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A melatonina e Doxorrubicina induzindo sinergicamente (agindo em conjunto) apoptose celular em linhas celulares de hepatoma humano Lu-Lu Fan, Guo-Ping

Sun, Wei Wei, Zhang-Wang Gui, Lei Ge, Wei Zheng-Fu e Wang Hua. Informaes sobre o autor notas artigo Informaes de Copyright e Licena Este artigo foi citado por outros artigos PMC. Abstrato AIM: Para investigar se a melatonina tem efeitos sinrgicos com doxorrubicina na inibio do crescimento e apoptose por induo de linhas de clulas de hepatoma humano HepG2 e Bel-7402.

MTODOS: O sinergismo da melatonina e Doxorrubicina inibiu o crescimento celular e apoptose celular induzida em clulas de hepatoma humano HepG2 e linhas de Bel7402. A viabilidade celular foi analisada pelo cido 3 - (4,5-dimetiltiazol-2-il) -2,5difenil-tetrazlio ensaio (MTT). Apoptose das clulas foi avaliada usando o mtodo de TUNEL e citometria de fluxo. Apoptose relacionada com protena Bax, Bcl-2 e caspase3 expresses foram medidos atravs de colorao imuno-histoqumica.

RESULTADOS: O tratamento com melatonina (10 -8 -10 -5 mol / L) sozinho tinha um efeito relacionado com a dose inibitria sobre a proliferao celular, mas nenhum efeito citotxico em clulas de hepatoma HepG2 e linhas de Bel-7402. interessante notar que, quando combinado com doxorubicina, a melatonina aumentou significativamente os efeitos da inibio do crescimento celular e apoptose celular. Alm disso, a colorao de TUNEL e por citometria de fluxo revelou que a induo de apoptose cooperativo foi associado com expresso reduzida de protena Bcl-2, bem como o aumento da expresso do Bax e Caspase3. CONCLUSO: O sinergismo da melatonina e Doxorrubicina inibe o crescimento das clulas de hepatoma e induz a apoptose de clulas. Palavras-chave: Melatonina, doxorrubicina, a linha celular de hepatoma humano, a apoptose INTRODUO A melatonina, um produto secretrio-chefe da glndula pineal, tem diversas funes fisiolgicas. Ela desempenha um papel crucial na regulao do ritmo circadiano, e est envolvido na imunomodulao, a hematopoiese, e os processos de antioxidantes [1 - 5]. Um grande nmero de estudos demonstraram que a melatonina tem importantes

propriedades oncostatic [ 6 , 7 ]. Inibe a proliferao de clulas nas linhas de clulas de cancro, incluindo vrios humanas B de linfoma de clulas-[8], clulas humanas de leucemia mielide HL-60 [9] e clulas cancerosas humanas de neuroblastoma [10]. A melatonina diminuiu a taxa de crescimento de tumores in vivo, tanto em modelos animais transplantveis e o modelo animal induzida pela administrao de agentes cancergenos [11, 12].

O carcinoma hepatocelular (HCC) o quinto cncer mais comum em todo o mundo, e mais de meio milho de novos casos ocorrem anualmente [13]. Em algumas reas da sia e do Oriente Mdio, o HCC est classificada como a primeira causa de morte por cncer. A incidncia de carcinoma hepatocelular est tambm a aumentar, na Europa e nos Estados Unidos [ 14 ]. A quimioterapia uma das estratgias de tratamento comuns em HCC, especialmente para tumores irressecveis. Frmacos quimioteraputicos convencionais, tais como doxorrubicina, muitas vezes tm graves efeitos secundrios que limitam a sua eficcia. A terapia combinada com mltiplas drogas ou modalidades uma prtica comum no tratamento de cancro, o que pode conseguir um melhor efeito teraputico do que uma nica droga ou modalidade, e pode reduzir os efeitos colaterais e de resistncia s drogas tambm. Assim, imperativo desenvolver novos agentes que podem ajudar a aumentar a eficcia da droga, bem como reduzir a toxicidade.

