneumonie Staphylococcus aureus chez Muder ; lexistence dune localisation secondaire, notamment ostoarticulaire grve le pronostic ; et surtout le terrain. Quil soit apprci par les indices de Mac Cabe ou par le nombre de pathologies sous-jacentes, le terrain apparat comme llment dterminant du pronostic. Ainsi, pour Azoulay, ge moyen identique, la mortalit est multiplie par deux (69,25 %) chez un patient porteur de deux tares viscrales ou plus par rapport un sujet porteur dune seule tare viscrale.

Cphalosporines injectables (premire et deuxime gnrations) Cfalotine Cfazoline Cfradine Cfoxitine Cfamandole Cfuroxime Cfotiam 20 mg/kg 15 mg/kg 8-15 mg/kg 20 mg/kg 20 mg/kg 20 mg/kg 8-15 mg/kg 6-12 heures 48-72 heures 24 heures 12-24 heures 6-12 heures 12-24 heures 12 heures 4-6 heures 12-24 heures 12 heures 4-6 heures 4-6 heures 6-12 heures 6-8 heures 50-100 mg/kg/j 20-100 mg/kg/j 8 heures 50-200 mg/kg/j 100-200 mg/kg/j 50-100 mg/kg/j 6-8 heures

Cphalosporines injectables (troisime gnration) Ceftriaxone Cfotaxime Ceftazidime 1g 1g 1g Pas dadaptation posologique 0,5 g x 3/j (si clairance < 5 mL/mn) Pas dadaptation posologique 0,5 1 g/36-48 h 1 g x 1 2/j Pas dadaptation Cphalosporines orales Cfaclor Cfadroxil Cfalexine Cfatrizine 8-15 mg/kg 8-15 mg/kg 185 mg/j 25 mg/kg/j 24 heures 24 heures Pnicillines Pnicilline G Mticilline Oxacilline Amoxycilline Amoxycilline-acide clavunalique Ticarcilline 30 mg/kg 30 mg/kg 8-15 mg/kg 1g 10 M UI/j 8 heures 6-12 heures 12-24 heures 1 g puis 500 mg/j 2 g/24 heures Autres antibiotiques Clindamycine Thiamphnicol Mtronidazole thambutol 7-15 mg/kg 7-10 mg/kg 30 mg/kg 12 heures 24 heures 24 heures 5 mg/kg/j 30 mg/kg/j 12 heures 30 mg/kg/j 10 mg/kg/j 30 mg/kg/j 8 heures 30 mg/kg/j 20 mg/kg/j 15 M UI/j 6 heures 100-200 mg/kg/j 60 mg/kg/j 1 g puis 500 mg/12 h 5 g/12-24 heures 30 M UI/j 100-200 mg/kg/j 100-200 mg/kg/j 30-60 mg/kg/j pas dadaptation 5 g/8 heures 250-375 mg/j 25 mg/kg/j 12 heures 12 heures 750 mg/j 25 mg/kg/j 8 heures 8 heures

(59 %), reprsents majoritairement par Escherichia coli (13 %), Providencia (13 %) et Proteus (13 %). Les cocci Gram positif (35 %) sont majoritairement Staphylococcus aureus (14 %) et entrocoques (8 %) ; 22 % de septicmies taient polymicrobiennes.

Portes dentre
Prsume ou identie dans 80 % des cas, la porte dentre urinaire prdomine chez le sujet g : 35 % dans la srie de Breux [3], 27 % dans celle de Meyers et 26,1 % dans celle dAzoulay. Quand la porte dentre est urinaire, les bacilles Gram ngatif prdominent (80,3 % dans la srie dAckermann) et sont principalement reprsents par Escherichia coli.

Chez les porteurs de sonde vsicale, le risque de septicmie bacille Gram ngatif non Escherichia coli ou entrocoques est plus important. Ltude de Muder portant sur une population institutionnalise, conrme ces donnes : Providencia stuarti pour les bacilles Gram ngatif et Enterococcus pour les cocci Gram positif se rvlent les germes les plus frquemment isols dans une population o 84 % des patients bnciaient dun systme de recueil durines (46 % dun sondage vsical, 5 % dun cathter suspubien et 33 % dun recueil externe). Dans ce contexte, des germes multiples taient isols dans 27 % des cas avec une mortalit de 29 % (10 % en cas disolement dune seule espce). La

Thrapeutique
La gravit potentielle des septicmies impose une prescription rapide et adapte, un traitement empirique inadapt apparaissant comme un des lments de surmortalit [20] . Les septicmies dorigine communautaire, souvent dorigine urinaire, doivent bncier dune antibiothrapie couvrant Escherichia coli et ventuellement dautres bacilles Gram ngatif. La bithrapie est habituelle (C3G + aminosides, C3G + uoroquinolones, uoroquinolones + aminosides). Dans les septicmies de caractre nosocomial survenant en institution,

Antibiotiques chez le sujet g - 5-0200

lantibiothrapie doit slargir vers des germes souvent multirsistants (bacilles Gram ngatif), Staphylococcus aureus mti-R). Lutilisation des btalactamines spectre largi ou le recours aux glycopeptides doivent alors tre envisags.

(10,4 %) apparaissent plus frquentes, ct des classiques portes dentre dentaire (26,1 %) et cutane (5 %) [11].

Germes
Les streptocoques demeurent les germes les plus frquents (45 80 %) suivis par les staphylocoques. Chez les porteurs de prothse et dans les endocardites porte dentre iatrognique, la proportion des staphylocoques est plus leve. Les streptocoques D - entrocoques en rapport avec une porte dentre urinaire ou digestive, sont proportionnellement plus nombreux chez le sujet g que chez le sujet jeune : 29,3 % des isolats chez les patients de plus de 60 ans et 8,1 % chez les patients de moins de 60 ans chez Van der Meer, 48 % des isolats aprs 70 ans versus 20 % avant 70 ans chez Selton-Suty. Lassociation Streptococcus bovis et noplasie colique, connue depuis 1970, doit inciter le clinicien des explorations digestives en cas disolement de ce germe.

Endocardites bactriennes
pidmiologie
Lendocardite infectieuse intresse un nombre croissant de personnes ges : infrieure 10 % dans les annes 1940, son incidence atteint actuellement 68 % lge de 50 ans pour culminer entre 70 et 74 ans chez les hommes et entre 75 et 79 ans chez les femmes. Lge moyen slve ainsi rgulirement dans le temps, passant de 50 ans dans ltude franaise de 1983, 60 ans dans ltude franaise la plus rcente (1991), avec une prpondrance masculine. Lesprance de vie en constante progression, les procdures invasives, thrapeutiques (remplacement valvulaire...) ou diagnostiques (endoscopie, exploration vasculaire...), lavnement de lchographie transthoracique et de lchographie transsophagienne, en facilitant le diagnostic, rendent compte de laugmentation de leur incidence.

appliqus chez le sujet g en assurant un monitorage prcis de lutilisation des aminosides et des glycopeptides : endocardite staphylocoque mti-S : pnicilline M + aminoside ; endocardite staphylocoque mti-R : vancomycine + aminoside (+ rifampicine si endocardite sur prothse valvulaire) ; endocardite streptocoque : pnicilline G ou amoxicilline aminoside. Lutilisation de lamoxicilline au lieu de la pnicilline G peut tre judicieuse face un streptocoque en voie didentication dont lorigine digestive peut toujours tre suspecte dans cette tranche dge. Les mesures dantibioprophylaxie labores lors de la dernire confrence de consensus en 1992 mritent dtre connues et appliques chez le patient g [9].

Mningites purulentes
Problmatique
Moins frquentes que les infections bronchopulmonaires et urinaires, les mningites purulentes constituent une urgence mdicale non exceptionnelle et en recrudescence aprs lge de 60 ans. Leur volution sous traitement reste pjorative avec un taux de mortalit variant entre 39 et 51 % [16] en raison dun frquent retard diagnostique, dune symptomatologie souvent atypique, des affections associes ou de la prdominance de certains germes.

chocardiographie
Le diagnostic dendocardite (prsence de vgtations, abcs de lanneau) est parfois plus difficile chez le sujet g : chogncit, vgtations plus petites et moins mobiles [12]. Chez Werner, 45 % des diagnostics taient poss par lchographie transthoracique dans le groupe des plus de 70 ans contre 75 % de diagnostics positifs dans le groupe des moins de 50 ans. Lchographie transsophagienne trouve tout son intrt chez le sujet g, tout particulirement en cas dendocardite sur prothse valvulaire.

tat antrieur des valves


Des conditions prdisposantes au dveloppement sont plus frquemment observes chez les patients gs : si les valvulopathies rhumatismales sont en constante rgression, les calcications aortiques ou mitrales, les valvulopathies aortiques (surtout rtrcissement aortique), les valvulopathies mitrales (insuffisance mitrale, prolapsus mitral) font actuellement le lit des endocardites sur valves natives. Les endocardites tricuspidiennes chez les patients porteurs de pacemaker sont rares (0,07 0,15 %). Ranon dune chirurgie valvulaire plus souvent propose au sujet g, lendocardite sur prothse valvulaire est en progression avec un risque accru chez les patients gs (7 % chez les patients de moins de 50 ans versus 30 % dans le groupe dge > 70 ans).

volution - mortalit
La mortalit hospitalire globale est stable, si lon se rfre aux deux enqutes franaises : 21 % en 1982-1983 contre 20 % en 1990-1991 avec un taux dintervention chirurgicale respectivement de 28 % et de 30 %. Chez les sujets gs, la mortalit globale varie de 20 45 %. Lge, le type de microorganisme (Staphylococcus aureus ), les manifestations emboliques, linsuffisance cardiaque apparaissent selon les sries comme des facteurs de surmortalit. Cependant, la prise en charge chirurgicale, moins frquente chez le sujet g, peut probablement expliquer une mortalit leve chez des patients traits mdicalement. Lendocardite du sujet g reste donc une pathologie infectieuse grave, caractrise par une clinique moins riche et atypique, une proportion accrue de Staphylococcus aureus (portes dentre iatrognique ou cutane, prothse valvulaire), de streptocoques non viridans (porte dentre digestive) et une mortalit globale importante.

pidmiologie bactrienne
Le pneumocoque occupe le premier rang des germes isols avec une frquence variant de 31 51 % selon les tudes [16]. Les rsultats cumuls de quatre sries de mningites purulentes cumulant un collectif de 395 sujets gs de plus de 65 ans placent ensuite respectivement en frquence, le mningocoque, Listeria, le Stapholococcus aureus et les entrobactries, ces deux derniers germes se partageant la responsabilit des infections de caractre nosocomial qui concernent 10 15 % des patients. Dans prs de 25 % des cas, il sagit dune mningite puriforme dont le caractre aseptique svre secondaire une antibiothrapie pralable dans prs dun cas sur deux. Linfection mninge apparat primitive chez prs dun patient sur deux. Dans les autres cas, elle sintgre dans le cadre dune septicopyohmie, est secondaire une pneumopathie ou une otite moyenne ou complique encore une brche ostodure-mrienne.

Prsentation clinique
Si le dlai de prise en charge en milieu cardiologique nest pas diffrent de celui du patient jeune, il apparat nanmoins que la smiologie est moins franche chez le sujet g : vre moins frquente et moins leve, retrouve chez 51 90 % des patients selon les sries, prsence ou modication dun souffle cardiaque dans 70 86 % des observations. Laltration de ltat gnral ou des modications du statut neurologique (confusion, accident vasculaire crbral), peuvent faire errer le diagnostic. Dans ltude de Terpenning, le diagnostic dendocardite ntait initialement voqu que chez 32 % des patients de plus de 60 ans contre 61 % de la tranche dge 40-60 ans.

Spcicit clinique Thrapeutique


Sur le plan thrapeutique, le clinicien doit savoir adapter son antibiothrapie au cas par cas, en analysant le contexte : valvulopathie sous-jacente, acquisition nosocomiale ou communautaire, porte dentre prsume et en tenant compte de lcologie du milieu (acquisition nosocomiale). Les schmas thrapeutiques proposs chez ladulte [5] sont La mningite se caractrise, dans cette tranche dge, par un mode de dbut volontiers progressif et atypique. Les formes comateuses demble, psychotiques, pseudo-ictales et septicmiques, reprsentent plus de la moiti des cas, et rendent compte dun dlai diagnostique excdant frquemment 24 heures. la phase dtat, la raideur mninge constitue le signe le plus dle du trpied

Portes dentre
La distribution des portes dentre diffre selon lge des patients : aprs 50 ans les portes dentre digestives (17 %), urinaires (4,1 %) et iatrogniques

5-0200 - Antibiotiques chez le sujet g

mningitique, les troubles psychiques et les troubles de la conscience sont respectivement observs dans 25 et 80 % des cas [16].

volution et pronostic
Lvolution est pjorative dans prs de 50 % des cas. Les facteurs de mauvais pronostic sont reprsents par le dbut atypique de la symptomatologie, tout particulirement les formes septicmiques et comateuses, tmoignant dune gravit initiale, le caractre nosocomial de linfection, laspect paucicellulaire du liquide cphalorachidien, certains germes (staphylocoque, pneumocoque) et le dlai dinstauration du traitement.

obstacle lithiasique. La cholcystite alithiasique se rencontre essentiellement en milieu de ranimation ou en priode postopratoire. Les infections biliaires peuvent tre lorigine de complications locorgionales (abcs hpatique, pritonite) et de bactrimies. Le tableau clinique de linfection biliaire tant moins spcique que chez ladulte jeune, il nest pas exceptionnel quune de ces complications en soit le mode de rvlation. Souvent fragilis par la polypathologie et la dnutrition, le sujet g savre particulirement expos ce type dinfections et leurs complications.

ralentissement du transit intestinal dorigine iatrognique (neuroleptiques, antidpresseurs) ou conscutif une pathologie neurologique ou neurovgtative telle que la parsie intestinale du diabtique. Cette baisse de la motricit intestinale favorise les pullulations microbiennes. Il existe par ailleurs une modication de la ore digestive lie lhypo- ou lachlorydrie gastrique au prot des colibacilles chez des patients dont les prises rptes dantibiotiques entranent lmergence de bactries Gram ngatif rsistantes aux antibiotiques dusage courant.

Recommandations thrapeutiques actuelles


Le choix de lantibiothrapie doit rpondre trois critres : une excellente diffusion mninge, une bactricidie rapide et une concentration minimale inhibitrice ou minimale bactricide du germe 10 15 fois suprieure la concentration obtenue dans le liquide cphalorachidien. Lantibiothrapie de premire intention se fondera sur les signes cliniques associs (pneumopathie, purpura, paralysie des paires crniennes), lanalyse cytologique du liquide cphalorachidien, le terrain (thylisme, splnectomie, immunodpression), la porte dentre et le caractre communautaire ou nosocomial de linfection. La neuvime confrence de consensus en thrapeutique anti-infectieuse [10] recommande, en traitement de premire intention des mningites purulentes communautaires examen direct ngatif, en labsence dlments dorientation tiologique et de signes de gravit, lutilisation damoxicilline (200 mg/kg/j) ou dune cphalosporine de troisime gnration. Elle recommande lutilisation prfrentielle de cphalosporine de troisime gnration en prsence dlments dorientation en faveur dun pneumocoque, lassociation dune C3G et de vancomycine (40 60 mg/kg/j) si lon suspecte un pneumocoque de sensibilit diminue la pnicilline et/ou en prsence de signes de gravit (purpura fulminans, coma profond, dfaillance cardiorespiratoire), lassociation damoxicilline et de gentamicine ou cotrimoxazole en prsence dlments dorientation en faveur de Listeria monocytogenes et une amoxicilline ou cphalosporine de troisime gnration en prsence dlments dorientation en faveur dune mningite mningocoque.

pidmiologie bactrienne Les bactries les plus souvent isoles sont de type Gram ngatif, avec, par ordre de frquence dcroissante : E s c h e r i c h i a c o l i - K l e b s i e l l a pneumoniae - Enterobacter cloacae. Plus rarement il sagit de Streptocoque viridans, de streptocoque D entrocoque ou danarobies (Bacterodes fragilis). Mesures thrapeutiques

pidmiologie bactrienne
Le plus souvent, il sagit de diarrhes germes non invasifs (Escherichia coli entrotoxigne, Staphylococcus aureus) ; plus rarement, il sagit de diarrhes germes invasifs dont les plus frquents sont : Salmonella non typhi, Campylobacter jejuni, Shigella, Yersinia (la colite pseudomembraneuse Clostridium difficile sera traite part).

Cholcystites aigus
Lattitude thrapeutique varie en fonction du dlai diagnostique et de ltat gnral du patient. La tendance actuelle est de traiter mdicalement dans un premier temps par une double antibiothrapie parentrale reposant sur lassociation cphalosporine de deuxime ou troisime gnration et aminosides, ou uoroquinolones et aminosides, ou uridopnicillines et aminosides. Si lon suspecte une infection par Bacterodes, on associera ventuellement du mtronidazole. Dans un second temps, (1 2 mois plus tard), une cholcystectomie par voie clioscopique pourra tre envisage.

Mesures thrapeutiques
La diarrhe infectieuse menace le sujet g par le risque de dshydratation et de dnutrition chez des patients souvent dj dnutris et polypathologiques, et par le risque septique lors des diarrhes de type dysentrique. Il convient donc de palier ces risques : par une rhydratation et renutrition prcoces, au besoin parentrales, en secteur hospitalier en raison des consquences potentiellement svres ; en instituant un traitement antibiotique en prsence de signes voquant une diarrhe germes invasifs. Cette antibiothrapie, le plus souvent probabiliste, pourra faire appel aux uoroquinolones et sera ventuellement radapte en fonction des donnes de lantibiogramme.

Angiocholites
Paralllement la double antibiothrapie (cf supra), un drainage de la bile infecte devra tre effectu, soit par voie endoscopique, soit ventuellement par voie transcutane. Dans lventualit dune angiocholite lithiasique, une cholcystectomie par voie clioscopique sera envisage dans un second temps [25].

Colite Clostridium difficile


pidmiologie
Elle reprsente la premire cause dinfection nosocomiale gastro-intestinale (27 %). Dans 95 % des cas, une prise dantibiotique est responsable du dveloppement du Clostridium difficile. Un tiers des selles tudies aprs traitement antibiotique sont positives en culture. Le plus souvent, les symptmes surviennent au court du traitement ou aprs un dlai court de quelques jours, mme si le dlai peut tre parfois plus long (> 6 semaines). Une seule prise mdicamenteuse peut suffir. Tous les antibiotiques ont t incrimins, mais plus frquemment les ampicillines et leurs drivs, les cphalosporines, la clindamycine [19].

Diarrhes infectieuses
Problmatique Lintrt pour les diarrhes infectieuses du sujet g sest particulirement dvelopp ces dernires annes, la suite dpidmies de gastroentrites survenues en milieu hospitalier et en institution. La morbidit et la mortalit leves qui les caractrisent, imposent quelles soient reconnues prcocement et matrises rapidement. Les diffrentes tudes des centers for disease control font nettement apparatre, aux tats-Unis, leur mauvais pronostic dans cette tranche dge. Parmi les sujets dcds de diarrhes durant la priode 1979-1987, plus dun sur deux tait g de 75 ans et plus. Plus de huit dcs sur dix conscutifs ou imputs des diarrhes aigus infectieuses concernaient des sujets de plus de 60 ans et le taux de mortalit par diarrhes tait de 3 % chez les plus de 80 ans [18]. Facteurs favorisants Le vieillissement du tube digestif saccompagne de modications favorisant lapparition dinfections intestinales. Le sujet g prsente souvent un

Infections digestives
Infections biliaires
Les pathologies biliaires reprsentent la premire cause dadmission de la personne ge en chirurgie digestive. Lincidence de la lithiase biliaire est deux trois fois plus leve chez le sujet de plus de 60 ans que chez ladulte jeune. Les infections des voies biliaires (cholcystites ou angiocholites) rsultent le plus souvent dune gne lcoulement biliaire par

Bactriologie
Le C difficile est un bacille anarobie Gram positif qui peut sporuler, nappartenant pas la ore colique normale, et dont il existe plusieurs srogroupes (par exemple : C toxinogne, D non toxinogne). Le diagnostic de linfection repose sur la mise en vidence dans les selles des toxines A et B par test Elisa et sur la prsence de C difficile la coproculture. Le dveloppement dune colite C

Antibiotiques chez le sujet g - 5-0200

difficile peut tre li la prolifration de germes prsents dans lintestin mais aussi par la transmission de micro-organismes exognes, notamment partir du personnel soignant. Les spores du C difficile persistent plusieurs mois et rsistent la plupart des produits de dsinfection [22].

interruption et pourraient tre favorises par lexistence dune diverticulose colique. Lisolement de C difficile dans les selles de patients en institution faisant lobjet dune antibiothrapie, est associ un excs de mortalit 12 mois (83 % de dcs chez les patients coproculture positive contre 50 % chez les patients non infects).

souvent). La diffusion hmatogne de ces bactries et la libration de toxines sont lorigine de dfaillances multiviscrales.

Mesures thrapeutiques

Sigmodites diverticulaires
Alimentation parentrale exclusive. Sonde nasogastrique daspiration si syndrome occlusif. Antibiothrapie parentrale oriente vers les bactries sus-cites, associant par exemple : C3G + aminoside + mtronidazole, amoxicilline-acide clavulanique + aminoside + mtronidazole, urido pnicilline + aminoside ou uoroquinolone. Traitement chirurgical dont lindication et les modalits seront discuter secondairement.

Facteurs favorisants chez le sujet g [19]


Lge est un facteur de risque majeur. La prvalence du portage du C difficile ne semble pas augmenter avec lge mais lincidence des formes symptomatiques est plus leve entre 70 et 80 ans (250 cas/106/an). Dautres facteurs favorisants apparaissent : la dure de sjour en milieu hospitalier ou en institution (1 % des malades hospitaliss recevant une antibiothrapie dveloppent une infection C difficile contre 1 3/100 000 traits en ville), la promiscuit, les coprescriptions (atropiniques, neuroleptiques, antiparkinsoniens, antiacides...), la nutrition entrale et lutilisation de sondes nasogastriques, ou encore lexistence dune incontinence fcale, de plaies de pression, dun syndrome dmentiel ou dune dnutrition. Lacquisition de C difficile est complexe et implique les porteurs asymptomatiques, le terrain, le personnel soignant et le milieu de vie, rendant compte de la survenue dpidmies en milieu hospitalier ou en institution. Les porteurs asymptomatiques constituent un rservoir de germes la source de la dissmination du germe et des spores dans lenvironnement. De hauts niveaux de colonisation sont maintenus en institution en raison des admissions nouvelles en provenance du milieu hospitalier. Le terrain intervient par la prvalence leve de la polypathologie, de la dnutrition, de la polymdication et des facteurs de contamination fco-orale (perte dautonomie psychique, incontinence sphinctrienne, sonde nasogastrique...). Le personnel est un maillon de la chane de contamination par lintermdiaire du contact direct avec les selles mais galement travers les gestes pluriquotidiens tels que la prise de temprature, lexamen clinique, lalimentation. Le port de gants, lors des contacts avec des patients dans une chambre plusieurs lits, favorise la dissmination du germe. La contamination de lenvironnement est maximale en prsence de porteurs ayant des symptmes mais lisolement entrique nest pas toujours ralisable en institution.

Traitement
Deux antibiotiques peuvent tre proposs : mtronidazole la posologie de 250 mg quatre fois par jour ou vancomycine la posologie de 125 mg quatre fois par jour par voie orale. Tout traitement ralentisseur du transit doit tre proscrit. La gurison est obtenue dans 96 98 % des cas. La diarrhe samende en gnral vers le quatrime ou cinquime jour. Quinze jours de traitement sont ncessaires. On observe 10 20 % de rcurrences cliniques dans les trois premires semaines ne rsultant pas toujours dune rsistance au traitement utilis. Le mme antibiotique peut tre rutilis dans ce cas. Des tudes semblent montrer une diminution des rcurrences cliniques en associant Saccharomyces boulardii lantibiotique prescrit en premire intention. Ladjonction de Saccharomyces boulardii la dose de 500 mg deux fois par jour, permettrait de diminuer les rechutes aprs traitement des rcurrences. Dans lventualit dune impossibilit dutilisation de la voie orale et notamment en cas de mgaclon toxique, la voie intraveineuse utilisant le mtronidazole sera prconise la posologie de 500 mg toutes les 6 heures. En cas de dilatation colique majeure, un lavement intracolique de vancomycine pourra tre envisag au cours dune coloscopie de dcompression.

Abcs prisigmodien
Drainage chirurgical. Antibiothrapie selon les principes dj cits. Rsection sigmodienne secondaire.

Fistule
Rsection chirurgicale. Antibiothrapie.

Pritonites
Lattitude chirurgicale est variable selon le terrain et lquipe chirurgicale. Le principe de lantibiothrapie reste identique.

Infections ostoarticulaires non tuberculeuses


Le caractre de gravit des infections ostoarticulaires du sujet g tient au fait quelles sont frquemment lorigine dune aggravation du statut fonctionnel quand elle ne mettent pas en jeu le pronostic vital par une diffusion septicmique et des localisations septiques distance. Leur caractre frquemment paucisymptomatique rend compte dun dlai dinstauration du traitement, parfois retard, pouvant favoriser le passage la chronicit.

Complications infectieuses de la diverticulose colique


Problmatique
La prvalence de la maladie diverticulaire est estime plus de 50 % aprs 80 ans et pourrait concerner jusqu 2/3 de la population de plus de 70 ans avec deux pics de frquence : le premier entre 50 et 60 ans (un tiers des cas), le second aprs 80 ans (un quart des cas). Lvolution actuelle de la dmographie laisse entrevoir laugmentation de la pathologie diverticulaire [4] et de ses complications : infectieuses (sigmodite diverticulaire, abcs prisigmodien, pritonite gnralise, stule interne ou externe), hmorragiques, occlusives sur stnose cicatricielle. La diverticulose sigmodienne se complique de sigmodite diverticulaire dans 10 40 % des cas. Frquemment paucisymptomatique, la sigmodite diverticulaire est assez souvent dcouverte tardivement. Principalement conscutive ses complications infectieuses, la mortalit de la diverticulose est troitement corrle lge : infrieure 0,5/100 000 avant 65 ans, gale 30/100 000 chez la femme de plus de 80 ans.

pidmiologie bactrienne
Staphylocoque aureus est au premier rang des causes de spondylodiscites non tuberculeuses qui surviennent prfrentiellement aprs 60 ans [26]. Les bacilles Gram ngatif occupent le deuxime rang avec par ordre de frquence dcroissante : Escherichia oli, Pseudomonas, Proteus, Serratia, Salmonella, Klebsiella et Enterobacter. Ces spondylodiscites se localisent dans plus de la moiti des cas ltage lombaire, et sont le plus souvent conscutives une dissmination hmatogne partir dune infection cutane ou urinaire. Les ostoarthrites infectieuses priphriques affectent prfrentiellement le genou (42 45 %), la hanche (14 36 %), le poignet (17 %) et lpaule (11 %). Les lsions arthrosiques et de polyarthrite rhumatode sont reconnues comme facteurs favorisants de greffe bactrienne. Staphylococcus aureus est le premier germe en cause devant les bacilles Gram ngatif domins par Escherichia coli et Pseudomonas.

