Hematologa ndice TEMA 1. INTRODUCCIN: FISIOLOGA DELERITROCITO. ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACIN. ....... .........................................................3 1. 1. Fisiologa del er itrocito. ......................................................................

.......................3 1. 2. Concepto de anemia. ............................. ...................................................................3 1. 3. Evalu acin del enfermo con anemia. .................................................... .....................3 TEMA 2. ANEMIAS HEMOLTICAS. .............................. .........................................................4 2. 1. Generalidades. ................................................................................ ..........................4 2. 2. Anemias hemolticas congnitas. .................. .............................................................4 2. 3. Anemias hem olticas adquiridas. ............................................................. ..................7 2. 4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna. ................... ...................................................8 TEMA 3. ANEMIAS MEGALOBLSTIC AS. ............................................................................ 9 3. 1. Concepto y caracteres generales. ....................................... ......................................9 3. 2. Anemia por deficiencia de vitamina B12. ....................................................................9 3. 3 . Anemia por deficiencia de folato. ............................................ ................................10 TEMA 4. ANEMIA FERROPNICA. ................... ...................................................................10 4. 1. Meta bolismo del hierro. ............................................................ ..............................10 4. 2. Diagnstico. .............................. ..............................................................................11 4. 3. Tratamiento. ............................................................ ................................................11 TEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA O POR MALA UTILIZACIN DEL HIERRO. ......................................... ....................12 5. 1. Diagnstico. ........................................ ....................................................................12 TEMA 6. SN DROMES MIELODISPLSICOS. ......................................................... ............12 6. 1. Definicin y clnica. ......................................... .........................................................12 6. 2. Diagnstico. ... ................................................................................ .........................12 TEMA 7. MIELOMA MLTIPLE. ............................ ................................................................13 7. 1. Clnica . ................................................................................ .....................................13 7. 2. Pruebas complementarias .......... .............................................................................13 7. 3. Tratamiento. ............................................................. ...............................................14 7. 4. Otros sndromes con parapr otenas monoclonales. ...............................................14 TEMA 8. PO LIGLOBULIAS. ................................................................... ................................14 8. 1. Etiopatogenia. ........................ ................................................................................ .14 TEMA 9. SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS. ................................ ..........15 9. 1. Policitemia vera. ........................................... ...........................................................15 9. 2. Mielofibrosi s con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnognica. .........................15 9. 3. Trombocitosis o trombocitemia esencial. .................................. .............................16 9. 4. Leucemia mieloide crnica. ................. ....................................................................16 Pg. 1

miniMANUAL 1 CTO TEMA 10. LEUCEMIA LINFTICA CRNICA. .............................. ........................................17 10.1. Estadiaje de la leucemia linftic a crnica. ................................................................17 10. 2. Clnica. ...................................................................... ...............................................17 10.3. Tratamiento. ........... ................................................................................ ..................17 10. 4. Tricoleucemia, leucemia de clulas peludas o reticuloe ndoteliosis leucmica. .......18 TEMA 11. LEUCEMIAS AGUDAS. ...................... ...................................................................18 11. 1. Def inicin y clnica. ................................................................. .................................18 11. 2. Clasificacin de las leucemias agudas. .....................................................................18 11. 3. A lteraciones citogenticas en leucemias agudas. ................................... .................19 11. 4. Tratamiento. ........................................ ....................................................................19 TEMA 12. ENFERMEDAD DE HODGKIN. ......................................................... ....................20 12. 1. Anatoma patolgica. ................................. ..............................................................20 12. 2. Disemina cin y clnica de la enfermedad de Hodgkin. ........................................ ....21 12. 3. Estadiaje. ....................................................... ..........................................................21 12. 4. Pruebas de l aboratorio. .................................................................... .......................21 12. 5. Tratamiento. .................................. ..........................................................................21 TEM A 13. ALTERACIONES PLAQUETARIAS. ............................................... .......................22 13. 1. Trombopenia o trombocitopenia. ................ ............................................................22 13. 2. Trombocito patas. .......................................................................... .........................23 TEMA 14. ALTERACIONES DE LA COAGULACIN SANGUNEA. ..... .............................23 14. 1. Hemofilia A. ............................ ...............................................................................2 3 14. 2. Trastornos congnitos protrombticos. ..................................... ..............................23 TEMA 15. TERAPIA ANTICOAGULANTE. .............. .............................................................23 15. 1. Heparina. ............................................................................... ..................................23 15. 2. Anticoagulantes orales. ............ ...............................................................................2 5 TEMA 16. TRASPLANTE DE MDULA SEA Y DE CLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYTICAS ......... ...............................25 16. 1. Seleccin de pacientes. ................. ..........................................................................25 16. 2. Complicaciones. ............................................................ ..........................................25 16. 3. Uso clnico de factores de cre cimiento hemopoytico. ..........................................25 Pg. 2