O presente estudo foi desenhado para investigar os efeitos inibidores do crescimento e apoptose de induo de melatonina sozinha ou combinada com doxorrubicina, a fim de desenvolver uma nova terapia adjuvante para o carcinoma hepatocelular.

MATERIAIS E MTODOS Cultura celular Hepatoma humano clulas HepG2 e Bel-7402 foram adquiridos a partir de Xangai banco de clulas, da Academia Chinesa de Cincias, cultivadas em Dulbecco modificado por Eagles de mdio e meio RPMI-1640, respectivamente. Cada um deles foi suplementado com 10% (v / v) inactivado por calor soro bovino fetal e antibiticos, e incubado a 37 C em atmosfera hmida com 50 mL / L de CO2.

Drogas e produtos qumicos A injeco de doxorrubicina foi adquirido a partir de Shenzhen principal Sorte pharmceuticals Inc. (Shenzhen, China, CatNO0407E1, 10 mg ampola /); melatonina, 3 (4,5-dimetiltiazol-2-il) -2,5-diphenyltetra zolium-brometo ( MTT) e RNase A era da Sigma (St Louis, MO, EUA). Meio DMEM e meio RPMI-1640 foi de Gibco BRL Life

Technologies Inc. (Grand Island, Nova Iorque, EUA); anticorpos policlonais de coelho contra a protena Bcl-2 humana, Bax e caspase-3 foram todos adquiridos a partir de Lab Vision Corporation (Fremont, Califrnia, EUA) e a estreptavidina-biotina-peroxidase (SP) foi obtido kit de reagentes de Fuzhou Maxim Biotech, Ltd. (Fuzhou, China). A apoptose de clulas Kit de Deteco PI foi fornecido pela Nanjing KeyGen Biotech Co. Ltd. (Nanjing, China). Deadend TM Colorimetric TUNEL System foi da Promega Biotech Co. Ltd. (Madison, WI, EUA).

In vitro a citotoxicidade exame A citotoxicidade foi medida utilizando o ensaio MTT. HepG2 e Bel-7402 clulas em fase exponencial de crescimento foram cultivados a uma densidade de 1 x 10 4 clulas / poo numa placa de 96 poos. Aps o tratamento com vrias concentraes de droga durante 48 h, uma soluo de MTT (5,0 mg / mL em salino tamponado com fosfato) foi adicionado (20,0 uL / poo) e as placas foram incubadas durante mais 4 horas a 37 C. Os cristais prpura de formazan foram dissolvidos em 150,0 mL de DMSO Sulfxido de dimetilo por poo. Aps 10 min, as placas foram lidas no leitor de microplacas (American Bio-Tek) a 490 nm. As clulas sem drogas foram usadas como controle. Os ensaios foram realizados em trs experincias independentes. A percentagem de citotoxicidade foi calculada como se segue: A citotoxicidade (%) = (1 A 490 de experimental bem) / A 490, de controle do poo. A concentrao mediana de inibio (IC50) (definido como a concentrao de frmaco qual o crescimento da clula foi inibido em 50%) foi avaliada a partir das curvas de dose-resposta.

Anlise in vitro de interaco medicamentosa

O coeficiente de interaco frmaco (CDI) foi utilizado para analisar o efeito inibitrio synergistical de combinao de drogas. CDI calculada como se segue: CDI = AB / (A x B). De acordo com a absorvncia de cada grupo, AB a razo entre os grupos de combinao para controlar o grupo A em 490; A ou B a relao entre os grupos de agente nico para controlar o grupo A, em 490. Assim CDI valor menor que, igual a ou maior do que 1 indica que as drogas so aditivas, sinrgica ou antagonista, respectivamente. Menos do que 0,7 CDI indica que as drogas so significativamente sinrgico.

