Parasite Inmunologa, 2004, 26, 247-264

Artculo de Revisin

Mecanismos hormonales e inmunolgicos que median las diferencias de sexo en la infeccin por parsitos

S. L. KLEIN El Harry W. Feinstone Departamento de Microbiologa Molecular e Inmunologa de la Universidad de Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD, EE.UU.

RESUMEN La prevalencia e intensidad de las infecciones causadas por protozoos, nematodos, trematodos, cestodos y artrpodos es mayor en hombres que en mujeres. La tesis principal de esta revisin es que existen diferencias inmunolgicas entre los sexos que pueden subyacer parasitismo aumentado en los varones que en las mujeres. Varios de campo y los estudios de laboratorio ligarse diferencias de sexo en la funcin inmune con hormonas esteroides circulantes, por lo que las funciones de los esteroides sexuales, incluyendo la testosterona, el estradiol y la progesterona, as como los glucocorticoides se discutir. No slo puede albergar hormonas afectan las respuestas a la infeccin, pero para-sitios se producen y alterar las concentraciones de hormonas en sus ejrcitos. La medida en que los cambios en el sistema endocrino interacciones inmunes despus de la infeccin son mediados por el husped o el parsito ser considerada. Aunque los hombres son ms susceptibles que las hembras a muchos parsitos, hay parsitos para que los hombres son ms resistentes que las mujeres y las interacciones endocrinoinmune puede ser la base esta el cambio de sexo. Finalmente, aunque existen diferencias inmunolgicas entre los sexos, las diferencias genticas y de comportamiento puede explicar cierta variabilidad en la respuesta a la infeccin y se explorarn como hiptesis alternativas sobre cmo las diferencias entre los sexos contribuyen a las respuestas dimrficas a los parsitos. Palabras clave cestodo, estrgenos, glucocorticoides, la inmunidad innata,

nemtodos, protozoos, los esteroides sexuales, testosterona, Th1/Th2, trematodos

Correspondencia: L. Sabra Klein, Departamento de Microbiologa Molecular e Inmunologa de la Universidad Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, 615 North Wolfe Street, Baltimore, MD 21205-2179, EE.UU. (e-mail: saklein@jhsph.edu). Recibido: 26 agosto 2004 Aceptado para su publicacin: 04 de septiembre 2004 INTRODUCCIN Entre los animales humanos y no humanos, la prevalencia y la intensidad de las infecciones parasitarias es mayor en hombres que en mujeres (Tabla 1; 13). Las diferencias sexuales en la exposicin, as como la susceptibilidad a los parsitos probablemente contribuyen a las diferencias basadas en el sexo en la intensidad y prevalencia de parsitos. Por ejemplo, los hombres son ms propensos a involucrarse en conductas, como la agresin, la dispersin y agrupamiento, que aumentan la probabilidad de contacto con los parsitos (tanto ecto y endoparsitos) (1,3). Los hombres a menudo son ms grandes que las hembras misma especie, que pueden hacer unos objetivos ms evidentes de parasitismo (4). A pesar de las diferencias en la probabilidad de exposicin, diversos estudios ponen de manifiesto que existen diferencias inmunolgicas entre los sexos que pueden subyacer parasitismo aumentado en los varones. Las mujeres suelen tener mayor respuesta inmune que en los hombres (1,3). Inmunidad elevada entre las mujeres crea una espada de doble filo, lo cual es beneficioso contra las enfermedades infecciosas, sino que es perjudicial en trminos de aumento en el desarrollo de enfermedades autoinmunes (5). Varios estudios de campo y de laboratorio vincular las diferencias de sexo en la funcin inmune con circulacin de las hormonas esteroides (1-3). Aumento de la susceptibilidad a la infeccin se cree que es una de las principales causas de aumento de las tasas de mortalidad entre los hombres en comparacin con las mujeres (1,6). En una variedad de especies husped, que van desde los seres humanos y roedores para aves y lagartos, macho-sesgadas tasas de infeccin son ms notables por parsitos protozoos y nematodos (Tabla 1). Como se ilustra en el Cuadro 1, de las 58 especies de parsitos (proto-zoa, nematodos, trematodos, cestodos y artrpodos) para los que las diferencias sexuales son reportados, los hombres sesgadas las tasas de infeccin se observan en 49 (84,5%). Aunque los hombres son ms susceptibles que las hembras a muchos

parsitos, hay para-sitios en los que los hombres son ms resistentes que las mujeres (7). Por ejemplo, los ratones machos (Mus musculus) son menos susceptibles que las hembras a varios parsitos, incluyendo Babesia microti, Toxoplasma gondii, Schistosoma mansoni, y crassiceps Taenia (8-11). La causa de las diferencias sexuales invertidos en respuesta a 2004 Blackwell Publishing Ltd 247 SL Klein Parasite Inmunologa

Tabla 1 Diferencias de sexo en la prevalencia (P) y la intensidad (I) de las infecciones parasitarias en los vertebrados

Medida Parasite Host Sex diferencia Efecto de las hormonas Referencias sobre la susceptibilidad Los protozoos Babesia microti Mus musculus SI> M E2 (8) Eimeria sciurorum Sciurus vulgaris PM> F - (128) Entamoeba histolytica Homo sapiens IM> F - (129) Giardia muris Mus musculus IM> F - (61) Leishmania braziliensis Homo sapiens PM > F - (23) L. donovani PM Homo sapiens> F - (130) L. major Mus musculus IM> FT (27,69) L. mexicana Mus musculus IM> F E2 (69) L. guyanensis Mesocricetus auratus IM> F - (131) L. panamensis Mesocricetus auratus IM> FT (131) Plasmodium berghei Mus musculus IM> FT , C (20 ) P. chabaudi Mus musculus IM> FT , C (15-19,132) P. falciparum Homo sapiens I, PM> F - (13,14,133) P. mexicanum Sceloporus occidentalis PM> F (134) Plasmodium spp. Parus major PM> F - (135) P. vivax Homo sapiens PM> F - (136) Toxoplasma gondii Mus musculus SI> MT , E2 (9,40-42) Trypanosoma cruzi Mus musculus IM> F E2 (137138) Calomys callosus IM> FT , E2 (139140) Los nematodos Angiostrongylus malaysiensis Rattus norvegicus IM> FT , C (79) Baylisascaris procyonis Procyon lotor I, PM> F - (141) Brugia malayi Mus musculus IM> FT (88) Meriones unguiculatus IM> F - (142) B. pahangi Mus musculus IM> FT , C (143144) Capillaria muris Clethrionomys glareolus PM> F - (145) Capillaria spp. Rattus norvegicus PM> F - (146) Dirofilaria immitis Canis familiaris PM> F - (147) Felis catus PM> F - (148) Elaphostrongylus rangiferi Rangifer tarandus tarandus IM> F - (124) Heterakis spumosa Mus musculus IM> FT , C (149) Muspicea

borreli Mus musculus I, PM> F - (150) Necator americanus Homo sapiens IM> F - (151) Mesocricetus auratus IM> F - (152) Nematospiroides dubius Apodemus sylvaticus PM> F - (153) Nippostrongylus brasiliensis Millardia meltada IM> FC (80) Onchocerca volvulus Homo sapiens IM> F - (154) Rhabdias Bufonis Rana temporaria PM> F E2 (155) Strongyloides Ratti Mus musculus IM> FT , C (156) S. venezuelensis Rattus norvegicus IM> FC , S, T , E2 (157) Syphacia obvelata Apodemus sylvaticus PM> F - (153) Mus musculus I, PM> F - (158.159) S. estoma Apodemus sylvaticus IM> F (160) Trichinella spiralis Microtus pennsylvanicus IM> F - (161) Rattus norvegicus IM> FT , C, E2 (162) Trichostrongylus retortaeformis Oryctolagus cuniculus SI> MO (163) Toxocara spp. Homo sapiens PM> F (164) Wuchereria bancrofti PM Homo sapiens> F - (165) Trematodes Alaria taxideae Martes americana IM> F - (166) Brachylaima cribbi Mus musculus IM> F - (167) Crepidostomum farionis Salmo trutta I, PM> F - (168) Discocotyle sagittata Salmo trutta I, PM> F - (169) Gorgoderina vitelliloba Rana temporaria PM> F E2 (155) Polystoma integerrimum Rana temporaria PM> F E2 (155)