Hematologa TEMA 1. INTRODUCCIN: FISIOLOGA DEL ERITROCITO. ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUA CIN. 1. 1. Fisiologa del eritrocito. Los eritrocitos, al igual que el resto de las clulas de la sangre, proceden de un a clula indiferenciada (clula madre o primitiva pluripotencial). Se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras eliminar el ncleo) y eritroc itos. Este proceso ocurre en el adulto en la mdula sea. En el feto se produce en e l hgado, bazo y la mdula sea a partir del cuarto mes. Para cumplir su funcin transpo rtadora de oxgeno, los eritrocitos necesitan incorporar hemoglobina a su citoplas ma. Cada hemoglobina tiene cuatro grupos hem, donde est incorporado el hierro, y cuatro cadenas de globina. En los hemates normales del adulto, la hemoglobina A1 (alfa2-beta2) constituye el 97%, casi un 3% de hemoglobina A2 (alfa2delta2) y me nos de un 1% de hemoglobina fetal o F (alfa2-gamma2). Los hemates tienen una vida media aproximada de unos 120 das. Es posible que su muerte siolgica se deba a una alteracin de la membrana, en concreto su exibilidad, que les impide atravesar los estrechos canales de la microcirculacin del bazo. El bazo, adems de eliminar los e ritrocitos defectuosos, tiene otras funciones, entre las que cabe destacar el se cuestro de parte de los hemates normales y de las plaquetas, la posibilidad de un a hematopoyesis extramedular, la eliminacin de microorganismos y la regulacin de l a circulacin portal (MIR 95-96F, 94). Tras la eliminacin del hemate, la hemoglobina que stos contienen es fagocitada rpidamente por los macrfagos (principalmente del hgado, bazo y mdula sea) que la catabolizan. Los aminocidos son liberados por digest in proteoltica, el grupo hem es catabolizado por un sistema oxidante microsmico, y el anillo de por rina se convierte en pigmentos biliares que son excretados casi e n su totalidad por el hgado. El hierro es incorporado a la ferritina (protena de d epsito que se encuentra principalmente en el hgado y en la mdula sea), y desde all pu ede ser transportado a la mdula por la transferrina, segn las necesidades del orga nismo (MIR 98-99, 214; MIR 96-97F, 227). Anemias macrocticas. La mayora de las anemias macrocticas son megaloblsticas. No se debe confundir el concepto de macrocitosis, tamao grande del hemate, con el de meg aloblastosis, tamao grande de precursores hematolgicos en la mdula sea. Por supuesto , todas las anemias megaloblsticas son macrocticas, pero no todas las anemias macr octicas son de causa megaloblstica. Las anemias secundarias a tratamiento quimiote rpico, la aplasia de mdula sea, el hipotiroidismo (MIR 03-04, 64), la hepatopata crni ca, los sndromes mielodisplsicos y las anemias sideroblsticas adquiridas pueden ten er un tamao grande del hemate. Tambin la hemlisis o el sangrado agudo debido a la re spuesta reticulocitaria puede simular un falso aumento del VCM, puesto que los r eticulocitos son clulas de mayor tamao que el hemate y la mquina que los contabiliza no lo discrimina. Tabla 1. VCM en diferentes enfermedades. VCM Ferropenia Enf. crnica (a veces) Sideroblsticas Uremia Talasemias VCM Normal Enf. crnica Hemlisis (s alvo reticulocitosis) Mixedema Hepatopata (a veces) VCM Megaloblsticas Hipotiroidi smo Aplasia Mielodisplasia Hepatopata crnica Reticulocitosis. (MIR 96-97F, 129) RECUERDA El alcoholismo es la causa ms frecuente de macrocitosis sin anemia. La anemia meg aloblstica por d cit de cido flico es la causa ms frecuente de anemia macroctica. 1. 2. Concepto de anemia. Se de ne la anemia como la disminucin de la masa eritrocitaria. En la prctica clnica hablamos de anemia cuando se produce una disminucin del volumen de hemates medido en el hemograma mediante el nmero de hemates, el hematocrito, y mejor an, la concen tracin de hemoglobina. En el enfermo anmico se produce un aumento del 2-3 DPG erit rocitario. Esta situacin, al igual que la acidosis sangunea o el aumento de temper atura, disminuye la a nidad de la hemoglobina por el O2 (desplazamiento de la curv a de saturacin a la derecha). 1. 3. Evaluacin del enfermo con anemia. En el estudio del enfermo anmico, existen tres parmetros bsicos que ayudan en el di agnstico diferencial: el volumen corpuscular medio del hemate, porcentaje de retic ulocitos, y frotis de sangre perifrica. 1. VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO DEL HEMATE (V

CM). Segn el tamao del hemate, las anemias se dividen en microcticas (<80 micras cbic as), normocticas o macrocticas (>100 micras cbicas). Anemias microcticas. En general , las anemias microcticas se suelen acompaar de hipocroma, ya que el tamao del hemate se encuentra reducido en aquellos casos en los que disminuye la cantidad de hem oglobina (croma). Ya que la hemoglobina est constituida por una mezcla de hierro, cadenas de globina y pigmento hem, las enfermedades en las que se produce altera cin de alguno de estos componentes, en general presentan un tamao pequeo. La causa ms frecuente de microcitosis es la ferropenia. La anemia de enfermedad crnica, a p esar de que habitualmente es normoctica, puede ser microctica, al igual que las ta lasemias, las anemias sideroblsticas hereditarias y la intoxicacin por plomo (MIR 95-96, 86). Anemias normocticas. La causa ms frecuente es la denominada anemia de enfermedad crnica o por mala utilizacin del hierro (esta anemia ocasionalmente pue de ser microctica). Figura 1. Dacriocitos o hemates en lgrima en cuadro de mieloptisis.

2. RETICULOCITOS. Los reticulocitos son hemates jvenes (ya sin ncleo). Su presencia en la sangre perifrica traduce la funcin de la mdula sea. El porcentaje de reticulo citos en referencia al total de hemates en sangre perifrica es del 1% al 2%. Las a nemias que presentan elevacin en el nmero de reticulocitos reciben el nombre de an emias regenerativas, y el prototipo de dichas anemias es la hemlisis o el sangrad o agudo (MIR 00-01, 107). Las anemias que no elevan el nmero de reticulocitos en la sangre o lo presentan descendido reciben el nombre de anemias hiporregenerati vas, y el prototipo es la aplasia medular. En general, un nmero no elevado de ret iculocitos suele traducir una enfermedad de la propia mdula sea o bien un trastorn o carencial, que impide que la mdula sea sea capaz de formar clulas sanguneas. En es te sentido, una excepcin sera la invasin de la mdula sea por metstasis (anemia mielopt ica), en cuyo caso los reticulocitos pueden estar incrementados a pesar de prese ntar la mdula sea una enfermedad. 3. ESTUDIO DE LA EXTENSIN DE LA SANGRE PERIFRICA. Se trata del estudio de la morfologa de las clulas sanguneas, no solamente de la se rie roja, sino del resto de las otras series. Ejemplo de hallazgos en la extensin de sangre perifrica y su correlacin con algunas enfermedades: Pg. 3