Particularits cliniques chez le sujet g [19]


Certaines formes cliniques et volutives inhabituelles de colite pseudomembraneuse se rencontrent plus volontiers chez le sujet g, telles que les formes fbriles, fulminantes, prolonges et rcurrentes. Dvolution insidieuse ou dapparition brutale, les formes fulminantes ralisent un tableau de mgaclon toxique (choc hypovolmique, vre, ilus paralytique) et voluent, en labsence de traitement rapide, vers une pritonite par perforation. Les formes prolonges sont lorigine dune hypoalbuminmie, dune dshydratation et de troubles hydrolectrolytiques. Dans les formes rcurrentes avec symptmes, les rechutes ne sont pas lies au type de traitement de lpisode initial, surviennent parfois plusieurs semaines aprs son

pidmiologie bactrienne
Elle est le plus souvent plurimicrobienne et associe : entrobactries (Escherichia coli surtout), anarobies (Bacterodes fragilis, Peptococcus, Clostridies), voire des entrocoques (S fecalis le plus

5-0200 - Antibiotiques chez le sujet g

Critres pharmacocintiques et microbiologiques


Lantibiothrapie doit couvrir le spectre des germes en cause et assurer une bonne diffusion osseuse, tenant compte des caractristiques pharmacocintiques de la personne ge. Ce choix se portera donc prfrentiellement vers les pnicillines du groupe M, les cphalosporines de troisime gnration injectables, la fosfomycine, les aminosides, la pristinamycine, les quinolones de nouvelle gnration et la rifampicine.

Recommandations thrapeutiques
La ncessit dune double antibiothrapie parentrale, couple un lavage et drainage articulaires, impose une hospitalisation. Les infections staphylocoque dor et staphylocoque coagulase ngative mticillinosensible relvent dune association pnicilline M-aminoside, cfazoline-aminoside, pnicilline M-rifampicine ou uoroquinolone-rifampicine. Les infections ostoarticulaires staphylocoque dor et staphylocoque coagulase ngative mticillinorsistant devront faire recourir lassociation

vancomycine-acide fusidique ou cfotaximefosfomycine avec relais oral par pristinamycinerifampicine. La troisime confrence de consensus en thrapeutique anti-infectieuse [8] recommande lassociation cphalosporine de troisime gnration-aminoside ou cphalosporine de troisime gnration-uoroquinolone dans les infections ostoarticulaires cocci ou bacilles Gram ngatif (sauf Pseudomonas) et lassociation ceftazidime-aminoside ou aztronam ou ceftazidime-uoroquinolone dans les infections Pseudomonas aeruginosa.

Claude Jeandel : Professeur de mdecine interne et de grontologie. Hubert Blain : Assistant chef de clinique. Service de mdecine interne B, CHU de Nancy-Brabois, 54500 Vanduvre-Les-Nancy, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : C Jeandel et H Blain. Antibiotiques chez le sujet g. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0200, 1998, 8 p

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Antibiotiques et reins
H Mommeja-Marin, F Martinez

a toxicit rnale des antibiotiques est observe surtout avec les aminosides. Les traitements courts, le respect des doses ont rduit son risque.

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Introduction
En cas dinsuffisance rnale, il faut adapter les doses de certains antibiotiques, pour viter lexpression de leurs effets secondaires et ou le risque dinteraction mdicamenteux.

s s

Nphrotoxicit des antibiotiques


Elle est largement domine par la toxicit rnale des aminoglycosides, qui reste une des premires causes dinsuffisance rnale aigu iatrogne.

Aminoglycosides
Gnralits
Les aminoglycosides ont tous une nphrotoxicit directe par concentration dans le cortex rnal. Ils induisent des lsions de ncrose des cellules tubulaires proximales. Cette toxicit se manifeste essentiellement par la survenue 5 10 jours aprs le dbut du traitement, dune insuffisance rnale organique, le plus souvent diurse conserve. Quand elle complique une insuffisance rnale prexistante, cette nphrotoxicit nest parfois que partiellement rversible. Cette toxicit est dose dpendante. Une bonne adaptation posologique, et le maintien des concentrations sriques dans les fourchettes thrapeutiques sont toujours ncessaires. En revanche, elles nexcluent pas la possibilit de survenue dun accident de nphrotoxicit.

Facteurs pouvant majorer la toxicit rnale des aminoglycosides administration inadapte : trop prolonge ou des doses trop fortes ; insuffisance rnale prexistante mme mineure ; nphropathie chronique mme sans insuffisance rnale ; ge avanc ou prmaturit ; cirrhose hpatique ; dshydratation ; diabte mal quilibr ; association des traitements pouvant altrer la fonction rnale : diurtiques, produits de contrastes iods, amphotricine B, ciclosporine, cisplatine, vancomycine.
Prvention de la nphrotoxicit
Sauf cas rares, les aminosides doivent tre utilises de faon brve, moins de 8 jours sans dpasser les posologies recommandes dans le Vidal. Il est ncessaire de connatre la fonction rnale en particulier lestimation de la clairance de la cratinine avant toute prescription, cf Posologie des antibiotiques en cas dinsuffisance rnale .

dysfonction rnale, on peut constater une hyperosinophilie, une cytolyse hpatique, une osinophilurie. Si un accident de ce type survient, il est recommand de consulter un nphrologue. Lintrt dun traitement par corticodes nest pas dmontr. Sauf exception, ce type daccident doit faire renoncer lutilisation ultrieure de lensemble des btalactamines car des ractions croises sont possibles.

Cphalosporines
Quand elles taient administres fortes doses, la cfaloridine et la cfalotine (cphalosporines de premire gnration) ont t rendues responsables daccidents de ncroses tubulaires. Pour les autres cphalosporines, la toxicit rnale, de type immunoallergique, est trs rare (cf Les pnicillines ).

Vancomycine et ticoplanine
Ces mdicaments possdent un faible potentiel nphrotoxique. La nphrotoxicit est plus frquente chez linsuffisant rnal, si un autre mdicament nphrotoxique est administr simultanment ou en cas de posologie excessive. Une adaptation posologique, aide par la surveillance des concentrations plasmatiques, est indispensable en cas daltration mme modre de la fonction rnale.

Sulfamides
Les sulfamides peuvent induire, de faon rare, des accidents rnaux immunoallergiques. La sulfadiazine peut entraner la formation de cristaux mdicamenteux dans les tubules rnaux. La prcipitation de ces cristaux peut induire une obstruction tubulaire ou la formation dune vritable lithiase mdicamenteuse. Une hydratation abondante (suprieure 2 000 mL/j) et alcaline (eau de Vichy ou glules de bicarbonate) favorise la solubilit des cristaux de cette molcule dans les urines.

Btalactamines
Pnicillines
La nphrotoxicit des pnicillines (groupes G, V, A, M, uridopnicillines et carboxipnicillines) est rare et gnralement non prvisible. Si lon excepte la mticilline, on peut mme dire quelle est exceptionnelle. Quand elle survient, cette nphrotoxicit rsulte dun accident immunoallergique touchant linterstitium rnal (nphrite interstitielle aigu). Les signes rnaux associent de faon variable hmaturie micro- ou macroscopique, protinurie et augmentation de la cratinine. Des signes gnraux sont possibles : vre, arthralgies, ruption cutane. Biologiquement, outre la

Facteurs prdisposants
Ce sont des situations essentielles connatre car le risque de nphrotoxicit des aminosides est trs nettement major en leur prsence. Dans certaines conditions dinsuffisance rnale ou de cirrhose, le recours aux aminosides ne doit tre envisag que dans des situations exceptionnelles, quand il nexiste pas dalternative thrapeutique satisfaisante.

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Autres antibiotiques
De rares cas de nphrites interstitielles aigus ont t rapports avec la rifampicine, lrythromycine, les uoroquinolones.

5-0180 - Antibiotiques et reins

Posologie des antibiotiques en cas dinsuffisance rnale


Gnralits
De trs nombreux antibiotiques sont limins par voie rnale. Ladaptation de la posologie des antibiotiques au niveau de fonction rnale permet dviter des accidents de nphrotoxicit, ` mais aussi des effets secondaires extrarnaux. A ct de leur potentiel nphrotoxique, les aminosides, la vancomycine et la ticoplanine font courir un risque de toxicit cochlovestibulaire, qui est nettement major en cas dinsuffisance rnale. Les pnicillines fortes doses, les uoroquinolones, lthambutol, la nitrofurantone, lacide nalidixique, la colistine, lisoniagide Rimifon comportent un risque de toxicit neurologique centrale ou priphrique selon les cas. Schmatiquement, ladaptation posologique peut tre obtenue en rduisant la dose unitaire et en gardant le mme intervalle entre les administrations ou en espaant les intervalles dadministration et en gardant les mmes doses unitaires. Pour un antibiotique devant maintenir pendant un temps suffisant une concentration sanguine suprieure la concentration minimale inhibitrice du germe, il est souvent prfrable de conserver les intervalles habituels et de rduire la dose unitaire (btalactamines en gnral). Pour dautres antibiotiques (aminosides, uoroquinolones), il semble plus

intressant despacer les administrations (parfois de faon importante) en gardant la dose unitaire. Dans tous les cas il est essentiel dtre en accord avec les recommandations fournies dans le dictionnaire Vidal.

Comment estimer la fonction rnale


Il ne faut pas mconnatre une insuffisance rnale avant de dbuter certains antibiotiques. Le risque dinsuffisance rnale est possible dans de nombreuses situations pathologiques (patients gs, hypertendus, insuffisants cardiaques, diabtiques, cirrhotiques...). Souvent, la seule mesure de la cratinine plasmatique rete mal le niveau rel de la fonction rnale. Il faut prfrer la clairance de la cratinine, estime partir de la formule de Cockroft et Gault.

Formule de Cockroft et Gault pour estimer la clairance de la Ccr (cratinine) Hommes : Ccr (mL/min) = [140 - ge (ans)] x poids (kg) x 1,23 / cratininmie (mol/L) Femmes : Ccr (mL/min) = [140 - ge (ans)] x poids (kg) x 1,05 / cratininmie (mol/L)

Quelques rgles gnrales dutilisation des antibiotiques chez linsuffisant rnal s La prescription dun antibiotique, quel quil soit, chez un patient dialys, transplant ou ayant une clairance de la cratinine infrieure 15 mL/min doit tre effectue en accord avec lavis du spcialiste (nphrologue ou ranimateur). La cfalotine et la cfaloridine, la colistine, lacide nalidixique, la nitrofurantone, les ttracyclines (sauf doxycycline et minocycline) sont proscrire en cas dinsuffisance rnale (mme modre) s Les aminoglycosides, la vancomycine, la ticoplanine ne seront utiliss chez linsuffisant rnal quen labsence dalternative thrapeutique. Ils seront alors utiliss en suivant les recommandations du dictionnaire Vidal, ladaptation posologique tant ncessaire ds la moindre rduction de fonction rnale. Au troisime jour, il faudra vrier que le taux rsiduel est en dessous du seuil toxique. Pendant le traitement, la surveillance de la fonction rnale (cratinine) est ncessaire. s Pour les pnicillines en gnral, les uoroquinolones, le cotrimoxazole : ladaptation des doses nest ncessaire que si la clairance de la cratinine est infrieure 30 mL/min (les recommandations suivre sont celles du dictionnaire Vidal). s Les macrolides et les synergistines, la doxycycline et la minocycline, la rifampicine, le mtronidazole sont utilisables sans rduction de dose.

Herv Mommeja-Marin : Interne des hpitaux de Paris. Frank Martinez : Ancien chef de clinique-assistant. Service de nphrologie, groupe hospitalier Piti-Salptrire, 75651 Paris, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : H Mommeja-Marin et F Martinez. Antibiotiques et reins. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0180, 1998, 2 p

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Antifongiques
K Chemlal, P Yeni

e traitement initial des mycoses profondes est institu dans limmense majorit des cas en milieu hospitalier en raison, dune part de la gravit de ces infections et dautre part, de la toxicit de certaines molcules antifongiques lorsquelles sont administres par voie parentrale. Si un traitement prolong est ncessaire, la qualit ` de la prise en charge ultrieure est le meilleur garant dun traitement optimal. A ce titre, le rle du mdecin praticien devient alors essentiel. Ces molcules, galement disponibles sous dautres formes galniques, sont par ailleurs largement employes en mdecine de ville dans le traitement des mycoses supercielles.

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Antifongiques utiliss dans les mycoses superficielles


Molcules disponibles per os
Les mycoses supercielles peu graves mais invalidantes, sont frquentes et reprsentes par les dermatophytes, lagent du pityriasis versicolor et les candidoses (essentiellement Candida albicans). Les dermatophytes sont des champignons lamenteux ayant une affinit particulire pour la kratine de la peau et des phanres de lhomme et des animaux, sans aucune affinit pour les muqueuses et les viscres profonds. Les agents responsables des dermatophytoses appartiennent aux genre Microsporum, Epidermophyton et Trichosporon qui possdent des caractristiques morphologiques en culture permettant de les diffrencier. Les aspects cliniques induits par ces champignons sont multiples et varient en fonction de leur localisations ; la peau glabre (herps circin), les plis (eczma margin de Hbra), les poils (sycosis et folliculite), les cheveux (teigne et favus) et les ongles (onychomycoses).

principaux sont mineurs et rgressent larrt du traitement (cphales, troubles digestifs, photosensibilisation, effet antabuse). Lhmogramme doit tre surveill lors des traitements de longue dure en raison de la possible survenue dune leucopnie ou dune anmie. Des hpatites cholestatiques ont t rapportes. La grisofulvine est disponible en comprims et en pommade. Il ny a pas de forme injectable. La posologie usuelle est de 10 20 mg/kg/j. La dure du traitement varie en fonction de la pathologie, de 2 4 semaines dans les lsions de la peau glabre 3 6-12 mois dans les lsions du cuir chevelu et des ongles.

traitement locaux et dans les onychomycoses aprs prlvements mycologiques. La posologie usuelle est de 250 mg/j. Les formes topiques (Lamisilt 1 % crme) sont utilises dans les dermatophytoses, les candidoses cutanes et dans le pityriasis versicolor. Il ny a pas de forme injectable.

Ktoconazole
Le ktoconazole (Nizoralt) est indiqu dans les mycoses supercielles extrmement tendues ou rsistantes aux antifongiques locaux aprs prlvements mycologiques. Dans les onychomycoses, le Nizoralt la posologie de 200 400 mg/j est efficace mais la tolrance du traitement doit tre surveille.

Terbinane
La terbinane (Lamisilt) appartient la classe des allylamines. Le mcanisme daction de ce nouvel antifongique est proche de celui des drivs imidazols car il agit en inhibant la synthse de lergostrol par une voie enzymatique indpendante du cytochrome P450. La terbinane esr fongicide vis- -vis des dermatophytes et fongistatique vis--vis de C albicans. Labsorption du produit est bonne (pic srique obtenu 1heure aprs ingestion), la liaison aux protines plasmatique forte (> 70 %) et llimination essentiellement urinaire. La forme orale est inactive dans le pityriasis versicolor. La terbinane est contre-indique en cas dinsuffisance rnale ou hpatique svre. En raison dun passage dans le lait maternel, la terbinane ne doit pas tre prescrite au cours de lallaitement. Les effets secondaires les plus frquents sont digestifs (nauses, anorexie, perte du gout). Les ruptions urticariennes ne sont pas rares et des toxidermies svres (syndrome de Lyell, pustulose aigu exanthmatique gnralise) ont t rapportes. Des leuconeutropnies et des hpatites cholestatiques sont galement dcrites. La terbinane est disponible en comprims (doss 250 mg) et indique essentiellement dans les dermatophytoses trs tendues ou rsistantes aux

Itraconazole et uconazole
Bien que ces deux molcules soient efficaces dans le traitement des onychomycoses grce une diffusion particulirement rapide dans la tablette unguale, elles ne sont pas utilises dans cette indication.

Grisofulvine
La grisofulvine (Grisfulinet, Fulcine Fortet) est un antifongique fongistatique dont le spectre dactivit est strictement limit aux dermatophytes. Elle est inactive sur Candida et lagent du pityriasis versicolor. Cet antifongique est bien absorb aprs administration orale et est mtabolis au niveau hpatique en un substrat inactif. La liaison aux protines plasmatiques est forte, de lordre de 80 %. Il est limin principalement dans les fcs. Les interactions mdicamenteuses sont importantes connatre. La grisofulvine diminue lefficacit contraceptive des stroprogestatifs oraux (ncessit dune contraception mcanique associe) et augmente le catabolisme des anticoagulants oraux (adaptation de la posologie). Elle induit une baisse du taux circulant de ciclosporine. Les effets secondaires

Formes topiques
Polyniques (tableau I)
Les polyniques usage topique sont utiliss essentiellement dans les candidoses oropharynges et les vaginites Candida.

Imidazols (tableau II)


Les drivs imidazols en forme topique sont utiliss dans les dermatophyties de la peau glabre, les teignes du cuir chevelu, les folliculites trichophytiques et les sycosis de la barbe, les intertrigos des grands plis et des espaces interdigitaux et les candidoses cutanomuqueuses et gnitales. De nombreuses spcialits sont commercialises mais leur efficacit et leur tolrance sont quivalentes.

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5-0220 - Antifongiques

Tableau I. Polyniques locaux.


DCI Amphotricine B Nystatine Nom commercial Fungizonet Mycostatinet Prsentation Comprim gyncologique, suspension capsule, lotion, pommade Comprim gyncologique, pommade, drages Indications

rnale peuvent tre prvenues ou tout du moins diminues par le respect de certaines rgles simples de prescriptions.

Candidoses oropharynges et gnitales

Tableau II. Principaux imidazols locaux (liste non exaustive).


DCI Bifonazole Butoconazole Econazole Clotrinazole Isoconazole Ktoconazole Miconazole Sulconazole Nom commercial Amycort Gynomyct Pvarylt, Gynopvarylt Trimystent Fazolt Ktodermt Daktarint Mykt 1 % Prsentation Crme, solution Ovule Lait, crme, spray Ovule Crme Crme, ovule Crme, shampoing monodose Comprim, lotion, poudre, gel, ovule crme, solution Indications

Candidoses et autres lvuroses Dermatophytes Mycoses champignons lamenteux

Amorolne et ciclopiroxolamine
Lamorolne (Locrylt) est disponible en vernis et utilise dans les onychomycoses. La ciclopiroxolamine (Mycostert) est disponible en vernis, en crme (1 %) et en solution (1 %). Elle est utilise dans les dermatophytoses des plis et des ongles.

Amphotricine B
Mcanismes daction
Lamphotricine B (Fungizonet) a longtemps t le seul antifongique majeur utilis dans le traitement des mycoses profondes. Cette molcule est un polynique dont le mcanisme daction, assez complexe, nest pas totalement lucid. Lergostrol est le principal constituant membranaire des cellules fongiques alors que les lipides membranaires des mammifres sont essentiellement composs de cholestrol. Lamphotricine B (AmB) possde une affinit leve pour lergostrol membranaire des cellules fongiques et sinsre dans la membrane cellulaire. Cette interaction est responsable dun dsquilibre ionique au sein de la cellule provoquant des troubles de la permabilit, une accumulation de radicaux toxiques et une fuite ionique aboutissant la mort cellulaire. Laffinit non ngligeable de lAmB pour le cholestrol membranaire des cellules des mammifres explique sa toxicit chez lhomme.

Sulfure de slnium
Le sulfure de slnium (Selsunt) a un spectre troit, actif sur Pitiyrosporon orbiculare, agent du pityriasis versicolor. Avant la mise disposition des topiques imidazols, il tait utilis dans les dermites sborrhiques du cuir chevelu. Lacceptance mdiocre de ce produit fait quil nest plus gure utilis.

Rgles dutilisation de lAmB Pour prvenir lintolrance immdiate Corticodes : 0,5 mg/kg IV avant la mise en place de la perfusion. Paractamol : 500 mg 1g avant la mise en place de la perfusion. Pour attnuer la toxicit rnale Hydratation suffisante au srum physiologique. Apport de potassium et de magnsium Rgles de prescription de lAmB Administration dans du glucos 5 %. Dose test de 1mg IV (choc anaphylactique possible mais exceptionnel). Posologie rapidement progressive (pleine dose en 3 jours dans les infections graves). Posologie usuelle : 0,7-1 mg/kg/j en perfusion de 4 6 heures. Surveillance quotidienne de la fonction rnale et de la diurse. Surveillance quotidienne du site dinjection (risque de thrombophlbite locale). Attention aux facteurs nphrotoxiques associs, mdicamenteux (AINS, diurtiques) et radiologiques (contraste iod).
Indications
LAmB, malgr sa toxicit, est trs largement prescrite car elle reste lantifongique de rfrence dans un grand nombre dinfections en particulier au stade initial du traitement dune linfection svre. Elle est indique dans : le traitement des septicmies Candida des patients neutropniques ; le traitement des infections profondes Candida (endocardite, ostite, endophtalmie) ; le traitement initial des aspergilloses invasives ; le traitement initial des infections cryptocoque ; le traitement initial des formes graves des infections Histoplasma capsulatum ; le traitement des infections Penicillium marneffei ;

Antifongiques utiliss dans les mycoses profondes


Les infections fongiques systmiques sont des infections svres dont lvolution sans traitement est mortelle. Elles surviennent essentiellement chez des patients immunodprims. Lincidence de ces infections est en augmentation ces dernires annes, du fait dun accroissement des thrapeutiques immunosuppressives utilises dans les cancers solides et les hmopathies, et au cours des greffes dorganes ou de moelle osseuse. Chez les patients infects par le virus de limmunodpression humaine (VIH), lmergence de mycoses rares, le plus souvent importes, pose dans un certain nombre de cas des problmes thrapeutiques difficiles. Certaines particularits des traitements antifongiques mritent dtre soulignes : le choix en matire de molcules est assez restreint ; certaines dentre elles sont de maniement difficile et sont mal tolres ; linterprtation de lantifongigramme est difficile car la corrlation sensibilit in vitro et efficacit clinique nest pas claire.

Effets secondaires et toxicit de lAmB (tableau III)


La toxicit rnale de lAmB est constante, rversible larrt du traitement et passe par diffrents mcanismes. La toxicit hmatologique est plus rare. Lintolrance immdiate lors de ladministration dAmB se traduit par la survenue de frissons et de vre pendant la perfusion, ou dans les heures qui suivent, chez plus de la moiti des patients traits et reprsente une complication trs invalidante qui peut parfois conduire larrt du traitement. Cette intolrance immdiate et la toxicit

Tableau III. Toxicit de lamphotricine B.


Toxicit Glomrulaire Tubulaire Immdiate Hmatologique Mcanismes Vasoconstriction artrielle Toxicit directe Libration des cytokines ? Baisse de lrythropotine Consquences Filtration glomrulaire Acidose tubulaire distale Fivre, frissons Baisse de lhmatocrite

Antifongiques - 5-0220

Tableau IV. Amphotricine B et formulations lipidiques. Donnes comparatives de toxicit et de cot.


Molcule AmB ABCD ABLC AmBliposomale AmBIntralipidet Nom commercial Fungizonet Amphocilt Abelcett AmBisomet Posologie (mg/kg/j) 0,6-1 1-4 1-5 1-5 1-3 Toxicit* Immdiate Rnale Cot** FF 20 ND 500 1500 50

ou IV. Ce sont ces dernires que nous dtaillerons dans le chapitre suivant. Le tableau V rsume les principales caractristiques pharmacocintiques des azols actuellement utiliss.

Miconazole
Le miconazole (Daktarint) a t le premier azol disponible par voie IV. Labsorption est mdiocre et varie en fonction des patients. Lintolrance digestive est frquente lorsquil est administr per os. En fait, les indications du traitement injectable sont restreintes depuis la mise disposition dazols mieux tolrs et mieux absorbs. Elle peut tre utile en dernier recours dans les infections Scedosporium sp.

* Par rapport la Fungizonet ; ** Pour 50 mg de produit (prix approximatif) ; AmB : amphotricine B.

Ktoconazole
le traitement des infections Fusarium sp en sachant que le pronostic est li la restauration hmatologique ; le traitement des leishmanioses viscrales ; les formes svres des infections Sporotrichum schenkii (sporotrichose) ; le traitement dentretien des infections cryptoccoques des patients infects par le VIH (si le uconazole nest pas disponible ou contre-indiqu) la dose de 1mg/kg/semaine ; en traitement empirique des patients neutropniques restant fbriles sous une antibiothrapie large spectre (incluant la vancomycine). surdosage ventuel. En effet, les pancytopnies surviennent le plus souvent lorsque les taux sriques sont suprieurs 100 g/mL. Le dosage est effectu 2 heures aprs ladministration du produit (pic) et juste avant ladministration suivante (rsiduelle). Lors de ladministration concommitante dAmB, la baisse de la ltration glomrulaire peut favoriser laccumulation de uorocytosine et majorer ainsi sa toxicit. Les autres effets secondaires sont essentiellement dordre digestif (diarrhes) ou cutanes (ruption). La posologie est de 150mg/kg/j rpartie en trois prises. La uorocytosine est disponible par voie intraveineuse (IV) et per os. Le ktoconazole (Nizoralt) a t le premier azol bien absorb aprs administration orale. Les effets secondaires sont peu marqus et rares. Les troubles digestifs imposent rarement larrt du traitement. La toxicit hpatique est la plus relevante cliniquement se traduisant par une cytolyse modre, le plus souvent asymptomatique, touchant moins de 10 % des patients. Des cas dhpatites mortelles ayant t rapportes, il convient darrter le traitement lorsque les enzymes hpatiques sont suprieures trois fois la normale. Linterfrence hormonale observe avec le ktoconazole concerne essentiellement la testostrone et le cortisol et consiste en une chute transitoire de la testostronmie et une chute du cortisol sanguin. Chez lhomme, diminution de la libido, impuissance, oligospermie et gyncomastie ont t rapportes au cours de traitement. Ces effets secondaires sont rversibles larrt du traitement. Enn, le ktoconazole est contre-indiqu chez la femme enceinte.

Nouvelles formes galniques dAmB


La mise au point de nouvelles formulations dAmB (tableau IV) a pour but essentiel de diminuer lintolrance immdiate et la toxicit rnale de cette molcule. La vectorisation dans les liposomes permet damliorer lindex thrapeutique de lAmB en diminuant sa toxicit tout en maintenant une efficacit identique. Seule l a m p h o t e r i c i n B-lipid-complex (ABLC), Abelcett, a lautorisation de mise sur le march (AMM) en France chez des patients dont linfection justie un traitement par lAmB et alors que celle-ci est contre-indique ou nest plus tolre (apparition dune insuffisance rnale par exemple). La place de lAmB dans lIntralipidet mrite dtre prcise car si elle a lavantage dun faible cot, la nphrotoxicit ne semble que partiellement rduite. Les doses utilises de ces nouvelles formulations sont suprieures celle de lAmB classique (de lordre de 3-5 mg/kg/j) et les taux de gurison sont superposables.

Indications
La ucytosine ne sadministre pas en monothrapie en raison du risque dmergence de rsistance secondaire. En association avec lAmB elle est utilise dans les infections cryptocoque et les septicmies Candida (lorsque la souche est sensible).

Indications
Elles sont limites aux mycoses rares comme les infections Scedosporium sp et les basidiobolomycoses. Le ktoconazole est efficace dans les infections profondes Malassezia furfur (agent du pytiriasis versicolor). Efficace galement sur Histoplasma et Blastomyces, le ktoconazole est dlaiss au prot de litraconazole.