248 2004 Blackwell Publishing Ltd, Parasite Inmunologa, 26, 247-264 Volumen 26, Nmero 6/7, Junio / Julio 2004 Las diferencias de sexo en la infeccin del parsito

Tabla 1 Contina

Medida Parasite Host Sex diferencia Efecto de las hormonas Referencias sobre la susceptibilidad Schistosoma mansoni Homo sapiens I, PM> F - (30,31) Mus musculus si> MT , C (10,39) Pseudodiplorchis americanus Scaphiopus couchii PM> F - (170) Cestodos Echinococcus multilocularis Mus musculus IM> F - (171) Hymenolepis nana Rattus norvegicus PF> M - (146) Taenia crassiceps Mus musculus SI> M E2, T , C (11,44) T. solium Sus scrofa SI> MC (172) Artrpodos Amblyomma hebraeum Tragelaphus strepsiceros IM> F - (173) Centruroides limpidus limpidus Mus musculus SI> M - (174) Hypoderma tarandi Rangifer

tarandus tarandus IM> FC (81) Notoedres muris Rattus norvegicus PF> M (146) Polyplax spinulosa Rattus norvegicus PM> F - (146) - No, examin, T o , la administracin de testosterona aumenta o disminuye la infeccin en las mujeres, hombres, o ambos; C o , la castracin de los machos reduce o aumenta la infeccin; E2 o , administracin de estradiol reduce o aumenta la infeccin en las hembras, machos, o ambos; O o , ovariectoma de las hembras aumenta o reduce la infeccin.

ciertos parsitos no se entiende bien, pero puede implicar diferencias en las interacciones husped-patgeno que se ven afectados por el sistema endocrino (7). Los principales objetivos de esta revisin son: (a) para ilustrar que las diferencias sexuales en la respuesta a la infeccin parasitaria son universales (es decir, tanto a travs de acogida y especies de parsitos), (b) proponer que las diferencias sexuales en la respuesta a los parsitos son causados por diferencias inmunolgicas entre los sexos, y (c) para revisar los posibles mecanismos que median las diferencias sexuales en la respuesta inmune contra la infeccin por parsitos. Un segundo objetivo-aria de esta revisin es dar a conocer a la posibilidad de que si los hombres y las mujeres difieren en sus respuestas inmunolgicas a los parsitos, que pueden diferir en sus respuestas a los tratamientos tambin. Las diferencias de sexo en la eficacia de absorcin, metabo-olism, y en general de los tratamientos farmacolgicos estn documentados (5). La medida en que hombres y mujeres difieren en la inmunogenicidad de las vacunas no ha sido bien caracterizado y puede influir en la eficacia de tratamientos antiparasitarios.

DIFERENCIAS SEXUALES EN infeccin parasitaria Los estudios de campo de los vertebrados muestran que la prevalencia (proporcin de individuos infectados por ejemplo) y la intensidad (es decir, gravedad de la infeccin) de las infecciones parasitarias son ms altos en hombres que en mujeres (Tabla 1). La prevalencia e intensidad de la infeccin por Leishmania, Plasmodium, Entamoeba, Necator, y los parsitos Schistosoma, por ejemplo, es mayor entre los hombres que entre las mujeres (Tabla 1). Aunque los estudios clnicos en humanos y estudios de campo de los animales no humanos son factores que sugieren, varios, incluyendo las tasas de exposicin, sociales comportamiento, hbitat y dieta no puede mantenerse constante y podra contribuir a las diferencias observadas en la infeccin parasitaria. Los estudios de roedores en un entorno de laboratorio controlado, sin embargo, revelan que las diferencias sexuales estn presentes y pueden estar mediados por

interacciones endocrinas-inmunes. Aunque los hombres son ms susceptibles a la mayora de las infecciones parasitarias, las excepciones se observan y se deben caracterizarse adicionalmente (7).

Machos que hembras infecciones Un gnero de protozoos parsitos que causan un pronunciado dimorfismo sexual en huspedes vertebrados es Plasmodium (Tabla 1). Entre los humanos, aunque la incidencia de infeccin es generalmente similar entre los sexos (12, cf. 13), las diferencias por sexo en la intensidad de la infeccin se registran en la que los hombres tienen una mayor parasitemia que las mujeres (12,14). Los estudios de malarias roedores muestran que las tasas de mortalidad son ms altas en hombres que en mujeres y puede implicar diferencias inmunolgicas entre los sexos (Tabla 2, 15 - 19). La castracin de los machos disminuye, mientras que la administracin exgena de los aumentos de testo-sterone, la infeccin con P. mortalidad siguiente chabaudi o P. berghei en ratones (18,20). Adems de las tasas de aumento de la mortalidad, los ratones machos a recuperarse de la prdida de peso P. chabaudi inducida, anemia, hipotermia y ms lento y tienen una menor respuesta de anticuerpos que en las mujeres (21, A. Cernetich y Klein SL, datos no publicados). Nuestros datos preliminares tambin muestran que las diferencias fenotpicas entre los sexos en respuesta a P. chabaudi puede ser mediada por las diferencias de sexo en la expresin de los genes que modulan pro-inflamatorias y ayudante de respuestas de clulas T tipo 1 (Th1) (por ejemplo, IFN) contra la infeccin - Reglamento (A. Cernetich y Klein SL, datos no publicados). 2004 Blackwell Publishing Ltd, Parasite Inmunologa, 26, 247-264 249 SL Klein Parasite Inmunologa

Tabla 2 Ejemplos de diferencias inmunolgicas entre los sexos en la respuesta a la infeccin parasitaria Parasite respuesta del husped en respuesta machos en hembras Referencias Leishmania major / mexicana Ratones IgG1 IFN (28,29) DTH respuesta IgE IL-5 TNFa Plasmodium chabaudi Ratones IL-2 mRNA IgG IgG1 mRNA IFN

 MHC de clase II (17,19,132) Toxoplasma gondii ratones IL-12 (9,42) IFN TNFa proliferacin de esplenocitos Schistosoma mansoni / haematobia humanos IgG IgA (30,33-36) IgG1 IL-10 IgG2a TGF IgG4 muerte celular de PBMC IgE IFN TNFa proliferacin de PBMC Taenia crassiceps ratones IFN IL-10 (46) IL-4 indica respuestas elevadas.