miniMANUAL 1 CTO Dacriocitos o hemates en lgrima - mieloptisis. Poiquilocitos (son variaciones en l a forma del hemate) - mielodisplasia. Dianocitos - hemoglobinopatas. Punteado bas lo prominente - intoxicacin por plomo o anemias sideroblsticas, talasemias-. Policrom at los - hemlisis. intravascular es severa, se produce un agotamiento de la haptoglobina libre, con lo cual queda hemoglobina suelta en el plasma, que al llegar al glomrulo renal p uede ltrarse en el mismo y aparecer en la orina. Por dicho motivo, la presencia d e hemoglobinuria se traduce siempre en una hemlisis de predominio intravascular, y adems de caractersticas severas. Lo que no se encuentra en la orina es bilirrubi na indirecta, ya que esta no puede ltrarse en el rin. Como compensacin a la destrucc in de hemates se produce una respuesta medular, la cual se traduce en un increment o de la cantidad de reticulocitos y policromat los en sangre perifrica (MIR 97-98F, 227). Desde el punto de vista clnico, las anemias hemolticas se suelen caracteriza r por la trada anemia, ictericia y frecuentemente esplenomegalia. RECUERDA Anemia hemoltica: aumento de LDH, bilirrubina indirecta, disminucin de haptoglobin a y elevacin de los reticulocitos. 2. 2. Anemias hemolticas congnitas. Figura 2. Dianocitosis. Se reconocen tres tipos. 1. Defectos de membrana del hemate. 2. Enzimopatas o tras tornos del metabolismo del hemate. 3. Trastorno de la hemoglobina. 1. DEFECTOS DE MEMBRANA DEL HEMATE. La membrana del hemate presenta una capa de lpidos externa, q ue tiene como nalidad el aislamiento del hemate e impedir la permeabilidad excesiv a al agua. Por dentro de la capa lipdica se encuentra un citoesqueleto de protenas , que tiene como nalidad mantener los lpidos en la membrana del hemate y facilitar la adaptacin de la morfologa del hemate en las diferentes zonas de la microcirculac in. Entre las protenas de membrana del hemate, la ms importante recibe el nombre de espectrina. Esferocitosis Hereditaria. Es la anemia hemoltica congnita ms frecuente (MIR 99-00F, 126). Figura 3. Esquistocitos o hemates fragmentados. Esferocitos - esferocitosis hereditaria o inmunohemlisis. Cuerpos de Heinz (se pr oducen por desnaturalizacin de la hemoglobina) - hemlisis por oxidantes en de cienci a de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa o hemoglobinopatas y esplenectomizados. Esq uistocitos o hemates fragmentados - hemlisis traumtica. Cuerpos de Howell-Jolly - h ipoesplenismo (MIR 02-03, 71). TEMA 2. ANEMIAS HEMOLTICAS. 2. 1. Generalidades. Se denomina hemlisis a la destruccin de hemates. Si la destruccin de hemates es super ior a la velocidad de regeneracin medular, sobreviene la anemia. Segn que la causa de la anemia hemoltica corresponda a un defecto propio del hemate o a una accin ex terna al mismo, se clasi can las anemias en: hemolticas de causa intracorpuscular o extracorpuscular. Las hemlisis hereditarias son intracorpusculares y las adquiri das extracorpusculares, excepto la hemoglobinuria paroxstica nocturna (MIR 94-95, 213). Asimismo se pueden clasi car las anemias hemolticas en virtud del lugar dond e ocurre fundamentalmente la hemlisis, denominndose entonces hemlisis intravascular aquella donde la destruccin de hemates ocurre fundamentalmente en el aparato circ

ulatorio y hemlisis extravascular a la que tiene lugar predominantemente en el ba zo. Como consecuencia de la destruccin de hemates se produce un incremento de LDH srica y de bilirrubina indirecta en el suero. En el caso de las hemlisis intravasc ulares, la liberacin de hemoglobina desde el interior del hemate produce una dismi nucin de una protena srica denominada haptoglobina, que es la protena a la que se un e la hemoglobina liberada, producindose una disminucin de la haptoglobina libre (M IR 94-95, 23). El pigmento hem de la hemoglobina puede tambin unirse a otra proten a transportadora denominada hemopexina. Si la hemlisis Figura 4. Patogenia de la esferocitosis. Pg. 4

Hematologa Se trata de un trastorno en la protena de membrana llamada espectrina, que ocasio na una falta de jacin adecuada de lpidos a la membrana del hemate. Como consecuencia de la prdida de lpidos de membrana, se produce un aumento de la permeabilidad de la membrana al sodio y al agua, lo que ocasiona una hinchazn del hemate que da lug ar a una forma esfrica por la que se reconoce la enfermedad. Estos esferocitos so n clulas que carecen de capacidad de adaptacin a la microcirculacin, con lo cual al llegar a los sinusoides esplnicos, no pueden atravesarlos, quedando atrapados en dicha microcirculacin y sufriendo una destruccin. Desde el punto de vista clnico, la enfermedad cursa con manifestaciones variables, desde las personas asintomtica s hasta personas con grave anemia hemoltica congnita. Como en la mayor parte de la s anemias hemolticas, suele haber ictericia y esplenomegalia asociada a la anemia (MIR 97-98F, 221). En situaciones especiales se puede producir un agravamiento de la hemlisis (crisis hemolticas), generalmente desencadenadas por procesos infec ciosos que producen una estimulacin del sistema mononuclear fagoctico. Los enfermo s con procesos hemolticos crnicos pueden tener tambin un agravamiento de la anemia como consecuencia de lo que se denominan crisis aplsicas, producidas por infeccin por el parvovirus B 19, y tambin lo que se denomina crisis megaloblstica, por la s obreutilizacin de cido flico como consecuencia de la hiperplasia medular. Otras com plicaciones de la esferocitosis hereditaria son la colelitiasis (cualquier enfer mo con litiasis biliar y edad joven debe sugerir hemlisis crnica), mielopata espina l similar a la esclerosis mltiple, miocardiopata y lceras maleolares. OTROS TRASTOR NOS CONGNITOS DE LA MEMBRANA DEL HEMATE. Eliptocitosis Hereditaria. Ms frecuente co mo rasgo que la esferocitosis hereditaria, pero que habitualmente no produce man ifestaciones clnicas. Consiste tambin en un defecto de la espectrina. Otros ejempl os son la Xerocitosis y la Estomatocitosis o Hidrocitosis. 2. ENZIMOPATAS O TRAST ORNOS DEL METABOLISMO DEL HEMATE. El hemate obtiene su energa mediante la gluclisis, no por el ciclo de Krebs, ya que carece de mitocondrias. Adems, por este ciclo, se genera NADH, que evita la oxidacin del hierro ferroso de la hemoglobina (el hi erro frrico de la hemoglobina o metahemoglobina impide el transporte adecuado de oxgeno). Adems, se produce 2-3 DPG, que es una sustancia que disminuye la a nidad de la hemoglobina por el oxgeno, con lo cual el hemate cede adecuadamente el oxgeno a los tejidos. Mediante el ciclo denominado de las hexosas-monofosfato, se consig ue un mnimo de energa para el metabolismo del hemate, pero su utilidad fundamental es la generacin de NADPH, cuya nalidad es reducir el glutation, el cual a su vez e vita la oxidacin de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxidacin de los grupos sulfhidrilo produce tambin metahemoglobina, que precipita en el interior d el hemate, ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, lo cual ocasiona hemlisis intra y extravascular por lesin de la membrana del hemate). a. Trastornos de la Va Hexosa-Monofosfato. De ciencia de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa. Es la causa ms frecuente de anemia hemoltica enzimoptica, y se transmite mediante herencia ligad a al cromosoma X (MIR 00-01F, 118). Al igual que la esferocitosis hereditaria, s u clnica es muy variable, desde casos asintomticos o con hemlisis compensada, hasta procesos hemolticos neonatales severos. En situaciones especiales, se puede prod ucir un incremento de la hemlisis (crisis hemoltica), que generalmente son secunda rias a infecciones. Otros factores productores de crisis hemolticas son las situa ciones de acidosis, la ebre, el favismo (ingestin o inhalacin del polen de habas (M IR 94-95, 97), guisantes o alcachofas) o frmacos como los antipaldicos, nitrofuran tona, cido nalidxico, sulfamidas, analgsicos o vitamina K. En el diagnstico, aparte d e todas las alteraciones generales de los procesos hemolticos, debe realizarse un a dosi cacin enzimtica en el hemate, objetivndose carencia del enzima. Dicha dosi cacin o debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las crisis hemolti cas), ya que los reticulocitos son hemates que presentan mayor cantidad de glucos a 6 fosfato deshidrogenasa. En el tratamiento es importante evitar las crisis y administrar cido flico. La esplenectoma no es curativa. b. Trastornos de la Va Gluco ltica. De ciencia de Piruvato-Quinasa. Constituye la causa ms frecuente de trastorno s enzimticos de la va glucoltica. c. Trastornos del Metabolismo de los Nucletidos. C onviene recordar dos trastornos: La de ciencia de pirimidin-5-nucleotidasa, y el ex ceso de accin de un enzima denominado adenosindeaminasa. 3. DEFECTOS DE LA HEMOGL OBINA. La hemoglobina normal est constituida por cuatro cadenas globina y cuatro