Azols (tableaux V, VI, VII, VIII)


Gnralits
Les drivs azols ont en commun le mme mcanisme daction. Ils agissent sur le cytochrome P450 des mitochondries, indispensable la transformation du lanostrol en ergostrol, principal constituant des membranes fongiques. Cette modication des constituants lipidiques membranaires conduit la mort cellulaire. De plus, ils inhibent la respiration endogne et la transformation levure- forme lamenteuse. Il existe un grand nombre de drivs usage topique et un nombre plus restreint de molcules utilisables per os

Fluconazole
Le uconazole (Triucant) est un bis-triazol hydrosoluble et donc administrable par voie veineuse. Son absorption est bonne, proche de 95 %. Cest une molcule trs bien tolre. Ses effets secondaires sont mineurs et essentiellement dordre

Flucytosine
Mcanismes daction
La uorocytosine (Ancotilt), aprs transformation par une enzyme spcique du champignon, provoque la mort cellulaire la fois par le biais de son incorporation dans lARN cellulaire et par une inhibition de la synthse dADN.

Tableau V. Pharmacocintique des azols.


Molcule Nom commercial Absorption digestive (%) Liaison protique (%) 1/2 vie (heures) Concentration LCR/srum (%) Excrtion urinaire Miconazole Daktarint faible 98,5 0,5 <10 faible Ktoconazole Nizoralt variable 99 8 <10 faible Fluconazole Triucant > 85 11 25 60-80 forte Itraconazole Sporanoxt variable 99 20 <10 faible

Effets secondaires et toxicit


La toxicit essentielle de la ucytosine est hmatologique et corrle lexistence dun

5-0220 - Antifongiques

Tableau VI. Spectre daction des drivs imidazols.


Ktoconazole C albicans et non albicans P brasilensis H capsulatum B meristoporus* Scedosporium B dermatidis P orbiculare Fluconazole C albicans C tropicalis C parapsilosis C neoformans C imitis B dermatidis H capsulatum S schenckii P orbiculare Fusarium sp ? Inconstamment sensibles C glabrata Aspergillus sp Mucorales C glabrata C krusei Aspergillus sp Mucorales sp Fusarium sp Scedosporium Mucorales C glabrata Itraconazole C albicans C tropicalis C parapsilosis C neoformans Aspergillus sp C imitis B dermatidis H capsulatum S schenckii

En relais de lAm B dans le traitement des infections cryptocoque des patients immunodprims ou non (400 mg/j pendant 8 semaines). Le traitement dentretien des cryptococcoses des patients infects par le VIH (200 mg/J). Le traitement des coccidiodomycoses soit en relais de lAmB (200 400 mg/j), soit en traitement initial dans les formes peu svres (800mg/j). En association avec lAm B dans le traitement initial des infections Trichosporon des patients infects par le VIH, puis en monothrapie en traitement dentretien.

Habituellement sensibles

Itraconazole
Litraconazole (Sporanoxt) est le plus rcent azol mis sur le march. Il nest disponible que par voie orale. Son absorption est variable selon les sujets, favorise par la prise concommitante daliments. La prise dantiacide concommitante entrane une baisse de labsorption de litraconazole. Les taux sriques doivent tre surveills (pic 3 4 heures aprs la prise). Les glules ne peuvent tre ouvertes et ne sont pas administrables dans une sonde nasogastrique.

Rsistants
*

Agent de la basidiobolomycose.

Tableau VII. Drivs azols : prsentation, posologie.


Molcules Miconazole Ktoconazole Fluconazole Itraconazole Nom commercial Daktarint Nizoralt Triucant Sporanoxt Prsentation Amp 200 mg Cp 200 mg suspension (1 mg/goutte) Glules 50, 100, 200 mg Amp 200 mg Glules 100 mg Solution orale Posologie 0,6-3,6 g/24 h 100-800 mg/24 h 100-800 mg/24 h 100-400 mg/24 h

Indications
Litraconazole est utilis dans : les aspergilloses invasives des sujets infects par le VIH ou non (400 mg/j) en relais de lAm B ; le traitement initial des histoplasmoses peu svres (400 mg/j pendant 3 mois puis demi-dose pendant au moins 1 an), et en relais de lAm B dans les formes graves. Chez les patients infects par le VIH, litraconazole doit tre administre vie ; les candidoses oropharynges et/ou sophagiennes rsistantes au uconazole (litraconazole est administre en solution) ; les sporotrichoses cutanes (200-400 mg/j pendant 4 semaines) ou ostoarticulaires (dose identique pendant 1 2 ans).

Tableau VIII. Drivs azols : effets secondaires, interactions mdicamenteuses.


Molcules Miconazole (Daktarint) Effets secondaires Digestifs, cutans, neuropsychiques, thrombopnie, hypercholesterolmie, collapsus cardiovasculaire Digestifs, cutans toxicit hpatique interfrences hormonales avec la testostrone et le cortisol, libido, gyncomastie, Digestifs, cutans, cphales, hpatite biologique Interactions mdicamenteuses AVK, sulfamides (1)

Ktoconazole (Nizoralt)

alcalins gastriques et antiscrtoires(2), rifampicine(3), ciclosporine(4), astmizole, terfnadine(5), antiprotases(6) phnytone(7), sulfamide (rare), rifampicine, ciclosporine (rare), antihistaminique, cisapride(5), antiprotases(6) phnytone, sulfamide (rare), rifampicine(2), ciclosporine (rare), antihistaminique, cisapride(5), antiprotases(6)

Fluconazole (Triucant)

Conclusion

Itraconazole (Sporanoxt)

Digestifs, cutans, cphales, hpatite biologique, hypokalimie, HTA, dmes, impuissance

(1) Potentialisation des AVK et sulfamides, (2) diminue labsorption du ktoconazole, (3) Effondrement des taux sriques des azols, (4) lvation des taux sriques de ciclosporine, (5) Risque de torsade de pointe, (6) les taux sriques des imidazols et des antiprotases (sauf Saquinavir) doivent tre surveills, (7) Augmentation des taux sriques de phnytones.

digestif. Linterruption du traitement en raison deffets indsirables ne sobserve que chez 1 2 % des patients environ.

Indications
Le uconazole est indiqu dans : le traitement initial des septicmies Candida du sujet non granulopnique ;

le traitement des infections urinaires (y compris les prostatites) Candida ; le traitement des candidoses hpatosplniques (200 400 mg/j pendant au moins 6 mois), soit en traitement initial, soit en relais de lAmB ; le traitement des candidoses oropharynges ou sophagiennes des patients immunodprims (100 mg/j pendant 15 jours).

Les infections fongiques profondes sont des maladies rares et graves de pronostic redoutable qui peuvent ncessiter lutilisation de molcules potentiellement toxiques. Le respect de quelques rgles simples de prescription permet de rduire leur toxicit. Les infections fongiques supercielles, frquentes et bnignes, posent peu de problmes thrapeutiques car les antifongiques en topique sont efficaces et bien tolres. En revanche, la mise en place dun traitement par voie gnrale (donc source deffets secondaires) dans ce type dindication doit tre soigneusement discute.

Antifongiques - 5-0220

K Chemlal : Chef de clinique-assistant. P Yeni : Praticien universitaire, praticien hospitalier. Service de mdecine interne, Hpital Bichat, 46 rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : K Chemlal et P Yeni. Antifongiques. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0220, 1998, 5 p

Rfrences
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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Associations dantibiotiques en pratique de ville


O Launay, AC Cremieux

a prescription dune association dantibiotiques a pour buts principaux, dlargir le spectre bactrien en cas dinfection non documente ou dinfection plurimicrobienne, de limiter lmergence de mutants rsistants frquente avec certaines espces bactriennes, et, parfois, dacclrer la vitesse de contrle de linfection (effet synergique).

Elsevier, Paris.

Introduction
En pratique de ville , une monothrapie est suffisante dans la plupart des situations cliniques justiant la prescription dune antibiothrapie. Dans certains cas, cependant, la prescription dune association dantibiotiques peut savrer ncessaire. Nous verrons successivement les bases rationnelles de la prescription dune association dantibiotiques, les inconvnients potentiels de ces associations et leurs indications en mdecine de ville .

Tableau II. Les indications des associations dantibiotiques en pratique de ville : motif et dure de lassociation.
Situations cliniques Infections en pneumologie pneumopathie communautaire svre, pneumopathie dinhalation et abcs du poumon Infections en gyncologie et maladies sexuellement transmissibles salpingite, urtrite gonocoque Infections urinaires hautes (pylonphrites ou prostatites) infection urinaire haute entrocoque formes svres Infections en hpato-gastroentrologie radication dHelicobacter pylori au cours de la maladie ulcreuse Raison (s) de lassociation largir le spectre antibactrien (traitement empirique) Dure de lassociation jusquaux rsultats microbiologiques si prlvements faits, sinon, toute la dure du traitement

largir le spectre antibactrien (infection plurimicrobienne) effet synergique augmenter la vitesse de bactricidie largir le spectre antibactrien prvenir lmergence de mutants rsistants

toute la dure du traitement

Bases rationnelles
La prescription dune association dantibiotiques a plusieurs objectifs (tableau I).

toute la dure du traitement dbut du traitement

largir le spectre antibactrien : motif le plus frquent


Deux situations cliniques justient llargissement du spectre antibactrien.

toute la dure du traitement

Traitement dune infection plurimicrobienne


Elle est en particulier point de dpart digestif ou gyncologique, o les prlvements sont le plus souvent insuffisants ou inappropris pour mettre en vidence les diffrents agents bactriens en cause. Dans ces situations cliniques, lassociation est ncessaire pendant toute la dure du traitement antibiotique. Malgr la tendance llargissement du spectre antibactrien des antibiotiques disponibles en ville, il existe des situations o une bithrapie reste ncessaire pour couvrir lensemble des germes

Traitement empirique dune infection svre


Dans lattente des rsultats des prlvements microbiologiques. Dans cette situation, une antibiothrapie initialement inefficace peut entraner une aggravation du pronostic. Aprs les rsultats bactriologiques, le prescripteur envisagera toujours le retour une antibiothrapie spectre plus troit. Lassociation est donc poursuivie jusqu obtention des rsultats bactriologiques.

Tableau I. Motif et dure de lassociation dantibiotiques.


Motif de lassociation dantibiotiques largir le spectre antibactrien traitement empirique dune infection svre infections plurimicrobiennes prvenir mergence de mutants rsistants effet synergique obtenir un effet bactricide augmenter la vitesse de bactricidie Dure de lassociation jusquaux rsultats bactriologiques tout le traitement phase initiale du traitement tout le traitement dbut de traitement

potentiellement responsables de linfection. Ainsi, les uoroquinolones sont insuffisamment actives sur les anarobies et les streptocoques, en particulier le pneumocoque (la sparoxacine, Zagamt, prsente lavantage dune activit accrue sur le pneumocoque mais son utilisation sest accompagne dune toxicit cutane frquente et svre qui limite considrablement son utilisation). Les cphalosporines de troisime gnration (quelles soient administres par voie orale ou parentrale) ne sont actives ni sur les anarobies ni sur les germes intracellulaires. Enn, lassociation amoxicilline-acide clavulanique (Augmentint) est inactive sur les intracellulaires et sur un pourcentage non ngligeable de bacilles Gram ngatif (en particulier Escherichia coli) devenus rsistants lassociation. En pratique de ville, trois types dinfections peuvent justier la prescription dune bithrapie large spectre (tableau II) : La pneumopathie svre, o peuvent tre impliqus des germes intracellulaires (et en particulier les lgionnelles) mais aussi extracellulaires (les streptocoques et en particulier le pneumocoque,

Elsevier, Paris

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les bacilles Gram ngatif, les anarobies...), et pour lesquels on ne dispose pas lheure actuelle dun antibiotique ayant la fois une activit comparable aux pnicillines sur le pneumocoque et une activit sur les germes intracellulaires. Les infections gnitales hautes (salpingites) et maladies sexuellement transmissibles, o sont impliqus des germes intracellulaires (chlamydiae et mycoplasmes) et extracellulaires (bacilles Gram ngatif, anarobies, gonocoques). Les infections intra-abdominales, o les germes en cause sont ceux de la ore digestive (streptocoques, bacilles Gram ngatif, anarobies).

tuberculose. Pour les infections bactriennes non tuberculeuses, les dmonstrations sont le plus souvent faites in vitro ou sur des modles exprimentaux. Dans cette indication, lassociation dantibiotiques est surtout utile en dbut de traitement, jusqu ce que linoculum bactrien soit rduit et donc, que le risque de slectionner un mutant rsistant soit diminu. La dure de lassociation est variable selon le site infectieux, gnralement courte, en dehors des infections mycobactries ou de sites infectieux particulirement longs contrler (os).

Situation de la vre du patient immunodprim


Chez limmunodprim, et en particulier chez le patient neutropnique, la documentation bactriologique est le plus souvent ngative. Lassociation dantibiotiques sur ce terrain rpond gnralement une triple indication : ncessit daugmenter la vitesse de bactricidie, diminuer le risque dmergence de mutants rsistants et largir le spectre antibactrien. Nous signalerons ici quun certain nombre dantibiotiques notre disposition sont dj des associations doses xes de deux molcules antibiotiques dans le but essentiel dlargir le spectre antibactrien mais galement daugmenter la bactricidie par lassociation des deux composs. Cest le cas du cotrimoxazole (Bactrimt), qui associe trimethoprime et sulfamethoxazole, des associations lactamine-inhibiteur des lactamases telles que lamoxicilline-acide clavulanique (Augmentint), piperacilline-tazobactam (Tazocillinet), ticarcilline-acide clavulanique (Claventint), et des synergistines (pristinamycine, Pyostacinet et quinupristine-dalfopristine, Synercidt). Nous ne reviendrons pas dans cet article sur les indications de ces mdicaments.

Augmenter la vitesse de bactricidie


Pour un contrle plus rapide de linfection, un effet synergique est recherch dans deux situations bien distinctes.

Prvenir lmergence de mutants rsistants


Les mutants rsistant un antibiotique utilis sont le plus souvent prsents de faon naturelle au sein de lespce bactrienne en cause dans linfection. Le taux de mutation dnit les chances de survenue de la mutation chaque division cellulaire. Plusieurs facteurs favorisent lmergence de ces mutants rsistants au sein de linoculum bactrien au cours du traitement antibiotique.

Nature du germe en cause


Elle est telle quune bithrapie est ncessaire pour obtenir une antibiothrapie bactricide : cest le cas de lentrocoque, pour lequel une monothrapie par les pnicillines nest que bactriostatique. Une association pnicilline-aminoside est ncessaire pour tuer le germe. Leffet synergique est alors indispensable la gurison et lassociation doit tre maintenue pendant toute la dure du traitement.

Couple antibiotique /bactrie


Le taux de mutation est variable avec lantibiotique utilis et lespce bactrienne en cause. Ainsi, les couples antibiotique/bactrie taux lev de mutation sont par exemple, la rifampicine, la fosfomycine, lacide fucidique avec le staphylocoque, les -lactamines, les uoroquinolones, la fosfomycine avec certains bacilles Gram ngatif (Pseudomonas, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Acinetobacter), les antituberculeux et le bacille de Koch.

Rapidit de contrle de linfection


Une monothrapie est bactricide mais la bithrapie va augmenter la vitesse de bactricidie et donc la rapidit de contrle de linfection. Sil sagit dune infection svre ou survenant sur un terrain fragilis, la bithrapie se justie pour augmenter la vitesse de bactricidie et, si possible, amliorer lefficacit du traitement (bien que cet effet soit souvent difficile dmontrer). Dans ces situations, les aminosides, trs rapidement bactricides, ont montr leur intrt en association avec les bta-lactamines. Ainsi, chez limmunodprim o la vitesse de bactricidie est un facteur essentiel de gurison, une association dantibiotiques synergique permet damliorer le pourcentage de gurison. De mme, la vitesse de contrle de linfection est un lment important de la gurison des mningites. Dans ces situations, leffet synergique de lassociation est surtout ncessaire au dbut du traitement et la dure de lassociation gnralement courte, surtout avec les aminosides (toxicit rnale et auditive des traitements prolongs par les aminosides) Un contrle plus rapide de linfection peut aussi permettre de raccourcir la dure du traitement antibiotique : cela a t bien document au cours de lendocardite mais nest actuellement pas document dans dautres infections.

Inconvnients potentiels
Lintrt de la prescription dassociations dantibiotiques, en particulier dans le traitement des infections svres, ne doit pas faire oublier les inconvnients potentiels de ces traitements (tableau III).

Possibilit thorique dantagonisme


In vitro, la possibilit dinteractions ngatives ou effet antagoniste en rapport avec lassociation de plusieurs antibiotiques est bien documente. Cependant, la traduction clinique de cet antagonisme est exceptionnelle, en dehors de certaines situations svres comme les mningites (ex : antagonisme entre pnicillines et cyclines ou pnicillines et macrolides dans la mningite pneumocoque de lenfant), ou chez les patients neutropniques, pour lesquels, effectivement, laugmentation de la vitesse de bactricidie peut inuencer lissue thrapeutique (cf effet synergique). La crainte dun antagonisme ne doit donc pas tre un effet limitant dans la prescription dune association dantibiotiques en pratique de ville .

Importance de linoculum bactrien


Plus linoculum bactrien au site de linfection est important, plus le risque quun germe rsistant soit prsent et donc slectionn est lev.

Posologie insuffisante
Des doses unitaires trop faibles ou des intervalles dadministration trop longs peuvent favoriser lmergence de mutants rsistants dont la sensibilit est diminue lantibiotique (augmentation de la CMI) et qui se multiplient la faveur dune concentration devenue infrieure aux concentrations inhibitrices au niveau du foyer infectieux. Le pourcentage de risque de voir merger un mutant rsitant est dautant plus lev que le rapport concentration de lantibiotique au foyer infectieux sur concentration minimale inhibitrice (CMI) de lantibiotique pour lespce en cause est bas.

Effets secondaires
On comprendra aisment que ladministration concommitante de deux ou plusieurs antibiotiques augmente le risque de survenue dun effet

Prsence dun corps tranger


Le but de lassociation est de rendre improbable la slection dun double mutant rsistant (mutant rsistant aux deux antibiotiques prsents) en utilisant des antibiotiques dont les mcanismes daction, et donc de rsistance, sont diffrents. La preuve clinique de lintrt des associations dantibiotiques pour prvenir lmergence de mutants rsistants a surtout t faite au cours de la

Tableau III. Avantages et inconvnients potentiels de la prescription dune association dantibiotiques.


Avantages largir le spectre antibactrien Prvenir lmergence de mutants rsistants. Obtenir un effet synergique pour renforcer la bactricidie Inconvnients potentiels Frquence de survenue deffets secondaires Colonisation par des micro-organismes rsistants Cot

Associations dantibiotiques en pratique de ville - 5-0150

secondaire. De plus, il est souvent difficile, dans cette situation, de distinguer lantibiotique en cause dans la survenue de leffet indsirable. Enn, un plus grand nombre de glules ou de comprims absorber rend plus alatoire la bonne adhrence (compliance) du patient son traitement.

Colonisation par des micro-organismes rsistants


Lutilisation dune association dantibiotiques, comme toute antibiothrapie large spectre , expose la colonisation du patient par des micro-organismes rsistants cette antibiothrapie : espces fongiques (en particulier Candida) ou bactries multirsistantes.

Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma hominis), Neisseria gonorhoeae, les bacilles Gram ngatif, les streptocoques et les anarobies. Les associations recommandes sont : amoxicilline-acide clavulanique plus cycline, ou amoxicilline-acide clavulanique plus ooxacine, ou encore ceftriaxone plus metronidazole plus cycline. titre dexemple, amoxicilline-acide clavulanique 1g/3 fois/j pendant 10 jours plus doxycycline 100mg/2 fois/j pendant 3 semaines. Le traitement de lurtrite purulente doit prendre en compte le gonocoque (sauf si lexamen direct est ngatif) et les germes intracellulaires et repose sur lassociation dune dose unique dune cphalosporines de troisime gnration ou dune uoroquinolone et dune cycline ou dun macrolide (ex : ceftriaxone125 mg IM en dose unique plus doxycycline 100 mg/2 fois/j pendant 7 jours).

Infections en dermatologie
Lrysiple de jambe ou de la face, dont lagent pathogne est le streptocoque, ne justie pas la prescription dassociation dantibiotiques. Par contre, en raison de leur caractre plurimicrobien, les cellulites et fasciites doivent tre traites par une association dantibiotiques, mais ncessitent, dans tous les cas, une prise en charge hospitalire.

Traitement empirique chez limmunodprim


Le traitement empirique chez limmunodprim repose le plus souvent sur une association dantibiotiques, dbute en urgence sans attendre les rsultats des prlvements bactriologiques, et se fait, en rgle gnrale, en milieu hospitalier.

Cot
Le meilleur rapport cot/efficacit est galement un facteur important dans le choix dune antibiothrapie. Le cot dune association est plus important que celui dune monothrapie mais ceci peut tre contrebalanc par un gain defficacit clinique (difficile mettre en vidence).

Autres situations
Tuberculose La tuberculose doit toujours tre traite par une association dantibiotiques (tri ou quadrithrapie) pour viter lmergence de rsistances. Le diagnostic et linitiation du traitement sont raliss, au mieux, en milieu hospitalier. Brucellose La brucellose justie, de mme, dune association cyclines-rifampicine, initie en milieu hospitalier.

Infections urinaires
Il ny a pas dindication une association dantibiotiques dans les infections urinaires basses. Au cours des infections urinaires hautes (pylonphrite aige ou prostatite), une monothrapie est le plus souvent suffisante. Ladjonction dun aminoside, pour une dure le plus souvent brve, est ncessaire en cas dinfection entrocoque et dans les formes svres qui ncessitent le plus souvent une prise en charge initiale hospitalire.

Indications en pratique de ville


Infections en pneumologie
La pneumopathie communautaire, sans signe de gravit de ladulte sain, nest pas une indication la prescription dune association dantibiotiques en premire intention. En cas dchec aprs 48 heures de traitement, une association amoxicillinemacrolide ou amoxicilline-uoroquinolone est alors justie pour largir le spectre. titre dexemple, amoxicilline 1g/3 fois/j pendant 48 heures, puis association aprs 48 heures dun macrolide pour une dure de 15 jours. En revanche, la pneumopathie communautaire svre, avec signes de gravit, justie demble la prescription dune association active la fois sur les germes intra et extracellulaires qui peut tre lassociation amoxicilline-macrolide ou amoxicilline-uoroquinolone ou ceftriaxonemacrolide pendant 15 jours. La pneumopathie dinhalation et labcs du poumon, gnralement plurimicrobiens, justient une antibiothrapie active sur les anarobies, les cocci Gram positif et les bacilles Gram ngatif qui peut tre lassociation amoxicilline-acide clavulanique 1g/3 fois/j.

Infections en hpato-gastro-entrologie
Lradication dHelicobacter pylori au cours de la maladie ulcreuse repose toujours sur une association dantibiotiques pour limiter le risque dmergence de mutants rsistants. Les associations recommandes sont amoxicilline-clarithromycine ou clarithromycine-mtronidazole (ex : clarythromycine 500 mg/2 fois/j plus amoxicilline 1g/2 fois/j pendant 7 jours) associes un traitement antiulcreux. Le traitement des diarrhes infectieuses ne justie pas dassociation dantibiotiques. Une association dantibiotiques est ncessaire pour le traitement des abcs hpatiques, des pritonites, des angiocholites et cholcystites, la fois pour largir le spectre antibactrien et pour augmenter la vitesse de bactricidie mais ncessite une prise en charge en milieu hospitalier.

Rgles dor des associations dantibiotiques en pratique de ville : la dure de lassociation est le plus souvent courte et son utilit doit tre rapidement rvalue ; la dure de traitement par les aminosides doit tre courte pour viter les effets toxiques (rnaux et auditifs).

Conclusion
Les principales indications dassociations dantibiotiques en pratique de ville sont llargissement du spectre antibactrien, en particulier dans les infections plurimicrobiennes, mais galement la prvention de la slection de mutants rsistants. Les trois situations cliniques les plus frquentes pour le mdecin gnraliste sont la pneumopathie communautaire svre ou sur terrain fragilis, les infections gnitales et lradication dHelicobacter pylori. Dans ces situations cliniques, la relation mdecin-patient est particulirement importante et le patient doit tre soigneusement inform de la ncessit du traitement et de limportance de la prise des diffrents antibiotiques.

Infections en ORL
En dehors de lassociation amoxicilline-acide clavulanique qui peut tre indique dans le traitement de la sinusite aige ou de lotite moyenne aige, les associations dantibiotiques nont pas dindication dans le traitement des infections ORL en pratique de ville.

Infections en gyncologie et maladies sexuellement transmissibles


Le traitement de la salpingite doit tre actif sur les germes intracellulaires (Chlamydiae trachomatis,

Odile Launay : Chef de clinique-assistant. Anne-Claude Cremieux : Matre de confrences des Universits, praticien hospitalier. Service de mdecine interne, hpital Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris Cedex 18, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : O Launay et AC Cremieux. Associations dantibiotiques en pratique de ville. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0150, 1998, 4 p

5-0150 - Associations dantibiotiques en pratique de ville

Rfrences
[1] Anonymous. Confrence de consensus. Helicobacter pylori (Paris, 1995) [2] Davey PG, Vacani P, Parker SE, Malaek MO. Assessing cost effectiveness of antimicrobial treatment: monotherapy compared with combination therapy. Eur J Surg 1994 ; 573 (suppl) : 67S-72S [3] Fantin B, Carbon C. In vivo antibiotic synergism: contribution of animal models. Antimicrob Agents Chemother 1992 ; 36 : 907-912 [4] Mayaud C, Parrot A, Houacine S, Denis M, Akoun G. Epidmiologie des germes responsables au cours des pneumopathies communautaires. Rev Pneumol Clin 1992 ; 48 : 101-110 [5] McGowan JE Jr. Antimicrobial resistance in hospital organisms and its relation to antibiotic use. Rev Infect Dis 1983 ; 5 : 1033-1048 [6] Rybak MJ, McGrath BJ. Combination antimicrobial therapy for bacterial infections. Drugs 1996 ; 52 : 390-405 [7] Anonymous. 7e Confrence de consensus en thrapeutique anti-infectieuse. Med Mal Inf 1993 ; 23 : 808-815 [8] Anonymous. Du bon usage des antibiotiques. Les Guides de lAP-HP. 1997

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Btalactamines
M Grappin, P Chavanet, H Portier

es -lactamines sont les antibiotiques les plus prescrits en mdecine gnrale. Leur spectre dactivit et leur diffusion sont trs variables en fonction de chaque groupe de molcules et parfois mme au sein dun mme groupe. Ce sont souvent des molcules spectre trs large dont lutilisation doit tre rchie an de respecter lcologie bactrienne et dviter ou tout au moins de limiter la slection de germes rsistants.

Elsevier, Paris.

Introduction

Famille dantibiotiques majeure, les btalactamines regroupent : (tableau I) les pnicillines ; les inhibiteurs de btalactamases (IBL) ; les carbapnmes, monobactams ; les cphalosporines. Ces diffrents groupes se caractrisent par : une structure de base commune (le noyau -lactame) ; un mode daction commun (lyse bactrienne par inhibition de la synthse du protoglycane par xation sur les protines de liaison des pnicillines (PLP), au niveau de la membrane cytoplasmique) ; des mcanismes de rsistance bactrienne secondaires ce mode daction : production denzymes dinactivation appeles btalactamases, diminution de la permabilit de la paroi bactrienne, modication des PLP. Nous ne prsenterons dans cette synthse que les antibiotiques disponibles en ville et leur utilisation pratique en mdecine gnrale.