Los efectos inmunomoduladores de la testosterona puede ser la base mayor susceptibilidad a las infecciones por Plasmodium en los hombres en comparacin con las hembras. La exposicin de ratones hembra adultas a la testosterona reduce la produccin de anticuerpos, disminuye complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II de las clulas en el bazo, y aumenta CD8 + clulas T en el bazo (17). Respuestas de Th1 y Th2 son importantes para la proteccin contra la infeccin por Plasmodium (22). Los estudios utilizando IFN (es decir Th1) e IL-4 (es decir, Th2) knock-out (KO) ratones muestran que los efectos de IFN e IL-4 en la supervivencia es ms pronunciada en los hombres que en las mujeres. Hombre IFN e IL-4 ratones KO tienen menor tiempo de supervivencia que los hombres de tipo salvaje (WT) ejemplares, en cambio, no se observan diferencias entre hembras KO y WT ratones (19). Las diferencias de sexo son evidentes en ambos IFN e IL-4 ratones KO en el que las tasas de mortalidad siguen siendo mayor en hombres que en mujeres (19). Los estudios epidemiolgicos de las infecciones por Leishmania revelan que los hombres adultos son ms frecuentemente que las mujeres infectadas y que las diferencias sexuales en el comportamiento (por ejemplo, a travs de la exposicin ocupacional), as como las respuestas inmunitarias del husped a la infeccin estn involucrados (23-25). Las diferencias sexuales en la respuesta a la infeccin por Leishmania se presentan en nios pre-pberes, en la que los

nios son ms propensos a desarrollar leishmaniasis visceral que en las nias (26). Si las diferencias de sexo en la prevalencia de leishmaniasis son causados por factores de riesgo de comportamiento o por diferencias en endocrino-inmune interacciones requiere ms investigacin. La medida en que los esteroides sexuales alteran el desarrollo del sistema inmune durante el perodo crtico de la diferenciacin sexual para influir en las respuestas a la infeccin antes de la pubertad y en la edad adulta se debe considerar (1). Los estudios experimentales de infeccin por Leishmania en ratones revelan tambin que los hombres son ms susceptibles a la infeccin que las hembras (Tabla 2). La castracin de los machos disminuye, mientras que la administracin de testosterona en las mujeres aumenta susceptibilidad a L. major (27). Los hombres tambin son ms susceptibles que las hembras a la infeccin con L. mexicana y esta diferencia sexual parece estar mediada por los efectos de los estrgenos sobre la sntesis de IFN y la produccin de las respuestas Th1 (2,28,29). Entre nios y adultos, la intensidad y la prevalencia de la infeccin por Schistosoma en reas endmicas es mayor en hombres que en mujeres (30,31). Las diferencias de sexo en la prevalencia de la infeccin se puede atribuir a las diferencias en la cantidad de tiempo gastado en agua y, por tanto, la exposicin a los caracoles (es decir, el husped intermediario) o diferencias en lpidos de la piel que pueden influir en la capacidad de los parsitos Schistosoma para penetrar la piel y causar la infeccin (32). Aumento de la carga parasitaria en los machos, sin embargo, es la hiptesis de contribuir a los elevados pro-inflamatorias (por ejemplo TNFa), Th1 (IFN), por ejemplo, las respuestas de Th2 (por ejemplo, IgE), y anticuerpo en hombres en comparacin con mujeres (Tabla 2; 33-36). En consecuencia, elevada pro-inflamatorias 250 2004 Blackwell Publishing Ltd, Parasite Inmunologa, 26, 247-264 Volumen 26, Nmero 6/7, Junio / Julio 2004 Las diferencias de sexo en la infeccin del parsito

respuestas contra S. mansoni se correlacionan con el desarrollo de enfermedades, incluyendo hepatoesplenomegalia (37). En contraste, la regulacin de clulas T respuestas, incluyendo la sntesis de IL-10 y TGF, que regular a la baja las respuestas Th1, son mayores en las mujeres que en los hombres (35). IgA produccin, que proporciona inmunidad contra la reinfeccin con parsitos Schistosoma, tambin es mayor en las mujeres que en los hombres (35). Si las hormonas mediar las diferencias de sexo en las respuestas a los parsitos Schistosoma en los seres humanos no es claro, los estrgenos y las progestinas, sin embargo, se plantea como hiptesis para regular elevados de IL-10, TGF, y la produccin de IgA en las mujeres (35). Los estudios sobre la infeccin por Schistosoma en los seres humanos representan uno de los pocos sistemas husped-parsito para el que las diferencias sexuales en la respuesta

inmune estn bien caracterizados (Tabla 2) y debe servir como modelo para el estudio de otros parsitos que exhiben patrones de dimorfismo sexual de la infeccin en los seres humanos. Los modelos de ratn de infeccin por S. mansoni son difciles de interpretar en relacin con los estudios en seres humanos debido a que la diferencia sexual se invierte, en el que ratones hembras son ms susceptibles a la infeccin y desarrollar mayores pro-inflamatorias respuestas inmunes que en los hombres (10,38). La administracin de testosterona protege, mientras que la castracin exacerba carga de gusanos y la muerte despus de la inoculacin con S. mansoni parsitos (39). Por qu la diferencia sexual en respuesta a los parsitos Schistosoma se invierte en ratones en comparacin con los seres humanos no se ha resuelto y requiere investigacin adicional.

Sesgadas por mujeres las infecciones Uno de los parsitos ms estudiados para que las mujeres son ms susceptibles que los machos es de Toxoplasma gondii. En modelos de ratones, las hembras desarrollan inflamacin cerebral ms severa y son ms propensos a morir despus de la infeccin que los hombres (9). Ova-riectomy de ratones hembra reduce, mientras que la administracin de estradiol exacerba, el desarrollo de quistes tisulares causadas por T. gondii infeccin (40,41). Los ratones machos producen mayores concentraciones de TNFa, IL-12, IFN y que las hembras temprano durante la infeccin (Tabla 2) (9,42). Los estudios en humanos de las diferencias de sexo en la infeccin por T. gondii son escasos porque la mayora "Sana" de los adultos son asintomticas. Entre immunocompro-Mised individuos, sin embargo, T. gondii inducido por encefalitis es ms frecuente entre las mujeres que entre los hombres (43). Taenia crassiceps es un cestodo intestinal de los roedores que sirven como huspedes intermediarios. Estudios de ratones revelan que las hembras desarrollar ms cisticercos que los machos (11). Los estrgenos favorecen, mientras que los andrgenos inhiben, T. crassiceps crecimiento y el desarrollo (44,45). Los machos desarrollan ms respuestas Th1, incluyendo la sntesis IFN elevada, mientras que las hembras presentan aumentado de IL-10, durante la fase inicial de infeccin (Tabla 2) (46). Debido a que las respuestas Th1 inhibir el crecimiento del parsito, este se supone que es el mecanismo prximo mediando reduccin de la susceptibilidad a la infeccin en los hombres (46). Diferencias inmunolgicas entre los sexos Las diferencias de sexo en la funcin inmune estn bien establecidos en los vertebrados (1,2,47). Los hombres generalmente presentan una menor respuesta inmune que sus congneres femeninas (1,2,47). Especficamente,

las respuestas innatas, las respuestas mediadas por anticuerpos y respuestas celulares tpicamente son ms altas en las mujeres que en los hombres. Diferencias inmunolgicas entre los sexos puede explicar por qu los hombres y las mujeres difieren en sus respuestas a los parsitos.