TUNEL ensaio As clulas foram cultivadas em placas de 6 poos contendo lamelas durante a noite. Aps o tratamento com vrias concentraes de melatonina ou doxorrubicina ou em

combinao de 48 h, as lamelas foram lavadas duas vezes com PBS e fixadas em soluo de paraformaldedo a 4% durante 25 min temperatura ambiente. As clulas apoptticas foram detectadas por terminal de desoxinucleotidil-transferase dUTP mediada por nick end-rotulagem (TUNEL) ensaio colorimtrico utilizando deadend Kit Sistema TUNEL da Promega (Madison, WI), seguindo as instrues do fabricante. Os resultados do ensaio de TUNEL foram analisadas quantitativamente por anlise de imagem do sistema biolgico que consiste em microscpio Nikon Eclipse 80i biologia, Nikon Digital Camera DXM 1200F, ACT-1 verso 2,63 software (Japan).

Imunocitoqumica

As clulas foram semeadas em lamelas de vidro durante a noite. Depois da incubao com diversas concentraes dos frmacos de 48 h, as lamelas foram lavadas duas vezes com PBS e adicionou-se soluo de paraformaldedo a 4% durante 30 min temperatura ambiente. A colorao imuno-histoqumica para a protena Bax, Bcl-2 e caspase-3 foi medido utilizando o mtodo padro de SP. A manipulao detalhada foi conduzida de acordo com as instrues do fabricante. Como controlo negativo, o PBS foi usado em vez do anticorpo primrio, e outros passos foram seguidos da mesma maneira. Os resultados imunocitoqumicos foram quantitativamente analisados pelo sistema biolgico de anlise de imagem que consiste em microscpio Nikon ECLIPSE biologia 80i, cmera digital Nikon DXM 1200F, ACT-1 verso de software 2,63 (Japo), e 801D JEOA morfolgica biolgica imagem da verso do software de anlise 6.0 (Da Jie Technologies . Inc., China). O valor de absorbncia mdia foi analisado por cinco selecionados aleatoriamente campos pticos em microscopia ( 400).

A citometria de fluxo

As clulas foram cultivadas em placas de 6 poos e, em seguida, tratados com melatonina e / ou de doxorrubicina com as concentraes desejadas. Aps a exposio droga durante 48 h, as clulas foram tratadas com tripsina, lavadas duas vezes com PBS frio e centrifugadas. O sedimento de clulas foi ressuspenso em 1 ml de PBS frio e fixadas em 9 mL de etanol a 70% a -20 C durante pelo menos 12 h. Em seguida, as clulas foram centrifugadas e ressuspensas em 500 ul de PBS, RNase A foi adicionado e as clulas foram incubadas a 37 C durante 30 min. Iodeto de propdio tampo de colorao (PI) foi adicionado no escuro temperatura ambiente durante 30 min (de acordo com o programa do processo celular Kit de Deteco de apoptose PI). Um mnimo de 1 x 10 clulas de 6 / mL para cada um dos grupos foi analisada por meio de um EPICS XL-MCL modelo contador (Beckman Coulter, Fullerton, CA, EUA).

A anlise estatstica

Bioestatsticas anlises foram feitas utilizando o pacote de software SPSS 11.5. Todas as experincias foram repetidas pelo menos trs vezes. Os resultados de vrias experincias so dados como a mdia SE. No paramtrico de Kruskal-Wallis foi utilizado para detectar diferenas entre os diferentes grupos experimentais. O teste de Mann-Whitney U-teste foi subsequentemente utilizada para a avaliao estatstica em dois grupos de comparaes. Coeficiente de correlao de Pearson foi utilizado para variveis contnuas e independentes e dependentes. Um nvel de P <0,05 foi aceito como estatisticamente significativa.