Il persiste, pour linstant en France, une activit constante sur le streptocoque du groupe A. Chez N gonorrhoeae, la rsistance est trs variable selon les pays, mais parfois trs leve (Thalande, Mexique, Kenya). En France, elle est de lordre de 10 20 %. Elle peut tre due une pnicillinase sensible aux inhibiteurs de la btalactamase ou une modication des PLP rendant inactif lensemble des -lactamines.

restauration de sensibilit de certains germes producteurs de pnicillinases (H inuenzae, staphylocoques et E coli). En ce qui concerne E coli producteur de pnicillinase, lassociation pni-A + IBL est active dans 90 % des cas. En effet, E coli a acquis la capacit de rsister aux IBL dans 10 % des cas par production dune -lactamase particulire nomme TRI. Ces associations sont actives sur les staphylocoques sensibles la mticilline mais rsistants la pnicilline par production de pnicillinases. noter que lutilisation dun IBL dans le traitement des infections PSDP ne prsente aucun intrt puisque le mcanisme de rsistance dans ce cas concerne les PLP et non la production de -lactamase.

Pnicillines M
En pratique, ces molcules sont les antibiotiques du staphylocoque quand celui-ci est mticilline sensible, ce qui est le cas pour plus de 95 % des souches de ville. La mticillinorsistance est due lapparition dune PLP anormale, toujours associe la production dune pnicillinase. Elle affecte en fait lensemble des -lactamines.

Pharmacocintique
Pnicilline V
Aprs ingestion orale, le pic srique est obtenu en 30 60 minutes. La demi-vie dlimination est courte (environ 30 minutes chez ladulte, 1 3 heures chez le nourrisson) do un rythme dadministration de 3 4 prises par jour. La diffusion tissulaire est bonne mais insuffisante pour traiter une infection mninge, osseuse, oculaire ou prostatique. Sur le plan pharmacodynamique, lactivit est de type temps-dpendant ce qui justie des administrations frquentes pour maintenir des concentrations au site infectieux suprieures la concentration minimale inhibitrice (CMI). Cependant, dans les infections cocci Gram positif, cette notion peut tre tempre du fait dun effet postantibiotique qui pourrait permettre despacer les prises.

Pnicillines A
Les pnicillines A avaient, lorigine, une extension du spectre de la pnicilline G certains bacilles Gram ngati f et aux entrocoques. Elles ne sont pas actives sur le staphylocoque pnicilline G rsistant et comme pour la pnicilline G, on note lapparition de souches de pneumocoques de sensibilit diminue aux aminopnicillines qui restent cependant parmi les -lactamines les plus actives. Certains bacilles Gram ngatif ont acquis des mcanismes de rsistance : E coli dans 40 % des cas, H inuenzae dans 30 %, dans les deux cas par production dune pnicillinase sensible aux IBL. Cependant 2 3 % des H inuenzae sont rsistants aux pnicillines A par un mcanisme non enzymatique, et donc insensible aux IBL.

Pnicillines
Spectre dactivit et mcanismes de rsistance (tableau II)
Pnicillines G et V
Ces pnicillines nont aujourdhui plus dactivit sur le staphylocoque (< 5 % de sensibilit), qui a acquis la capacit de rsistance par production dune btalactamase de type pnicillinase, sensible aux IBL. Vis--vis du pneumocoque, on a not durant ces dernires annes une diminution de leur activit. Le taux de pneumocoques de sensibilit diminue aux pnicillines (PSDP) est variable en fonction des rgions, mais toujours par le mme mcanisme de modication des PLP, insensible aux inhibiteurs de la btalactamase (IBL) et affectant lensemble des -lactamines.

Pnicillines A et inhibiteurs de -lactamases


Il sagit de lassociation de lamoxicilline ou de lampicilline deux types dIBL respectivement, lacide clavulanique et le sulbactam. Lintrt de ces associations est dlargir le spectre des pnicillines A aux germes producteurs de pnicillinases. Il en rsulte une augmentation du nombre de bacilles Gram ngatif sensibles et une

Pnicillines G retard
Elles doivent tre administres par voie intramusculaire. Le pic srique est obtenu en 4 heures avec maintien des taux sriques pendant quelques jours (procane pnicilline), voire quelques semaines (benzathine pnicilline).

Elsevier, Paris

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Tableau I. Classication des -lactamines utilisables en ville .


DCI Pnicilline V : Pnicillines G retard : Noms de spcialits Oracillinet Ospent Biclinocillinet Extencillinet Bipenicillinet Bristopent Orbeninet A-Gramt Amodext Amophart Amoxicilline-Ratiopharmt Bactoxt Bristamoxt Clamoxylt Flemoxinet Gramidilt Hiconcilt Zamocillinet Ampicillinet Ampicilline Panpharmat Totapent Bacampicinet Penglobet Suvipent Proampit Augmentint Ciblort Unacimt Alfatilt Cefacet, Ceporexine, Keforalt Cefalojectt Kelsef, Doncef, Zadyl, Zeefrat Oracefalt Cepazine, Zinnatt

Les caractristiques pharmacodynamiques sont les mmes que pour la pnicilline V.

Pnicillines A et inhibiteurs de -lactamase


La pharmacocintique est la mme que celle des pnicillines A. Cependant, il est important de souligner que contrairement aux aminopnicillines, les inhibiteurs de -lactamases ne passent pas la barrire mninge quil y ait ou non une inammation.

Pnicillines M : Pnicillines A : Amoxicilline

Cphalosporines

Ampicilline

Bacampicilline Mtampicilline Pivampicilline Pnicillines A + inhibiteurs de -lactamase : Amoxicilline + acide clavulanique Ampicilline + sulbactam Cphalosporines de 1 gnration : cfaclor cfalexine cfapirine cefradrine cfadroxil Cphalosporines de 2e gnration : cfuroxime axtil Cphalosporines de 3 gnration : orales cefpodoxime proxtil cxime cfotiam hextil injectables ceftriaxone
e re

Bien quelles possdent un noyau commun avec les pnicillines, leur structure chimique est diffrente. Il en rsulte une activit antibactrienne plus tendue que celle des pnicillines, notamment sur les bacilles Gram ngati f. Les cliniciens en distinguent trois classes, selon leurs proprits antibactriennes : cphalosporines de 1re, 2e, 3e gnration. Dans chaque classe, on retrouve des molcules administrables soit par voie orale, soit par voie parentrale. Il nexiste pas dquivalence en terme de pharmacocintique et dactivit antibactrienne pour une mme cphalosporine entre sa forme orale et sa forme injectable. Cela est notamment trs marqu pour les cphalosporines de 3e gnration.

Spectre dactivit (tableau III)


Cphalosporines de 1re gnration
Ces antibiotiques ont une bonne activit sur les cocci Gram positif. Parmi les cphalosporines utilisables en ville ce sont elles qui ont lactivit la plus puissante sur le staphylocoque quand il est sensible la mticilline. La mticillino-rsistance affecte galement lensemble des cphalosporines. Sur le pneumocoque, leur activit est comparable aux pnicillines. Elle est en revanche plus altre en cas de PSDP. Les entrocoques prsentent une rsistance naturelle lensemble des cphalosporines. Leur activit sur les bacilles Gram ngatif est superposable celle des aminopnicillines mais les niveaux de sensibilit des germes sont en gnral plus bas. Elle est en revanche moins tendue que celle des cphalosporines de 2e et 3e gnration. Certaines espces (Enterobacter, Serratia) possdent une cphalosporinase inductible inactivant les cphalosporines de 1re et 2e gnration. Parfois, une cphalosporinase est acquise chez E coli inactivant les cphalosporines de 1re gnration. La production de cphalosporinases peut tre augmente ou hyperproduite (Enterobacter, Serratia) confrant une rsistance toutes les -lactamines commercialises en ville. Les cphalosporines de 1re gnration ont une activit mdiocre sur H inuenzae.

Oreloxt Orokent Taketiam, Texodilt Rocephinet

Pnicilline M
Il existe des formes pour administration intramusculaire (IM), intraveineuse (IV) ou orale. Le pic srique est obtenu en 30 minutes par voie IM ou IV et en 30 minutes 1 heure par voie orale. Comme pour les molcules prcdentes, la demi-vie courte va imposer un rythme dadministration de 3 4 prises par jour. Il nest pas ncessaire dadapter la posologie en cas dinsuffisance rnale. La diffusion tissulaire reste correcte, mais les pnicillines M ne pntrent pas ou mal dans le liquide cphalorachidien (LCR), la prostate et los. Les caractristiques pharmacodynamiques sont les mmes que pour la pnicilline V.

Pnicillines A
Ces molcules peuvent tre administres par voie IM, IV ou orale. Le pic srique est obtenu en 2 heures aprs ingestion orale et 1 heure par voie IM. La demi-vie dune heure amne proposer 3 4 administrations par jour, sauf dans les infections cocci Gram positif (cf pnicilline V). La diffusion tissulaire est bonne. Si les aminopnicillines ne pntrent peu ou pas dans la mninge saine, elles sont dun grand intrt dans le traitement des mningites dans leur forme injectable puisque linammation de la mninge favorise leur passage dans le LCR.

Cphalosporines de 2e gnration
Seul le cfuroxime axtil est disponible en ville.

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Tableau II. Spectre utile des pnicillines.


Spectre utile Cocci Gram positif : Staph mti S Staph mti R Strepto A, B, C, G S pneumoniae Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Bacilles Gram positif : Listeria Cocci Gram ngatif : N gonorrhoeae N meningitidis Bacilles Gram ngatif : H inuenzae E coli Salmonella Shigella Proteus mirabilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Yersinia Anarobies : Bactrodes fragilis Peptococcus Clostridium perfringens Bactries spirales Trponme
0 = soit pas actif in vitro, soit sans intrt en pratique + = habituellement sensible +/_ = pas toujours sensible

Pni G et V 0 0 + + 0 0

Pni M + 0 + 0 0 0

Pni A 0 0 + + + + + +/_ + +/_ +/_ +/_ +/_ + 0 0 0 0 + +

Pni A + inhibiteurs + 0 + 0 + + + +/_ +/_ + +/_ + + + + 0 +/_ + + +

Il est actif sur les staphylocoques rsistant la pnicilline. Sur le pneumocoque, son activit est suprieure aux prcdentes. En cas de PSDP, lactivit est lgrement infrieure celle de lamoxicilline. En ce qui concerne les bacilles Gram ngatif, son activit est suprieure celle des cphalosporines de 1 re gnration sur H inuenzae, et notamment sur les souches productrices de pnicillinase.

Cphalosporines de 3e gnration
Les spectres dactivit des cphalosporines de 3e gnration injectables et orales sont trs diffrents. Il existe par ailleurs une grande variabilit de cette activit en fonction des molcules.

0 +(pni G) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 +(pni G) + +

(+) (+) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Cphalosporines

de 3e gnration injectables

Tableau III. Spectre utile des cphalosporines.


Spectre utile Cocci Gram positif : Strepto A, B, C, G S pneumoniae pni S pni R Entrocoques Staph Mti S Staph Mti R Cocci Gram ngatif : N gonorrhae N meningitidis Bacilles Gram positif : Listeria Bacilles Gram ngatif : H inuenzae E coli Salmonelle Shigelle Klebsiella sp Proteus mirabilis vulgaris Pseudomonas aeruginosa Anarobies : Bacteroides fragilis Clostridium perfringens Peptostreptococcus
0 = soit pas actif in vitro soit sans intrt en pratique + = habituellement sensible +/_ = pas toujours sensible

C1G orales + + +/_ 0 + 0 0 0 0 +/_ +/_ 0 0 + 0 0 0 0

C1G inject + + +/_ 0 + 0 + 0 0 +/_ +/_ + + + + 0 0 0

C2G orales + + 0 + 0 + 0 0 + + + + + + 0 0 0 + +

C3G orales + + +/_ 0 +/_ 0 + 0 0 + + + + + + + 0 0 + +

C3G inject + + + 0 +/_ 0 + + 0 + + + + + + + 0 0 + +

La seule disponible en ville est la ceftriaxone. Son activit est moindre sur le staphylocoque mticilline sensible que celle des molcules des deux classes prcdentes. En revanche, elle possde une forte activit sur le pneumocoque et notamment sur les souches de PSDP. Cependant, on a signal quelque souches de pneumocoques prsentant une rsistance aux cphalosporines de 3e gnration. Ces situations sont actuellement encore rares mais imposent dutiliser cette molcule avec prudence et dans des indications adaptes. Sur les bacilles Gram ngatif, le spectre est tendu de nombreuses bactries telles que E coli, Enterobacter, Proteus La ceftriaxone nest pas active sur Pseudomonas aeruginosa. Elle est trs active sur H inuenzae y compris sur les souches productrices de -lactamases.

Cphalosporines de 3e gnration, orales


Lactivit sur les staphylocoques mticilline sensibles est mdiocre. En ce qui concerne le pneumocoque, leur activit est globalement bonne. Seul le cxime a une moins bonne efficacit amenant limiter son utilisation dans les infections suppures dues cette bactrie. Sur les bacilles Gram ngatif, leur spectre dactivit est moins tendu que celui des cphalosporines de 3e gnration injectables, mais cela ne reprsente pas de relle limitation en pratique communautaire. Le cxime est le plus actif sur H inuenzae.

Pharmacocintique
Cphalosporines de 1re gnration
Avec la cfapirine, utilise par voie parentrale, le pic srique est obtenu en 20 70 minutes selon que ladministration est faite en IM ou en IV. La demi-vie dlimination est courte, denviron 30 minutes imposant une administration toutes les 6 8 heures. La diffusion est bonne. On note cependant un passage faible dans le LCR. Elle pntre peu dans los ou la prostate. Llimination rnale impose une adaptation des doses en cas dinsuffisance rnale. Pour les cphalosporines orales, les pics sriques sont obtenus entre 30 minutes et 1 heure. Les

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demi-vies sont courtes imposant un rythme dadministration en 3 4 prises par jour. Leur absorption nest globalement pas modie par la prise alimentaire. Elles ne diffusent ni dans le LCR, ni dans los. La pharmacodynamie est la mme que celle des pnicillines.

Tableau IV. Principales indications pour chaque groupe de -lactamines


Indications Pni G/V Angines (Streptocoque, diphtrie, association fusospirillaire) Syphilis Prophylaxie du RAA OMA chez lenfant > 2 ans sans risque de PSDP Surinfection de bronchite aigu Surinfection de BPCO Pneumopathies communautaires Erysiple Prophylaxie de lendocardite infectieuse Piqres de tiques Infections staphylocoques sensibles Imptigo Furoncle sur terrain fragilis Erysiple Angines rcidivantes OMA Sinusites Surinfection de BPCO Pneumopathies sur terrains fragiliss Infections urinaires basses compliques (+/_) Salpingites (en association) Imptigo Furoncle sur terrain fragilis Morsures OMA du grand enfant sans risque de PSDP Angines aigus Sinusites Surinfection de bronchites aigus Surinfection de BPCO Imptigo Furoncle sur terrain fragilis Angines ? (traitements courts) Angines rcidivantes OMA Sinusites Surinfection de BPCO Infections urinaires basses compliques Angines ? (traitements courts) Angines rcidivantes OMA (sauf cxime) Sinusites Surinfection de BPCO (sauf cxime) Infections urinaires basses compliques Gonococcies (uniquement cxime) Infections urinaires hautes Prostatites aigus Gonococcies

Pni A

Cphalosporines de 2 gnration
Leurs proprits pharmacocintiques sont quivalentes celles des cphalosporines de 1re gnration orale en ce qui concerne la diffusion et le mode dlimination. La diffrence essentielle concerne leur demi-vie dlimination longue (80 minutes pour le cfuroxime axtil) ce qui permet de ne proposer que deux prises quotidiennes. Labsorption du cfuroxime axtil tant augmente par la prise alimentaire, il est recommand de le prescrire au milieu des repas.

Pni M

Pni A + inhibiteurs de -lactamases

Cphalosporines de 3e gnration

Cphalosporines de 3e gnration orales


Les pics sriques sont obtenus entre 2 et 4 heures. La demi-vie dlimination de 2 3 heures permet une administration en deux prises par jour. Leur absorption est saturable. Une augmentation des posologies est donc sans intrt. Elle nest en gnral pas modie par les repas sauf pour le cefpodoxime proxtil. Il est en effet recommand de prescrire celui-ci au milieu des repas du fait dune augmentation non ngligeable du taux dabsorption lors des prises alimentaires. Si la diffusion est quivalente celle des autres molcules de leur classe, leur concentration tissulaire est en revanche beaucoup plus faible quavec les formes injectables.

Cphalosporines de 1re gnration

Cphalosporines de 2e gnration

Ceftriaxone
Par voie intraveineuse lente, le pic srique est obtenu en 20 40 minutes, alors quil est 120 minutes par voie intramusculaire. La demi-vie dlimination est de 8 heures. La diffusion est bonne avec notamment une pntration dans les mninges malades. Llimination est biliaire pour 30 40 % et urinaire pour lautre part.

Cphalosporines de 3e gnration orales

Cphalosporines de 3e gnration injectables = ceftriaxone

Indications
Infections ORL [1]
Angines

s
[5]

(tableau IV)

RAA = rhumatisme articulaire aigu. OMA = otite moyenne aigu. PSDP = pneumocoque de sensibilit diminue la pnicilline. BPCO = bronchopneumopathie chronique obstructive.

Angines aigus
Le traitement de langine aigu a pour cible essentielle le streptocoque -hmolytique du groupe A. Il doit aussi prendre en compte lventualit de lassociation fusospirillaire. Le problme de la diphtrie reste dactualit dans certains pays. Cest un problme spcique. Son traitement repose uniquement sur la pnicilline V et la srothrapie. Aujourdhui, le traitement de rfrence de langine aigu reste la pnicilline V la dose de 50 000 100 000 U/kg/j chez lenfant et 3 millions dunits

par jour chez ladulte, condition que la dure de traitement soit de 10 jours. Lamoxicilline peut tre galement utilise, mais napporte rien de plus que la pnicilline V. Il se pose par ailleurs avec cet antibiotique un risque de slection de germes rsistants notamment au niveau de la ore oropharynge (pneumocoques). Les cphalosporines de 1re gnration orales sont galement susceptibles de slectionner des rsistances. Aujourdhui, les rfrences mdicales opposables prcisent que les cphalosporines de 2e et 3e

gnration et lassociation pnicilline A + IBL nont pas leur place dans le traitement des angines aigus. Un certain nombre dtudes ont rcemment vis rduire la dure de traitement des angines pour en amliorer la compliance en assurant un mme taux dradication du streptocoque A quavec les 10 jours de pnicilline V. Les travaux mens avec lamoxicilline, les cphalosporines de 1re, 2e et 3e gnration ont montr un taux dradication du streptocoque -hmolytique du groupe A identique et permettent denvisager une rduction de dure de traitement 4 6 jours. Ces variantes

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thrapeutiques nont pas, pour linstant, t valides par des autorisations de mise sur le march (AMM). Elles sont susceptibles dentraner un moindre risque de slection de bactries rsistantes.

Tableau V. Indications de lantibiothrapie en cas dexacerbation de BPCO


Origine infectieuse de lexacerbation Trs probable Probable Possible BC isole R D NR BC + TVO R R D BC + TVO + I. resp. R R R

Angines rcidivantes
Dans langine rcidivante, les germes impliqus sont les mmes que lors des angines aigus, mais on note une moindre efficacit de la pnicilline V du fait de modications anatomiques amygdaliennes et de modications de la ore. Seules lassociation pnicilline A + IBL et les cphalosporines de 2e et 3e gnration ont obtenu une AMM dans cette indication, le cefpodoxime seul ayant lindication en traitement court de 5 jours.

Origine infectieuse trs probable = apparition ou aggravation dune dyspne, et/ou apparition ou augmentation du volume de lexpectoration et/ou purulence de cette expectoration associe de la vre et/ou de nouvelles anomalies radiologiques vocatrices de pneumopathie. Probable = prsence dun ou plusieurs lments dnissant lexacerbation de BC, associs un infection aigu des voies ariennes suprieures ou association des trois critres dnissant la surinfection de BC. Possible = prsence seulement dun ou deux lments dnissant lexacerbation. BC = bronchite chronique, TVO = trouble ventilatoire obstructif, R = antibiothrapie recommande, D = antibiothrapie discute, NR = antibiothrapie non recommande.

Otites moyennes aigus de lenfant (OMA)


Le traitement probabiliste doit couvrir Streptococcus pneumoniae (25 30 % des cas) et H inuenzae (40 45 % des cas). Le consensus actuel propose deux attitudes en fonction du risque ou non dinfection PSDP. s Chez lenfant sans facteur de risque de PSDP (ge > 2 ans). Lamoxicilline seule 100 mg/kg/j en 3 prises, lassociation amoxicilline-acide clavulanique 80 mg/kg/j en 3 prises, les cphalosporines de 1re gnration orales 25 50 mg/kg/j en 2 3 prises, le cfuroxime axtil 30 mg/kg/j en 2 prises, le cxime et le cefpodoxime proxtil 8 mg/kg/j en 2 prises sont, entre autres, des solutions thrapeutiques possibles. s Chez lenfant avec facteurs de risque de PSDP (ge < 2 ans, frquentation de collectivit, antcdents dotite moyenne aigu, prise dantibiotiques dans les mois prcdents), le traitement recommand repose sur lassociation amoxicillineacide clavulanique (80 mg/kg/j), sur le cfuroximeaxtil (30 mg/kg/j), sur le cefpodoxime-proxtil (8 mg/kg/j). La dure de traitement est de 8 10 jours.

respiratoire, les germes en cause sont principalement H inuenzae, Streptococcus pneumoniae et Moraxella catarrhalis. En 1996, un groupe de travail de la Socit de pathologie infectieuse de langue franaise a prcis les situations durant lesquelles il serait licite de proposer une antibiothrapie (tableau V) [6]. Si lantibiothrapie est ncessaire, le traitement de premire intention peut comporter une amoxicilline ou une cphalosporine de premire gnration orale. En cas dchec, on peut proposer une association amoxicilline-acide clavulanique, une cphalosporine de 2e ou 3e gnration orale. Une antibiothrapie par voie parentrale nest ncessaire quen cas de signes de gravit, chez linsuffisant respiratoire.

Infections urinaires [3]


Infections urinaires basses de la femme
Dans le traitement de linfection urinaire basse non complique de la femme jeune, il est licite de proposer des traitements courts avec dautres types de molcules compte tenu de la frquence des rsistances de E coli. Les -lactamines nont plus leur place dans cette indication. En cas dinfections urinaires basses compliques, chez des patientes de plus de 65 ans, des diabtiques ou des immunodprims, on peut proposer un traitement classique comportant des cphalosporines de 2e gnration, de 3e gnration pendant une dure dau moins 5 jours. Lamoxicilline associe un IBL est moins indique actuellement du fait de la frquence augmente disolement dE coli avec des -lactamases de type TRI.

Pneumopathies communautaires
Ici, le problme des PSDP na pas dinuence sur lissue thrapeutique. Lamoxicilline garde donc une place de choix dans le traitement des pneumopathies de ladulte sain. Elle doit tre prescrite en premire intention devant toute symptomatologie pulmonaire associant toux, vre et foyer systmatis lauscultation. La dose propose est de 1 g 3 fois par jour chez ladulte pendant une dure de 12 14 jours avec rvaluation de lefficacit du traitement 48 heures. En cas dchec du traitement 48 heures, chez le sujet jeune sans signes de gravit, un changement de traitement au prot dun macrolide est indiqu. Il ny a en revanche pas de place pour les -lactamines dans lantibiothrapie des pneumopathies de type atypique qui doivent tre traites par macrolides. En ville, il ny a pas dindication pour utiliser une association -lactamine + macrolides ou uoroquinolone. Dans les pneumopathies communautaires sans signes de gravit mais sur terrain fragilis (ge > 60 ans, thylisme chronique), le traitement doit tre actif la fois sur le pneumocoque et les bacilles Gram ngatif. Lutilisation dune association pnicilline A + IBL est recommande avec une valuation de lefficacit la 48e heure car cette association ne rpond pas toutes les tiologies possibles. Il est alors prudent de rajouter de lamoxicilline pour assurer 3 g/j.

Pylonphrites
La rsistance des E coli conduit restreindre le choix parmi les -lactamines la ceftriaxone la dose de 1g/j en IV ou en IM, aprs ralisation dun examen cytobactriologique des urines (ECBU) et dune hmoculture. Ce traitement doit tre adapt ds rception de lantibiogramme. La dure de traitement est de 14 jours.

Sinusites
La problmatique est la mme que pour lotite moyenne aigu de lenfant de plus de 2 ans. Les thrapeutiques proposes par analogie avec le consensus otite sont : aminopnicillines + IBL : 80 mg/kg/j ; C1G orales : 25 50 mg/kg/j ; cfuroxime axtil : 30 mg/kg/j ; cphalosporines de 3e gnration orales : 8 mg/kg/j. La dure de traitement recommande est de 7 10 jours.

Prostatites aigus
Linfection urinaire basse nexiste pas chez lhomme. Toute infection urinaire doit faire voquer une prostatite aigu. Parmi les -lactamines, seule la ceftriaxone a sa place dans le traitement des prostatites aigus, du fait de sa bonne diffusion tissulaire et de son activit sur les E coli rsistants. Elle ne peut tre utilise pendant les 4 6 semaines du traitement. Le relais par voie orale est assur au mieux par une uoroquinolone quand la bactrie est sensible.

Infections respiratoires basses [2]


Bronchites
Dans les bronchites aigus, le traitement antibiotique est habituellement inutile sauf en cas dvolution prolonge (> 7 jours). On peut alors proposer lamoxicilline ou une cphalosporine de 1re gnration au mme titre que les macrolides. Lors des pousses aigus de bronchite chronique (BC) et des surinfections de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sans insuffisance

Infections gnitales
Syphilis
Le traitement de la syphilis repose sur les pnicillines. Dans la syphilis prcoce (< 1 an), on peut proposer : benzathine pnicilline 2,4 millions dunit : 3 injections IM 1 semaine dintervalle ;

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pnicilline G procane : 1 million dunits par jour en IM pendant 10 jours. Dans la syphilis tardive (> 1 an), le schma est le mme pour le traitement par benzathine pnicilline. Si le choix se porte sur lutilisation de pnicilline G procane, la dure du traitement devra tre tendue 15 jours. Le traitement de la neurosyphilis doit comporter de la pnicilline G forte dose et tre ralis en hospitalisation.

alors se faire, parmi les -lactamines, entre une association pnicilline A un IBL, pnicilline M ou une cphalosporine de 1re gnration sur une dure dau moins 7 jours. Il est prfrable dy associer un aminoglycoside pendant les 2 ou 3 premiers jours en cas de furoncle de la face et dviter la prescription danti-inammatoires mme si les signes locaux sont importants. La staphylococcie maligne de la face impose lhospitalisation et la prescription dune antibiothrapie intraveineuse diffusion mninge.