ncleos de hem. En el hemate adulto el 97% de la hemoglobina est constituida por la denominada hemoglobina A1 formada por dos cadenas alfa y dos cadenas beta (alfa 2 beta 2), un 2% est formada por la hemoglobina A2 (alfa 2 delta 2) y un 1% de he moglobina F (alfa 2 gamma 2). Los genes de la cadena alfa se encuentran en el cr omosoma 16 y del resto en el cromosoma 11. Tabla 2. Hemoglobina en las talasemia s y . T l semi

Figur 5. Microesferocitosis. TRATAMIENTO. En c sos en los que exist hemlisis signi c tiv o nemi import nte s e de e re liz r esplenectom (MIR 94-95, 207), que se consej retr s r h st los 5 6 os de ed d, y siempre re liz ndo previ mente v cun cin ntineumoccic . L esp lenectom no cur l enfermed d, pero s disminuye l hemlisis y puede h cer des p r ecer l nemi . Adems, como en tod s l s nemi s hemoltic s, es preciso dministr r cido flico p r prevenir l s crisis meg lo lstic s. 4 (H) 4 (ART) ALFA ETA

A1 A2 y F (MIR 96-97F, 126) P . 5

DIAGNSTICO. Adems de l s c r cterstic s gener les cit d s en l s gener lid des de nemi s hemoltic s (elev cin de LDH sric y ilirru in indirect , incremento de ret iculocitos y policrom t los en s ngre perifric ), en est nemi se o jetiv n esfero citos. Los esferocitos no son p tognomnicos de est enfermed d, y que t m in pued en o jetiv rse en l s nemi s inmunohemoltic s. S es c r cterstico de est enfermed d que los esferocitos presenten un umento de l CHCM, y que l prdid de mem r n del hem te oc sion un disminucin de l super cie del mismo, y d do que no exis te tr storno en l form cin de hemoglo in , l concentr cin de hemoglo in de c d hem te se encuentr increment d (est es un nemi donde c r cterstic mente, pes r de que puede h er microcitosis eritrocit ri , l CHCM se encuentr increm ent d ). El VCM del hem te es norm l o disminuido (microesferocitos). Un prue c r cterstic de est enfermed d es l denomin d prue de hemlisis osmtic , que c onsiste en coloc r los hem tes del enfermo en un medio hipoosmol r, y o serv r cmo se produce l hemlisis por l lter cin de l perme ilid d cit d de l mem r n del hem te. Est hemlisis osmtic se previene dministr ndo glucos l medio, di ferenci de l s hemlisis medi d s por enzimop t s o tr stornos del met olismo del hem te.

miniMANUAL 1 CTO Existen dos tipos de trastornos de la hemo lobina, uno de ellos motivado por def ecto de sntesis de cadenas de lobina (talasemias) y otro por formacin de cadenas de lobina anormales (hemo lobinopatas propiamente dichas). a. Defectos de la Snte sis de Globina. Talasemias. La disminucin de sntesis de cadenas beta (beta talasem ias) es ms frecuente en el rea mediterrnea (y por tanto en nuestro medio), Oriente prximo y frica, mientras que la disminucin de sntesis de cadenas alfa (alfa talasemi as) es ms frecuente en Asia. En las talasemias, el defecto hemoltico es provocado por el exceso de cadena de lobina que se sintetiza normalmente, que al no poder unirse a la cadena de lobina que se sintetiza defectuosamente, precipita en el interior del hemate, ocasionando lesin del mismo y una hemlisis, adems de eritropoy esis ine caz. La herencia es autosmica recesiva (MIR 96-97, 36; MIR 94-95, 211). e tatalasemias. Se n la ravedad clnica y la forma entica, se reconocen dos tipos de betatalasemias. 1. Talasemia Major (Anemia de Cooley) o Talasemia Homoci ota. L a ran disminucin de sntesis de cadena beta ocasiona un descenso importante de snte sis de hemo lobina A1, con un consi uiente aumento de la formacin de hemo lobina A2 y hemo lobina F. La rave anemia ocasiona un incremento de eritropoyetina, qu e a su vez da lu ar a una enorme hiperplasia de mdula sea, ori inando malformacion es seas en el nio, tales como pseudoquistes en manos y pies y deformidad de crneo, como crneo en cepillo, alteracin de la neumatizacin de los senos y mala colocacin de ntaria. 6-8 meses de vida. Es entonces cuando la hemo lobina F debe ser suplida por la h emo lobina A1 del adulto, pero el d cit de cadenas beta impide su sustitucin. El tra tamiento de eleccin, siempre que sea posible, debe ser el trasplante de mdula sea, ya que se trata de una enfermedad entica. En casos en los que no se pueda realiz ar un trasplante de mdula, la esplenectoma mejora la sintomatolo a de la enfermedad . Dada la ravedad de la anemia, se aconseja realizar transfusiones san uneas. La s transfusiones evitan las malformaciones seas al disminuir el estmulo de la hiper plasia medular por la eritropoyetina. Deben administrarse con un quelante del hi erro, tal como la desferroxamina, para evitar la sobrecar a de hierro. No existe n frmacos que incrementen la formacin de cadena beta, pero se ha observado que los hemates en los que existe mayor cantidad de hemo lobina fetal, presentan una vid a media ms prolon ada y la anemia mejora. Frmacos que incrementan la sntesis de cad enas amma (y por tanto hemo lobina fetal) son el butirato, la 5-azacitidina y l a hidroxiurea. 2. Talasemia Minor o Ras o Talasmico (Heteroci otos Simples). Estas personas no p resentan prcticamente anemia ni sintomatolo a, y corresponden a la variante clnica ms frecuente. Debe sospecharse un ras o talasmico en un enfermo que presenta micro citosis importante con un nmero normal o li eramente incrementado de hemates (los n dices corpusculares, sobre todo el VCM, son el mejor mtodo de screenin en estas personas) (MIR 97-98F, 219; MIR 96-97, 32). Un ras o diferencial con la ferropen ia es que, en estos casos, la CHCM es normal, a diferencia de la ferropenia, en donde est disminuida. Tambin se detecta un aumento li ero de hemo lobina A2 (MIR 0 1-02, 144; MIR 95-96F, 243). Alfa Talasemias. Son formas clnicas mucho ms raras en nuestro medio. Su ravedad clnica tambin es variable, al i ual que las betatalase mias, variando desde formas con nitas raves hasta ras os asintomticos. La disminu cin de sntesis de cadena alfa produce una formacin de tetrmeros de cadena amma (hem o lobina art) y tetrmeros de cadena beta (hemo lobina H). Sospechar Talasemia mi nor o ras o talasmico en microcitosis y nmero de hemates normal o aumentado. b. Def ectos Estructurales de la Hemo lobina. Hemo lobinopatas. Son trastornos enticos e n los que por mutacin se ocasiona una formacin de cadenas anormales de lobina, qu e tiene una funcin defectuosa de transporte de ox eno y habitualmente precipitan e n el interior del hemate, ocasionando su destruccin. Hemo lobinopata S, Anemia de Cl ulas Falciformes o Drepanocitosis. Consiste en una sustitucin en la cadena beta d e cido lutmico en la posicin 6 por una molcula de valina. La ravedad clnica es vari able, desde formas asintomticas (ras o falciforme) hasta formas homoci otas sever as. Cuando la hemo lobina S pierde ox eno, o bien el hemate se deseca, se ocasiona una polimerizacin de la hemo lobina y una precipitacin en el interior del hemate, adoptando l mismo una morfolo a de hoz (clula falciforme). Estos hemates colapsan la

