DETEKSI DINI KOLESTASIS NEONATAL (EARLY DETECTION OF NEONATAL CHOLESTASIS) Sjamsul Arief Divisi Hepatologi Bagian Ilmu Kesehatan

Anak FK UNAIR / RSU Dr Soetomo - Surabaya Korespondensi: Sjamsul Arief, dr, MARS, SpA(K). Divisi Hepatologi Bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UNAIR/RSU Dr Soetomo, Surabaya. Telepon: 031-5501681, 0811307430. e-mail: sjamsul@pediatrik.com.
ABSTRAK Kolestasis neonatal masih merupakan permasalahan dibidang ilmu kesehatan anak disebabkan spektrum penyebabnya sangat luas dengan gejala klinis serupa. Kemajuan dibidang teknik diagnosa dengan adanya ultrasonografi, skintigrafi, pemeriksaan histopatologis, dan biologi molekuler tidak serta merta dapat menegakkan diagnosa dengan cepat sebab pada kelainan ini tidak ada satupun pemeriksaan yang superior. Kesadaran akan adanya kolestasis pada bayi dengan ikterus berumur lebih dari 14 hari merupakan kunci utama dalam penegakan diagnosa dini yang berperan penting terhadap prognosa. Penyebab utama kolestasis neonatal adalah hepatitis neonatal suatu hepatopati neonatal berupa proses inflamasi nonspesifik jaringan hati karena gangguan metabolik, endokrin, dan infeksi intra-uterin. Penyebab lainnya adalah obstruksi saluran empedu ekstraheptik dan sindroma paucity intrahepatik. Kerusakan fungsional dan struktural dari jaringan hati disamping disebabkan primer oleh proses penyakitnya, juga disebabkan sekunder oleh adanya kolestasis itu sendiri dimana dalam hal ini yang sangat berperan adalah asam empedu hidrofobik dengan kapasitas detergenik. Salah satu tujuan diagnostik adalah membedakan dengan segera apakah kolestasis disebabkan proses intrahepatik atau ekstrahepatik. Pada kelainan intrahepatik dapat dilakukan tindakan konservatif dan medikamentosa sedang pada kelainan ekstrahepatik terutama atresia bilier, usia saat dilakukan pembedahan sangat menentukan prognosis. Kata kunci: kolestasis, ikterus, neonatus ABSTRACT Neonatal cholestasis remains a major problem in todays child health caused by wide spectrum causes with similar clinical symptoms. Advances in diagnostic technique such as ultrasound, scintigraphy, histopathologic examination, and molecular biology, can not establish the diagnosis satisfactory, however, since there is no such superior technique in diagnosing the disorder. Awareness of cholestasis in infants of more than 14 days of age with jaundice is the key to early diagnosis which influences the prognosis. The main cause of neonatal cholestasis is neonatal hepatitis, a neonatal hepatopathy with nonspecific inflammatory process of liver tissue due to metabolic and endocrine disorders, and intra-uterine infection. Other causes are obstruction of extrahepatic bile duct, and intrahepatic paucity syndrome. Functional and structural damage of liver tissue can be caused by the primary process disease or secondary by cholestasis itself. In cholestasis, the main cause is hydrophobic bile acid with detergenic capacity. One of diagnostic objectives is determining the cause of cholestasis, whether intrahepatic or extrahepatic process. In intrahepatic disorder, conservative treatment with medicamentous therapy is done; while in extrahepatic disorder, particularly biliary atresia, the main prognostic factor is the age at surgery. Keyword: cholestasis, jaundice, neonate