Lors des interventions urognitales ou digestives, le schma propos est diffrent du fait de la possibilit dun entrocoque : amoxicilline 2 g IV dans lheure prcdant le geste suivie de gentamycine 1,5 mg/kg puis 1 g per os damoxilline 6 heures plus tard chez ladulte. Chez lenfant la dose damoxicilline est de 50 mg/kg en IV 1 heure avant le geste puis 25 mg/kg per os 6 heures plus tard.

Morsures, Griffades
Aprs morsure ou griffade par un animal domestique tel quun chat ou un chien, outre lvaluation du risque de rage sil sagit dun animal errant dans une zone dendmie, il est raisonnable de proposer une antibiothrapie. Il convient bien entendu avant toutes choses de pratiquer des soins locaux et de ne pas oublier la vaccination antittanique sil y a lieu. Dans ces circonstances, le risque est essentiellement li Pasteurella multocida mais galement une surinfection par staphylocoque ou streptocoque. On peut alors proposer une antibiothrapie par association amoxicilline-acide clavulanique, pendant 5 7 jours. Morsures de tiques Aprs morsure de tique dans les zones dendmie de maladie de Lyme, si la morsure date de plus de 24 heures (tique gorge de sang, extraction difficile), il est licite dinstaurer une antibiothrapie par amoxicilline la dose de 3 g par jour pendant 3tsemaines.

Salpingites
Dans les salpingites, le traitement est en gnral probabiliste et doit prendre en compte plusieurs types de germes comprenant Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, E coli et les streptocoques. Le traitement des salpingites aigus doit comporter une antibiothrapie par voie intraveineuse et donc tre ralis en milieu hospitalier. Dans les salpingites subaigus ou paucisymptomatiques, il est possible de raliser une antibiothrapie per os en utilisant lassociation amoxicilline-acide clavulanique 2 3 g/j associe une cycline ou de looxacine. La ceftriaxone 2 g/j en intramusculaire, en association avec du mtronidazole et une cycline, est un autre schma possible. La dure du traitement est de 3 semaines mais larrt des -lactamines peut tre envisag 2 semaines.

rysiple
En cas de localisation au visage, lantibiothrapie seule suffit : soit dans le cadre dune hospitalisation avec la pnicilline G (200 000 units/kg/j) au dbut puis avec un relais oral, soit au domicile avec lamoxicilline (IM ou IV : 1g x 2 /j ; per os : 1 g x 3/j chez ladulte) ou une pnicilline M (en cas de doute sur un staphylocoque) aux mmes posologies. Les cphalosporines de 1re gnration sont galement efficaces mais en gnral plus coteuses. La dure du traitement est de 15 jours. En cas de localisation sur les membres infrieurs, il faut associer au traitement antibiotique (cf supra) un traitement anticoagulant dose prophylactique des thromboses. En cas de rcidives trs frquentes et surtout si le facteur dclenchant (lymphdme chronique, plaie chronique) est mal contrl, une antibioprophylaxie peut tre propose par la benzathine pnicilline, raison dune injection IM toutes les trois semaines (1,2 million dunits).

Infections gonococciques
Quil sagisse durtrites ou de cervicites, le traitement actuel des infections Neisseria gonorrhoeae repose sur des traitements minutes. Les -lactamines ne sont pas les seules alternatives thrapeutiques la prise en charge de ces infections compte tenu des rsistances observes. Parmi les -lactamines, la ceftriaxone 250 mg IM une fois et le cxime 400 mg per os en une fois restent les seules possibilits thrapeutiques.

Infection de plaie
Lorsquelle est supercielle, sans signes de diffusion rgionale (lymphangite) ou gnrale (vre), un traitement antiseptique local suffit. Dans les autres cas, un prlvement microbiologique est ncessaire et lantibiothrapie gnrale est fonction de lantibiogramme et de la svrit des symptmes. Une hospitalisation est ncessaire si le derme profond est atteint et fortiori en cas de suspicion de fasciite et/ou de pyomyosite pour lesquelles un traitement mdico-chirurgical est urgent.

Antibioprophylaxie du rhumatisme articulaire aigu (RAA)


Son but est dviter les rcidives aprs un premier pisode de rhumatisme articulaire aigu. Ce traitement doit tre commenc tout de suite en relais du traitement curatif. Il repose sur lutilisation de la benzatine pnicilline 1,2 millions dunits toutes les 2 3 semaines pendant 5 ans dans les formes majeures (mono- et polyarthrites fbriles, cardite, chore) et 1 an dans les formes mineures (polyarthralgie fbrile, troubles du rythme cardiaque, troubles de la conduction ou persistance dun syndrome inammatoire subfbrile au dcours dune angine streptococcique).

Infections cutanes et des tissus mous


Imptigo
Il ncessite une antibiothrapie par voie gnrale et une dsinfection locale par antiseptiques. Du fait de la grande frquence de surinfections Staphylococcus aureus, le choix de lantibiotique (parmi les -lactamines) peut se faire entre une association de pnicilline A un IBL, une pnicilline M ou une cphalosporine de 1re gnration. La dure du traitement peut tre rduite 5-7 jours dans les formes non compliques.

Place des -lactamines en antibioprophylaxie


Prophylaxie de lendocardite infectieuse [4]
Chez le patient valvulaire, les mesures de prophylaxie doivent tre appliques lors de toute situation risque comprenant les soins dentaires bien sr, mais galement toute intervention sur les voies ariennes suprieures et la cavit buccale, les interventions sur les voies urinaires et les voies biliodigestives. En cas de soins dentaires ou de gestes sur les voies ariennes suprieures, il faut proposer 3 g damoxicilline per os dans lheure prcdent le geste chez ladulte et 75 mg/kg chez lenfant. Cela bien sr en dehors dallergie vraie connue aux -lactamines. Si ces soins sont raliss sous anesthsie gnrale, lamoxicilline doit tre donne la dose de 2 g en intraveineux (50 mg/kg chez lenfant) dans lheure prcdant le geste puis 1 g per os 6 heures plus tard.

Effets secondaires prcautions demploi


Effets secondaires communs lensemble des -lactamines
Ractions allergiques (tableau VI)
Leur frquence est de 0,4 8 % au cours de traitements par pnicillines et de 3 10 % avec les cphalosporines. Elles comportent essentiellement des ractions allergiques cutanes ou muqueuses : type de rash urticarien, dme de Quincke dans lallergie vraie mdie par les IgE ; type dexanthmes morbilliformes, scarlatiniformes, vsiculeux, purpuriques, dans lallergie raction.

Furoncles de la face ou furonculoses sur terrains particuliers


En rgle gnrale, le furoncle ne ncessite quun traitement local. Lantibiothrapie simpose en cas de localisation la face au-dessus dune ligne passant par la commissure labiale (risque de staphylococcie maligne de la face), de localisations multiples et dapparition sur un terrain fragilis. Le choix peut

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Tableau VI. Allergies aux -lactamines. Tableau rsum.


Dlais dapparition aprs la prise dantibiotiques Signes cliniques Dans la 1re heure De 1 72 heures Au-del de 72 heures

Urticaire Raction anaphylactique Choc

Urticaire Raction anaphylactique

Exanthme morbilliforme scarlatiniforme purpurique Vsicules Fivre Stevens Johnson Maladie srique Lyell Neutropnie, anmie, thrombopnie

loppement de colites pseudomembraneuses Clostridium difficile imposant larrt du traitement et une thrapeutique spcique. Dans lensemble, toutes les -lactamines sont limines par voie rnale et imposent une adaptation des doses en cas dinsuffisance rnale, surtout lors dutilisation de posologies leves et de faon prolonge.

Effets secondaires spciques


Aux pnicillines
Avec la pnicilline M, on a montr une plus grande frquence de nphrites interstitielles. Cela semble plus tre le cas avec la mticilline (non disponible aujourdhui), quavec les autres molcules du groupe. Avec les aminopnicillines, on a montr un risque accru de ractions cutanes lors de ladministration au cours dune mononuclose infectieuse et lors des syndromes prolifratifs lymphocytaires. De mme, ladministration concomitante dallopurinol expose un risque augment de ractions cutanes. Les associations de pnicilline A + IBL ont comme principaux effets secondaires une mauvaise tolrance gastro-intestinale avec notamment lapparition sous traitement de nauses et surtout de diarrhes. Il semble que ces phnomnes soient un peu moins frquents avec le sulbactam quavec lacide clavulanique. On a not, par ailleurs, de rares cytolyses et/ou cholestases hpatiques.

Type dallergie Frquence Conduite tenir

Allergie vraie* 5% Contre-indication dnitive

Allergie vraie*

Allergie raction** 95 %

Contre-indication dnitive

Rintroduction possible

* + maladie srique. ** sauf maladie srique.

On peut galement rencontrer des vres isoles, des vascularites, des atteintes hmatologiques (leucopnie, anmie, thrombopnie). Les ractions allergiques une pnicilline sont croises avec les autres pnicillines et dans 10 % des cas avec les cphalosporines. On distingue : les ractions immdiates : survenant dans la 1re heure aprs la prise de traitement (0,2 % des cas). Elles se manifestent par lapparition dune urticaire raction anaphylactique, choc ; les ractions prcoces : apparaissant entre la 1re et la 72e heure. Elles se manifestent par lapparition dune urticaire raction anaphylactique ; les ractions tardives : apparaissant au-del de 72 heures. Les manifestations sont essentiellement cutanes. Les deux premiers types de raction dnissent lallergie vraie (5 % des allergies) la pnicilline et contre-indiquent lemploi ultrieur

de pnicilline. Si lutilisation de ces antibiotiques est indispensable (neurosyphilis), la rintroduction doit tre ralise en milieu hospitalier aprs dsensibilisation. Les ractions tardives (95 % des cas) ne sont pas une contre-indication lutilisation ultrieure de pnicilline ou de cphalosporines.

Autres ractions
Des troubles de lagrgation plaquettaire ont t dcrits lors de ladministration de pnicilline fortes doses. De faon gnrale, les pnicillines et les cphalosporines injectables sont lorigine, en intramusculaire, dimportantes douleurs aux points dinjection pouvant limiter de beaucoup leur utilisation. certaines cphalosporines injectables on a dailleurs adjoint de la lidocane pour limiter cet effet. Comme avec tous les antibiotiques, ladministration de -lactamines peut entraner le dve-

Aux cphalosporines
Ladministration de cphalosporines peut tre lorigine de troubles digestifs mineurs tels que nauses, douleurs abdominales et diarrhes. Il a t signal galement des hyperosinophilies et des lvations transitoires des transaminases avec lensemble des molcules de la classe. Avec la ceftriaxone, on a constat quelques cas de pseudolithiases vsiculaires lorigine, dans certains cas, de cholcystites aigus. La symptomatologie rgresse spontanment larrt du traitement. Cet effet indsirable contre-indique la ceftriaxone chez le tout petit.

Michle Grappin : Assistant spcialiste. Pascal Chavanet : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Henri Portier : Professeur des Universits, praticien hospitalier. Service de maladies infectieuses et tropicales. CHU de Dijon, complexe du Bocage, 10, Bd Marchal-de-Lattre-de-Tassigny, 21034 Dijon cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : M Grappin, P Chavanet et H Portier. Btalactamines. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0020, 1998, 7 p

Rfrences
[1] Anonymous. Les infections ORL. 10e Confrence de consensus en thrapeutique anti-infectieuse de la Socit de pathologie infectieuse de langue franaise. Med Mal Infect 1997 ; 27 (suppl) : 341-354 [2] Anonymous. Les infections des voies respiratoires. 4e Confrence de consensus en thrapeutique anti-infectieuse de la Socit de pathologie infectieuse de langue franaise. Med Mal Infect 1992 ; 22 : 51-62 [3] Anonymous. Antibiothrapie des infections urinaires. 2e Confrence de consensus en thrapeutique anti-infectieuse de la Socit de pathologie infectieuse de langue franaise. Med Mal Infect 1991 ; 21 : 59-82 [4] Anonymous. Prophylaxie de lendocardite infectieuse. 5e Confrence de consensus en thrapeutique anti-infectieuse de la Socit de pathologie infectieuse de langue franaise. Med Mal Infect 1992 ; 22 (numro spcial) : 1119-1141 [5] Association des professeurs de pathologie infectieuse et tropicale. Le gnraliste et la pathologie infectieuse (1re ed). 2M2. Montmorency, 1995 : 1-184 [6] Mayaud C, Tremolieres F, et le groupe de travail SPILF. Recommandations pour la prise en charge anti-infectieuse des exacerbations de bronchite chronique. Med Mal Infect 1996 ; 26 : 344-347

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Chloramphnicol, phnicols
JP Brion

Introduction
Chane acyle

O C-CHCl2 NH

O C-CHCl2 NH H3CSO2 CH-CH-CH2OH OH


A B

Le chloramphnicol a t identi en 1947. Initialement produit par fermentation bactrienne, le chloramphnicol a t le premier antibiotique a tre produit large chelle par synthse chimique exclusive. Deux principaux reprsentants constituent cette famille, le chloramphnicol et le thiamphnicol. Bien que dots dun large spectre, de diffrentes formes galniques et de proprits pharmacocintiques intressantes, ces antibiotiques ont vu leur dveloppement limit par leur toxicit. Les infections neuromninges et les vres typhodes reprsentent les indications encore actuelles de ces antibiotiques. Leur usage en topiques locaux, trs rpandu en ophtalmologie, est actuellement remis en question car des accidents hmatologiques graves ont t rapports.

CH-CH-CH2OH OH Noyau aromatique Chane aminopropanediol

1 A. Chloramphnicol. B. Thiamphnicol.
groupement nitr par un groupement mthylsulfonyl (CH3-SO2) en position para correspond au thiamphnicol. Cette modication rduit lactivit intrinsque, mais diminue la toxicit. 100 fois plus leves que celles observes avec les cphalosporines de 3 e gnration ou les uoroquinolones. Les phnicols sont des antibiotiques bactriostatiques sur la majorit des germes sensibles, lexception de Haemophilus inuenzae, Streptococcus pneumoniae et Neisseria meningitidis. Il existe un antagonisme in vitro entre les phnicols et les antibiotiques bactricides tels que les pnicillines et les aminoglycosides La rsistance par diminution de la permabilit de la paroi est dcrite et reste sans consquence clinique. Le principal mcanisme de rsistance aux phnicols dont le support gntique est plasmidique, est de nature enzymatique. Les chloramphnicols actyltransfrases gne cat vont transformer la molcule dorigine en un driv diactyl inactif. Ce phnotype de rsistance a t rapport lors de certaines pidmies de vres typhodes et de shigelloses survenues en Amrique centrale et en Asie du Sud-Est. En France mtropolitaine, lincidence des rsistances doit tre connue pour les germes impliqus lors des infections neuromninges. Les mningocoques restent largement sensibles ces antibiotiques. Les souches de H inuenzae isoles de mningites restent sensibles dans plus de 95 % des cas aux phnicols. En ce qui concerne les pneumocoques, lincidence de la rsistance aux phnicols augmente et concerne en particulier les souches de sensibilit anormale la pnicilline G (36 % des souches portaient la double rsistance pnicilline-chloramphnicol en 1992 et 44,3 % en 1996). Des souches de Listeria monocytogenes rsistant aux phnicols ont t dcrites. Cette rsistance concernait dautres antibiotiques. En marge des germes impliqus dans les infections neuromninges, la sensibilit aux

Chloramphnicol (Chloramphnicolt, Tifomycinet, Sintomyctinet, Solnicolt). Thiamphnicol (Thiophnicolt) Large spectre antibactrien ; activit antianarobies +++. Diffusion intracrbrale et diffusion intracellulaire. Toxicit hmatologique (aplasie mdullaire) par voie gnrale et par voie locale (collyre). Indications de premire intention : abcs crbraux et pays en voie de dveloppement. Traitement alternatif : infections neuromninges. Rickettsioses et vre Q. Fivres typhodes.

Mcanisme daction
Le chloramphnicol pntre dans la bactrie par un mcanisme actif. Il entrane la mort de la bactrie en inhibant les synthses protiques de cette dernire, en se xant au niveau du ribosome bactrien. Le chloramphnicol agit principalement au niveau du site dlongation du peptide en cours de synthse. Il bloque lactivit de la peptidyltransfrase, enzyme implique dans cette phase de synthse. La toxicit hmatologique dose-dpendante du chloramphnicol serait due linhibition de la fonction mitochondriale au niveau des prcurseurs hmatopotiques.

Activit antibactrienne (tableau I)


Les phnicols sont des antibiotiques large spectre. Actif sur la plupart des bactries arobies Gram positif et ngatif, le chloramphnicol demeure une rfrence sur les germes anarobies. Par ailleurs, les pathognes intracellulaires (Chlamydia, Mycoplasme et Rickettsie) sont inclus dans le spectre dactivit de ces molcules, ainsi que les spirochtes. Les rsistances naturelles de cette famille concernent Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Serratia et les mycobactries. Les concentrations critiques telles quelles ont t dtermines par le comit de lantibiogramme en 1996 retiennent une concentration infrieure ou gale 8 mg/L pour une espce sensible et suprieure 16 mg/L pour une espce rsistante (les mmes valeurs sont retenues pour le chloramphnicol et le thiamphnicol). On peut remarquer que les CMI 50 de la plupart des entrobactries sensibles aux phnicols sont de 10

Proprits physicochimiques et spectre antibactrien


Relation structure et activit
Le chloramphnicol et le thiamphnicol sont deux molcules dont la structure est assez proche (g 1). La chane centrale aminopropanediol est associe lactivit antibactrienne de la molcule. Le noyau aromatique peut tre remplac sans que cette activit soit supprime. Cette structure confre une forte liposolubilit ces molcules. La substitution du

Elsevier, Paris

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phnicols apparat conserve sur des bactries nosocomiales telles que le staphylocoque dor rsistant la mthicilline ou les entrocoques.

Tableau I. Concentrations minimales inhibitrices (CMI) des principales espces bactriennes sensibles (modi, daprs Shabed Y et al, J Infect 1989).
CMI (mg/L) % de souches inhibes 95 20-90 100 50 50-100 100 95-100 100 100 100 100 70 50 90 65 100 100 100 90 30

Considrations pharmacocintiques (tableau II)


La biodisponibilit aprs une prise orale est de 70 %. Elle nest pas affecte par la prise alimentaire. Un taux srique de 12 mg/L est observ 1 heure aprs la prise orale de 1 g de chloramphnicol. La distribution tissulaire et dans les uides biologiques est bonne, avec un volume apparent de distribution voisin de 100 L (0,6 2,1 L/kg). La diffusion intracellulaire se fait des taux thrapeutiques. Il existe une concentration au niveau des ganglions msentriques. Les phnicols traversent la barrire placentaire et sont excrts dans le lait. Une des caractristiques majeures de ces antibiotiques est reprsente par leur excellente diffusion au niveau du systme nerveux. Les concentrations observes dans le liquide cphalorachidien (LCR) atteignent 30 50 % des taux sriques, et ceci quel que soit ltat inammatoire des mninges. La diffusion dans le parenchyme crbral sain est remarquable, avec un rapport de concentration cerveau/sang pouvant atteindre 900 %. Les concentrations mesures dans le pus dabcs crbral sont variables mais atteignent les taux thrapeutiques habituellement requis pour ce type dinfections. Aprs inactivation hpatique, le chloramphnicol est excrt sous forme inactive au niveau du rein. Lintgrit de cette tape dinactivation hpatique est fondamentale, en effet, en cas dinsuffisance hpatocellulaire, le seuil toxique de 30 mg/L de srum est facilement atteint ou dpass. Le thiamphnicol nest pas mtabolis au niveau hpatique, et seule linsuffisance rnale conduit adapter la posologie.

Arobies Gram positif Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus methi R Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans Streptococcus pneumoniae Listeria monocytogenes Arobies Gram ngatif Haemophilus inuenzae Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae Bordetella pertussis Escherichia coli Enterobacter Serratia Proteus mirabilis Proteus indole+ Salmonella typhi Shigella sp Yersinia pseudotuberculosis Vibrio cholera Acinetobacter sp Pseudomonas aeruginosa Anarobies Gram positif Clostridium sp Peptococcus sp Anarobies Gram ngatif Fusobacterium sp Bacterodes fragilis Bacterodes sp Prevotella sp Veillonella sp

6,3-12,5 6,3-25 3,1-6,3 12,5-25 3,1-6,3 1,6-6,3 1,6-3 0,8-3,1 0,8-3,1 0,4-6,3 3,1-12,5 6,3-25 12,5-25 3,1-12,5 6,3-25 3,1-12,5 1,6-12,5 3,1-12,5 6,3-12,5 12,5-25 > 25 1,6-6,3 1,6-6,3 0,8-6,3 3,1-12,5 1,6-6,3 1,6-6,3 0,4-3,1

100 100 100 100 100 100 100

Tableau II. Principales caractristiques pharmacocintiques.


Chloramphnicol Palmitate Voie dadministration per os parentrale (IV, IM) Biodisponibilit (%) Concentration srique (max per os mg/L) IV Temps Demi-vie (heures) Fixation protique (%) Biotransformation (%) Elimination (%) rnale inchange 5 + _ 80-90 10-13 30 min-3 h Succinate _ + 70 10 (1g IV) 2h 2-4 25-50 70-90 40 (prodrogue) 50-70 Thiamphnicol Base + _ 80 6,25 2h 53 (1,5 g IV) 1 h 30 2-3 10-20 5-10 60-80 Glycinate _ +

Posologie et voie dadministration (tableau III)


Effets indsirables, prcautions dutilisation
La toxicit mdullaire constitue latteinte la plus grave et la plus frquente. Lanmie aplasique est spcique du chloramphnicol. Cet accident grave potentiellement mortel est peu frquent (1/20 000 60 000 traitements). Il sagit dune aplasie mdullaire profonde et prolonge survenant de faon imprvisible, parfois des semaines ou des mois aprs larrt du traitement, et indpendante de la dose reue. Son mcanisme est mal connu (immunoallergique, mtabolite toxique ?). Il semble que les traitements dispenss par voie orale soient plus frquemment mis en cause. Les collyres base de chloramphnicol, largement utiliss en ophtalmologie, ont t clairement impliqus dans lorigine daplasie mdullaire chez certains patients traits par voie locale.

Cet effet toxique est de description plus rcente, et bien que peu frquent, il remet en question lutilisation de cet antibiotique dans ce type dindication. Les traitements par chloramphnicol ont t associs un risque de leucmie. Ces hmopathies ont t observes dans les suites daplasies, mais aussi chez lenfant, lors de traitements suprieurs 10 jours, et en labsence daplasie. Linsuffisance mdullaire prcoce et rversible concerne le chloramphnicol et le thiamphnicol. Cet vnement est plus frquent et dose-dpendant

(posologie journalire suprieure 4 g). Il survient de faon prcoce et reste habituellement rversible larrt du traitement. Latteinte des diffrentes lignes peut tre dissocie. Sa frquence impose la ralisation dune numration formule sanguine hebdomadaire lors de traitements prolongs. Le syndrome gris ou grey baby syndrome est un accident potentiellement mortel dcrit chez le prmatur ou le nouveau-n. Il correspond laccumulation toxique de chloramphnicol par immaturit hpatique. Un tableau quivalent a t rapport chez le nouveau-n dont la mre a t

Chloramphnicol, phnicols - 5-0070

traite par cet antibiotique en n de grossesse ou en cas de surdosage chez lenfant ou ladulte.

Autres effets secondaires


Les complications neurologiques type de nvrite optique sont rares. Une intolrance digestive mineure (nauses, vomissements, diarrhe) a t rapporte dans 10 % des cas. Des ractions de Jarisch-Herxheimer sont survenues lors du traitement doses pleines demble de vre typhode, de syphilis ou de brucellose.

Interactions mdicamenteuses
Sur le plan pharmacodynamique, le chloramphnicol prolonge la demi-vie du tolbutamide, de la chlorpromazine, des phnytones, du cyclophosphamide et de la warfarine. Les phenytones, la rifampicine et le phnobarbital diminuent les taux sriques de chloramphnicol. Une toxicit accrue est observe avec la plupart des mdicaments mtaboliss au niveau hpatique, en particulier en cas dinsuffisance hpatocellulaire.

anti-infectieuse (fvrier 1996), consacre aux mningites purulentes communautaires, ne donnait plus de place aux phnicols dans cette indication. Malgr une activit conserve de ces antibiotiques sur les mningocoques et sur Haemophilus inuenzae, conrme par de nombreux travaux cliniques, le problme des rsistances au chloramphnicol, observes avec le pneumocoque de sensibilit anormale la pnicilline, a conduit un autre choix. De plus, Friedland a rapport des checs cliniques du chloramphnicol dans une tude valuant lintrt de cet antibiotique lors du traitement des mningites pneumocoques rsistant la pnicilline dans une population pdiatrique. La raison principale de lchec tait attribue une bactricidie insuffisante de lantibiotique au niveau du LCR. Les phnicols pourront tre proposs uniquement en traitement alternatif chez les patients intolrants aux cphalosporines de 3e gnration ou lamoxicilline. En ce qui concerne les infections Listeria monocytogenes, le chloramphnicol peut tre envisag en cas dintolrance aux amoxipnicillines et au cotrimoxazole, mais des checs thrapeutiques ont t publis dans cette indication.

traitement de 14 jours de chloramphnicol contre 5 jours pour les nouvelles uoroquinolones ou la ceftriaxone. Des souches de Salmonella typhi rsistantes aux phnicols et responsables dpidmies meurtrires ont t rapportes ces dernires annes en Inde, au Vit-nam et au Mexique. La rsistance des salmonelloses mineures aux antibiotiques npargne pas les phnicols, et leur utilisation dans les formes invasives ncessite de vrier lantibiogramme.

Rickettsioses
Les phnicols conservent une place dans lantibiothrapie des vres boutonneuses et des typhus. Cependant, lintrt des ttracyclines, en particulier de la doxycycline, par rapport aux phnicols a t clairement dmontr lors dessais contrls en terme defficacit clinique ou de taux de rechute. Les phnicols demeurent le traitement de premire intention chez lenfant lors de ces infections. La vre Q peut tre traite par phnicols en alternative aux cyclines, avec une efficacit probablement comparable.

Indications (tableau III)


Les effets secondaires graves et frquents du chloramphnicol ont limit ses indications de premire intention. Le thiamphnicol, de toxicit moindre, nest pas soumis daussi strictes contraintes. Largement utilise il y a 30 ans, cette famille dantibiotiques a vu ses indications se restreindre au prot dantibiotiques plus actifs et mieux tolrs.

Autres indications
Les infections invasives Haemophilus inuenzae (piglottite, arthrites) peuvent bncier dun traitement par phnicol. Le thiamphnicol est encore utilis lors de la thrapeutique de maladies sexuellement transmissibles telles que la gonococcie, le chancre mou et la lymphogranulomatose vnrienne. Ces antibiotiques peuvent tre proposs lors du traitement dinfections germes intracellulaires comme les mycoplasmes et Chlamydiae, en alternative au traitement de rfrence (intolrance, toxicit, contre-indication). Lefficacit du chloramphnicol a t rapporte de faon ponctuelle lors du traitement de la brucellose, de la tularmie et de la mliodose.