microcirculacin san unea ocasionando las denominadas crisis vasooclusivas, que pr oducen isquemia de r anos mltiples, y en situaciones prolon adas, infartos. Adems, la alteracin de la deformabilidad del hemate ocasiona la destruccin del mismo, y po r tanto su hemlisis intravascular. Los infartos subclnicos suelen ser ms frecuentes , fundamentalmente en la mdula renal, ya que por ser un medio hipertnico, se produ ce extraccin de a ua del hemate e infartos en la papila. Estos microinfartos medul ares renales se reconocen mediante la aparicin de isostenuria y alteraciones en l a excrecin de cido y, a veces, necrosis de papila. Puede haber tambin lesin lomerul ar en la forma homoci ota. Sobre todo se asocia a GN membranosa o GN membranopro liferativa. Asimismo puede haber brotes de hematuria macroscpica. Otros r anos en los que con frecuencia aparecen infartos son los huesos, cerebro, pulmn, rin, piel, (lceras maleolares) y el propio bazo, que como consecuencia de los infartos de r epeticin va perdiendo su funcin, ocasionndose Fi ura 6. Talasemia: crneo en cepillo. A su vez, la disminucin de cadena beta ocasiona un aumento de hemo lobina fetal, que presenta una mayor a nidad por el ox eno, con lo cual existe una cesin defectuos a de ox eno hacia los tejidos, y por tanto hipoxia tisular crnica, que incrementa la formacin de eritropoyetina, y esto a su vez produce una mayor hiperplasia medu lar y un aumento de absorcin de hierro, con la consi uiente hemosiderosis secunda ria. Adems de la anemia hemoltica, los enfermos presentan or anome alias por hemat opoyesis extramedular (hepatoesplenome alia). Como consecuencia de la hemosidero sis secundaria se producen anomalas en el funcionamiento del h ado, lndulas endocr inas y sobre todo, del corazn, causante fundamental del mal pronstico de la enferm edad y la mortalidad de los nios. El dia nstico debe sospecharse en un enfermo con hemlisis con nita severa, microcitosis e hipocroma. Se con rma mediante electrofores is de hemo lobina, que objetiva descenso de hemo lobina A1 e incremento de hemo lobina A2 y hemo lobina F. Otro detalle a tener en cuenta es que las alteracione s clnicas de las betatalasemias no aparecen en el recin nacido sino hasta los P . 6