La inmunidad innata La inmunidad innata representa la primera lnea de defensa contra los parsitos. Debido a que estas respuestas no requieren exposicin previa o sensibilizacin, que puede ser iniciada inmediatamente despus de la exposicin a un parsito novedoso. Hombres y mujeres difieren en sus respuestas inmunes innatas, lo que sugiere que algunas diferencias de sexo puede ser germinal codificada. Los estudios realizados en humanos y roedores muestran que la respuesta inmune inflamatoria son generalmente ms altos en las mujeres que en los hombres y puede explicar por qu las mujeres son ms propensas a desarrollar enfermedades inflamatorias reumticas, como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistmico, que los hombres (48). Los ratones hembra que tambin presentan fuertes de tipo retardado reacciones de hipersensibilidad a Schistosoma mansoni que en los hombres (38). Tras la estimulacin antignica, los machos producen mayores concentraciones del mediador inflamatorio, bradiquinina, que en las mujeres y esta respuesta es mediada por las hormonas esteroides sexuales (49). El nmero y la actividad de las clulas asociadas con la inmunidad innata difieren entre los sexos. Las clulas fagocticas, incluyendo los macrfagos y los neutrfilos, puede matar a los parsitos por ge-cin metabolitos reactivos de oxgeno y xido ntrico, as como por la secrecin de enzimas. Entre los seres humanos y los lagartos, la actividad fago-cytic de los neutrfilos y los macrfagos es mayor en las mujeres que en los hombres (50,51). Tras la estimulacin antignica o parasitaria, la produccin y liberacin de prostaglandina E2, xido de tromboxano B2, y ntrico es segn se informa en mayor las mujeres que en los hombres (50,52,53). Otros estudios, sin embargo, demostrar que las concentraciones plasmticas de varias citoquinas proinflamatorias, incluyendo IL-6 y el TNF, son mayores en hombres despus de un traumatismo (54). Asesinas naturales (NK) tambin representan un crtico lnea de defensa contra los parsitos. Las mujeres con ciclos menstruales regulares como a las mujeres analizadas du-rante la fase ltea del ciclo menstrual tienen una menor actividad de las clulas NK que los hombres (55,56). Estudios de ratones ilustrar que el estradiol puede reducir tanto el nmero y la actividad de las clulas NK (57). Presentadoras de antgeno clulas (APC) de las hembras son ms eficientes en la presentacin de pptidos que son APC de los machos (58). Despus de la infeccin del sistema nervioso

central, la expresin de MHC de clase II en los astrocitos, clulas endoteliales, y la microglia se mejora en la hembra en comparacin con ratones macho (52). 2004 Blackwell Publishing Ltd, Parasite Inmunologa, 26, 247-264 251 SL Klein Parasite Inmunologa

Aunque estos datos muestran que la inmunidad innata dife-rencias entre los sexos, si los sexos difieren en su reli-cin sobre la inmunidad innata para superar las infecciones parasitarias no ha sido bien documentado y representa un rea importante para la investigacin futura. Inmunodeficientes modelos de ratn se puede utilizar para diferenciar el papel de la inmunidad innata y adquirida en la mediacin de las diferencias de sexo en respuesta a la infeccin. Por ejemplo, en respuesta a Toxoplasma gondii, tanto mujeres WT y SCID (T-y B-clula deficiente) los ratones son ms susceptibles a la infeccin (es decir, el desarrollo de las lesiones ms grandes y mueren ms rpido) que los hombres, lo que sugiere que la diferencia de sexo est mediada por innato y adquirido no respuestas inmunes contra la infeccin (9,42). Hombre ratones SCID tienen significativamente mayores concentraciones plasmticas de IL-12 e IFN, lo que sugiere que las diferencias de sexo en las respuestas de los macrfagos y las clulas NK pueden mediar en las diferencias de sexo en la susceptibilidad a T. gondii (9). Ya sea que los sexos difieren en su dependencia de los subconjuntos de clulas inmunes para la recuperacin de otros parsitos no ha sido suficientemente estudiado y requiere investigacin adicional.

La inmunidad adquirida La respuesta inmune humoral (es decir, la produccin de anticuerpos por las clulas B) son tpicamente mayores en mujeres que en hombres (59,60). En ratones infectados con el parsito Giardia muris, las hembras tienen menores tasas de infeccin y mayor produccin de anticuerpos que en los hombres, lo que sugiere una ventaja funcional para la inmunidad humoral elevada en las mujeres (61). Respuestas mediadas por clulas inmunes tambin difieren entre machos y hembras. Clulas T, en particular, CD4 + clulas T auxiliares (clulas Th), son funcionalmente y fenotpicamente heterogneo y pueden diferenciarse sobre la base de las citocinas que liberan. La dependencia de los subconjuntos de clulas Th (es decir, Th1 o Th2) para superar la infeccin difiere entre machos y hembras, con los informes, exhibiendo las hembras mayores respuestas de Th2 (es decir, niveles de IL-4, IL-5, IL-6, y la produccin de IL-10) que en los hombres (2,62). Hay informes de hembras que tienen mayores respuestas de Th1 (es decir, concentraciones ms altas de IFN) que en hombres (63,64). Roedores hembra tambin tiene estimulada por mitgenos mayor proliferacin

de linfocitos, una curacin ms rpida, y la intolerancia inmunolgica mayor a sustancias extraas que en los hombres (65 - 67). Las diferencias de sexo en las respuestas de clulas Th pueden mediar las diferencias sexuales en la respuesta a la infeccin. Despus de la inoculacin experimental con el virus Coxsackie, ratones machos principalmente generar respuestas Th1 fenotpicas (es decir, elevada IFN, IL-2, IgG2a) y hembras exhiben respuestas fenotpicas predominantemente Th2 (IL-4 es decir, alta, IL5, IgG1) (68). El tratamiento de los hombres con estradiol y hembras con testosterona antes de la infeccin por virus coxsackie-invierte las respuestas Th (68). DBA Mujer / 2 ratones son ms resistentes a cutneo Leishmania mexicana infeccin que los hombres (69). En este caso, las hembras producen mayores respuestas de IFN contra L. mexicana y la ovariectoma de los ratones hembras suprime la sntesis de IFN (69). De manera similar, en los seres humanos, las mujeres generan un ms robusto de tipo retardado hiper-sensibilidad de respuesta (es decir, Th1 relacionada), mientras que los hombres tienen mayores concentraciones de IgE (es decir, relacionada con Th2) siguientes infectados con L. mexicana (25). Los ratones hembra que son ms susceptibles a la infeccin por T. gondii y tienden a tener una menor respuesta de IL-12 e IFN que en los hombres (9). Por el contrario, las hembras producen mayores concentraciones de IL-10, lo que podra antagonizan respuestas IFN frente a T. gondii (42). Tomados en conjunto, estos datos ilustran que las diferencias de sexo en la respuesta de citocinas a la infeccin por jugar un papel crtico en la determinacin de la susceptibilidad a los parsitos.

INTERACCIONES ENDOCRINO-inmune y Respuestas contra infecciones parasitarias La hiptesis predominante para las diferencias inmunolgicas entre los sexos es que las hormonas sexuales, en particular, el testo-sterone, 17 estradiol-, y la progesterona, influir en el sistema inmune. La localizacin de los receptores de hormonas sexuales en clulas inmunes, incluyendo linfocitos, macrfagos, granulocitos y clulas cebadas, ilustra que existen conexiones directas entre el sistema endocrino y el sistema inmunolgico y que endocrina factores pueden modular directamente la expresin de genes diana en las clulas inmunes . Por lo tanto, una considerable investigacin se ha centrado en acciones descubriendo las hormonas sexuales esteroides en el sistema inmune y cmo estos influyen en las diferencias de sexo en las condiciones de sanos y enfermos. A pesar de las diferencias de sexo en la sntesis y liberacin de los esteroides sexuales son la hiptesis de que la base de las discrepancias en las respuestas a la infeccin, no queda claro si los esteroides sexuales explicar toda la variacin sexual en las respuestas a la infeccin (1).