PENDAHULUAN Salah satu fungsi utama dari hati adalah memproduksi dan mensekresi empedu. Kolestasis terjadi bila terjadi hambatan aliran empedu dan bahan-bahan yang harus diekskresi hati. Tiga penyebab utama kolestasis adalah sindroma hepatitis neonatal, obstruksi mekanik dan sindroma paucity saluran empedu intrahepatal. Diagnosis dini kolestasis sangat penting karena terapi dan prognosa dari masing-masing penyebab sangat berbeda. Pada atresia bilier, bila pembedahan dilakukan pada usia lebih dari 8 minggu mempunyai prognosa buruk. Salah satu tujuan diagnostik yang paling penting pada kasus kolestasis adalah menetapkan apakah gangguan aliran empedu intrahepatik atau ekstrahepatik. DEFINISI Kolestasis adalah kegagalan aliran cairan empedu masuk duodenum dalam jumlah normal. Gangguan dapat terjadi mulai dari membrana-basolateral dari hepatosit sampai tempat masuk saluran empedu ke dalam duodenum. Dari segi klinis didefinisikan sebagai akumulasi zat-zat yang diekskresi kedalam empedu seperti bilirubin, asam empedu, dan kolesterol didalam darah dan jaringan tubuh. Secara patologi-anatomi kolestasis adalah terdapatnya timbunan trombus empedu pada sel hati dan sistem bilier. EPIDEMIOLOGI Kolestasis pada bayi terjadi pada 1:25000 kelahiran hidup. Insiden hepatitis neonatal 1:5000 kelahiran hidup, atresia bilier 1:10000-1:13000, defisiensi -1 antitripsin 1:20000. Rasio atresia bilier pada anak perempuan dan anak laki-laki adalah 2:1, sedang pada hepatitis neonatal, rasionya terbalik
5,6,7 1,2,4 4 1,2 3 2 1

Di Kings College Hospital England antara tahun 1970-1990, atresia bilier 377 (34,7%), hepatitis neonatal 331 (30,5%), -1 antitripsin defisiensi 189 (17,4%), hepatitis lain 94 (8,7%), sindroma Alagille 61 (5,6%), kista duktus koledokus 34 (3,1%).
3,5

Di Instalasi Rawat Inap Anak RSU Dr. Sutomo Surabaya antara tahun 1999-2004 dari 19270 penderita rawat inap, didapat 96 penderita dengan neonatal kolestasis. Neonatal hepatitis 68 (70,8%), atresia bilier 9 (9,4%), kista duktus koledukus 5 (5,2%), kista hati 1 (1,04%), dan sindroma inspissated-bile 1 (1,04%). KLASIFIKASI Secara garis besar kolestasis dapat diklasifikasikan menjadi: 1. Kolestasis ekstrahepatik, obstruksi mekanis saluran empedu ekstrahepatik Secara umum kelainan ini disebabkan lesi kongenital atau didapat. Merupakan kelainan nekroinflamatori yang menyebabkan kerusakan dan akhirnya pembuntuan
8

saluran empedu ekstrahepatik, diikuti kerusakan saluran empedu intrahepatik Penyebab utama yang pernah dilaporkan adalah proses imunologis, terutama CMV
11 10 9

1,2,4

infeksi virus

dan Reo virus tipe 3, asam empedu yang toksik, iskemia dan kelainan

genetik . Biasanya penderita terkesan sehat saat lahir dengan berat badan lahir, aktifitas dan minum normal. Ikterus baru terlihat setelah berumur lebih dari 1 minggu. 10-20% penderita disertai kelainan kongenital yang lain seperti asplenia, malrotasi dan gangguan kardiovaskuler.
4,9

Deteksi dini dari kemungkinan adanya atresia bilier sangat penting

12

sebab efikasi pembedahan hepatik-portoenterostomi (Kasai) akan menurun apabila dilakukan setelah umur 2 bulan. Pada pemeriksaan ultrasound terlihat kandung empedu kecil dan atretik disebabkan adanya proses obliterasi, tidak jelas adanya pelebaran saluran empedu intrahepatik. Gambaran ini tidak spesifik, kandung empedu yang normal mungkin dijumpai pada penderita obstruksi saluran empedu ekstrahepatal sehingga tidak menyingkirkan kemungkinan adanya atresi bilier.
1,4