Hematolo a un hipoesplenismo, tambin denominado autoesplenectoma, que favorece las infecciones por rmenes encapsulados. De hecho, la sepsis neumoccica es la causa ms frecuente d e mortalidad en estos nios. Los infartos seos pueden sobreinfectarse, y es tpica la infeccin por Salmonella (MIR 97-98, 238). El dia nstico se basa en una anemia hem oltica acompaada de crisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra por la electrof oresis de hemo lobinas. 4. PARASITOSIS. Malaria, babesiosis, bartonelosis. 5. TR AUMA ERITROCITARIO. Existen varias formas clnicas. a) Hemo lobinuria de marcha: s e produce hemlisis intravascular como consecuencia de traumatismos repetidos al c aminar (carreras, marcha). b) Patolo a cardiovascular: estenosis o insu ciencia arti ca, bypass, prtesis valvulares. c) Alteracin de la microcirculacin (anemia microan ioptica): coa ulacin intravascular diseminada, heman ioma cavernoso i ante (sndrom e de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto renal, hipertensin mali na, eclampsia, vasculitis, neoplasias diseminadas, sndrome hemoltico urmico, prpura trombocitopnica trombtica (MIR 04-05, 112). Todas estas anemias por traumatismo eritrocitario se caracterizan por la presencia en la san re de hemates fra mentados o esquistocit os (MIR 95-96F, 248). 6. ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS. Se denomina inmunohemlisis a la hemlisis mediada por inmuno lobulinas y/o complemento. Las inmuno lobulinas pued en ir diri idas contra ant enos extraos, como ocurre en las reacciones postransfus ionales o la enfermedad hemoltica del recin nacido, o bien ser autoanticuerpos que reaccionan con ant enos eritrocitarios propios, como consecuencia de la accin dir ecta de a entes externos que modi can los ant enos del hemate, por reacciones cruzad as con similitud anti nica con a entes externos o bien por disfuncin inmunol ica. L a pato enia de la inmunohemlisis: si se produce activacin del complemento (habitua lmente por I M y a veces por I G), se produce una destruccin inmediata de la memb rana del hemate, ya que las ltimas fracciones del complemento (C5-C9) tienen accin ltica de membrana. Como la mayor parte de los hemates se encuentran en la circulac in san unea, la hemlisis mediada por complemento suele ser predominantemente intrav ascular. La hemlisis que no es mediada por complemento, sino slo por inmuno lobuli nas (habitualmente I G), tiene su lu ar fundamentalmente en el bazo (MIR 97-98, 95), ya que los macrfa os esplnicos presentan receptores en su membrana para la fr accin constante de la inmuno lobulina G. La captacin del hemate por el macrfa o da l u ar a su destruccin completa o bien parcial, produciendo una disminucin de la mem brana del hemate por la fa ocitosis, lo que ocasiona la aparicin de esferocitos en san re perifrica (hay que recordar que los esferocitos no son pato nomnicos de la esferocitosis hereditaria). La prueba tpica de laboratorio para el dia nstico de la anemia inmunohemoltica es la prueba de Coombs (MIR 03-04, 68). Dicha prueba pu ede detectar inmuno lobulinas o complemento sobre la membrana del hemate (Coombs directo), o bien detectar anticuerpos en el plasma (Coombs indirecto). Fi ura 7. Drepanocitosis: infarto seo. El tratamiento: durante las crisis vasooclusivas es fundamental realizar anal es ia e hidratacin (los hemates, al perder a ua, facilitan la falciformacin). Debe hac erse vacunacin contra rmenes encapsulados, y a diferencia de otras formas de hemli sis con nitas, la esplenectoma no tiene valor (de hecho, hay hipofuncin esplnica). S e ha observado que el incremento de la cantidad de hemo lobina fetal en los hema tes impide la polimerizacin de hemo lobina S. En este sentido, frmacos tales como e l butirato, la azacitidina, citarabina o hidroxiurea producen una disminucin de l a hemlisis y de las crisis vasooclusivas. Otras Hemo lobinopatas. Hay multitud de procesos donde, por mutacin de aminocidos de las cadenas de lobina, se produce un a hemo lobina inestable que precipita en el interior del hemate, ocasionando los denominados cuerpos de Heinz y causando hemlisis que suele empeorar con frmacos ox idantes. Hay un sub rupo de hemo lobinopatas, que consisten en hemo lobinas con u n exceso de a nidad por el ox eno, lo que ocasiona una disminucin de la cesin de ox en o a los tejidos con la consi uiente hipoxia tisular crnica, que da lu ar a un inc remento de eritropoyetina y esto a su vez una poli lobulia secundaria. Curiosame nte, estas hemo lobinopatas no se caracterizan por anemia sino por poli lobulia.

2. 3. Anemias hemolticas adquiridas. 1. HIPERESPLENISMO. Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destruccin de clulas hematol icas en el bazo. 2. HEMLISIS QUMICA. Arsnico, cobre (tamb in en la enfermedad de Wilson), anfotericina , venenos de araas, serpientes y tox ina de clostridios, entre otros, producen lesin directa de membrana del hemate con la consi uiente hemlisis. 3. ALTERACIONES META LICAS. Hiperlipoproteinemias y hep atopatas que alteran los lpidos plasmticos. Por alteracin de las lipoprotenas plasmtic as se produce un aumento de depsito de lpidos en la membrana del hemate, que ocasio na alteraciones en la deformabilidad del mismo y hemlisis. Una de estas variantes es lo que se denomina sndrome de Zieve, que aparece en enfermos con hepatopatas a lcohlicas. TIPOS DE ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS. 1. Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos calie ntes. Constituyen del 70 al 75% del total de las inmunohemlisis, y son ms frecuent es en mujeres. Habitualmente son secundarias a otros procesos o enfermedades, ta les como infecciones, procesos linfoproliferativos (fundamentalmente leucemia li nftica crnica ), cola enosis (sobre todo lupus eritematoso diseminado) o frmacos ( las anemias por frmacos se estudiarn posteriormente). (MIR 04-05, 110). Los enferm os pueden presentar una clnica de hemlisis crnica o en forma de crisis hemolticas, o casionalmente con trombopenia autoinmune asociada (sndrome de Evans). El mecanism o de la hemlisis es por I G habitualmente, por lo que la mayora de la hemlisis ocur re, conforme antes se ha explicado, en el bazo. Dicha I G suele reaccionar con a nt enos del sistema Rh. El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asoc iado a esteroides. Si no existe respuesta al tratamiento esteroideo, debe realiz arse esplenectoma. Como tercer paso, utilizaramos frmacos inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida (recuerda que este esquema teraputico es similar al de la PTI). En el caso de que la hemlisis sea severa y sea preciso administrar tr ansfusiones, P . 7