Los andrgenos Las diferencias de sexo en la infeccin estn mediadas, en parte, por los efectos de los andrgenos, incluyendo la dihidrotestosterona (DHT) y testosterona, en el sistema inmunolgico (Tabla 3) (2,70). Receptores de andrgenos se han identificado en diversos tejidos linfoides, incluyendo el timo, la mdula sea y el bazo de roedores, as como en cultivos primarios de macrfagos (2,71,72). La exposicin a la testosterona, el andrgeno primario biolgicamente activo, in vivo reduce la actividad de las clulas NK en ratones (73). De manera similar, la estimulacin de los macrfagos murinos con testosterone in vitro reduce la sntesis de pro-inflamatorios, incluyendo la sintasa de xido ntrico y TNF (74). En contraste, la testosterona aumenta la sntesis de citocinas antiinflamatorias, tales como IL-10 (74). Los efectos inmunosupresores de la testosterona puede reflejar los efectos inhibidores de los mecanismos de sealizacin del receptor de andrgenos en los factores de transcripcin (por ejemplo, NF-kB) que median la produccin de citoquinas proinflamatorias 252 2004 Blackwell Publishing Ltd, Parasite Inmunologa, 26, 247-264 Volumen 26, Nmero 6/7, Junio / Julio 2004 Las diferencias de sexo en la infeccin del parsito

Tabla 3 Efectos de las hormonas esteroides en el sistema inmunitario Hormona Referencias inmunolgicos resultados DHT IL-1 , IL-6 (175) IFN produccin (63) IL-4, IL-5 (63) IL-4 mRNA (176) CD4 + clulas T (176) La produccin de anticuerpos (177) expresin del receptor Fc (178) Testosterona M nmeros (179) produccin de Nitrito por M (91) iNOS mRNA (180) degranulacin de eosinfilos (181) TGF (182183) TNFa produccin (184) IL-4, IL-5 (182) IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 (74185186) IFN mRNA y de la produccin (182.187) Bcl2 actividad (188)

 CD4 + y CD8 + clulas T (189) CD4 + clulas T (190) La produccin de anticuerpos (191) expresin del receptor Fc (178) Estradiol M fagocitosis (192) produccin de Nitrito por M (91) degranulacin de eosinfilos (181) NK actividad (83193) NK actividad (57194) MAPK actividad (195) actividad NF-kB (86) TGF (196) IL-1, IL-6, y la produccin de TNFa (70,74,184,197) IL-1, IL-6, y la produccin de TNFa (198-201) IFN ARNm y produccin (202) IFN produccin (203) TNF produccin (198) IL-2 mRNA (202) IL-2 (186203) IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 mRNA / produccin (185,186,203) apoptosis de clulas T (204) Bcl2 actividad (188) CD8 + clulas T (205) marcadores de activacin de linfocitos (206) (CD40, CD44, CD69, IL-2R) actividad de las clulas B (207208) La produccin de anticuerpos (60,98,207,208) expresin del receptor Fc (209) La cicatrizacin de heridas (196) La progesterona produccin de nitrito por M (91) produccin de NO por M (84,95) degranulacin de eosinfilos (181) actividad NK (92-94) NF-kB produccin (96) ARNm de TNF, y la produccin (95,96) TNFa produccin (184) IL-2 mRNA (186) IL-4, IL-5 (97186210211) IgA y la produccin de IgG (98) expresin de CD30 (97) 2004 Blackwell Publishing Ltd, Parasite Inmunologa, 26, 247-264 253 SL Klein Parasite Inmunologa

Tabla 3 Continuacin

Hormona Referencias inmunolgicos resultados Cortisol / corticosterona actividad de la NOS (212) iNOS mRNA (213) actividad NK (214) actividad NF-kB (215) TGF produccin (210) IL-1, IL-6, y la produccin de TNFa (100,210,216,217) actividad de IL-12 (99218219) STAT-4 actividad (218) IFN, IL-2, y TNF produccin (210,220-222) IL-4 e IL 10-produccin (210,219-221) GM-CSF (223) linfocitos y monocitos apoptosis (102,104,224,225) DTH (103) linfocitos circulantes y monocitos (226) La produccin de anticuerpos (227228) CD8 + T-clulas (229) proliferacin de linfocitos (230) indica que la hormona aumenta la respuesta incluida; indica que la hormona disminuye la respuesta de la lista.

y anti-parasitarias citoquinas (75). Alternativamente, los andrgenos pueden inhibir las respuestas inmunitarias mediante el aumento de la expresin y traduccin de las protenas de estrs (por ejemplo, protenas de choque trmico) y los factores de apoptosis (76 - 78). Gonadectomizados ratones machos presentan una mayor resistencia a los protozoos parsitos, incluyendo varios Leishmania major, Plasmodium berghei, y P. chabaudi, en comparacin con ratones machos intactos gonadally (1520,27). En respuesta a la infeccin malaysiensis Angi-ostrongylus, gonadectomizados ratas macho (Rattus norvegicus) han reducido el nmero de gusanos, aumento del nmero de leucocitos circulantes, y ms pesado de masa tmica que los machos gonadectomizados inyectados con propionato de testosterona (79). La infeccin de indias suave de pelaje ratas (Millardia meltada) con los resultados de parsitos Nippostrongylus brasiliensis en una carga de gusanos ms alta en hombres gonadally intactas que en las hembras o ratas macho castradas (80). Reno macho Gonadally intacta (Rangifer t. Tarandus) muestran una mayor incidencia de moscardn (Hypoderma tarandi) infesta-cin de las hembras y los machos castrados (81). Aunque los andrgenos puede modificar las respuestas a la infeccin, los mecanismos que median este efecto a menudo no son claros. Por ejemplo, los

efectos de la testosterona en la infeccin de P. chabaudi no tradicionales estn mediadas por interacciones ligando-receptor, ya sea farmacolgicamente bloqueo intracelular de andrgenos o receptores de estrgenos en la edad adulta no tiene ningn efecto sobre la infeccin (15,16). As, diferencias de sexo en la infeccin de P. chabaudi no puede explicarse nicamente por las acciones directas de hormonas circulantes de esteroides sexuales en la edad adulta, lo que sugiere que otros mecanismos estn involucrados. La testosterona puede tener efectos no genmicos sobre la infeccin de la malaria mediante la unin a no receptores tradicionales de membrana acoplados a protenas G en la superficie de las clulas T y los macrfagos (72). Como alternativa, los efectos de la testosterona sobre las respuestas a Plasmodium infeccin pueden ser organizados por la presencia o ausencia de andrgenos durante el desarrollo temprano.

Los estrgenos Los estrgenos modulan la funcin inmune en las mujeres y puede contribuir a la resistencia contra la infeccin (Tabla 3). Los estrgenos afectan tanto a la funcin inmune innata y adquirida (Tabla 3). Los receptores de estrgenos se expresan en diversas clulas de los tejidos linfoides, as como en los linfocitos circulantes y macrfagos (2,71,82). La exposicin de las clulas NK humanas a 17-estradiol in vitro mejora la citotoxicidad de NK (83). Los estrgenos tambin estimular la sntesis de citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo IL-1, IL-6, y TNF (84). Los estrgenos pueden mejorar tanto las respuestas inmunes mediadas por clulas y humoral, hay, sin embargo, informes de los estrgenos suprimiendo algunas respuestas inmunes mediadas por clulas (85). Los celulares y moleculares mecanis-mos que median los efectos estrognicos sobre la funcin inmune no ha sido completamente aclarada. Los efectos de los estrgenos sobre los factores de transcripcin, como NF-kappa B, son clulas especficas en las que los estrgenos pueden exacerbar o inhibir NF-kB vas de sealizacin, dependiendo del tipo de clula (86,87). Los estrgenos tambin pueden mejorar la funcin inmune en mujeres mediante la proteccin de las clulas inmunitarias contra la apoptosis (76,78). Mujer resistencia a las infecciones causadas por parsitos, inclu-yendo Brugia malayi y Leishmania mexicana, se asocia positivamente con las concentraciones de estrgenos (69,88). Resistencia contra L. mexicana se relaciona con los efectos del estrgeno en aumento de la transcripcin de ARNm de IFN en ratones (89). Si las hembras 254 2004 Blackwell Publishing Ltd, Parasite Inmunologa, 26, 247-264 Volumen 26, Nmero 6/7, Junio / Julio 2004 Las diferencias de sexo en la infeccin del parsito