RESULTADOS Efeito inibitrio da melatonina sobre a proliferao de clulas de hepatoma

HepG2 e Bel-7402 clulas foram incubadas com vrias concentraes de melatonina sozinha durante 48 horas mostrou uma reduo dependente da dose da proliferao de clulas. A taxa inibidora de melatonina (10 -8, 10 -7, 10 -6 e 10 -5 mol / L) em clulas HepG2 foi de 5,27% 1,53%, 13,53% 2,73%, 24,91% 6,60% e 30,78% 3,28%, (r = 0,993, P <0,01) e que, em Bel-7402 clulas era de 5,35% 2,05%, 17,06% 5,51%, 17,73% 5,91%, e de 26,09% 4,23%, respectivamente (r = 0,952, P <0,05). A IC 50 de melatonina em HepG2 e clulas-7402 Bel eram 7,623 x 10 -5 e 4,693 x 10 -4, respectivamente.

Citotoxicidade Synergisitic de melatonina combinado e Doxorrubicina

Para investigar os efeitos sinergsticos inibidores da melatonina e Doxorrubicina, quatro doses diferentes de melatonina (10 -8, 10 -7, 10 -6 e 10 -5 mol / L) e quatro concentraes diferentes de doxorubicina (0,31, 0,63, 1,25 e 2,5 mg / L) foram seleccionados e avaliados. Como representado na Figura Figura 1,1 , a melatonina aumentou a citotoxicidade de doxorrubicina em HepG2 (Figura (Figura 1A1A e andB)B ) e Bel-7402 clulas (Figura (Figure1C1C e andd).D ). CDI foi utilizado para avaliar a natureza da interaco. Quando 10 -5 mol / L A melatonina foi combinado com 1,25 mg de doxorrubicina / L, os efeitos sinergsticos inibidores a mais forte em HepG2 (Figura (Figura 1B) 1B. ). A doxorrubicina e melatonina teve maior sinergismo em Bel-

7402, quando 10 -5 mol / L melatonina foi combinado com 2,5 mg / L de doxorrubicina (Figura (1D Figure1D ).

Efeitos sinrgicos e CDI de melatonina e Doxorrubicina em HepG2 e-Bel 7402 clulas. As clulas HepG2 (A) e Bel-7402 clulas (C) foram tratadas com 10 -8, 10 -7, 10 -6 e 10 -5 mol / L e 0,31 melatonina, 0,63, 1,25 e 2,50 Doxorrubicina g / L durante 48 h ; CDI valores do grupo de combinao em clulas HepG2 (B) e Bel-7402 clulas (D). Os dados so apresentados como mdia SE (erro bar) de culturas em triplicado. Uma P <0,05, b P <0,01 vs Dox tratado sozinho.

Proapoptticos efeito combinado de melatonina e Doxorrubicina

HepG2 e Bel-7402 clulas foram tratadas com diferentes concentraes de melatonina, doxorrubicina ou uma combinao de ambos, durante 48 h, respectivamente, e a apoptose foi avaliada por mtodos de TUNEL e FACS. Descobrimos que no grupo de tratamento combinado, houve um maior grau de induo da apoptose do que a causada por qualquer um dos agentes isoladamente. Em clulas HepG2, o nmero de clulas em apoptose melatonina (10 -5 mol / L) ou doxorrubicina (1,25 mg / L) sozinhos grupo de tratamento foi apenas ligeiramente aumentada quando comparada com o grupo de controlo de clulas. No entanto, a taxa de apoptose aumentou grandemente quando as clulas foram tratadas com doxorrubicina combinado e melatonina (Figura (Figure2A2A e andB).B ). Resultados semelhantes foram encontrados em Bel-7402 clulas (Figura (Figure3A3A e andB).B ). Estes resultados

foram confirmados por ensaio FCM. Conforme mostrado na Figura 2C Figure2C e Figura Figure3C,3C , o sub-G1 pico, que apareceram antes da fase G1 que representa populao de clulas apoptticas, foi ligeiramente aumentada nestas duas linhas de clulas tratadas com doxorrubicina ou melatonina sozinha. O pico apopttico foi dramaticamente aumentada quando as clulas foram expostas a melatonina combinado e doxorrubicina.