miniMANUAL 1 CTO hay que tener en cuenta que dichas transfusiones sern menos rentables como consec uencia de la accin de los anticuerpos. 2. Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos f ros. Se trata de anticuerpos que se jan al hemate a bajas temperaturas y ocasionan hemlisis clnica a temperaturas inferiores a las siol icas. Constituyen aproximadamen te el 20% de las anemias inmunohemolticas y presentan dos cuadros clnicos diferent es. Enfermedad de las a lutininas fras. Casi siempre est mediada por I M, con lo c ual habitualmente se activa complemento, y por tanto, la hemlisis es predominante mente intravascular. Existe una proporcin importante de casos que no estn asociado s a otros procesos (enfermedad de las crioa lutininas idioptica, frecuentemente e n personas de edad avanzada y ocasionalmente con I M de tipo monoclonal). Como o tros procesos asociados podemos encontrar infecciones (mononucleosis infecciosa, citome alovirus, Mycoplasma, s lis, endocarditis), sndromes linfoproliferativos o s arcoma de Kaposi. La inmuno lobulina M de las crioa lutininas est diri ida habitu almente a ant enos de la membrana del hemate, denominados I-i. (ej; Mycoplasma: I, mononucleosis: i). Adems de la hemlisis intravascular, existe una proporcin de heml isis extravascular que ocurre preferentemente en el h ado, ya que los macrfa os he pticos presentan en su membrana receptores para la fraccin constante de la inmuno lobulina M. Adems de la clnica hemoltica, los enfermos con enfermedad de crioa luti ninas presentan acrocianosis en invierno. Si es imprescindible la realizacin de t ransfusiones, estas deben realizarse con hemates lavados (con menor cantidad de a nt enos) y transfundirse a temperatura siol ica (para evitar la unin del anticuerpo a la membrana del hemate). Hemo lobinuria paroxstica a fri ore (enfermedad de Dona th-Landsteiner). Es una enfermedad muy infrecuente, que se vea asociada a la s lis t erciaria (MIR 97-98, 92) y a al unos virus. Se caracteriza por ser un anticuerpo fro, pero de tipo I G, que activa complemento (hemlisis intravascular, y por tant o, hemo lobinuria), con especi cidad contra ant eno P del hemate. Respecto al tratam iento, debe evitarse el fro, y en al unos casos existe respuesta a esteroides o c iclofosfamida. Tabla 3. Anemias inmunohemolticas adquiridas. Ac calientes I G ant i-Rh Extravascular Ac fros 1) CRIOAGLUTININAS I M + C anti I/i Intravascular 2) C RIOHEMOGLO INURIA PAROXISTICA I G + C anti-P Intravascular 3. Anemias Inmunohemo lticas por frmacos. Constituyen entre el 10 y el 20% de los casos de anemias hemolt icas inmunes. Existen tres mecanismos de hemlisis: a. Unin de la dro a a la membra na del hemate o hemlisis tipo hapteno. El prototipo es la penicilina, que se ja a l a membrana del hemate, dando lu ar a anticuerpos antipenicilina que reaccionan co ntra la membrana del hemate. Son de tipo I G y no activan complemento. La hemlisis , por tanto, tiene lu ar preferentemente en el bazo y la prueba de Coombs es pos itiva para I G, pero no para complemento. Habitualmente, como nico tratamiento se requiere la suspensin de la penicilina; ocasionalmente deben asociarse esteroide s. b. Mecanismo del espectador inocente o hemlisis por inmunocomplejos. Es el mec anismo habitual de la mayora de los medicamentos (sulfamidas, fenotiacinas, quini dina. . . ). Los anticuerpos reaccionan con la dro a unida a protenas plasmticas c onstituyendo inmunocomplejos (de tipo I G o I M). Se produce activacin del comple mento, el cual se ja a la membrana del hemate, ocasionando su hemlisis. Por tanto s e trata de una hemlisis intravascular, que se caracteriza porque la prueba de Coo mbs es positiva slo a complemento, ya que sobre la membrana del hemate no existe i nmuno lobulina (la inmuno lobulina est circulando en el plasma unida al medicamen to). Respecto al tratamiento, suele precisarse nicamente la suspensin del frmaco. c . Formacin de autoanticuerpos. El prototipo es la alfametildopa. Se trata en esta ocasin de verdaderos autoanticuerpos, es decir, inmuno lobulinas que reaccionan contra ant enos de la membrana del hemate, y no contra el frmaco directamente. Suel en ser de tipo I G y no activan complemento, por lo que la hemlisis ocurre fundam entalmente en el bazo. Tras la suspensin de la alfametildopa desaparece la hemlisi s en un tiempo comprendido entre una y tres semanas. 2. 4. Hemo lobinuria paroxstica nocturna. Aunque la enfermedad cursa con anemia hemoltica, se trata de un proceso mucho ms c omplejo, ya que es un trastorno de la clula madre pluripotencial de la mdula sea (p rocesos denominados panmielopatas clonales). Las clulas derivadas de esta clula mad re anormal tienen como caracterstica un exceso de sensibilidad al complemento (MI

R 00-01, 113). Dado que se afectan las tres series hematol icas, es frecuente la presencia de pancitopenia. Las clulas hematol icas son sensibles al complemento po rque carecen de la presencia de sustancias que inhiben la accin del complemento s obre la membrana del hemate (CD 55 y CD 59) (MIR 03-04 63). Al faltar dicha susta ncia, pequeas activaciones del complemento, aun siol icas, pueden ocasionar destruc cin de la membrana, no slo de los hemates, sino tambin de los leucocitos y las plaqu etas. Dado que se trata de una hemlisis Fi ura 8. Mecanismos de anemia hemoltica. Para su tratamiento, lo fundamental es evitar el fro, ya que es entonces cuando s e produce la hemlisis. A diferencia de la enfermedad por anticuerpos calientes, n o son tiles los esteroides ni la esplenectoma. En ocasiones, es til el tratamiento con clorambucil u otros quimioterpicos, fundamentalmente en la forma idioptica. P . 8

Hematolo a mediada por el complemento, si esta hemlisis es severa se acompaa de hemo lobinuri a. El nombre de nocturna procede de que la crisis suele tener preferencia noctur na, ya que por la noche existe una tendencia a la acidosis que facilita la activ acin del complemento. La enfermedad puede asociarse con otros trastornos de la clu la madre de la mdula sea, tales como la aplasia y la leucemia a uda. Entre las alt eraciones bioqumicas, es muy caracterstica de las anemias me aloblsticas la elevacin de LDH srica, al i ual que en las hemlisis, como consecuencia de la destruccin de las clulas hematopoyticas en la mdula sea (eritropoyesis ine caz) (MIR 94-95, 216). Un a de las caractersticas ms tiles en el dia nstico de las anemias me aloblsticas es la presencia de neutr los hiperse mentados (MIR 98-99, 117). Sin embar o, hay que ten er en cuenta que dicha alteracin desaparece cuando el enfermo ha recibido tratami ento. CLNICA DE LA HPN. Adems de los procesos hemolticos, es caracterstica de esta enferme dad la presencia de trombosis venosas de repeticin, que aparecen en las extremida des, cerebro, venas suprahepticas (sndrome de udd-Chiari) o venas mesentricas. La trombosis es ocasionada por la destruccin plaquetaria, que libera factores procoa ulantes. DIAGNSTICO. Se trata de demostrar el incremento de susceptibilidad de l as clulas hematol icas al complemento, lo cual se pone de mani esto mediante la deno minada prueba de la hemlisis cida o prueba de Ham (MIR 98-99, 119), que es una pru eba que produce activacin del complemento. Otra prueba til es el denominado test d e la sacarosa, que es ms sensible, aunque menos espec co (tambin es positivo en otros trastornos como los sndromes mieloproliferativos). La citometra de ujo demuestra l a ausencia de protenas CD 55 y CD 59 (la ms sensible y espec ca). Debe sospecharse HP N en enfermos con hemlisis de causa poco clara, procesos que cursan con pancitope nia, o trombosis de repeticin. Como otras caractersticas, hay que recordar que los neutr los tienen un bajo nivel de fosfatasa alcalina (situacin que tambin se ver en l a leucemia mieloide crnica), y los hemates una de ciencia de acetil colinesterasa. T RATAMIENTO. Dado que se trata de una enfermedad clonal de la clula precursora hem atopoytica, la nica curacin posible, como en el resto de panmielopatas clonales, la ofrece el trasplante de mdula sea. TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS. Seran la hemoterapia en las crisis hemolticas. Ocasionalmente hay respuesta con esteroides o andr enos. El tratamiento de las trombosis se realiza fundamentalmente con anticoa ulantes orales (la heparina, por ser una sustancia muy cida, puede facilitar la activacin del complemento). En ocasiones, la hemo lobinuria crnica ocasiona de ciencia de hi erro, que debe tratarse con hierro oral. Hay que saber que dicho tratamiento pue de facilitar una crisis hemoltica, ya que al aumentar la formacin de clulas san unea s aumenta tambin la hemlisis. Fi ura 9. Anemia me aloblstica: macroovalocitos. 3. 2. Anemia por deficiencia de vitamina 12. META OLISMO. La vitamina 12, tambin denominada cobalamina por presentar cobalto en su molcula, aparece en alimentos de ori en animal. Los almacenes de vitamina 12 se sitan fu ndamentalmente en el h ado, y su nivel es tan elevado que la de ciencia tarda aos en producirse. Mediante la accin de los ju os stricos, se produce una liberacin de l a cobalamina de las protenas del alimento. A continuacin, la vitamina 12 se une a l factor intrnseco (elaborado por las clulas parietales stricas), que va a transpo rtar a la vitamina 12 a lo lar o del todo el intestino del ado hasta el leon ter minal, donde, a partir de receptores espec cos, se produce la absorcin de la vitamin a 12 hacia el plasma. En la san re, la vitamina 12 est unida a la transcobalami na. La transcobalamina II es la principal protena de transporte de la vitamina ab sorbida de novo, pero presenta una corta vida media. Dicha transcobalamina es sint etizada en el h ado. La transcobalamina I (sintetizada en los neutr los) transporta la mayor parte de la vitamina 12 circulante como consecuencia de su mayor vida media.