se agotan de IFN utilizando anticuerpos monoclonales o si los machos se administran IFN recombinante, entonces las diferencias de sexo en la progresin de la enfermedad puede ser revertido (89). Los efectos de la estrogenos sobre las respuestas a la infeccin puede ser cableada temprano durante la ontogenia. Por ejemplo, aunque las mujeres son ms resistentes a Brugia malayi infeccin que los hombres, la gonadectoma de hembras adultas no tiene ningn efecto sobre la resistencia a la infeccin, a la inversa, la gonadectoma antes de la pubertad aumenta la susceptibilidad a B. malayi en mujeres adultas, lo que sugiere que la exposicin a los esteroides sexuales tempranas durante el desarrollo pueden influir en la expresin de las diferencias de sexo en la infeccin parasitaria ms tarde en la vida (88). Las hembras adultas no son resistentes a las infecciones, los ratones hembras tratadas con dosis farmacolgicas de 17-estradiol son ms susceptibles a Toxoplasma gondii que los no tratados con hembras o machos (40). Aumento de la susceptibilidad a T. gondii en los ratones tratados con estrgeno puede ser debido a la inmunidad innata reducida (por ejemplo, clulas NK y la actividad de los macrfagos) e inferior (por ejemplo, las respuestas de citocinas IL-12 y la produccin de IFN) (9,40). Estos datos sugieren que el efecto de las interacciones inmunes endocrino-sobre las respuestas a la infeccin puede ser especficos del parsito. Si los cambios en endocrino husped y la respuesta inmune despus de la infeccin son mediados por el husped o por el parsito debe considerarse con el fin de dilucidar plenamente la naturaleza de estas relaciones dinmicas.

Las progestinas Las progestinas, principalmente progesterona, juegan un papel crtico en la reproduccin, incluyendo el mantenimiento del embarazo en los mamferos, y la funcin inmune. La progesterona puede tener tanto estimulante y efectos supresores sobre el sistema inmune, pero generalmente se considera como inmunosupresor (Tabla 3). Pro-progesterona han identificado receptores en las clulas epiteliales, clulas cebadas, granulocitos eosinfilos (por ejemplo), macrfagos, y linfocitos (2,84,90). La progesterona se puede unir a glucocorticoides-Coid receptores, que son ms abundantes en el sistema inmune de los receptores de progesterona, y puede representar un mecanismo alternativo para la progesterona inducida por cambios en la funcin inmune (84). La progesterona suprime la respuesta inmune innata, incluyendo macrfagos y la actividad de las clulas NK, as como NF-kB transduccin de seales (75,84,91-94). La progesterona puede inhibir nitrito y la produccin de xido

ntrico, as como ARNm de TNF-alfa y la produccin por los macrfagos murinos (91,95,96). Elevadas concentraciones de progesterona durante el embarazo inhibir el desarrollo de la respuesta inmune Th1 que pueden conducir al rechazo fetal y promover la produccin de respuestas inmunes de Th2, incluyendo IL-4 y IL-5 (90,97). As, la progesterona se considera que es una hormona anti-inflamatoria. La progesterona tambin suprime la produccin de anticuerpo, que puede ser causada por la progesterona inhibe CD8 + T-cell respuestas que a su vez inhiben la produccin de anticuerpos por Las clulas B (98). Aunque las propiedades inmunomoduladoras de la progesterona estn bien caracterizados en ratones y seres humanos, los efectos en las respuestas a la infeccin no han sido adecuadamente examinado y puede contribuir a las diferencias de sexo en respuesta a infecciones parasitarias.

Los glucocorticoides Los glucocorticoides, incluyendo la corticosterona en roedores y en primates cortisol, pueden influir en dimorfismos sexuales en la funcin inmune. Receptores de glucocorticoides han sido identificados en el sistema inmune y en la circulacin de las clulas T, clulas B, y macrfagos (99100). Las concentraciones elevadas de corticosterona suprimir innatas (es decir, la actividad de NK), mediadas por clulas (es decir, la produccin de citoquinas), y humoral (produccin de anticuerpos es decir) la respuesta inmune en ratas y ratones de laboratorio (Tabla 3) (99.100). Produccin en general, los glucocorticoides suprimen la sntesis de citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, TNF, IFN, y GM-CSF, y mejorar de citocinas antiinflamatorias, tales como IL-4 e IL-10 (100). Los glucocorticoides alterar la produccin de muchas citoquinas por afectar la produccin de prostaglandinas y el xido ntrico (100). Adrenalectoma aumenta la masa de tejido linfoide y de clulas B en ratones actividad (101). Los efectos inmunosupresores de los glucocorticoides estn mediados por los efectos antagonistas sobre NF-kappa B mediada por las respuestas (75). Los glucocorticoides tambin causar la apoptosis de linfocitos y la redistribucin de los linfocitos de sangre a los rganos, como los ganglios linfticos, la piel y la mdula sea (102-104). Los estudios de laboratorio muestran que en los roedores basales corticosterone concentraciones son ms elevadas entre las mujeres y aumentan ms rpidamente en las mujeres que en los hombres despus de la exposicin a factores de estrs (105,106). Los varones y las hembras a menudo difieren en la cantidad de estrs que experimentan y los tipos de estresores que se encuentran. Es de suponer que, si la infeccin altera la homeostasis diferencialmente entre hombres y mujeres, los efectos de los glucocorticoides sobre las respuestas inmunes pueden diferir entre los sexos. El papel de los

glucocorticoides como mediadores de las diferencias de sexo en la susceptibilidad a la infeccin parasitaria no ha sido suficientemente explorada y representa un rea importante de investigacin futura. Los andrgenos y los estrgenos han sido el foco principal de los estudios que examinan las diferencias de sexo en la infeccin. Varias otras hormonas esteroides, incluyendo progestinas, glucocorticoides, as como derivada de la pituitaria hormonas peptdicas, tales como la prolactina y la hormona del crecimiento, exhiben patrones de dimorfismo sexual de expresin y pueden influir en las diferencias de sexo en la infeccin. Debido a que las hormonas peptdicas se ven directamente afectados por las concentraciones de hormonas esteroides a travs de mecanismos de retroalimentacin, es igualmente probable que las diferencias de sexo en la infeccin por representar la interaccin entre las hormonas de pptidos y esteroides (7). Por lo tanto, 2004 Blackwell Publishing Ltd, Parasite Inmunologa, 26, 247-264 255 SL Klein Parasite Inmunologa

el sistema endocrino pueden mediar en las diferencias de sexo en la infeccin a travs de una variedad de vas mecanicistas.