Abcs crbraux et empymes sous-duraux


Le chloramphnicol reprsente lantibiotique le mieux rfrenc dans ces indications. Les posologies sont leves et atteignent souvent 100 mg/kg/j. Il sagit dune indication potentielle de premire intention, qui concerne les abcs crbraux communautaires ou les empymes crbraux secondaires une suppuration de voisinage (sinusite, otite, mastodite) chez le sujet immunocomptent. Un contrle hmatologique hebdomadaire est indispensable, car il sagit habituellement dun traitement de longue dure et rarement infrieur 3 mois. La pnicilline G ou lamoxicilline sont frquemment associes au chloramphnicol dans ces indications. Il convient dtre plus nuanc lors des infections postopratoires, car il peut sagir de germes hospitaliers, et lutilisation de lantibiogramme est indispensable pour le choix de la molcule.

Infections neuromninges
Les caractristiques pharmacocintiques de ces antibiotiques, tant au niveau de la diffusion hmatomninge que dans le parenchyme crbral ou dans le pus dabcs crbral, donnent une place de choix aux phnicols pour le traitement de ce type dinfections.

Pays en voie de dveloppement


La place des phnicols est extrmement rduite dans les pays occidentaux. De nombreuses molcules aussi efficaces et moins toxiques comme les cphalosporines et les uoroquinolones ont supplant cette famille dantibiotiques dans la plupart de nos indications. En revanche, le chloramphnicol reste un produit extrmement comptitif dans les pays en voie de dveloppement. Son cot est trs faible, son spectre est large et permet denvisager le traitement de nombreuses maladies infectieuses, sa conservation ne pose pas de problme et diffrentes formes galniques sont disponibles, en particulier pour lusage pdiatrique. Pour les services de sant ayant des ressources limites, le chloramphnicol huileux reprsente le meilleur choix thrapeutique pour combattre les pidmies dinfections mningocoque. Une seule dose IM (100 mg/kg) est suffisante dans la plupart des cas (Guide pratique OMS, 1996). En marge des indications habituelles, les phnicols restent largement utiliss lors du traitement des infections bronchopulmonaires, ORL et cutanes.

Mningites bactriennes
Les phnicols ont constitu durant des annes les antibiotiques de rfrence du traitement des mningites purulentes de ladulte et de lenfant. La 9e Confrence de consensus en thrapeutique

Fivres typhodes et salmonelloses invasives


Les phnicols demeurent un traitement de rfrence des vres typhodes et restent efficaces et bien tolrs. Cependant, des tudes comparatives rcentes dmontrent une efficacit comparable dun

Tableau III. Posologie et voie dadministration du chloramphnicol et du thiamphnicol.


Dnomination commune internationale Chloramphnicol Nom commercialt Posologie usuelle

Chloramphnicol Tifomycine Sintomictine Solnicol Thiophnicol (glycinate) Comprims 250 mg Flacon de 750 mg

25 50 mg/kg en 2 4 prises per os 25 50 mg/kg voie injectable 100 mg/kg/j (exceptionnel) 30 50 mg/kg en 2 4 prises per os ou 750 1 500 mg/j par voie IM ou IV

Thiamphnicol

5-0070 - Chloramphnicol, phnicols

Infections germes rsistants


Cette indication potentielle concerne les infections Cocci Gram positif polyrsistantes. Il sagit des infections staphylocoques mthicillinorsistants et entrocoques. Il existe assez peu dtudes cliniques validant cette indication, mais il est notable que la sensibilit des staphylocoques mthicillinorsistants hospitaliers est de lordre de 90 %. Norris et al ont soulign, dans une publication rcente, lintrt du chloramphnicol lors du traitement dinfections graves entrocoque rsistant la vancomycine.

Conclusion
Les phnicols restent parmi les antibiotiques les plus largement prescrits dans les pays en voie de dveloppement. Dans les pays occidentaux, la supriorit des cphalosporines de 3e gnration a t clairement dmontre dans le traitement des mningites bactriennes, et les uoroquinolones rcentes ont supplant cette famille dans la thrapeutique des salmonelloses.

Malgr les caractristiques pharmacocintiques et lactivit antibactrienne de ces antibiotiques, leur toxicit hmatologique fait prfrer des molcules aussi efficaces et bien tolres dans la majorit des indications courantes. Le traitement des abcs crbraux reprsente la principale indication de traitement de premire intention par phnicols. Lvolution des rsistances bactriennes et la ncessit de traitement de seconde intention permettent cette famille dantibiotiques de conserver sa place dans notre arsenal anti-infectieux.

Jean-Paul Brion : Praticien hospitalier, service des maladies infectieuses et tropicales, centre hospitalier et universitaire de Grenoble, 38043 Grenoble cedex 09, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : JP Brion. Chloramphnicol, phnicols. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0070, 1998, 4 p

Rfrences
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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

Classification des antibiotiques : relation structure-activit


MH Andre, O Lortholary, A Bryskier

Introduction-principes gnraux de lantibiothrapie


Les antibiotiques sont des agents antibactriens dont le rle principal est de permettre une diminution de la taille de linoculum bactrien par leur effet bactricide ou bactriostatique, facilitant ainsi laction des dfenses immunitaires de lhte. Leur prescription doit tre rigoureuse an de permettre une radication bactrienne, tout en prservant un quilibre cologique individuel et collectif un moindre cot global du traitement. La connaissance des diffrentes familles dantibiotiques, des avantages et des indications des nouveaux mdicaments, de la relation entre la structure et les proprits de lantibiotique (pharmacocintique, activit antibactrienne, toxicologique...) permettent de mieux orienter le choix dune antibiothrapie en prsence dune infection bactrienne, suspecte ou conrme.

Classification des antibiotiques


Les antibiotiques interagissent avec une cible, entranant une altration de la physiologie bactrienne : inhibition de la croissance (effet bactriostatique) ou du mtabolisme, entranant la mort cellulaire (effet bactricide). Les diffrentes cibles possibles des antibiotiques sont : les enzymes bactriennes lorigine de la synthse de certains lments de la paroi bactrienne (par exemple les protines liant les pnicillines [PLP]) ; les enzymes bactriennes lorigine de la synthse de l acide dsoxyribonuclique (ADN) ; inhibition de la synthse des protines. La gure 1 situe les cibles des principaux antibiotiques. Pour agir, un antibactrien doit tre capable de traverser la paroi bactrienne, dviter certaines enzymes inactivantes (exemples : btalactamases, enzymes inactivant les aminoglycosides) et enn, datteindre leur cible cellulaire. Pour simplier, nous allons classer les antibactriens en fonction de leur cible principale lintrieur de la bactrie, et ainsi de leur mode daction, comme indiqu par le tableau I.

Antibiotiques inhibiteurs de la synthse de la paroi bactrienne


Les principales familles agissant au niveau de la synthse de la paroi bactrienne sont : les btalactamines, les glyco- et lipoglycopeptides [9].

Btalactamines
La famille des btalactamines comporte de nombreuses molcules bactricides dont les particularits communes sont de possder un noyau btalactame et un mode daction identique en inhibant la dernire tape de la synthse du peptidoglycane. Les principaux mcanismes de rsistance bactrienne cette famille dantibiotiques sont : altration de la permabilit de la paroi ; inactivation par des enzymes bactriennes localises dans lespace priplasmique des bactries, les btalactamases (exemple : Haemophilus inuenzae). Cest le plus frquent des mcanismes de rsistance ; modications de la cible, les PLP (par exemple, rsistance des staphylocoques la mticilline et du pneumocoque la pnicilline G). On peut schmatiquement individualiser quatre grands groupes : pnicillines ;

La structure dun antibiotique, ou dune famille dantibiotiques, conditionne en grande partie lactivit antibactrienne, les proprits pharmacocintiques et les ventuels effets secondaires des diffrentes molcules.

Les antibiotiques peuvent tre classs selon leur mode daction, en fonction de leur cible principale lintrieur de la bactrie.
Dautres paramtres sont galement considrer avant toute prescription dun antibiotique [8] : existe-t-il une documentation bactriologique de linfection (antibiothrapie cible ou empirique) ? degr de gravit de linfection et son site ; terrain sous-jacent (pathologies associes comme une insuffisance rnale ou hpatique, ge du patient, existence dun dcit immunitaire, allergies connues). La surveillance du traitement permettra de dtecter les ventuels checs de nature microbiologique ou non ainsi que des manifestations dintolrance.

2 PLP 6 a 5 b synthse acide folique 50 s 30 s

Elsevier, Paris

1 Cibles des principaux antibiotiques. a. Paroi bactrienne ; b. espace priplasmique ; 1. btalactamine (PLP) ; 2. glycopeptides (D-ala) ; 3. dihydroptorate synthtase (sulfamides) ; 4. xation la sous-unit 50 S du ribosome (macrolides, synergistines, lincosamides, phnicols) ; 5. xation la sous-unit 30 S du ribosome (aminosides, ttracyclines) ; 6. acides nucliques (quinolones, rifamycines, nitro-imidazols) ; 7. membranes cytoplasmiques (polymyxines).

5-0015 - Classication des antibiotiques : relation structure-activit

Tableau I. Classication des antibiotiques en fonction de leur mode daction.


Inhibition de la synthse de la paroi bactrienne btalactamines glycopeptides et lipoglycopeptides fosfomycine Inhibition de la synthse de lADN quinolones ansamycines 5-nitro-imidazols nitrofuranes sulfamides benzylpyrimidines Inhibition de la synthse des protines aminoglycosides ttracyclines macrolides lincosamides streptogramines phnicols acide fusidique Lsions de la membrane polymyxines

(Cfacidalt, Kefzolt) ont t synthtises pour contourner linactivit de la pnicilline G sur les souches de S aureus productrices de pnicillinases. Lmergence des problmes thrapeutiques lis aux bactries Gram ngatif a conduit modier la structure des cphalosporines an quelles soient efficaces sur ces bactries. Deux dcouvertes vont se succder, celle du cfuroxime (Zinnatt) et celle du cfotaxime (Claforant). Ces molcules ont t obtenues par modication des chanes latrales du noyau commun aux cphalosporines (noyau cphme). Lactivit du cfotaxime est 100 1 000 fois suprieure celle du cfamandole (Kfandolt). La troisime tape a t de prolonger la demi-vie apparente dlimination, sans modication du spectre et de lactivit antibactrienne, avec la ceftriaxone (Rocphinet). Les cphalosporines dites e de 4 gnration (cfpime : Axpimt, cefpirome : Cefromt) possdent les mmes caractristiques que les cphalosporines de 3 e gnration, mais partagent galement une structure commune leur permettant de pntrer rapidement travers la paroi des bacilles Gram ngatif, davoir une faible affinit pour les btalactamases prsentes dans lespace priplasmique et une bonne affinit pour leur cible cellulaire. Le cfotaxime et la ceftriaxone sont principalement destins aux infections svres comme la mningite bactrienne. La ceftriaxone peut galement tre utilise en ville la phase initiale des pylonphrites aigus et des pneumopathies aigus chez des sujets risque. Le spectre plus tendu du cfpime et du cefpirome, qui englobe en plus les entrobactries productrices de cphalosporinases, permet, a priori, dlargir les indications thrapeutiques en milieu hospitalier. Cphalosporines orales Les cphalosporines orales sont divises en [1] plusieurs groupes : alpha-aminocphalosporines : cfadroxil (Oracefalt), cfaclor (Alfatilt), cfalexine (Keforalt, Cfacett) ; cphalosporines non alpha-amines et non estries : cxime (Orokent), ceftibuten, cefdinir ; cphalosporines non alpha-amines et estries : cefpodoxime-proxtil (Oreloxt), cfuroxime-axtil (Zinnatt, Cpazinet), cfotiam-hextil (Texodilt, Taketiamt). Le but des modications chimiques a t daugmenter lactivit sur les bacilles Gram ngatif (Escherichia Coli, Proteus mirabilis, Klebsiella sp). Les relations entre la structure et lactivit antibactrienne suivent celles des composs parentraux. Cependant, les cphalosporines alpha-amines sont modrment actives sur les entrobactries Haemophilus inuenzae et Moraxella catarrhalis. Les drivs non alpha-amins se divisent en molcules modrment actives (cxime, ceftibuten) et celles possdant une bonne activit sur les cocci Gram positif comme les staphylocoques et les streptocoques, comprenant les pneumocoques (cefpodoxime, cfuroxime, cefdinir). La biodisponibilit de ces molcules est diffrente en fonction de leur structure chimique.

Tableau II. Les btalactamines.


Pnicillines pnicillines G et V pnicilline M (oxacilline) pnicilline A (ampicilline) amidinopnicilline (pivmcillinam) alphacarboxy- et uridopnicilline Cphalosporines Cphalosporines orales* : - cfadroxil - cfaclor - cefpodoxime-proxtil - cfuroxime-axtil - cfotiam - cfalexine Cphalosporines parentrales* : - cfazoline - cfamandole - cfuroxime - cfotaxime - ceftriaxone - ceftazidime - cfpime - cefpirome Cphamycines : - cfoxitine Carbapnmes imipnme mropnme Monobactames aztronam

* Liste non exhaustive.

cphmes ; carbapnmes ; btalactamines monocycliques [4] (tableau II).

Escherichia Coli, Salmonella sp, Shigella sp et Proteus mirabilis), mais des rsistances acquises frquentes sont dcrites. Alphacarboxypnicillines et uridopnicillines Elles sont des drivs de lampicilline. Leur spectre comprend certaines bactries Gram ngatif rsistantes aux alpha-aminopnicillines (Enterobacter sp, Citrobacter freundii, Serratia sp, Proteus sp, Morganella morganii, Providencia sp et Pseudomonas aeruginosa).

Pnicillines
Pnicilline G La pnicilline G et sa forme orale la pnicilline V (Oracillinet), sont les premires molcules de la famille des btalactamines. La pnicilline G est essentiellement utilise dans les infections streptococciques. Actuellement, on assiste une perte dactivit de la pnicilline G sur Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans et sur Neisseria meningitidis. Grce des modications chimiques au niveau de sa structure, de nouvelles molcules ont t obtenues. Pnicillines M Les pnicillines M dont la mticilline et loxacilline (Bristopent) ont un spectre dactivit comprenant les staphylocoques producteurs de pnicillinase. En milieu hospitalier, lincidence des souches de staphylocoques rsistantes la mticilline, et alors le plus souvent multirsistantes, est importante. Alpha-aminopnicillines et amidinopnicillines Les alpha-aminopnicillines (pnicillines A, reprsentes par lampicilline et ses drivs) et les amidinopnicillines (pivmcillinam), se caractrisent par une bonne absorption orale pour certains drivs de lampicilline (amoxicilline) et une activit antibactrienne largie (entrobactries comme

Cphmes
On regroupe sous ce terme les cphalosporines proprement dites, les cphamycines (cfoxitine : Mfoxint, cfottan : Apaceft) et les oxa-1cphmes (latamoxef : Moxalactamt, omoxef). La recherche dune plus grande activit antibactrienne et dun meilleur prol pharmacocintique a permis lapparition de diffrentes classes de molcules qui rpondent un besoin mdical un moment donn. Les cphmes peuvent tre oraux ou parentraux. Cphalosporines usage parentral Les cphalosporines parentrales sont nombreuses et il a t ncessaire de les sparer en plusieurs groupes en fonction de leur spectre antibactrien. Quatre groupes (ou gnrations ) ont t dcrits [1]. Les premires molcules comprenant la cfalotine (Kint, Cfalotinet) et la cfazoline

Classication des antibiotiques : relation structure-activit - 5-0015

Les principales indications des cphalosporines orales sont les infections ORL et respiratoires.

Carbapnmes
Les carbapnmes sont des btalactamines trs large spectre. Actuellement, un mdicament est disponible usage hospitalier, limipnme (Tienamt). Une autre molcule sera bientt mise la disposition du corps mdical, le mropnme. Ces mdicaments sont usage parentral. Limipnme est partiellement hydrolys par une enzyme, la DHP-1, do la ncessit de lassocier un inhibiteur de cette enzyme, la cilastatine. Le mropnme semble moins hydrolys et ladjonction dun inhibiteur est inutile.

Spectre troit

Spectre large

Mtabolisme

< 5 % mtabolisme

Mtabolisme

< 5 % mtabolisme

Acide nalidixique (Ngram) Acide oxolinique (Urotrate) Flumquine (Apurone)

Acide pipmidique (Pipram)

Pfloxacine (Pflacine) Ciprofloxacine (Ciflox) Norfloxacine (Noroxine) noxacine (Enoxor) Grpafloxacine* Gatifloxacine* Trovafloxacine*

Ofloxacine (Oflocet) Lvofloxacine* Sparfloxacine (Zagam) Lomfloxacine (Logiflox)

* Non disponible en ville

Btalactamines monocycliques
Les monolactames appartiennent un autre groupe de la famille des btalactamines. Seul un sous-groupe, les monobactames (aztronam : Azactamt), a t dvelopp. Ils sont actifs uniquement sur les bacilles Gram ngatif et disponibles en milieu hospitalier.

2 Classication des uoroquinolones.


tolrance (moindre nphrotoxicit) et ses proprits pharmacocintiques (demi-vie plus longue) permettent une seule administration quotidienne par voie intraveineuse ou intramusculaire et en font une alternative de choix dans certaines situations cliniques comme lostomylite ou linfection sur cathter central, avec la possibilit de continuer le traitement en ville avec une surveillance simple. pharmacocintiques nettement amliores avec une bonne distribution tissulaire et une biodisponibilit trs satisfaisante par voie orale. Les nouvelles uoroquinolones (lvooxacine, trovaoxacine) possdent, de plus, une activit large sur les bactries tropisme respiratoire, les faisant classer comme uoroquinolones respiratoires . La structure intervient galement dans la tolrance des molcules : photosensibilit, solubilit, gnotoxicit, tendinopathies, effets sur le systme nerveux central, cardiotoxicit et interactions mdicamenteuses. Les recherches actuelles en matire de uoroquinolones tendent augmenter lactivit antibactrienne sur les espces de moindre sensibilit, contourner la rsistance acquise, augmenter la solubilit de ces molcules et viter les effets secondaires graves.

Inhibiteurs des btalactamases


Certaines bactries possdent des enzymes capables dhydrolyser la liaison carbonyle-lactame des btalactamines, les btalactamases. On peut schmatiquement distinguer les enzymes dorigine plasmidique et celles dorigine chromosomique ou portes par un transposon. Les enzymes dites de type I produites par certaines entrobactries ou P aeruginosa hydrolysent principalement les cphalosporines. Les autres enzymes comme les enzymes large spectre (TEM-1, SHV-1) nhydrolysent pas les cphalosporines 2-amino-5thiazolyle comme le cfotaxime, contrairement aux btalactamases spectre largi (TEM-3 26 ou SHV-2 8) qui hydrolysent de faon variable le cfotaxime (Claforant), la ceftazidime (Fortumt) ou laztronam (Azactamt). Plusieurs inhibiteurs des btalactamases ont t dvelopps : lacide clavulanique, le tazobactam et le sulbactam [3]. Ils possdent une faible activit antibactrienne intrinsque. En se liant la btalactamase, ils permettent lactivit de la btalactamine laquelle ils sont associs. Il en rsulte une action synergique et une augmentation de lactivit de la btalactamine. Actuellement, sont disponibles lassociation amoxicilline-acide clavulanique (Augmentint, Ciblort), ampicilline-sulbactam (Unacimt) et pipracilline-tazobactam (Tazocillinet) ; le sulbactam est galement disponible sans association xe (Btamazet).

Fosfomycine
La fosfomycine (Fosfocinet) agit la phase la plus prcoce de la synthse du peptidoglycane et doit pntrer lintrieur de la cellule pour tre active [9]. Elle est essentiellement utilise dans le traitement des infections urinaires (Uridozt) et en association dans le traitement dinfections nosocomiales.

Antibiotiques inhibiteurs de la synthse de lADN


Quinolones

5-nitro-imidazols
Leur spectre antibactrien couvre essentiellement les bactries dveloppement anarobie Gram ngatif qui possdent un systme enzymatique indispensable leur mode daction.

Premires quinolones
La premire molcule de cette famille est lacide nalidixique (Ngramt) qui possde une activit modre sur un certain nombre despces dentrobactries. La volont dlargir le spectre antibactrien, daugmenter lactivit et de contourner les souches rsistantes lacide nalidixique a donn naissance la umquine (Apuronet) et lacide pipmidique (Pipramt), qui ne prsente quune rsistance croise partielle avec lacide nalidixique.

Nitrofuranes
Ce sont des antibactriens usage urinaire et intestinal dont la structure et le mode daction sont similaires ceux des 5-nitro-imidazols. Les molcules les plus connues sont la nitrofurantone (Furadantinet) et le nifuroxazide (Ercfurylt).

Fluoroquinolones (g 2)
Lassociation dun atome de uor en position 6 du noyau piprazinyle a permis lobtention dune nouvelle classe dagents antibactriens de synthse, les uoroquinolones [2]. Chaque partie de la molcule possde un rle particulier dans lactivit antibactrienne et sa xation au site de la cible enzymatique. Les uoroquinolones agissent en inhibant lactivit du complexe ADN/ADN-gyrase et de la topo-isomrase IV. Elles possdent un large spectre antibactrien, permettant des indications cliniques tendues. Cependant, on assiste lmergence de souches rsistantes de S aureus et de P aeruginosa, mais galement des entrobactries (Escherichia Coli), notamment en cas dutilisation large de ces molcules en prophylaxie [5]. Les drivs uors ont, ainsi, une meilleure activit antibactrienne et des proprits

Ansamycines
La principale molcule de cette famille est la rifampicine (Rifadinet). Elle agit par inhibition de la transcription de lADN en acide ribonuclique (ARN) messager et est bactricide [4]. Elle est trs peu active sur les bactries Gram ngatif. Elle est par contre trs efficace sur les bactries intracellulaires (Legionella sp et Brucella sp). Son utilisation principale est dans le traitement de la tuberculose et de la lpre. Dans certaines rgions (tats-Unis, Afrique), on assiste lmergence de souches de bacilles de Koch rsistantes la rifampicine, voire multirsistantes. Dautres molcules sont en dveloppement comme la rifapentine, ou utilises dans la prvention ou le traitement des infections Mycobacterium avium intracellulaire comme la rifabutine (Ansatipinet).

Glycopeptides et lipoglycopeptides
Il existe deux molcules principales, la vancomycine (Vancocinet) et la teicoplanine (Targocidt), dont le mode daction est similaire : elles agissent en inhibant la dernire tape de synthse du peptidoglycane (D ala-D ala) [9]. Le mcanisme de rsistance principal est mdi par une modication structurale de la cible. La teicoplanine diffre de la vancomycine par une incidence plus leve de souches de staphylocoques coagulase ngative dont la sensibilit est diminue, mais une meilleure activit intrinsque sur les streptocoques et les entrocoques. Sa bonne

5-0015 - Classication des antibiotiques : relation structure-activit

14 chanons Groupe I naturel Groupe II semi-synthtique (rythromycine A) Groupe III naturel

16 chanons Groupe IV semi-synthtique

rythromycine A (rythrocine) Olandomycine

Josamycine (Josacine) Midcamycine (Mosil) Spiramycine (Rovamycine) IIA IIIA

Miocamycine* Rokitamycine*

Lrythromycine A, la clarithromycine, la roxithromycine et lazithromycine possdent le mme spectre antibactrien et la rsistance bactrienne est croise. Les nouvelles molcules, les ktolides, sont actives sur les souches de cocci Gram positif rsistantes lrythromycine A. En dehors des infections respiratoires et cutanes, il a t mis en vidence que certains macrolides comme la clarithromycine possdent une bonne activit sur Mycobacterium avium complex [10].

Streptogramines et lincosamides
Ils agissent en se xant la sous-unit 50 S du ribosome bactrien.

IA

Synergistines ou streptogramines
Roxithromycine (Rulid) Clarithromycine (Zeclar) Dirithromycine (Dynabac)
* Non disponibles en ville.

Azithromycine (Zithromax)

HMR 3647*

3 Classication des macrolides. Sulfamides et benzylpyrimidines


Les sulfamides et les benzylpyrimidines (trimthoprime) sont des inhibiteurs de la synthse des folates. Ils agissent par inhibition denzymes bactriennes impliques dans la synthse de lADN. Ils sont bactriostatiques ; nanmoins lassociation des deux agents antibactriens (trimthoprime + sulfamthoxazole : Bactrimt) est synergique et bactricide. structure chimique. Celle-ci comporte deux parties : une structure centrale de type lactonique (aglycone) et des sucres neutres et/ou amins. En fonction de la taille de laglycone, il est possible de sparer les molcules en trois groupes : molcules 14 chanons : rythromycine A (rythrocinet), roxithromycine (Claramidt, Rulidt) ; clarithromycine (Zclart) ; molcules 15 chanons : azithromycine (Zithromaxt) ; molcules 16 chanons : josamycine ( J o s a c i n e t ) , s p i r a m y c i n e ( R o v a m y c i n et ) , midcamycine (Mosilt). Lrythromycine A est une molcule dorigine naturelle, la plupart des autres produits tant obtenus par hmisynthse partir de lrythromycine A. La structure chimique explique en partie lactivit antibactrienne qui repose sur laffinit pour les ribosomes bactriens. Cette affinit est lie pour lrythromycine A certains groupements du sucre amin D-dsosamine. Le sucre neutre L-cladinose est responsable dun certain nombre de caractristiques biologiques : stabilit en milieu acide, induction de la rsistance aux macrolides, activit antibactrienne. Son absence permet de contourner la rsistance lrythromycine A chez les cocci Gram positif (ktolides). Les diffrences de structure peuvent aussi expliquer certaines interactions mdicamenteuses : ainsi, lrythromycine A interfre avec la thophylline dont elle augmente les taux sriques avec risque de surdosage, ce qui nest pas le cas des molcules 16 chanons. Les nouvelles molcules obtenues par hmisynthse partir de lrythromycine A peuvent tre classes en fonction de la modication des chanes latrales de laglycone A (clarithromycine, roxithromycine), par modications de laglycone (azithromycine) ou par modications du sucre L-cladinose (ktolides).

Ils contiennent deux composs A et B qui agissent en synergie et confrent un effet bactricide aux molcules de cette famille. Deux mdicaments ont t commercialiss, la pristinamycine (Pyostacinet) et la virginiamycine (Staphylomycinet). Ils peuvent tre utiliss dans les infections cutanes (imptigo et rysiple) et sont efficaces dans les infections ostoarticulaires ou respiratoires hautes (activit sur les souches de pneumocoques sensibles ou rsistantes la pnicilline G).

Lincosamides
Ils sont reprsents par la lincomycine (Lincocinet) et la clindamycine (Dalacinet) et sont bactriostatiques. En pratique de ville, la clindamycine peut tre utilise en relais dans les infections ostoarticulaires dues des souches de staphylocoques sensibles. Chez les patients diabtiques, elle peut tre indique dans les infections cutanes et des parties molles en raison de son activit sur les bactries dveloppement anarobie. Actuellement, la clindamycine est une alternative thrapeutique dans le traitement de la toxoplasmose chez les patients sidens.

Antibiotiques inhibiteurs de la synthse protique


Aminoglycosides
Leur cible principale est lun des constituants de la sous-unit 30 S du ribosome bactrien. Les principaux mcanismes de rsistance sont : le dfaut de permabilit cellulaire par mutation chromosomique ; une inactivation de la molcule par des enzymes bactriennes. On peut les classer, en fonction de la structure chimique du noyau central, en trois groupes : les streptomycines ; les 2-doxystreptamines ; les fortimicines. Le groupe des 2-doxystreptamines comprend les molcules les plus utilises. Des drivs hmisynthtiques comme lamikacine (Amiklint), la ntilmicine (Ntromicinet) et lispamicine (Ispallinet) permettent de contourner linactivation de la gentamicine (Gentallinet) ou de la tobramycine (Nebcinet). Leur usage est en gnral rserv aux infections svres hospitalires [6], en association avec dautres classes dantibiotiques. La spectinomycine (Trobicinet) est par ailleurs utilise dans le traitement des gonococcies [8].