Gambaran histopatologis ditemukan adanya portal tract yang edematus dengan proliferasi saluran empedu, kerusakan saluran dan adanya trombus empedu didalam duktuli. Pemeriksaan kolangiogram intraoperatif dilakukan dengan visualisasi langsung untuk mengetahui patensi saluran bilier sebelum dilakukan operasi Kasai. 2. Kolestasis intrahepatik a. Saluran Empedu Digolongkan dalam 2 bentuk, yaitu: (a) Paucity saluran empedu, dan (b) Disgenesis saluran empedu. Oleh karena secara embriologis saluran empedu intrahepatik (hepatoblas) berbeda asalnya dari saluran empedu ekstrahepatik (foregut) maka kelainan saluran empedu dapat mengenai hanya saluran intrahepatik atau hanya saluran ekstrahepatik saja. Beberapa kelainan intrahepatik seperti ekstasia bilier dan hepatik fibrosis kongenital, tidak mengenai saluran ekstrahepatik. saluran intra dan ekstra-hepatik.
4,9,10 13 4

Kelainan yang disebabkan

oleh infeksi virus CMV, sklerosing kolangitis, Carolis disease mengenai kedua bagian Karena primer tidak menyerang sel hati maka secara umum tidak disertai dengan gangguan fungsi hepatoseluler. Serum transaminase, albumin, faal koagulasi masih dalam batas normal. Serum alkali fosfatase dan GGT akan meningkat. Apabila proses berlanjut terus dan mengenai saluran empedu yang besar dapat timbul ikterus, hepatomegali, hepatosplenomegali, dan tanda-tanda hipertensi portal.
14,15

Paucity saluran empedu intrahepatik lebih sering ditemukan pada saat neonatal dibanding disgenesis, dibagi menjadi sindromik dan nonsindromik. Dinamakan paucity apabila didapatkan < 0,5 saluran empedu per portal tract. Contoh dari sindromik adalah sindrom Alagille, suatu kelainan autosomal dominan disebabkan haploinsufisiensi pada gene JAGGED 1. Sindroma ini ditemukan pada tahun 1975 merupakan penyakit multi
16 4

organ pada mata (posterior embryotoxin), tulang belakang (butterfly vertebrae), kardiovaskuler (stenosis katup pulmonal), dan muka yang spesifik (triangular facial yaitu frontal yang dominan, mata yang dalam, dan dagu yang sempit).
17,18

Nonsindromik adalah

paucity saluran empedu tanpa disertai gejala organ lain. Kelainan saluran empedu intrahepatik lainnya adalah sklerosing kolangitis neonatal, sindroma hiper IgM, sindroma imunodefisiensi yang menyebabkan kerusakan pada saluran empedu. b. Kelainan hepatosit Kelainan primer terjadi pada hepatosit menyebabkan gangguan pembentukan dan aliran empedu. Hepatosit neonatus mempunyai cadangan asam empedu yang sedikit, fungsi transport masih prematur, dan kemampuan sintesa asam empedu yang rendah sehingga mudah terjadi kolestasis.
1,2,4 4,19

Infeksi merupakan penyebab utama yakni virus,

20

bakteri, dan parasit. Pada sepsis misalnya kolestasis merupakan akibat dari respon hepatosit terhadap sitokin yang dihasilkan pada sepsis.

Hepatitis neonatal adalah suatu deskripsi dari variasi yang luas dari neonatal hepatopati, suatu inflamasi nonspesifik yang disebabkan oleh kelainan genetik, endokrin, metabolik, dan infeksi intra-uterin. Mempunyai gambaran histologis yang serupa yaitu adanya pembentukan multinucleated giant cell dengan gangguan lobuler dan serbukan sel radang, disertai timbunan trombus empedu pada hepatosit dan kanalikuli. Diagnosa hepatitis neonatal sebaiknya tidak dipakai sebagai diagnosa akhir, hanya dipakai apabila penyebab virus, bakteri, parasit, gangguan metabolik tidak dapat ditemukan.
1,2,4,5