Efeitos da melatonina e / ou apoptose de doxorrubicina em HepG2. A: As alteraes morfolgicas de clulas HepG2 tratadas com Mel e Dox. a: clulas no tratadas, b: 10 -5 mol / L Mel; c: 1,25 mg / L Dox, d: 10 -5 mol / L Mel + 1,25 mg / L Dox; B: Percentagem de clulas apoptticas por ensaio de TUNEL. Os dados so apresentados como mdia DP (barra de erro) de culturas em triplicado f P<0,01 vs controlo, h P <0,01 vs Dox tratado sozinho, C:. Clulas apoptticas determinadas por ensaio de CCF. a: clulas no tratadas, b: 10 -5 mol / L Mel; c: 1,25 mg / L Dox, d: 10 -5 mol / L Mel + 1,25 mg / L Dox.

Efeitos da melatonina e / ou apoptose de doxorrubicina em Bel-7402. A: As alteraes morfolgicas de Bel-7402 clulas tratadas com Mel e Dox. a: clulas no tratadas, b: 10 -5 mol / LMel; c: 2,5 mg / L Dox, d: 10 -5 mol / L Mel mais 2,5 mg / L Dox; B: Percentagem de clulas apoptticas por ensaio de TUNEL. Os dados so apresentados como mdia DP (barra de erro) de culturas em triplicado e P <0,05, f P <0,01 vs controlo, h P <0,01 vs Dox tratado sozinho, C:. Clulas apoptticas determinadas por ensaio de CCF. a: clulas no tratadas, b: 10 -5 mol / L Mel; c: 2,5 mg / L Dox, d: 10 -5 mol / L Mel mais 2,5 mg / L Dox.

O padro positivo Bcl-2 e Bax foram coradas expresses castanho ou amarelo principalmente no citoplasma ou membrana. Aps o tratamento por 48 horas, a expresso de Bcl-2 diminuiu (Figura (Figure4A4A e Figura 5A Figure5A) ) e por outro lado, houve um aumento significativo da expresso do Bax, especialmente nos grupos

de associao (Figura (Figure4B4B e Figura Figure5B).5B ). Os resultados foram analisados quantitativamente por anlise de imagem do sistema biolgico e a relao de Bcl-2/Bax diminuiu de modo correspondente (Figura (Figure4C4C e A Figura Figure5C5C ).

Efeito da melatonina e / ou doxorrubicina na expresso de Bcl-2 (A) e Bax (B) em clulas HepG2, a anlise quantitativa (C) de Bcl-2 e Bax. A anlise quantitativa da expresso de Bcl-2 e Bax, a expresso por anlise de imagem de sistema biolgico. Os dados so apresentados como mdia DP (barra de erro). a: clulas no tratadas, b: 10 -5 mol / L Mel; c: 1,25 mg / L Dox, d: 10 -5 mol / L Mel + 1,25 mg / L Dox. SP (400 ). F P <0,01 vs controlo da expresso de Bcl-2, h P <0,01 vs controlo de Bax.

Efeito da melatonina e / ou doxorrubicina na expresso de Bcl-2 (A) e Bax (B) em clulas Bel7402, a anlise quantitativa (C) de Bcl-2 e Bax. A anlise quantitativa da expresso de Bcl-2 e Bax, a expresso por anlise de imagem de sistema biolgico. Os dados so apresentados como mdia DP (barra de erro). a: clulas no tratadas, b: 10 -5 mol / L Mel; c: 2,5 mg / L Dox, d: 10 -5 mol / L Mel mais 2,5 mg / L Dox. SP (400 ). F P <0,01 vs controlo da expresso de Bcl-2, h P <0,01 vs controlo de Bax.