Ttracyclines
Les ttracyclines agissent en se xant sur la sous-unit 30 S du ribosome bactrien. partir de la premire gnration de ttracyclines ont t obtenus des drivs chimiques, la doxycycline (Vibramycinet) et la minocycline (Mynocinet), qui possdent une meilleure biodisponibilit et une distribution tissulaire accrue, ainsi quune plus longue demi-vie permettant une seule prise quotidienne.

Phnicols
Les phnicols agissent en se xant sur la sous-unit 50 S du ribosome. Cette famille est reprsente par deux molcules, le chloramphnicol (Tifomycinet) et le thiamphnicol (Thiophnicolt). Ce sont des antibiotiques large spectre, bactriostatiques. Actuellement, en France, leurs indications cliniques sont limites du fait de la toxicit mdullaire potentielle du chloramphnicol.

Acide fusidique
Lacide fusidique (Fucidinet) inhibe la synthse protique en stoppant lincorporation de nouveaux acides amins dans la chane peptidique en cours de formation. Cest une molcule bactriostatique ayant

Macrolides (g 3)
Les macrolides appartiennent une famille complexe de molcules qui se diffrencient par leur

Classication des antibiotiques : relation structure-activit - 5-0015

une faible activit sur les bactries Gram ngatif. En pratique, il est surtout utilis comme agent antistaphylococcique, en association.

Polymyxines
Les deux molcules autrefois frquemment utilises en pratique clinique sont la polymyxine B et E. Leurs cibles sont les constituants des membranes lipidiques (LPS, phospholipides, protines) de la bactrie dont elles dsorganisent la structure. Elles possdent une action bactricide rapide.

Autres activits des antibiotiques


Les antibiotiques sont des agents antibactriens dont plusieurs sont galement actifs sur certains parasites ou champignons [4]. Ainsi, la rifampicine (Rifadinet) est active dans certaines formes de leishmanioses cutanes ou en association sur Aspergillus sp ; la minocycline (Mynocinet), la doxycycline (Vibramycinet) et certains macrolides sont actifs sur Plasmodium falciparum et sur Toxoplasma gondii. La clindamycine (Dalacinet) et les nouveaux macrolides sont efficaces dans le traitement de la toxoplasmose. Le mtronidazole (Flagylt), ou ses drivs, est le traitement de rfrence des amibiases digestives, et possde galement une action sur Trichomonas vaginalis et Lamblia intestinalis. Le cotrimoxazole (Bactrimt) est utilis dans le traitement des pneumocystoses. Ceci incite donc valuer la possible extension du spectre dactivit clinique de chaque nouvelle molcule.

meilleure absorption digestive (amoxicilline vs ampicilline) ; meilleure distribution tissulaire (uoroquinolones, doxycycline) ; demi-vie dlimination plus longue (ceftriaxone, doxycycline) ; meilleure tolrance (teicoplanine vs vancomycine ; absence dallergie croise entre laztronam et les autres btalactamines) ; augmentation de lactivit intrinsque (uoroquinolones) ; largissement du spectre sur des bactries naturellement rsistantes, contournement de la rsistance (cphalosporine de 4 e gnration, ktolides). Il en rsulte la possibilit de nouvelles indications thrapeutiques pour une classe donne : uoroquinolones ; cphalosporines de 3e gnration (mningites purulentes). Il est possible galement de diminuer la dure du traitement (typhode et uoroquinolones) et de faciliter une meilleure adhrence au traitement pour les patients en ville avec des administrations uniquotidiennes (teicoplanine, ceftriaxone) ou le relais oral rapide (uoroquinolones). Nanmoins, lintrt des nouveaux mdicaments face aux traitements classiques doit toujours faire lobjet danalyses : rapports cot/avantages et cot/utilit, pour les pratiques hospitalires et librales, an de prserver leur activit et de limiter les dpenses de sant.

diminue ou rsistant la pnicilline G, Neisseria sp, H i n u e n z a e , E s c h e r i c h i a C o l i rsistants lampicilline) avec possibilits dpidmies (enfants en crche porteurs de pneumocoques rsistants dans la sphre ORL).

Ceci implique la ncessit dune surveillance pidmiologique rgulire des infections communautaires, ralise laide des mdecins praticiens et des laboratoires de bactriologie en mdecine librale, permettant une rvaluation priodique des protocoles dantibiothrapie de premire intention.

Aspects conomiques de lantibiothrapie


Les soucis dconomie de sant impliquent un contrle du cot global de lantibiothrapie. Lutilisation judicieuse de chaque mdicament est primordiale ( efficacit comparable, un antibiotique ancien et moins cher doit tre privilgi). La rduction de la dure du traitement, lutilisation de la voie orale demble ou en relais prcoce (uoroquinolone et typhode ou infections urinaires fbriles), la rduction du fractionnement une ou deux prises quotidiennes (certaines uoroquinolones, teicoplanine, ceftriaxone, aminosides) et lutilisation rationnelle des proprits antibactriennes et pharmacocintiques dune molcule sont des facteurs favorisant lefficacit, la bonne observance et tolrance dune antibiothrapie. Par ailleurs, certains antibiotiques action rapide permettent de rduire le temps dhospitalisation des patients, dont le suivi peut tre ralis en ville, notamment dans le cadre dune hospitalisation domicile, et donc de rduire les dpenses lies ces infections : cest le cas par exemple du traitement de relais des endocardites dues aux streptocoques viridans par la ceftriaxone (Rocphinet) ou des ostomylites par la teicoplanine (Targocidt) en une injection quotidienne [7].

Aspects cologiques de lantibiothrapie


Lutilisation large et non contrle des antibiotiques a pour risque lmergence rapide de souches rsistantes. Cette donne a un impact pour chaque patient colonis pouvant dvelopper une vritable infection et tre lorigine dune pidmie. Si ce problme est important en terme dinfection nosocomiale (S aureus, S epidermidis, P aeruginosa, Enterococcus faecalis, Acinetobacter sp), il a aussi une porte pratique en mdecine de ville. En effet, ce phnomne concerne galement les bactries communautaires (S pneumoniae de sensibilit

Comment dfinir les nouveaux antibiotiques ?


La plupart des familles dantibiotiques connues ont t dcouvertes entre les annes 1940 et 1980. Le dveloppement de nouvelles molcules dans chaque classe dantibiotiques a t ralis pour permettre une amlioration des proprits pharmacocintiques :

Marie-Hlne Andre : Chef de clinique-assistant. Olivier Lortholary : Ancien chef de clinique-assistant. Service de mdecine interne, hpital Avicenne, universit Paris-Nord, 125, route de Stalingrad, 93009 Bobigny, France. Andr Bryskier : Ancien chef de clinique-assistant des hpitaux de Paris, attach-consultant, laboratoire de microbiologie, centre hospitalier Victor Dupouy, 69, rue du Colonel-Prudhon, 95107 Argenteuil cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : MH Andre, O Lortholary et A Bryskier. Classication des antibiotiques : relation structure-activit. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0015, 1998, 6 p

5-0015 - Classication des antibiotiques : relation structure-activit

Rfrences
[1] Bryskier A, Aszodi J, Chantot JF. Parenteral cephalosporin classications. Exp Opin Invest Drugs 1994 ; 3 : 145-171 [2] Bryskier A, Chantot JF. Classication and structure activity relationship of uoroquinolones. Drugs 1995 ; suppl 34 : S16-S28 [3] Bush LM. Newer penicillins and beta-lactamases inhibitors. In : Kaye D ed. Infectious disease clinics of North America-Antibacterial therapy. Philadelphia : Saunders, 1995 : 653-686 [4] Carbon C, Rgnier B, Saimot G, Vild JL, Yeni P. Mdicaments antiinfectieux. Paris : Flammarion Mdecine-Sciences, 1995 : 1-507 [5] Hendershot EP. Fluoroquinolones. In : Kaye D ed. Infectious disease clinics of North America-Antibacterial therapy. Philadelphia : Saunders, 1995 : 731-745 [6] Lortholary O, Tod M, Cohen Y, Petitjean O. Aminoglycosides. In : Cunha BA ed. The medical clinics of North America-Antimicrobial therapy I. Philadelphia : Saunders, 1995 : 761-787 [7] Ma MA. Considerations in antimicrobial prescribing. In : Cunha BA ed. The medical clinics of North America-Antimicrobial therapy I. Philadelphia : Saunders, 1995 : 537-550 [8] Mouton Y, Deboscker Y, Dubreuil L, Thabaut A. Antibiotiques-AntivirauxAnti-infectieux. Paris : John Libbey Eurotext, 1997 [9] Tankovic J, Duval J. Mcanismes daction des antibiotiques. Medecine Therapeutique 1997 ; hors srie n1 : 37-45 [10] Zuckerman JM. The newer macrolides: azithromycin and clarythromycin. In : Kaye D ed. Infectious disease clinics of North America-Antibacterial therapy. Philadelphia : Saunders, 1995 : 731-745

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AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine

chec apparent dune antibiothrapie au cours dune infection documente


K Chemlal

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es infections documentes le plus frquemment prises en charge en mdecine de ville regroupent, dans la grande majorit des cas, trois situations cliniques : les infections de larbre urinaire, les diarrhes aigus et enn les infections du tractus gnital. Le rle du mdecin gnraliste est capital car toute la problmatique est de pouvoir discerner lchec thrapeutique vrai qui peut engager le pronostic vital et ncessite une hospitalisation rapide, des faux checs qui ne ncessitent le plus souvent que de la patience et du bon sens...

2000 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Introduction
Considrer tort quun traitement antibiotique est un chec a des consquences mdicales conomiques et cologiques qui sont loin dtre anodines (tableau I). Un certain nombre de situations infectieuses ne sont pas envisages dans ce chapitre, car elles sont exceptionnellement rencontres en mdecine de ville (mningites, endocardites compliques, vre postopratoire, etc).

Dfinir lchec
Pour donner des lments de rponse la question pose, il est ncessaire avant tout de dnir les termes de la situation laquelle il nous est demand de rchir. Linfection est documente, cest--dire que le germe suppos responsable de linfection (donc pathogne) a t isol partir dun milieu normalement strile. Lantibiothrapie nest donc

pas une antibiothrapie probabiliste mais bien dirige contre une cible dnie. Lantibiotique ou les antibiotiques choisis sont censs tre microbiologiquement actifs, au mieux bactricides vis--vis du germe suppos responsable de linfection. En pratique, cette situation clinique est rencontre dans les pathologies de larbre urinaire (cystites, pylonphrites, prostatites), gnitales (vaginite, cervicite, urthrite), digestives (diarrhes aigus ou chroniques) et peut-tre dans un avenir proche, les angines. Il existe un chec. On peut tenter de dnir lchec dune antibiothrapie cense tre active comme labsence damlioration, voire laggravation de ltat clinique dun patient en situation infectieuse, en dpit de la prescription dune antibiothrapie prsume adapte. Lchec est apparent. En dautres termes, lchec thrapeutique est une ralit (chec vrai) ou bien le rsultat du traitement est interprt comme un chec alors que cela nest pas le cas (faux chec). Retenir le diagnostic dchec une antibiothrapie prsume efficace ncessite de prendre en compte un certain nombre de paramtres cliniques ou paracliniques en se rfrant aux donnes initiales.

Dmarche initiale
Lorsquun chec thrapeutique est suspect, la rexion peut se faire en deux tapes.

Premire tape : dnir les critres sur lesquels se fonde le diagnostic dchec et parmi eux (tableau II), ceux qui vont conduire proposer une hospitalisation urgente. Deuxime tape : rpondre une srie de questions dites pralables si le choix de maintenir le patient au domicile est retenu (tableau III).
Quand hospitaliser ?
Critres du groupe A
La dgradation de ltat hmodynamique et

Tableau II. Critres de lchec. Tableau I. Faux checs. Attitudes et impact.


Attitude Changer lantibiotique Ajouter un antibiotique conomique cologique Observance conomique cologique Effets indsirables Observance conomique cologique Effets indsirables conomique conomique Effets indsirables Impact Groupe A : arguments cliniques Persistance dune vre Persistance ou aggravation de la porte dentre Dgradation de ltat hmodynamique Apparition de localisations secondaires septiques Groupe B : arguments microbiologiques Apparition ou aggravation dune hyperleucocytose Apparition ou majoration dun syndrome inammatoire Groupe C : arguments psychosociaux Maintien au domicile impossible Impossibilit de surveillance Demande dhospitalisation du patient et/ou de lentourage proche Raisons sociales diverses (linguistique, nancire, etc)

Remplacer lantibiotique et en ajouter un

Prescrire des examens biologiques Prescrire des examens dimagerie

5-0140 - chec apparent dune antibiothrapie au cours dune infection documente

1 Algorythme.
Persistance de la fivre suprieure 72 heures Pas de critre justifiant une hospitalisation urgente

La vre persiste sous traitement (plus de


72 heures de traitement)
Il est indispensable danalyser la courbe thermique. Lidal est de pouvoir pratiquer une ou deux hmocultures. Se reporter la gure 1 et au tableau III.

Questions pralables Tableau IV

Persistance ou aggravation de la porte dentre


La matrise du syndrome infectieux dpend du contrle de la porte dentre suppose de linfection. Ainsi, il est indispensable : didentier le point de dpart de linfection ; didentier les lments qui vont prenniser cette porte dentre, alors mme quun traitement antibiotique efficace est instaur. Les exemples cits dans le tableau IV permettent dillustrer cette problmatique. La ralisation dune ou deux hmocultures est galement souhaitable.

Analyse de la courbe thermique

Hmocultures

Pics thermiques et frissons Fivre leve en plateau Apyrexie initiale et reprise de la fivre Infection non contrle Hospitalisation Questions pralables Tableau IV

Train subfbrile

tat gnral Germe associ non identifi Porte d'entre non contrle Mtastases septiques Allergie mdicamenteuse

Critres du groupe B
La prsence de critres du groupe B en labsence du groupe A et/ou C ne suffit pas pour proposer une hospitalisation.

Aggravation

Amlioration

Critres du groupe C
Surveillance

La prsence dau moins un critre du groupe C peut constituer en soi un motif dhospitalisation.

lapparition de localisations secondaires septiques sont des critres dchec majeurs du groupe A qui ncessitent une prise en charge hospitalire urgente, quil y ait ou non dautres critres.

La persistance dune vre, de mme que laggravation de la porte dentre, prises isolment, ne ncessitent pas en soi une hospitalisation, sauf sil existe au moins un critre du groupe C.

Questions pralables lorsque le patient est maintenu domicile


Pour cette deuxime tape, les questions sont dveloppes dans le tableau III.

Tableau III.
Questions Le traitement antibiotique est-il rellement pris ? Le produit donn est-il celui qui a t prescrit ? La posologie est-elle bonne ? Quels sont les autres mdicaments que prend le patient ? Depuis quand le traitement a-t-il t dbut ? Commentaires Observance mdiocre (traitement per os) Vomissements (avec rejet du produit) Mdicaments de nom proche Prise dun antibiotique stock dans larmoire pharmacie du patient, etc Erreur du prescripteur, du pharmacien ou du patient Interactions mdicamenteuses (rifampicine...) Modications de labsorption (gel dalumine et quinolones...) La date de prescription nest pas toujours la date de la premire prise Une antibiothrapie effcace entrane une apyrexie en plusieurs jours dans la majorit des infections bactriennes Ainsi, il parat raisonnable dattendre 72 heures aprs un dbut de traitement en tenant compte du nombre de prises ou dinjections rellement effectues avant de suspecter chec Erreur de lecture de lantibiogramme

Le germe est-il bien sensible lantibiotique prescrit ?

Tableau IV. Persistance ou aggravation de la porte dentre. Exemples.


Origine de linfection Cutane ORL Gyncologique Urinaire Porte dentre/lment susceptible de prenniser linfection Abcs collect Corps tranger des parties molles Phlegmon Tumeur Corps tranger (DIU) Lithiase Stnose Attitude Drainage/incision Ablation Chirurgie Traitement de la tumeur Ablation du corps tranger Drivation des urines Chirurgie Hospitalisation Pas obligatoire Oui Oui Pas obligatoire Oui

ORL : oto-rhino-laryngologie ; DIU : dispositif intra-utrin.

chec apparent dune antibiothrapie au cours dune infection documente - 5-0140

Conclusion
La prise en charge dune infection bactriologiquement documente est assez frquente en mdecine de ville mais se rsume quelques situations cliniques. Quelques points mritent dtre souligns. Tout syndrome infectieux, document ou non, ncessite dtre rvalu 48 heures pour sassurer

de labsence de critres cliniques ou psychosociaux devant amener le praticien proposer une hospitalisation urgente. La persistance dune vre isole nest pas toujours synonyme dchec clinique et lanalyse soigneuse de la courbe thermique permet souvent de clarier la situation. De mme, pouvoir rpondre quelques questions pralables de bon sens, avant

de considrer que le traitement est inefficace, permettrait dviter des hospitalisations excessives ou des changements thrapeutiques injustis dont les consquences ne sont pas anodines.

Remerciements : docteur Isabelle Chevalier, mdecin gnraliste, 95220 Herblay, France.

Kadoudja Chemlal : Praticien hospitalier, service de mdecine A, hpital Max Fourestier, 403, avenue de la Rpublique, 92014 Nanterre cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : K Chemlal. chec apparent dune antibiothrapie au cours dune infection documente. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), AKOS Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0140, 2000, 3 p

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Fluoroquinolones
L Pourteau, O Launay, C Carbon

Introduction

Tableau I. Spectre dactivit des uoroquinolones.


Bacilles Gram ngatif Entrobactries (Escherichia coli, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Salmonella, Shigella) Pseudomonas Acinetobacter Campylobacter Haemophilus inuenzae Neisseria gonorrhae N meningitidis Staphylococcus aureus mthicilline sensibles Staphylocoques coagulase ngative Streptocoques (pneumocoque)* Enterococcus faecalis* Legionnella Mycoplasma Chlamydiae Mycobacterium tuberculosis Mycobactries atypiques

Les uoroquinolones ont pris une part importante dans la prescription des antibiotiques, en particulier en pratique de ville, essentiellement en raison de leur large spectre antibactrien. Leur excellente biodisponibilit par voie orale et leur bonne diffusion tissulaire les rendent particulirement attractives pour une telle utilisation en ville. Leurs indications sont cependant actuellement limites par leur inactivit sur les anarobies et les streptocoques, en particulier sur le pneumocoque. De plus leur utilisation trs large sest accompagne de lmergence de souches rsistantes en particulier chez les bacilles Gram ngatif et les staphylocoques.

Cocci Gram ngatif Cocci Gram positif

Germes intracellulaires

Mycobactries

Les uoroquinolones les plus rcentes, dites de troisime gnration , prsentent lavantage dune activit accrue sur les streptocoques dont le pneumocoque et lentrocoque. Cependant, leur utilisation est limite pour certaines par des risques accrus de photosensibilit, pour toutes par des problmes conomiques et cologiques qui doivent freiner leur utilisation.
Nous aborderons le spectre antibactrien, les proprits pharmacocintiques et pharmacodynamiques des uoroquinolones, leurs indications en pratique de ville et leurs principaux effets indsirables. Nous ne traiterons pas des interactions mdicamenteuses et des problmes lis au terrain qui seront abords dans un chapitre spcique.

* uniquement pour les uoroquinolones de troisime gnration

Quinolones de deuxime gnration


Les uoroquinolones de deuxime gnration (noroxacine, Noroxinet, ciprooxacine, Cioxt, poxacine, Pacinet et ooxacine, Oocett) sont actives sur : les bacilles Gram ngatif : entrobactries dont les bactries du groupe KES (Klebsiella, Enterobacter, Serratia), Alcalignes, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Haemophilus, Campylobacter, Vibrio, Pasteurella ; il faut demble noter les concentrations minimales inhibitrices (CMI) plus basses de la ciprooxacine sur les entrobactries et le Pseudomonas ; les cocci Gram ngatif : Neisseria meningitidis et N gonorrheae, Moraxella catarrhalis ; les staphylocoques : les uoroquinolones sont actives sur la plupart des souches de Staphylococcus aureus sensibles la mthicilline mais seulement sur un faible pourcentage de souches rsistantes la mthicilline ou de staphylocoques coagulase ngative ; certains germes atypiques : Mycoplasma pneumoniae et M hominis, Legionella, Chlamydia pneumoniae et C trachomatis, Brucella, Coxiella, Rickettsia, et les mycobactries dont la lpre.

prsomption clinique), et certaines pneumopathies communautaires car leur utilisation saccompagne dun risque accru de photosensibilit.

Inactivit des uoroquinolones


Les uoroquinolones sont peu actives ou inactives sur : Helicobacter pylori, Gardnerella vaginalis, Borrelia sp, Listeria monocytogenes, Corynebacterium sp, Nocardia sp, les spirochtes et les anarobies. Rappelons que les uoroquinolones de deuxime gnration ne sont pas actives sur les streptocoques et sur lentrocoque et que leur activit sur le pneumocoque est marginale.

Pharmacocintique et pharmacodynamique
Biodisponibilit
Lexcellente biodisponibilit de la plupart des uoroquinolones (100 % pour la poxacine et la lvooxacine, 90 % pour looxacine, 70 % pour la ciprooxacine) permet leur administration par voie orale pour le traitement de la plupart des infections systmiques. Ainsi la voie intraveineuse doit tre rserve aux contre-indications de la voie orale que sont les troubles de conscience ou lexistence de troubles digestifs (vomissements ou diarrhe). La noroxacine (Noroxinet), en revanche, en raison dune biodisponibilit plus faible (30 %) par voie orale mais dune excellente concentration urinaire est rserve aux traitements des infections urinaires basses. La prise concomitante daliments ne diminue pas la biodisponibilit de ces molcules et les uoroquinolones peuvent donc tre administres au cours des

Spectre antibactrien

Les quinolones de premire gnration (dont le premier reprsentant est lacide nalidixique) ont un spectre limit aux entrobactries et sont rserves aux traitements des infections de la sphre urinaire en raison de leur importante concentration urinaire et de labsence de concentrations systmiques suffisantes (tableau I). Les uoroquinolones ou quinolones de deuxime et troisime gnration, se distinguent des quinolones de premire gnration par ladjonction dun groupe uor et pipernizyl, qui permet une activit antibactrienne accrue, un largissement de leur spectre antibactrien, une bonne disponibilit par voie orale et une bonne diffusion extra- et intracellulaires.

Quinolones de troisime gnration


Les quinolones de troisime gnration, sparoxacine, trovaoxacine et lvooxacine prsentent lintrt dune activit accrue sur les streptocoques, en particulier sur le pneumocoque et sur Enterococcus faecalis. La sparoxacine (Zagamt) est actuellement la seule uoroquinolone de troisime gnration commercialise en France mais ses indications se limitent aux sinusites pneumocoque de sensibilit diminue (conrmation bactriologique ou forte

Elsevier, Paris

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repas. En revanche, leur absorption est diminue par les pansements gastriques qui doivent donc tre vits au cours de ces traitements.

Tableau II. Cot journalier dun traitement par uoroquinolones (aux posologies recommandes par le Vidal 1997).
Nom gnrique (DCI) poxacine ooxacine ciproopacine sparoxacine noroxacine lomoxacine Nom de spcialit Pacinet Pacine monodoset Oocett Cioxt Unioxt Zagamt Noroxinet Logioxt Traitement par voie IV en francs 300 160 - 240 170 - 255 Traitement par voie orale en francs 48 113,40 29,28 34,70 98,10 36,38 12 32,70

Diffusion tissulaire
Les uoroquinolones ont une bonne diffusion tissulaire dans le tissu osseux et les cartilages, les scrtions bronchiques, le parenchyme pulmonaire, les muqueuses pharynges et ORL, le tractus intestinal (concentrations leves dans les ganglions lymphatiques msentriques et dans les selles aprs administration orale), la salive, la peau, le tissu cardiaque, les muscles, le foie et les scrtions biliaires, la prostate et le parenchyme rnal, le liquide cphalorachidien (la diffusion se fait par un mcanisme passif, facilite par linammation des mninges) et lhumeur aqueuse.

Liaison protique, activit antibactrienne et limination


La liaison des uoroquinolones aux protines est faible. Leur activit bactricide est rapide et leur concentration dpendante. Les uoroquinolones prsentent un effet postantibiotique. Llimination se fait soit par voie rnale pour looxacine (sous forme majoritairement inchange donc active) et la ciprooxacine, soit par voie biliaire pour la poxacine (80 % sous forme mtabolise), la noroxacine et la sparoxacine. Leur demi-vie dlimination est longue (respectivement de 4, 5, 12 et 20 heures pour la noroxine, looxacine, la poxacine et la cioxacine, et la sparoxacine) permettant deux prises journalires pour les quinolones de deuxime gnration, et une prise quotidienne pour les quinolones de troisime gnration. Ltat dquilibre est atteint pour la sparoxacine ds les premires 24 heures grce ladministration dune dose de charge.

prescription par voie intraveineuse, rserve aux patients prsentant des troubles digestifs (vomissements ou diarrhes) ou des troubles de conscience, le retour une prescription par voie orale sera envisag le plus rapidement possible. Le rapport bnce/cot apparat cependant excellent dans les infections chroniques touchant los, les muqueuses ORL, dans les infections urinaires hautes (pylonphrite et prostatite) et les infections du tube digestif.

Indications des fluoroquinolones en pratique de ville


quelle posologie ? Par quelle voie ? (tableau III)
Infections urinaires

En pratique : prescription, rsistance


En France, laugmentation notable de la prescription des uoroquinolones (plus 53 % entre 1989 et 1992), sest accompagne de lmergence de rsistance parmi les souches dentrobactries isoles en ville. Ainsi, au cours dune tude multicentrique ralise aux mois de mai et juin 1995, sur des entrobactries isoles dinfections urinaires, une rsistance la ciprooxacine tait note chez 3,4 % des souches dEscherichia coli, 7,5 % de Proteus mirabilis et 26,4 % des autres entrobactries. Une tude plus ancienne montrait que la prvalence tait plus leve chez les patients ayant reu un traitement par uoroquinolone dans le mois prcdent, chez les sujets de plus de 60 ans, ou chez des patients ayant t hospitaliss dans les trois mois prcdents. lhpital, lapparition de rsistances a t note chez la plupart des espces bactriennes responsables dinfections nosocomiales, en particulier P s e u d o m o n a s , Acinetobacter et le staphylocoque. Dans les pays en voie de dveloppement o les uoroquinolones sont largement prescrites, les rsistances sont apparues chez un grand nombre despces bactriennes : entrobactries, Neisseria gonorrheae, Haemophilus inuenzae, Salmonella typhi... Enn, il faut noter plus rcemment la mise en vidence de rsistance aux nouvelles uoroquinolones (sparoxacine) chez Streptococcus pneumoniae.