Tabel 1. Kolestasis pada neonatus

A. Saluran empedu ekstrahepatik Biliary atresia Choledochal cyst dan choledochocele Biliary hipoplasia Choledocholithiasis Bile duct perforation Neonatal sclerosing cholangitis B. Saluran empedu intrahepatik Syndromic paucity (sindrom Alagille, mutasi pada JAGGED1) Nonsyndromic paucity Hypothyroidism Bile duct dysgenesis Congenital hepatic fibrosis Ductal plate malformation Polycystic kidney disease Carolis disease Hepatic cyst Cystic fibrosis Langerhans cell histiocytiosis Hyper-IgM syndrome C. Hepatocytes Sepsis-associated cholestasis Neonatal hepatitis Viral infections Hepatitis B Cytomegalovirus (juga menginfeksi cholangiocytes) Herpes viruses (simplex and HHV-6 and 8) Adenovirus Enterovirus Parovirus B19 Toxoplasmosis Syphilis Progressive familial intrahepatic cholestasis syndromes PFIC-1: mutation in FIC1, ? aminophospholipid transporter PFIC-1: mutation in BESP, the canalicular bile salt export pump PFIC-1: mutation in MDR3, canalicular phospholipid flippase Bile acid synthetic defects Urea cycle defects Ormithine transcarbamylase deficiency Carbomoyl phosphate synthetase deficiency Tyrosinemia Fatty acid oxidation disorders

Mithocondrial enzymopathies Peroxisomal disorders(zellweger syndrome) Carbohydrate disorders Galactosemia Hereditary fructose intolerance Glycogen storage disease Lipid storage disorders Niemann-Pick cell disease Gauchers disease Wolmans disease 1-Antitrypsin deficiency Neonatal hemochromatosis Total parenteral nutrition-associated cholestasis (Dikutip dari Karpen SJ. Update on the etiologies and management of neonatal cholestasis. Clin Perinatol. 2002;29:159-80)

PATOFISIOLOGI Empedu adalah cairan yang disekresi hati berwarna hijau kekuningan merupakan kombinasi produksi dari hepatosit dan kolangiosit. Empedu mengandung asam empedu, kolesterol, phospholipid, toksin yang terdetoksifikasi, elektrolit, protein, dan bilirubin terkonyugasi. Kolesterol dan asam empedu merupakan bagian terbesar dari empedu sedang bilirubin terkonyugasi merupakan bagian kecil. Bagian utama dari aliran empedu adalah sirkulasi enterohepatik dari asam empedu. Hepatosit adalah sel epetelial dimana permukaan basolateralnya berhubungan dengan darah portal sedang permukaan apikal (kanalikuler) berbatasan dengan empedu. Hepatosit adalah epitel terpolarisasi berfungsi sebagai filter dan pompa bioaktif memisahkan racun dari darah dengan cara metabolisme dan detoksifikasi intraseluler, mengeluarkan hasil proses tersebut kedalam empedu.
1,2,4,5

Salah satu contoh

adalah penanganan dan detoksifikasi dari bilirubin tidak terkonyugasi (bilirubin indirek). Bilirubin tidak terkonyugasi yang larut dalam lemak diambil dari darah oleh transporter pada membran basolateral, dikonyugasi intraseluler oleh enzim UDPGTa yang mengandung P450 menjadi bilirubin terkonyugasi yang larut air dan dikeluarkan kedalam empedu oleh transporter mrp2. mrp2 merupakan bagian yang bertanggungjawab terhadap aliran bebas asam empedu. Walaupun asam empedu dikeluarkan dari hepatosit kedalam empedu oleh transporter lain, yaitu pompa aktif asam empedu. Pada keadaan dimana aliran asam empedu menurun, sekresi dari bilirubin terkonyugasi juga terganggu menyebabkan hiperbilirubinemia terkonyugasi. Proses yang terjadi di hati seperti inflamasi, obstruksi, gangguan metabolik, dan iskemia menimbulkan gangguan pada transporter hepatobilier menyebabkan penurunan aliran empedu dan hiperbilirubinemi terkonyugasi.
21