Para determinar se a caspase-3 desempenha um papel na melatonina e / ou apoptose mediada por Doxorrubicina de HepG2 e clulas-7402 Bel, avaliou-se o nvel de caspase-3 activada a protena das duas linhas de clulas antes e aps o tratamento com melatonina e / ou utilizando doxorrubicina mtodo SP. A caspase-3 padro positivo expresses foram coradas marrom ou amarelo principalmente no citoplasma ou ncleo. Como mostrado na Figura Figura 6,6 , a expresso de caspase-3 activada aumentada especialmente no grupo de combinao aps as duas linhas de clulas foram expostas s drogas durante 48 horas.

Efeito da melatonina e / ou doxorrubicina na expresso de Casepase-3 em HepG2 (A) e 7402-Bel clulas (B), e a anlise quantitativa (C) da expresso da caspase-3. A: (a) as clulas no tratadas, (b) 10 -5 mol / LMel, (c) 1,25 mg / L Dox, (d) 10 -5 mol / L Mel + 1,25 mg / L Dox; B: (a) no tratado clulas, (b) 10 -5 mol / L Mel, (c) 2,5 mg / L Dox, (d) 10 -5 mol / L Mel mais 2,5 mg / L Dox. SP (400 ); C: A anlise quantitativa da expresso da caspase-3 pelo sistema biolgico Image Analysis. Os dados so apresentados como mdia DP (barra de erro). F P <0,01 vs controlo de caspase-3, h P <0,01 vs Dox sozinho.

DISCUSSO Os resultados do presente estudo indicam que a melatonina inibe o crescimento de HepG2 e 7402-Bel clulas de uma forma dependente da dose. Ao mesmo tempo, as combinaes de melatonina e os resultados da doxorrubicina em maior efeito inibidor do crescimento e induo da apoptose de clulas, quando comparado com melatonina ou de doxorrubicina utilizados sozinhos. Estes resultados sugerem que a quimioterapia combinada com melatonina pode aumentar o efeito teraputico de frmacos anticancergenos. Os resultados demonstraram que a melatonina tem um efeito sinrgico com doxorrubicina em inibir a proliferao de no-pequenas clulas do cancro do

pulmo (A-549) [ 15 ]. Alm disso, combinando-se com o estudo de Martin-Renedo et al [ 16 ], a nossa observao de alargar a possibilidade de que a melatonina pode proporcionar uma abordagem potencial para o desenvolvimento de agentes para o tratamento e preveno do carcinoma hepatocelular.

Embora o mecanismo exacto da citotoxicidade de Melotonin contra clulas tumorais no muito clara, muitos mecanismos potenciais foram propostos para a inibio do crescimento por melatonina em clulas em cultura e em modelos animais. Estes mecanismos incluem a induo de apoptose [ 17 ], a actividade das clulas do aumento directo de clulas assassinas naturais (NK) [ 17 ], o que aumenta a imunovigilncia, assim como a estimulao da produo de citocinas, por exemplo, a interleucina IL-2, IL-6, IL -12 e interferon IFN [ 18 ]. A apoptose ou morte celular programada um processo fisiolgico essencial que desempenha um papel crucial no desenvolvimento e homeostasia dos tecidos. No entanto, a apoptose tambm envolvida numa vasta gama de condies patolgicas [ 19 ]. Defeitos apoptticas so um evento comum na oncognese e contribuir para a resistncia [droga 20 , 21 ]. , portanto, interessante de procurar meios para facilitar este processo de apoptose aps o uso de drogas quimioteraputicas. Muitos estudos tm demonstrado que a melatonina pode induzir a apoptose in vitro e in vivo. Para investigar o efeito de induo de apoptose de melatonina como um agente nico e melatonina combinado e doxorrubicina em clulas de hepatoma, as alteraes morfolgicas e taxa de apoptose foi detectada. As clulas tratadas com as drogas mostraram as caractersticas tpicas da apoptose, que foram mais proeminentes no grupo de combinao. Da mesma forma, um pico apopttico apareceram antes da fase G1, quando tratados com melatonina ou doxorrubicina, e um efeito significativo sobre sinrgica a induo de apoptose foi observada no grupo de combinao.