Cystite aigu non complique de la femme


jeune non enceinte
Le traitement monodose par voie orale ou traitement minute peut tre propos : ooxacine 400 mg, poxacine 800 mg ou ciprooxacine 500 mg. Un traitement de 3 jours est possible avec la lomoxacine (400 mg/j) assurant alors une meilleure efficacit sur la strilisation des urines long terme. La noroxine (400 mg 2 fois/j) devrait avoir prochainemant cette indication. Un traitement classique de 7 jours par la noroxine (400 mg 2 fois/j) est possible. Il est plutt rserv aux patientes de plus de 65 ans et aux cystites compliques.

gonocoque, en particulier, dans les urtrites, cervicites, anorectites et pharyngites. On choisit alors 800 mg de poxacine ou de noroxacine, 400 mg dooxacine ou 500 mg de ciprooxacine. Le traitement des urtrites doit tre actif sur le gonocoque en cas de prlvement positif lexamen direct et sur les mycoplasmes et Chlamydia trachomatis. Le traitement peut comporter une dose unique dooxacine (400 mg) ou de ciprooxacine (500 mg) et un traitement par cyclines pour une dure de 7 10 jours. Le traitement des salpingites doit tre actif sur les bacilles Gram ngatif, les streptocoques, les anarobies, Chlamydia trachomatis et le gonocoque. Looxacine (200 mg x 2) peut tre utilise pour une dure de 3 semaines en association lassociation amoxicilline-acide clavulanique pendant 10 jours. Le traitement des orchipididymites doit tre actif sur les entrobactries, le gonocoque et Chlamydia trachomatis. Looxacine (200 mg x 2) peut tre administre pour une dure de 10 21 jours.

Infections bronchopulmonaires

Bronchite aigu
Il ny a pas dindication une antibiothrapie de la bronchite aigu du sujet sain.

Surinfection des bronchopathies


chroniques obstructives
Aprs chec dune antibiothrapie active sur le pneumocoque et Haemophilus inuenzae, les uoroquinolones peuvent tre prescrites en deuxime intention chez le bronchopathe chronique. Dans cette situation seulement, looxacine (200 mg x 2/j) ou la ciprooxacine (500 mg x 2/j) peuvent tre utilises pour une dure de 10 jours.

Infections parenchymateuses
(pylonphrites et prostatites)
Looxacine (200 mg x 2), la ciprooxacine (500 mg x 2) et la poxacine (400 mg x 2) peuvent tre utilises pour une dure de 15 jours pour la pylonphrite aigu et de 4 6 semaines pour la prostatite. La voie orale doit tre utilise demble en labsence de contre-indication. Les aminosides sont utiles en association en cas de formes svres pour augmenter la vitesse de contrle de linfection et largir le spectre antibactrien, en particulier en cas de traitement antrieur par uoroquinolones (risque de souches de sensibilit diminue ou rsistantes aux uoroquinolones) jusqu obtention de lantibiogramme. Un traitement bref, en rgle infrieur 2-3 jours, est suffisant dans la plupart des situations.

Pneumopathies communautaires du sujet sain


Les uoroquinolones actuellement disponibles ne doivent pas tre prescrites en premire intention dans le traitement des pneumopathies communautaires, o le pneumocoque est le plus souvent en cause. Elles peuvent tre utilises en association avec lamoxicilline soit demble en cas de signes de gravit ou en cas dvolution dfavorable aprs 48 heures de traitement antibiotique bien conduit, pour largir le spectre sur les germes intracellulaires (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydiae pneumoniae, Legionella pneumophila).

Pneumopathies communautaires sur terrain


fragilis
Sur certains terrains fragiliss (thyliques, immunodprims), la probabilit dun bacille Gram ngatif est leve. Lantibiothrapie de premire intention repose sur une association active sur le pneumocoque, les anarobies, les entrobactries et

Cot
Le cot lev des traitements par uoroquinolones (tableau II), en particulier par voie intraveineuse, est un facteur limitant lutilisation de ces molcules. En cas de

Infections gyncologiques et maladies sexuellement transmissibles (MST)


Toutes les uoroquinolones dose unique sont efficaces pour le traitement des infections

Fluoroquinolones - 5-0100

Tableau III. Principales indications, posologies et dures des traitements par les uoroquinolones en pratique de ville.
Indications Infections urinaires Cystite aigu non complique de la femme jeune (< 65 ans) non enceinte Antibiotiques et posologies (mg/j) Traitement court Traitement monodose per os : Pacine monodoset 800 mg Oocett 400 mg Unioxt 500 mg Traitement 3 jours : Logioxt 400 mg x 1 Noroxinet 400 mg x 2 Traitement classique Noroxinet 400 mg x 2 Oocett 200 mg x 2 Pacine t 400 mg x 2 Cioxt 500 mg x 2 idem Traitement monodose per os : Pacine monodoset 800 mg Oocett 400 mg Unioxt 500 mg Traitement minute + cyclines Oocet t 200 mg x 2 en association avec lAugmentint Oocett 200 mg x 2 Association amoxicilline-acide clavulanique et uoroquinolone idem Pacinet 400 mg x 2 Oocett 200 mg x 2 Ciox t 500 mg x 2 Idem Oocett 200 mg x 2 en association avec Augmentint Dure du traitement Traitement minute

Infections ORL
Les infections ORL aigus ne sont pas une indication des uoroquinolones sauf dans le cas particulier de lotite externe Pseudomonas aeruginosa. La ciprooxacine est alors prescrite en raison de sa bonne diffusion et sera associe une btalactamine ou un aminoside en dbut de traitement. Looxacine ou la ciprooxacine peuvent tre utilises dans le traitement des sinusites chroniques ou en cas de surinfection de sinusite chronique. La sparoxacine ne peut tre prescrite quen cas dotite moyenne pneumocoque de sensibilit diminue au mieux aprs antibiogramme ou lorsquil existe une forte prsomption clinique.

3 jours 7 jours 15 jours 4 6 semaines Traitement minute

Cystite complique et/ou femme de plus de 65 ans Pylonphrite aigu Prostatites Infections gyncologiques et MST Infections gonocoque

Autres indications

Mycobactrioses
Looxacine peut avoir un intrt dans le traitement des tuberculoses multirsistantes. La ciprooxacine peut tre utilise en association dans le traitement dinfections mycobactries atypiques. La prise en charge de ces infections particulirement difficiles traiter est hospitalire.

Urtrite gonocoque Salpingites Orchipididymites Infections bronchopulmonaires Pneumopathies communautaires svres du sujet sain ou pneumopathies communautaires sur terrain fragilis Surinfections de BPCO Infections gastro-intestinales Diarrhes aigus Fivre typhode Infections dascite

7-10 jours 3 semaines association 10 jours 10-21 jours 15 jours 10 jours 3-5 jours 5-10 jours 3 semaines

Rickettsiose
Les uoroquinolones peuvent tre utiliss dans le traitement de la vre boutonneuse mais sans apporter de bnce par rapport aux cyclines qui restent le traitement de rfrence.

Coxiella burnetii
Lutilisation des uoroquinolones en association avec les cyclines est recommande pour le traitement des formes graves de vre Q et en particulier pour le traitement de lendocardite.

Effets secondaires
Les uoroquinolones sont gnralement bien tolres (tableau IV). La frquence des effets secondaires est value 4,5 % pour looxacine, 7,9 % pour la ciprooxacine, 13 % avec la poxacine ou la noroxacine. Les effets secondaires observs sous uoroquinolones sont prsents ici par ordre de frquence dcroissante.

les germes intracellulaires (en particulier Legionnella pneumophila), comme, par exemple lassociation amoxicilline-acide clavulanique-uoroquinolone.

Surinfection au cours de la mucoviscidose


La ciprooxacine, en raison de sa bonne activit sur Pseudomonas aeruginosa, peut trouver sa place aprs antibiogramme. Cest une des rares situations o la ciprooxacine peut tre administre chez lenfant.

Les shigelloses peuvent tre traites par monodose (ooxacine 400 mg, noroxacine 800 mg, ciprooxacine 750 mg). En cas dchec clinique, une coproculture est indique la recherche dune germe rsistant aux uoroquinolones en particulier en cas dinfection Campylobacter.

Effets gastro-intestinaux
Les troubles digestifs (50 % des effets secondaires sous uoroquinolones) sont souvent modrs et transitoires. Le plus souvent, il sagit deffets mineurs, anorexie ou nauses. Ils sont parfois plus importants type de douleurs abdominales, vomissements ou diarrhe et peuvent imposer larrt du traitement. De rares cas de colites Clostridium difficile ont t rapports.

Infections intra-abdominales
Dans linfection du liquide dascite, lantibiothrapie doit tre active sur les entrobactries (E coli, Klebsiella), lentrocoque et les anarobies. Lhospitalisation est ncessaire et lantibiothrapie de premire intention associe lamoxicilline-acide clavulanique looxacine (200 mg x 2).

Infections gastro-intestinales

Diarrhes aigus
Le choix des uoroquinolones repose sur leur activit sur les principaux bacilles Gram ngatif (salmonelles, shigelles, E coli) impliqus dans leur diarrhe aigus et leur concentration, en particulier par voie orale, dans lintestin et dans les selles. Les uoroquinolones (ciprooxacine 500 mg x 2, ooxacine 200 mg x 2, poxacine 400 mg x 2 ou noroxacine 400 mg x 2) par voie orale sont le traitement empirique de premire intention en cas de diarrhe aigu ou en cas de diarrhe du voyageur pour une dure de 3 5 jours. Dans la vre typhode, looxacine (200 mg x 2), la poxacine (400 mg x 2) ou la ciprooxacine (500 mg x 2) peuvent tre utilises, de prfrence par voie orale pour une dure de 5 10 jours. Le traitement des salmonelloses mineures par uoroquinolones est plus controvers car il pourrait augmenter la dure de portage chez ladulte sain et est limit aux formes svres, aux immunodprims et aux sujets fragiles.

Infections ostoarticulaires
Leur bonne diffusion osseuse leur donne un rle de premier choix, mais toujours en association, au moins linitiation du traitement, dans les ostomylites, ostites chroniques, infections sur prothse, arthrite, spondylodiscite. La prise en charge est initialement hospitalire.

Tendinopathies
Les tendinopathies reprsentent une complication potentiellement svre des uoroquinolones. Elles atteignent plus frquemment lhomme de plus de 60 ans, et sont favorises par linsuffisance rnale ou une corticothrapie associe. Elles surviennent en moyenne 10 jours aprs le dbut du traitement mais peuvent aussi survenir trs rapidement (quelques heures) aprs le dbut du traitement. Le tendon dAchille est la cible principale mais dautres tendons peuvent tre touchs. Le patient doit tre prvenu de la possibilit de survenue de cette complication car la constatation dune symptomatologie tendineuse impose larrt immdiat du traitement, la mise au repos absolu et la prescription danti-inammatoires non strodiens an dviter la survenue de la principale complication qui est la rupture

Endocardites
Lutilisation des uoroquinolones en clinique est peu documente, en dehors de lendocardite droite staphylocoque du sujet toxicomane o elles sont utilises en relais oral en association la rifampicine. Quant la prise en charge des septicmies dune manire plus gnrale, elle est initialement hospitalire et ne sera pas dveloppe ici.

5-0100 - Fluoroquinolones

Tableau IV. Principaux effets secondaires des uoroquinolones.


Gastro-intestinaux Tendinopathies Photosensibilit Systme nerveux central Cauchemars, troubles du sommeil, hallucinations, HTIC bnigne, cphale, vertige, convulsions, hypomanie, panique, dpression Les plus frquents : anorexie, nauses, vomissements, douleurs abdominales, diarrhes Tendinite, rupture tendineuse, arthrite, arthropathie

positif, leucopnie immuno-allergique transitoire aprs larrt des antibiotiques, thrombocytopnie J10 ou J15 de traitement.

Effets nphrologiques et urologiques


On constate parfois un syndrome nphritique, interstitiel avec une insuffisance rnale aigu. Le moyen de prvention est une bonne hydratation pendant le traitement et une surveillance de la fonction rnale. Larrt de la uoroquinolone permet un retour ltat antrieur sans dialyse. Une cristallurie est rapporte avec la ciprooxacine et noroxacine, elle se prvient en maintenant le pH urinaire acide.

HTIC : hypertension intracrnienne.

tendineuse. Toutes les uoroquinolones peuvent tre en cause mais les tendinopathies sont plus souvent dcrites avec la poxacine.

Toxicit neuromusculaire
Des myalgies et des faiblesses musculaires ont t dcrites avec la ciprooxacine et la noroxacine chez une femme atteinte de myasthnie.

Autres
Ont t rapports de faon isole des lvations des transaminases et des phosphatases alcalines, des syncopes dorigine cardiaque, des phnomnes donycholyse et de rash cutan lors des perfusions de ciprooxacine.

Phnomnes de photosensibilit
Les phnomnes de photosensibilit reprsentent leffet secondaire le plus limitant pour lutilisation des uoroquinolones. Ils sont rapports pour toutes les uoroquinolones mais avec une frquence accrue et une svrit plus grande pour la sparoxacine. Le patient doit tre inform de la contre-indication absolue de toute exposition solaire. Si elle est invitable, en particulier en t, lutilisation de crmes protectrices est imprative.

Effets psychiatriques
Ils ont t dcrits avec looxacine type dhypomanie, dattaque de panique, de syndrome dpressif, dhallucinations visuelles, auditives. La rgression des troubles est obtenue environ 18 jours aprs larrt du mdicament. Ils sont dcrits aussi avec la ciprooxacine type de dlire chez un patient infect par le VIH ou bien avec la poxacine type de confusion, hallucinations, cauchemars, anxit, confusion.

Conclusion

Systme nerveux central


Les effets secondaires sur le systme nerveux central, en particulier les effets psychiatriques sont essentiellement rapports chez les sujets gs et en cas dinsuffisance rnale.

Ractions allergiques
Les effets secondaires allergiques sont rares (entre 0,4 et 0,7 pour 100 000 patients), et surviennent le plus souvent sur un terrain atopique. On t rapports des prurits, des rash cutans mais aussi des vascularites dhypersensibilit. Il existe une raction croise entre les uoroquinolones. Des ractions asthmatiques, durticaire et ddme laryng ont t rapportes avec la noroxacine, la ciprooxacine. Les uoroquinolones de deuxime gnration ont conquis les prescripteurs par leur large spectre et leur maniabilit. Actuellement, leurs indications en pratique de ville sont essentiellement reprsentes par le traitement des infections urognitales et digestives. Larrive prochaine de nouvelles molcules actives galement sur les streptocoques, en particulier le pneumocoque, permettra probablement dlargir leurs indications au traitement des infections bronchopulmonaires, mais il est encore trop tt pour dnir leur place en premire intention. Dans tous les cas, leur prescription doit rester limite aux indications reconnues pour des raisons dordre la fois conomique et cologique.

Neurotoxicit
Des signes de neurotoxicit ont t observs en cas de concentrations sriques leves et chez les sujets aux antcdents crbraux (convulsions ou dommages crbraux), en particulier chez les sujets gs. Ils sont de prsentation diverse : cphales, vertiges, troubles du sommeil, perturbations visuelles, hypertension intracrnienne (HTIC) bnigne, syndrome crbelleux, syndrome extrapyramidal ou confusion.

Effets hmatologiques
Diffrents types deffets hmatologiques ont t rapports : anmie hmolytique avec test de Coombs

Lise-Hlne Pourteau : Interne des hpitaux de Paris. Odile Launay : Chef de clinique-assistant. Claude Carbon : Professeur des Universits, praticien hospitalier, chef de service. Service de mdecine interne, hpital Bichat-Claude Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : L Pourteau, O Launay et C Carbon. Fluoroquinolones. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0100, 1998, 4 p

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Encyclopdie Pratique de Mdecine

Glycopeptides
Y Domart

es glycopeptides sont actuellement des antibiotiques irremplaables dans le traitement des infections svres staphylocoque rsistant la mticilline (souvent multirsistant aux autres antistaphylococciques), mais galement dans le traitement dinfections dues dautres bactries Gram positif, devenues rsistantes aux -lactamines (entrocoques, streptocoques, pneumocoques) ou chez des patients allergiques aux -lactamines. Leur utilisation doit rester cible et rationnelle, car lapparition de souches rsistantes aux glycopeptides devient une ralit (entrocoques, staphylocoques). Les glycopeptides sont rservs lusage hospitalier. De plus, mme au sein dune structure hospitalire, il est souhaitable de les inclure parmi les antibiotiques de rserve , dutilisation contrle.

Elsevier, Paris.

Introduction
Deux antibiotiques glycopeptidiques sont actuellement disponibles : la vancomycine, utilise depuis 1956, et la ticoplanine, disponible depuis 1988. Ces molcules complexes, de poids molculaire lev (1 500 2 000 daltons), inhibent la synthse du peptidoglycane de la paroi bactrienne, mais ne traversent pas la membrane externe des bactries Gram ngatif. Leur spectre dactivit comprend donc exclusivement les bactries Gram positif, arobies ou anarobies (en pratique : staphylocoques, streptocoques, pneumocoques, C l o s t r i d i u m, corynbactries). Ce sont des antibiotiques bactricides, avec une bactricidie relativement lente, une diffusion tissulaire faible et ingale, une biodisponibilit ngligeable par voie orale, ncessitant ladministration parentrale pour le traitement systmique, une toxicit rnale et auditive somme toute modeste et probablement surestime initialement pour la vancomycine. Leur utilisation justie habituellement une surveillance des concentrations sriques, leur cot nest pas ngligeable.

anarobies stricts Gram positif : cocci anarobies, Clostridium (C perfringens et C difficile). La vancomycine par voie orale est, notamment, le traitement de rfrence des colites pseudomembraneuses C difficile ; Listeria monocytogenes : activit bactriostatique in vitro, mais une mauvaise bactricidie et une mauvaise diffusion neuromninge et intracellulaire rendent, en pratique, les glycopeptides inutilisables dans les infections Listeria. Il faut surtout retenir que : lon rencontre dsormais, en clinique humaine, des souches dentrocoques (surtout chez E faecium) rsistant aux glycopeptides ; trs rcemment, en 1997, ont t publies, au Japon, des cas dinfections humaines S aureus rsistant la vancomycine ; une proportion non ngligeable de souches de staphylocoques coagulase ngative, parmi lesquelles S epidermidis et S haemolyticus, sont rsistantes la ticoplanine.

Caractristiques pharmacocintiques et pharmacodynamiques


Les principales caractristiques de la vancomycine et de la ticoplanine sont compares dans le tableau I.

s s

Posologie, modalits dadministration et de surveillance


Vancomycine
s La posologie systmique prconise pour la vancomycine chez un adulte fonction rnale normale est de 30 mg/kg/j, soit 1,5 3 g/j (conditionnements de 125 mg, 250 mg, 500 mg et 1 g). Elle peut tre administre en perfusion intraveineuse (IV) discontinue, 2 4 fois par jour, suffisamment dilue (volume ramen au moins 100 ml par 500 mg) pour diminuer la causticit veineuse, et dbit suffisamment lent (au moins 1 heure par

Tableau I. Caractristiques de la vancomycine et de la teicoplanine.


Vancomycine Lipophilie Ticoplanine ++ (affnit tissulaire) Basique : causticit veineuse voie : perfusion IV IV directe IM Biodisponibilit orale Liaison protique Demi-vie dlimination limination rnale Modication en cas dinsuffsance rnale Dialysance + 0 0 Ngligeable 30 60 % 4 11 heures 90 % en 24 heures + Non ngligeable avec les membranes haute permabilit en polyacrylonitrile ou polysulfone doser si hmodialyse ou hmoltration Acide faible + + + Ngligeable > 90 % 30 100 heures 50 80 % en 5 jours + Ngligeable

Spectre antibactrien
Le spectre des glycopeptides sexerce uniquement sur les bactries Gram positif : staphylocoques, quil sagisse de Staphylococcus aureus ou de staphylocoques coagulase ngative, quils soient sensibles ou rsistants la mticilline. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI), vis--vis des staphylocoques, sont comprises entre 0,5 et 4 mg/L ; streptocoques, quels quils soient, groupables ou non groupables, S pneumoniae (pneumocoque), y compris les souches de sensibilit diminue la pnicilline, S bovis, avec des CMI entre 0,25 et 1mg/L ; entrocoques (Enterococcus faecalis et E faecium), avec des CMI entre 2 et 4 mg/L ; Bacillus species et corynbactries pathognes ;

Elsevier, Paris

IV : intraveineuse ; IM : intramusculaire.

5-0060 - Glycopeptides

500 mg) pour minimiser le risque dhistaminolibration avec raction anaphylactode. Elle peut tre galement administre en perfusion continue (dose de charge initiale de 500 mg en 1 heure, puis 30 mg/kg/24 h en perfusion continue). Lobjectif thrapeutique vis est de maintenir en permanence des concentrations sriques de lordre de 20 mg/L (concentration rsiduelle en cas dadministration discontinue, ou concentration ltat stable en cas de perfusion continue). Les posologies ncessaires pour atteindre cet objectif peuvent aller jusqu 30 50 mg/kg/j chez le petit enfant, le grand brl, le sujet neutropnique, la femme enceinte, le grand obse. linverse, chez le sujet g et linsuffisant rnal, il est ncessaire despacer les administrations (rinjection lorsque la rsiduelle est infrieure 20 mg/L). s La posologie orale prconise dans le traitement des colites pseudomembraneuses C difficile (ou dans certaines indications de dcontamination digestive) est de 125 mg 500 mg, 3 4 fois par jour (poudre pour suspension buvable).

Ractions dhypersensibilit : ruption cutane gnralise, hyperosinophilie, vre, gnralement partir du 7e jour. Neutropnie lors de traitements prolongs.

Ticoplanine
Les manifestations dhistaminolibration semblent beaucoup plus rares quavec la vancomycine, la nphrotoxicit et lototoxicit sont moindres. Des ractions dhypersensibilit sont possibles, mais sans allergie croise avec la vancomycine.

lincidence des staphylocoques rsistant la meticilline est leve) ou chez des patients allergiques aux -lactamines. s Utilisation dans des associations dantibiotiques non absorbables (polymyxine, nomycine) sous forme topique oropharynge et entrale, pour la dcontamination digestive dans certaines indications : aplasies induites, malades de ranimation (indication controverse).

Arguments pour le choix prfrentiel de lun ou lautre des deux glycopeptides


Pour le traitement initial dune infection svre cocci Gram positif, certains arguments plaident plutt en faveur de la vancomycine : quasicertitude du spectre dactivit (la ticoplanine peut avoir des trous vis--vis de staphylocoques coagulase ngative ; ceci sous rserve de lvolution, en France, des entrocoques rsistant aux glycopeptides ; recul plus important et meilleure connaissance des posologies efficaces ; dosage des concentrations sriques plus facilement accessible en pratique courante ; ncessit, de toute faon, dun abord veineux, et patient non ambulatoire. La maniabilit et la bonne tolrance de la ticoplanine, sous rserve de la vrication de son efficacit sur la souche considre, sont des arguments en sa faveur dans certaines situations : intolrance la vancomycine ; crainte de laggravation dune fonction rnale altre chez un patient ncessitant lassociation dun glycopeptide avec une autre molcule nphrotoxique ; capital veineux dvast ; malade ambulatoire, enfant ; traitement prolong. On peut citer, par exemple, le traitement dune infection chez le toxicomane, ou le traitement de relais, ambulatoire et prolong, dune infection ostoarticulaire ; indication prophylactique dun glycopeptide, antibioprophylaxie de lendocardite ou antibioprophylaxie priopratoire. Le cot direct actuel de la ticoplanine est notablement suprieur celui de la vancomycine, mais il est mettre en balance dans un contexte ambulatoire, avec les contraintes et les cots indirects induits par la vancomycine. Enn, toutes ces considrations ne doivent pas faire perdre de vue limportance capitale dune prise en charge chirurgicale correcte, associe lantibiothrapie, dans bon nombre dinfections staphylococciques, et la possibilit de discuter, dans un contexte ambulatoire, lindication de molcules antistaphylococciques utilisables per os lorsque la sensibilit de la souche le permet.

Indications des glycopeptides


En traitement curatif
s Infections svres S aureus rsistant la mticilline, staphylocoque coagulase ngative rsistant la mticilline, ou staphylocoque sensible la mticilline, mais chez des patients allergiques aux -lactamines. s Infections svres streptocoque ou entrocoque de sensibilit diminue ou rsistant aux -lactamines, ou chez des patients allergiques aux -lactamines. s Infections svres pneumocoque lies des souches de sensibilit diminue la pnicilline G et aux autres -lactamines. s Infections dautres micro-organismes Gram positif, rsistant aux -lactamines, gnralement dans un contexte nosocomial et/ou dimmunodpression : corynbactries pathognes, Bacillus. s Schmas dantibiothrapie empirique (ou avant identication et antibiogramme de cocci Gram positif) des tats infectieux svres dans un contexte nosocomial ou chez le patient neutropnique. s Traitement de la colite pseudomembraneuse C difficile.

Ticoplanine
Le schma posologique actuellement recommand pour la ticoplanine administre en intramusculaire (IM), en IV directe lente ou en courte perfusion est de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les 48 premires heures (dose de charge), puis 6 mg/kg/j. En fait, la posologie optimale, notamment pour des infections svres (bactrimies, endocardites), nest pas encore clairement dtermine, et, dans des infections svres, des posologies de 12, 15, voire 30 mg/kg/j, ont t proposes. Lobjectif thrapeutique vis est une concentration srique rsiduelle (juste avant une injection) de lordre dau moins 20 mg/L.

Effets indsirables, toxicit


Vancomycine
Causticit veineuse locale, ncessitant, sur voie priphrique, une dilution suffisante. Histaminolibration avec ractions anaphylactodes (rythme, syndrome de lhomme rouge , collapsus), dont le risque est attnu par une perfusion lente (pas plus de 500 mg/h). Nphrotoxicit (tubulopathie) intrinsque, actuellement ngligeable en monothrapie, mais avec une potentialisation importante lors dassociations dautres molcules nphrotoxiques : aminosides, ciclosporine, amphotricine B... Ototoxicit cochlaire (acouphnes, hypoacousie), qui semble corrle des doses totales administres importantes et/ou des concentrations sriques suprieures 80 mg/L.

En prophylaxie
s Antibioprophylaxie de lendocardite bactrienne chez des patients porteurs dune cardiopathie risque, allergiques aux -lactamines et devant subir un geste risque : glycopeptide seul (vancomycine en perfusion de 1 g en 1 ou plutt 2 heures, ou ticoplanine 400 mg en IV directe) pour un geste buccodentaire ou sur les voies ariennes suprieures, glycopeptide + aminoside (gentamicine 1,5 mg/kg en perfusion de 30 minutes ou en IM) pour une intervention urognitale ou digestive. s Antibioprophylaxie des infections du site opratoire dans des chirurgies risque staphylococcique (chirurgie cardiaque, vasculaire, orthopdique, neurochirurgie), dans des circonstances o le risque dinfection staphylocoque rsistant la mticilline est accru (reprise chirurgicale prcoce, institution o

Yves Domart : Ancien chef de clinique des Hpitaux de Paris, praticien hospitalier, chef de service, service de ranimation mdico-chirurgicale, centre hospitalier de Compigne, 8, avenue Henri-Adnot, 60321 Compigne cedex, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Y Domart. Glycopeptides. Encycl Md Chir (Elsevier, Paris), Encyclopdie Pratique de Mdecine, 5-0060, 1998, 2 p

Rfrences
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