Perubahan fungsi hati pada kolestasis Pada kolestasis yang berkepanjangan terjadi kerusakan fungsional dan struktural: A. Proses transpor hati Proses sekresi dari kanalikuli terganggu, terjadi inversi pada fungsi polaritas dari hepatosit sehingga elminasi bahan seperti bilirubin terkonyugasi, asam empedu, dan lemak kedalam empedu melalui plasma membran permukaan sinusoid terganggu. B. Transformasi dan konyugasi dari obat dan zat toksik Pada kolestasis berkepanjangan efek detergen dari asam empedu akan menyebabkan gangguan sitokrom P-450. Fungsi oksidasi, glukoronidasi, sulfasi dan konyugasi akan terganggu.
23 22

C. Sintesis protein Sintesis protein seperti alkali fosfatase dan GGT, akan meningkat sedang produksi serum protein albumin-globulin akan menurun.
14,15

D. Metabolisme asam empedu dan kolesterol Kadar asam empedu intraseluler meningkat beberapa kali, sintesis asam empedu dan kolesterol akan terhambat karena asam empedu yang tinggi menghambat HMG-CoA reduktase dan 7 alfa-hydroxylase menyebabkan penurunan asam empedu primer sehingga menurunkan rasio trihidroksi/dihidroksi bile acid sehingga aktifitas hidropopik dan detergenik akan meningkat. Kadar kolesterol darah tinggi tetapi produksi di hati menurun karena degradasi dan eliminasi di usus menurun. E. Gangguan pada metabolisme logam Terjadi penumpukan logam terutama Cu karena ekskresi bilier yang menurun. Bila kadar ceruloplasmin normal maka tidak terjadi kerusakan hepatosit oleh Cu karena Cu mengalami polimerisasi sehingga tidak toksik. F. Metabolisme cysteinyl leukotrienes Cysteinyl leukotrienes suatu zat bersifat proinflamatori dan vasoaktif dimetabolisir dan dieliminasi dihati, pada kolestasis terjadi kegagalan proses sehingga kadarnya akan meningkat menyebabkan edema, vasokonstriksi, dan progresifitas kolestasis. Oleh karena diekskresi diurin maka dapat menyebabkan vaksokonstriksi pada ginjal. G. Mekanisme kerusakan hati sekunder 1. Asam empedu, terutama litokolat merupakan zat yang menyebabkan kerusakan hati melalui aktifitas detergen dari sifatnya yang hidrofobik. Zat ini akan melarutkan kolesterol dan fosfolipid dari sistim membran sehingga intregritas membran akan terganggu. Maka fungsi yang berhubungan dengan membran seperti Na , K -ATPase, Mg -ATPase, enzim-enzim lain dan fungsi transport membran dapat terganggu, sehingga lalu lintas air dan bahan-bahan lain melalui membran juga terganggu.
(28) ++ + + 27 26 24,25

Sistim transport kalsium dalam hepatosit juga terganggu. Zat-zat lain yang mungkin

berperan dalam kerusakan hati adalah bilirubin, Cu, dan cysteinyl leukotrienes namun peran utama dalam kerusakan hati pada kolestasis adalah asam empedu. 2. Proses imunologis Pada kolestasis didapat molekul HLA I yang mengalami display secara abnormal pada permukaan hepatosit, sedang HLA I dan II diekspresi pada saluran empedu sehingga menyebabkan respon imun terhadap sel hepatosit dan sel kolangiosit. Selanjutnya akan terjadi sirosis bilier.
29 4,26,27

MANIFESTASI KLINIS Tanpa memandang etiologinya, gejala klinis utama pada kolestasis bayi adalah ikterus, tinja akholis, dan urine yang berwarna gelap. Selanjutnya akan muncul manifestasis klinis lainnya, sebagai akibat terganggunya aliran empedu dan bilirubin. Dibawah ini bagan yang menunjukkan konsekuensi akibat terjadinya kolestasis.

KOLESTASIS

REGURGITASI/ RETENSI EMPEDU SIROSIS BILIER PROGRESIF

.