Los parsitos alterar las concentraciones de receptores de hormonas No slo puede alojar hormonas afectan a las respuestas a la infeccin, pero los parsitos pueden tener efectos pronunciados sobre la hormona sig-nalling dentro del husped. Ratones machos son ms susceptibles a Plasmodium berghei y P. chabaudi que las mujeres (18,20). Aunque varios estudios muestran que los esteroides sexuales acogida influir en el curso de la infeccin por Plasmodium, otros estudios sugieren que estos parsitos protozoarios pueden alterar la hormona concentraciones en sus ejrcitos. La infeccin de ratones hembra con P. berghei aumenta las concentraciones de estradiol y progesterona e interrumpe la ciclicidad del estro (107,108). La infeccin con P. chabaudi suprime las concentraciones de testosterona en los machos (109). Si estos cambios hormonales despus de la infeccin estn mediadas por el parsito o anfitrin sigue siendo elusiva. Castracin Host por para-sitios se inform en los hospedadores vertebrados e invertebrados y es la hiptesis de aumentar la disponibilidad de recursos de host para el crecimiento y desarrollo del parsito (110). Schistosoma mansoni, por ejemplo, suprime la produccin de testosterona en ratones macho (111). Debido a que las concentraciones elevadas de estrgenos y andrgenos suprimidas puede facilitar las respuestas inmunes contra la infeccin por Plasmodium, estos cambios hormonales pueden ser respuestas adaptativas husped contra la infeccin en

comparacin con ejemplos de parsito mediada por la castracin. Los ratones hembra que son ms susceptibles a la infeccin con la tenia Taenia crassiceps y Taenia T. que los hombres porque estradiol aumenta parsito reproduccin (11112113). La infeccin de los roedores machos con T. crassiceps o Taenia T. reduce tanto el suero y testicular testosterona-una concentracin, incrementa las concentraciones de estradiol, e inhibe la conducta de apareamiento (11112113). Taenia crassiceps parsitos tambin producen hormonas esteroides, incluyendo testo-sterone (114). Debido a que la testosterona se pueden aromatizar en estradiol en el husped, la produccin de la testosterona por la para-sitio puede adems facilitar el crecimiento y la reproduccin del parsito y de inhibir las respuestas del husped a la infeccin (114). Tomados en conjunto, estos datos ilustran que los efectos de los parsitos sobre las hormonas del husped pueden contribuir a la observada (y con frecuencia inexplicables) variabilidad en la expresin de las diferencias de sexo en respuesta a diferentes especies de parsitos.

Otros factores que pueden DIFERENCIAS SEXUALES EN LA INFLUENCIA infeccin parasitaria Genes Varios estudios demuestran que los genes del husped juegan un papel crtico en la mediacin de la susceptibilidad y la resistencia a los parsitos. La resistencia a P. chabaudi es polignica y varios loci han sido identificados que influyen en la susceptibilidad a la infeccin (denominada Char 1 - 4, de la resistencia chabaudi). Varillaje de ana-lisis ha asignado estas loci en los cromosomas 9, 8, 17 y 3, respectivamente. Los cruces entre cepas resistentes y susceptibles, que se traducen en puras cepas recombinantes, revelan que los efectos de Char2 y Char4 sobre la resistencia a la infeccin es ms pronunciado entre las mujeres que entre los hombres (115.116). Por lo tanto, la resistencia gentica a P. chabaudi es dependiente del sexo, aunque el papel de los esteroides sexuales no ha sido reportado. La resistencia gentica a L. mexicana se ha mapeado en un solo lugar, Scl-2, que se encuentra en el cromosoma 4 y que media un fenotipo "no crecimiento de la lesin" (117). Los estudios de retrocruzamiento y F2 recombinantes puras cepas de ratones (de los padres C57BL / 6 y ratones DBA / 2) revelan que el efecto de Scl-2 en la resistencia a la L. mexicana es ms pronunciado entre las mujeres que los ratones machos (117). Los genes que codifican para las tirosina quinasas Janus (JAK) -1 y -2 se han mapeado en la misma regin en el cromosoma 4, lo que sugiere que Scl-2 puede jugar un papel en las vas mediadas por citoquinas que difieren entre los sexos (118) . Como P. chabaudi y L. mexicana, la susceptibilidad a la viruela del ratn ha sido mapeado en relacionados con la enfermedad loci en los cromosomas

autosmicos. Utilizando recombinantes puras cepas de ratones, cuatro loci han sido identificados, RMP1-4 (resistencia a la viruela del ratn loci), que confieren resistencia a la viruela del ratn. Los efectos de los loci en el cromosoma Rmp2 (2) y Rmp4 (en el cromosoma 1) sobre la resistencia a la infeccin difieren entre los sexos, de tal manera que estos loci confieren una mayor resistencia en mujeres que en varones con-gnicas ratones. Si los ratones congenic se neonatal gonadectomizados a los 4-7 das de edad infectados con viruela del ratn en la edad adulta, la diferencia entre los sexos en la resistencia es abolida; gonadect-omized hombres y mujeres son igualmente susceptibles a la viruela del ratn (119). Ovariectoma neonatal aumenta la susceptibilidad femenina a mousepox, mientras que la castracin de los varones recin nacidos tiene poco efecto en la susceptibilidad a la infeccin (es decir, los machos castrados son tan susceptibles como los machos enteros) (119). Por lo tanto, los estrgenos pueden aumentar en lugar de suprimir los andrgenos resistencia gentica a la viruela del ratn. Estos datos tambin indican que la manipulacin hormonal temprana puede tener profundos efectos en la expresin de genes de resistencia a enfermedades en la edad adulta. Antes de que los efectos precisos de hormonas esteroides sexuales sobre la enfermedad de resis-tencia genes pueden ser delineadas, los estudios deben considerar el papel de los esteroides sexuales durante los perodos crticos de la diferenciacin sexual. Adems de BehaviourIn inmunolgicas y genticas de las diferencias entre machos y hembras, factores conductuales pueden modificar la expresin de las diferencias de sexo en la infeccin. Comportamiento vari-cin entre los sexos puede resultar en exposicin diferencial y contacto con parsitos. Regulate256 de las hormonas esteroides del sexo 2004 Blackwell Publishing Ltd, parsito de Inmunologa, 26, 247264Volume 26, 6/7, junio/julio 2004 sexo diferencias en el nmero de parsitos infectionseveral comportamientos, como agresin y reproduccin, que estn relacionados con la diseminacin de la infeccin.Los machos de varias especies suelen ser ms agresivos que las hembras y esta respuesta conductual es mediada, en parte, por medio de circular los andrgenos. En varones, con alta testosterona-centrations mejoran la competencia y agresividad y aumentan la susceptibilidad a los parsitos (3.120.121). A pesar de las ventajas de las concentraciones de testosterona alta en xito reproduc-tiva, agresin de testosterona dependiente (es decir, inter-male agresin) aumenta la exposicin a los parsitos y puede ser la base de la creciente prevalencia de infecciones entre los varones como com-pared con hembras (121). Adems de aumentar la exposicin a los parsitos, varios estudios de laboratorio sugieren que actos agresivos pueden aumentar las concentraciones de andrgenos y predisponen a los hombres a ser ms susceptibles a la infeccin que las hembras. Especficamente, estudios de ratones ilustran que los machos de alto rango, dominantes participan en