Vrios factores contribuem para a apoptose, mas os elementos chave so classificados em duas famlias principais de protenas, incluindo enzimas caspase e da famlia Bcl-2 [ 22 ]. Famlia Bcl-2 um conjunto de membros de protenas citoplasmticas que regulam a apoptose. Os dois grupos principais desta famlia, Bcl-2 e as protenas Bax, so funcionalmente opostos: Bcl-2 actua para inibir a apoptose, enquanto que o Bax neutraliza o efeito [ 23 , 24 ]. As caspases so mediadores cruciais da morte celular programada (apoptose). Entre eles, a caspase-3 uma protease da morte frequentemente activado, catalisar a clivagem especfica de muitas protenas celulares chave [ 23 , 25 ]. Assim, estudou-se bcl-2 e bax e caspase-3 protenas em linhas de clulas de hepatoma. Os resultados actuais mostram que a melatonina e / ou doxorrubicina aumentou a expresso do Bax e caspase-3, diminuiu a expresso de Bcl2. Por outro lado, uma diminuio significativa na proporo de Bcl-2/Bax foi observado quando a melatonina foi tratada, em combinao com a doxorrubicina, que foi correlacionada com a incidncia de apoptose.

Em concluso, estes resultados indicam que a melatonina em combinao com doxorubicina tem significativamente sinrgico inibidor do crescimento e apoptose, incluindo efeitos sobre a linha celular de hepatoma humano HepG2 e Bel-7402, a qual pode estar relacionada com a regulao negativa da expresso de Bcl-2, se- regulao de Bax, e a activao de caspase-3. A melatonina est prevista para ser uma droga adjuvante no tratamento de HCC no futuro. COMENTRIOS Fundo O carcinoma hepatocelular (CHC) um dos principais contribuintes para a incidncia do cancro e de mortalidade em todo o mundo. Atualmente, no existe tratamento eficaz est disponvel. Portanto, h uma necessidade crtica para o desenvolvimento de estratgias eficazes de quimioterapia de hepatomas. Fronteiras de pesquisa Melatonina, o produto secretrio-chefe da glndula pineal mostrou antineoplsicos atividades em ambas as linhas de clulas e modelos animais. No entanto, os estudos sobre os efeitos oncostatic de melatonina para o tratamento de carcinoma hepatocelular so limitados. Neste estudo, os autores demonstraram que a melatonina tem efeitos sinrgicos com Doxorubicina sobre o crescimento de inibio da induo de apoptose e de linhas de clulas de hepatoma humano. Inovaes e avanos Este o primeiro relatrio sobre a anti-proliferao, a induo de apoptose pela melatonina e Doxorrubicina sinergicamente em linhas de clulas de hepatoma humano.

Aplicaes A melatonina pode ser til como uma droga adjuvante no tratamento de hepatocarcinoma. Terminologia A melatonina uma molcula pequena que lipfilo essencialmente segregada pela glndula pineal e sua sntese mostra um padro circadiano. A melatonina tem um papel importante na ressincronizao ritmo biolgico, imunomodulao dormir inibio da induo, e tumor. Reviso por pares O estudo apresenta um ponto interessante de melatonina relacionada com quimioterapia e proporciona alguma evidncia experimental de que a melatonina pode ser de interesse no tratamento do carcinoma hepatocelular. Esta cultura de clulas com

base em estudo incidiu sobre o sinergismo molecular de melatonina e Doxorubicina em apoptose de clulas de hepatoma. O limite principal do estudo que as linhas de clulas cultivadas foram exclusivamente utilizados.