PENURUNAN ALIRAN EMPEDU KE USUS

As. Empedu pruritus hepatotoksik Kolesterol xanthelasma, hiperkolesterolemia Bilirubin Tembaga ikterus hepatotoksik

Hipertensi portal

Konsentrasi asam empedu intraluminal turun Diare, kalsium turun malabsorbsi Defisiensi Vitamin Larut Lemak

Malnutrisi hambatan pertumbuhan

A: rabun senja D: kelainan tulang metabolik E: degenerasi neuromuskuler K: hipoprothrombinemia

Gambar 1. Manifestasi klinis kolestasis

DIAGNOSIS

Tujuan utama evaluasi bayi dengan kolestasis adalah membedakan antara kolestasis intrahepatik dengan ekstrahepatik sendini mungkin. Diagnosis dini obstruksi bilier ekstrahepatik akan meningkatkan keberhasilan operasi. Kolestasis intrahepatik seperti sepsis, galaktosemia atau endrokinopati dapat diatasi dengan medikamentosa.
Anamnesis a. Adanya ikterus pada bayi usia lebih dari 14 hari, tinja akolis yang persisten harus dicurigai adanya penyakit hati dan saluran bilier. b.
1,2,4

1,2,4,5

Pada hepatitis neonatal sering terjadi pada anak laki-laki, lahir prematur atau berat badan lahir rendah. Sedang pada atresia bilier sering terjadi pada anak perempuan dengan berat badan lahir normal, dan memberi gejala ikterus dan tinja akolis lebih awal.
5-7,9

c. Sepsis diduga sebagai penyebab kuning pada bayi bila ditemukan ibu yang demam atau disertai tanda-tanda infeksi. d.
20

Adanya riwayat keluarga menderita kolestasis, maka kemungkinan besar merupakan suatu kelainan genetik/metabolik (fibro-kistik atau defisiensi 1-antitripsin).
1,2,4,5

Pemeriksaan fisik Pada umumnya gejala ikterik pada neonatus baru akan terlihat bila kadar bilirubin sekitar 7 mg/dl. Secara klinis mulai terlihat pada bulan pertama. Warna kehijauan bila kadar bilirubin tinggi karena oksidasi bilirubin menjadi biliverdin. Jaringan sklera mengandung banyak elastin yang mempunyai afinitas tinggi terhadap bilirubin, sehingga pemeriksaan sklera lebih sensitif.
4,5

Dikatakan pembesaran hati apabila tepi hati lebih dari 3,5 cm dibawah arkus kota pada garis midklavikula kanan. Pada perabaan hati yang keras, tepi yang tajam dan permukaan noduler diperkirakan adanya fibrosis atau sirosis. Hati yang teraba pada epigastrium mencerminkan sirosis atau lobus Riedel (pemanjangan lobus kanan yang normal). Nyeri tekan pada palpasi hati diperkirakan adanya distensi kapsul Glisson karena edema. Bila limpa membesar, satu dari beberapa penyebab seperti hipertensi portal, penyakit storage, atau keganasan harus dicurigai. Hepatomegali yang besar tanpa pembesaran organ lain dengan gangguan fungsi hati yang minimal mungkin suatu fibrosis hepar kongenital. Perlu diperiksa adanya penyakit ginjal polikistik. Asites menandakan adanya peningkatan tekanan vena portal dan fungsi hati yang memburuk. Pada neonatus dengan infeksi kongenital, didapatkan bersamaan dengan mikrosefali, korioretinitis, purpura, berat badan rendah, dan gangguan organ lain.
1,2,4,5

Alagille mengemukakan 4 keadaan klinis yang dapat menjadi patokan untuk membedakan antara kolestasis ekstrahepatik dan intrahepatik. Dengan kriteria tersebut kolestasis intrahepatik dapat dibedakan dengan kolestasis ekstrahepatik 82% dari 133 penderita. Moyer menambah satu kriteria lagi gambaran histopatologi hati.
Tabel 2. Kriteria klinis untuk membedakan intrahepatik dan ekstraheptik Data klinis Warna tinja selama dirawat - Pucat - Kuning Berat lahir (gr) Usia tinja akolik (hari) Gambaran klinis hati

31

Kolestasis Ekstrahepatik 79% 21% 3226 45* 16 1.5* 13 12 63 24 94% 86% 63% empedu

Kolestasis Intrahepatik 26% 74% 2678 55* 30 2* 47 35 47 6 47% 30% 1%

Kemaknaan (P) 0.001 0.001 0.001

Normal Hepatomegali**:

Konsistensi normal Konsistensi padat Konsistensi keras Biopsi hati***

0.001

Fibrosis porta Proliferasi duktuler Trombus intraportal

*MeanSD; **Jumlah pasien;

***Modifikasi Moyer

(Dikutip dari Alagille D. Cholestasis in the newborn and infant. In: Alagille D, Odievre M. Liver and biliary tract disease in children. Paris: Flammarion. 1992:426-38)

Tabel 3. Pemeriksaan laboratorium pada kolestasis neonatal Darah Panel hati (alanine transferase, aspartate transaminase, alkaline phosphatase, GGT, Bu, Bc) Darah tepi Faal hemotasis 1-Antitrypsin dan phenotype Kadar asam amino Kadar asan empedu Kultur bakteri RPR Endokrin (indek tiroid) Amonia Glukosa Indeks zat besi Hepatitis B surface antigen IgM Total Kultur virus Urine Zat-zat reduksi Asam organik Succinylacetone Metabolit asam empedu Kultur bakteri Kultur virus (CMV) Tes keringat Pencitraan Ultrasound (patensi saluran empedu, tumor, kista, dan parenkim hati) Biopsi hati Evaluasi histologi Mikroskop Elektron Enzim dan analisa DNA Kultur
(Dikutip dari Karpen SJ. Update on the etiologies and management of neonatal cholestasis. Clin Perinatol. 2002;29:159-80)

KOLESTASIS NEONATAL

Anamnesis Klinis

: BBLR, riwayat penyakit keluarga, tinja kuning : tampak sakit

YA Kolestasis intrahepatik

TIDAK Kolestasis ekstrahepatik

Pemeriksaan penyaring: - TORCH - Infeksi bakteri - Metabolik Diagnostik

USG Nondiagnostik Skintigrafi Ekskresi (+) Diagnostik Pembedahan (Tumor, kista, Striktur)

Neonatal hepatitis

TIDAK

YA

Biopsi hati Proliferasi duktuli Kolangiografi operatif Operasi Kasai

Gambar 2. Algoritme diagnosis kolestasis PENUTUP

Reevaluasi penyebab kolestasis intrahepatik

Deteksi dini dari kolestasis neonatal merupakan tantangan bagi dokter dan dokter spesialis anak. Kunci utama adalah kesadaran adanya kolestasis pada bayi yang mengalami ikterus pada usia diatas 2 minggu. Dengan ditemukannya peningkatan kadar bilirubin terkonyugasi maka proses diagnosa untuk mencari penyebab harus segera dilakukan agar mendapatkan hasil yang optimal dalam pengobatan maupun pembedahan. Kegagalan dalam deteksi dini etiologi kolestasis menyebabkan terlambatnya tindakan sehingga mempengaruhi

prognosis.