encoun-ters ms agresivo y son ms susceptibles a la infeccin con nematodos, tales como Heligmosomoides polygyrus y los protozoos, incluyendo Babesia microti, que menos agresivos machos subordinados (122.123). Reducido espacio de infeccin entre varones ordenadas altas se asocia con la testosterona alta y concentraciones de corticoster-uno, lo que sugiere que los esteroides adems de testosterona median diferencias de sexo en la infeccin (122.123).Diferentes estrategias reproductivas de machos y hembras pueden modificar la exposicin del parsito y susceptibilidad a la infeccin. Las hormonas esteroides sexuales estn directamente relacionados con la expresin de caractersticas (morfolgicas y behav-ioural) importante para la cra (3). Las hormonas esteroides sexuales se presumen para crear un equilibrio para varones entre los efectos beneficiosos de los andrgenos en la expresin de los caracteres sexuales secundarios y los efectos perjudiciales de los andrgenos en sus-estudiosos a la infeccin (3,4,121). En consecuencia, varios estudios sugieren que los machos son ms susceptibles a las infecciones durante la cra de temporadas no-reproductiva. Por ejemplo, Reno macho es ms susceptible a infecciones parasitarias durante la temporada de celo que durante otras pocas del ao (81.124). Comportamientos agresivos y reproductivos pueden aumentar la exposicin de estresor en varones en comparacin con las hembras y pueden aumentar masculina susceptibilidad a la infeccin, al menos durante la poca de cra. El papel del estrs y las hormonas relacionadas con el estrs como mediadores de las diferencias de sexo en la infeccin por parsitos requiere investigacin adicional. La medida a que factores de riesgo conductuales asociados con ocupacin y extracurricular activ-bolsa difieren entre los sexos debe continuar a explorarse. Finalmente, si las diferencias de comportamiento entre los sexos que influencia contacto con vectores comunes, como mos-quitoes, contribuye a las diferencias de sexo en la prevalencia e intensidad de las infecciones parasitarias transmitidas por vectores deben examen-ined. Alternativamente, las diferencias de sexo en la prevalencia del vector-transmitidas por parsitos pueden deberse a vector de preferencia diferencial dela para un host particular. Por ejemplo, algunas especies Mansonia mosquitos prefieren alimentarse en hosts humanos femeninos en lugar de hombres (125).DISCUSIN/futuro DIRECTIONSThe sexos difieren en sus respuestas a la infeccin. La intensidad y prevalencia de infecciones parasitarias son tpicamente ms varones que hembras. Endocrine immune interacciones juegan un papel fundamental en la mediacin de las respuestas a la infeccin. Porque las concentraciones del esteroide sexual difieren considerablemente entre los sexos, hasta la fecha, mayora de los estudios se ha centrado en caracterizar el papel de los esteroides sexuales como mediadores de las diferencias de sexo en la infeccin parasitaria. Los estudios futuros deben seguir examinar si otras hormonas esteroides y pptido contribuyen a las diferencias de sexo en la infeccin por parsitos. Adems, muchos estudios de caracterizacin de los efectos de las hormonas sobre el sistema inmunolgico utilizan sistemas de cultivo in vitro de tejidos (7). Si

deben ser examinadas ms fluctuaciones naturales hor-monal asociadas con la pubertad, embarazo o menstruacin afecta las respuestas a los parsitos. Por ltimo, si cambios en host endocrino y respuesta inmune despus de la infeccin son mediados por el anfitrin o por el parsito deben considerarse, para aclarar completamente la naturaleza de estas relaciones dinmicas.El sistema inmunolgico de los machos y las hembras se diferencian. Caracterizar las diferencias de sexo en las respuestas inmunitarias al foco de infeccin en la mayora de los estudios adquiri las respuestas inmunitarias, par - ticular prestado atencin a la Th1 / Th2 dicotoma. Aunque este enfoque ha dado informacin valiosa sobre las causas de las diferencias de sexo en la infeccin por parsitos (ver tabla 2), los estudios futuros deben ir ms all de este paradigma y empezar a considerar otras respuestas de anfitrin a la infeccin. Para muchos parsitos, absoluta concentracin de citoquinas do Delfin-itively no predecir la susceptibilidad o resistencia a la infeccin. Por el contrario, el momento de la produccin de citoquinas, as como regula-cin correcta de la respuesta inmune de las clulas T reguladoras pueden desempear un papel clave en el mantenimiento de la inmunidad contra los parsitos. Aunque las diferencias de sexo en la sntesis de citoquinas reguladoras, como TGF, han sido reportados (35), deben continuar los estudios futuros caracterizar las diferencias de sexo en vas de clulas T reguladoras. Las respuestas del sistema inmune innato juegan un papel fundamental en el reconocimiento inicial y la respuesta a los parsitos y pueden alterar la expresin de las diferencias de sexo en la infeccin por parsitos. Receptores de reconocimiento de patrn, como receptores tipo Toll (TLR) en los vertebrados, estn ntimamente involucrados en la mediacin de las respuestas innatas anfitrin a la infeccin y servir como un puente entre la inmunidad innata y adquirida. Si los sexos se diferencian en la expresin de receptores del carroero que se unen y median, receptores de manosa o TLR internalizacin de partculas parsitas no se ha divulgado, pero podra queramos-ence dimorfismo respuestas a la infeccin.Debe considerarse la significacin funcional de las diferencias de sexo en immuneresponses contra la infeccin. Por ejemplo, 2004 Blackwell Publishing Ltd, parsito Inmunologa, 26, 247 264 257S. L. Klein parsito Immunologydo machos y hembras difieren en sus respuestas a los tratamientos, tales como vacunas, contra los parsitos? Estudios de los seres humanos y ratones revelan que los sexos difieren en sus respuestas a las vacunas y antgenos de la vacuna utilizada. Por ejemplo, proteccin por vacunas desarrolladas contra p. chabaudi es mayor para las hembras que los machos y testosterona elevada concentra-ciones reduce la eficacia de las vacunas contra p. chabaudi en ratones (126). Aunque la prevalencia e intensidad de gusanos Schis-tosoma es mayor en hombres que en mujeres, los hombres desarrollan mayores respuestas de anticuerpos contra los gusanos y los antgenos superficiales (p. ej. Sh28GST) que las mujeres (35,36). En consecuencia, testosterona se une a la Schistosoma glutatin protena S-transferasa (GST) con alta afinidad y podr modu - tarde acoger las

respuestas al parsito y a vacunas desarrolladas contra los antgenos de superficies de Schistosoma (127). Debe considerarse la medida a que endocrineimmune las interacciones afectan la inmunogenicidad de las vacunas.Tomados en conjunto, los datos presentados en este informe muestran que los parsitos afectan diferencialmente machos y hembras, y las interacciones entre el sistema endocrino y sistema inmunolgico pueden mediar diferencias de sexo en respuesta a la infeccin. Este campo se basa en el conocimiento y experiencia de Parasitologa, Inmunologa, Endocrinologa y subdisciplines relacionados. Diafona entre estas disciplinas ser instrumental para este campo inte - grative ir ms all de la caracterizacin de dimorphisms en la infeccin y en demostrar los mecanismos especficos que median las diferencias de sexo en respuesta a los parsitos. Comportamiento Adems de las diferencias inmunolgicas y genticas entre hombres y mujeres, factores de comportamiento puede modificar la expresin de las diferencias de sexo en la infeccin. Comportamiento vari-cin entre los sexos puede resultar en una exposicin diferencial y el contacto con los parsitos. Las hormonas sexuales esteroides regulan 256 2004 Blackwell Publishing Ltd, Parasite Inmunologa, 26, 247-264 Volumen 26, Nmero 6/7, Junio / Julio 2004 Las diferencias de sexo en la infeccin del parsito

Por ejemplo,

SL Klein Parasite Inmunologa

AGRADECIMIENTOS gracias Alan Scott, Randy Nelson y dos rbitros annimos para sugerencias de primeros borradores de este manuscrito. Tambin agradezco a los participantes de la Sexual e inmune dimorfismo en taller de enfermedades parasitarias, celebrada en Cuernavaca, Mxico, para aumentar mi conocimiento sobre las generalidades, as como las complejidades asociadas con diferencias de sexo en respuesta a los parsitos. Soporte para los datos de mi laboratorio fue provedo por una beca de la Johns Hopkins Malaria Research Institute (SLK).