1,2,4,5

KEPUSTAKAAN 1. Roberts EA. The jaundiced baby. In: Deirdre A Kelly. Disease of the liver and biliary system 2nd Ed. Blackwell Publishing 2004, 35-73. 2. A-Kader HH, Balisteri WF. Neonatal cholestasis. In: Behrman, Kliegman, Jenson. Nelson Textbook of Pediatrics 17th Ed. Saunders, 2004;1314-19. 3. Mieli-Vergani G, Howard ER, Portmann B, et al. Late referral for biliary atresia-missed opportunities for effective surgery. Lancet i. 1989:421-423. 4. Karpen SJ. Update on the etiologies and management of neonatal cholestasis. Clin Perinatol. 2002;29:159-80. 5. Suchy FJ. Approach to the infant with cholestasis. In: Suchy FJ Liver disease in children. St Louise: MosbyYearbook. 1994:399-55. 6. Yoon PW, Bresee JS, Olney RS, et al. Epidemiology of biliary atresia: A population-based study. Pediatrics. 1997;99:376. 7. Dick MC, Mowat AP. Hepatitis syndrome in infancy-an epidemiologic survey with 10 year follow up. Arch Dis Child. 1985;60:512-16. 8. Arief S. The profile of cholestasis in infancy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;39:suppl 1 S188. 9. Haber BA. Biliary atresia. Gastroenterol Clin North Am. 2003;32:891-911. 10. Hart MH, Kaufmann SS, Vanderhoof JA et al. Neonatal hepatitis and extrahepatic biliary atresia associated with cytomegalovirus infection in twins. Am J Dis Children. 1991;145:302-305. 11. Tyler KL, Sokol RJ, Oberhaus SM, et al. Detection of reovirus RNA in hepatobiliary tissues from patients with extrahepatic biliary atresia and choledocal cyst. Hepatology. 1998;27:1475-82. 12. Charder C, Carton M, Spire-Bendelac N, et al. Is the Kasai operation still indicated in children older than 3 months old diagnosed with biliary atresia? J Pediatr. 2001;138:224-28. 13. Alvarez F, Bernard O, Brunelle F, et al. Congenital hepatic fibrosis in children. J Pediatr. 1981;99:370375. 14. Hatoff DE, Hardison WGM. Induced synthesis of alkaline phosphatase by bile acids in rat liver cell culture. Gastroenterology. 1979;77:1062-67. 15. Bulle F, Mavier P, Zafrani ES, et al. Mechanism of -glutamyltranspeptidase release in serum during intrahepatic cholestasis in rat: A histochemical, biochemical and molecular approach. Hepatology. 1990;11:545-550. 16. Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N, et al. Mutations in the JAGGED1 gene are predominantly sporadic in Alagille syndrome. Gastroenterology. 1999;116:1141-48. 17. Alagille D, Odievre M, Gautier M, et al. Hepatic ductular hypoplasia associated with characteristic facies, vertebral malformations, retarded physical, mental, and sexual development, and cardiac murmur. J Pediatr. 1975;86:63-71. 18. Alagille D, Estrada A, Hadchousel M, et al. syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome or arteriohepatic dysplacia): Review of 80 cases. J Pediatr. 1987;110:195-200. 19. Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C, et al. Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. J Pediatr. 1997;131:47-54. 20. Moseley RH. Sepsis-associated cholestasis. Gastroenterology. 1997;112:302-06. 21. Arrese M, Ananthananarayanan M, Suchy FJ. Hepatobiliay transport: Mechanism of development and cholestasis. Pediatr Res. 1998;44:141. 22. Schachter D. Fluidity and function of hepatocyte plasma membranes. Hepatology. 1984;4:146-151. 23. Kawata S, Imai Y, Inada M et al. Selective reduction of hepatic cytochrome P-450 content in patient with intrahepatic cholestasis. A mechanism for impairment of microsomal drug oxidation. Gastroenterology. 1987;92:299-303. 24. Bove KE. Liver disease caused by disorders of bile acid synthesis. Clin Liver Dis. 2000;4:831-48. 25. Koopen NR, Muller M, Vonk RJ, et al. Molecular of cholestasis: Causes and consequences of impaired bile formation. Biochim Biophys Acta. 1998;1408:1-17. 26. Janssens AR, Bosman FT, Ruiter DJ, van den Hamer CJA. Immunohistochemical demonstration of the cystoplasmic copper-associated protein in the liver in primary biliary cirrhosis: Its identification as metallothionein. Liver. 1984;4:139-147. 27. Keppler D, Hagmann W, Rapp S, et al. The relation of leukotrienes to liver injury. Hepatology. 1985;5:883891. 28. Spector AA, Yorek MA. Membrane lipid composition and cellular function. J Lipid Res. 1985;26:1015-35. 29. Innes GK, Nagafuchi Y, Fuller BJ, et al. Increased expression of major histocompability antigens in the liver as a result of cholestasis. Transplantation.1988;45:749-752. 30. Eisenburg J. Cholestasis guiding symptom in liver disease, pathogenesis and clinical pictures. Munich. 1996:5-20. 31. Alagille D. Cholestasis in the newborn and infant. In: Alagille D, Odievre M. Liver and biliary tract disease in children. Paris: Flammarion. 1992:426-38.