TEMA 3. ANEMIAS MEGALO LSTICAS. 3. 1. Concepto y caracteres enerales. Las anemias me aloblsticas, causadas por de ciencia de folato o vitamina 12, tiene n en comn una alteracin en la sntesis del ADN, ya que tanto el folato como la vitam ina 12, participan en una reaccin necesaria para la sntesis de dicho ADN, que con siste en la formacin de timidilato a partir de uridilato. A causa de la disminucin de velocidad de sntesis de ADN, se produce un retardo en la divisin celular, y es ta alteracin provoca los cambios morfol icos caractersticos de las anemias me alobls ticas, consistentes en un ran tamao de los precursores de las clulas san uneas en la mdula sea y en la san re perifrica (MIR 98-99F, 128). Como el trastorno afecta t ambin a otras series hematol icas, es frecuente la pancitopenia. En la mdula sea de las anemias me aloblsticas, adems de un crecimiento en el tamao de los precursores hematopoyticos, se produce un aumento de la poblacin hematopoytica, a consecuencia del retardo en la divisin celular. Tambin puede ocasionarse la destruccin intramedu lar de las clulas hematopoyticas (situacin de eritropoyesis ine caz). La san re perifr ica se caracteriza por hemates de ran tamao (macroovalocitos, con un aumento de V CM y tambin del HCM), neutr los hiperse mentados y reticulocitos no aumentados. ETIOLOGA. 1. Disminucin de la in esta: dietas ve etarianas estrictas. 2. Disminucin de la absorcin. - De ciencia de factor intrnseco: astrectoma (MIR 98-99F, 126; MIR 97-98F, 218), anemia perniciosa (de la que se hablar posteriormente). - Alteracin intestinal, sobre todo del leon terminal. - Infestacin por bacterias o parsitos (snd rome de sobrecrecimiento bacteriano, Diphyllobothrium latum). - De ciencia de rece ptores ileales para factor intrnseco (sndrome de Imerslund). - Alteraciones pancret icas. - Frmacos (anticonceptivos, alcohol, colestiramina). 3. Incremento de las necesidades: embarazo, neoplasias, hipertiroidismo. 4. Alte racin en la utilizacin: inactivacin de la vitamina 12 de almacn mediante el xido nit roso de la anestesia. La causa habitual de de ciencia de cobalamina es la anemia p erniciosa. La anemia perniciosa suele ser una enfermedad que aparece en edades a vanzadas, en razas nrdicas y que presenta a rupacin familiar. El trastorno consist e en una astritis crnica atr ca (MIR 97-98F, 226), que ocasiona destruccin de las clu las parietales stricas, lo que produce disminucin del factor intrnseco, y como P . 9

miniMANUAL 1 CTO consecuencia, carencia de absorcin de vitamina 12. Se trata de un proceso autoin mune, objetivndose en el suero del enfermo anticuerpos contra clulas parietales y contra el factor intrnseco (ms espec cos). Por ello se asocia a otros trastornos auto inmunes, sobre todo tiroideos. La anemia perniciosa es un proceso premali no, po r lo cual es necesario el se uimiento del enfermo para dia nstico precoz de cncer strico (MIR 04-05, 109). Debe tenerse en cuenta que, por la destruccin de las clul as parietales, se ocasiona aclorhidria, que puede a su vez ocasionar una disminu cin de la absorcin del hierro de los alimentos. En su dia nstico se utiliza la prue ba de Schillin . Dicha prueba consta de varias partes:

Cuando hay de ciencia de cobalamina, la mdula sea y el sistema nervioso compiten ent re s para aprovechar la escasa vitamina. Por ello, caractersticamente, las alterac iones neurol icas no siempre se presentan con alteraciones hematol icas (MIR 01-02 , 116; MIR 00-01F, 109), e incluso los trastornos neurol icos ms raves se suelen ver en enfermos con anemias poco importantes (MIR 99-00, 25). TRATAMIENTO. Administracin de vitamina 12 parenteral, que en el caso de la anemia perniciosa debe ser de por vida (MIR 95-96, 85). Se produce una respuesta reticulocitaria rp ida al cuarto o quinto da. Es aconsejable la administracin de cido flico, ya que la de ciencia de cobalamina ocasiona a su vez un d cit intracelular de folato. Imprescin dible se uir la eventual transformacin de la astritis crnica de la anemia pernici osa en carcinoma strico. 3. 3. Anemia por deficiencia de folato. Es la causa ms frecuente de anemia me aloblstica. Las reservas de folato hepticas s on tiles solamente para tres o cuatro meses, a diferencia de las de vitamina 12 que pueden tardar hasta tres a seis aos en a otarse. El etilismo puede producir d isminucin de su aporte (MIR 95-96F, 244). CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO. La misma que la de ciencia de cobalamina, pero sin trastornos neurol icos, ya que el cido flico no es necesario para la sntesis de mielina. DIAGNSTICO. Determinacin de folato srico, o mejor, intraeritrocitario. TRA TAMIENTO. Administracin de cido flico. En el caso de producirse la anemia por alter acin en las folato reductasas (metotrexate, trimetoprim), debe administrarse cido folnico. Se aconseja administrar cido flico a los enfermos con procesos hemolticos c rnicos, ya que el incremento de la hemopoyesis ocasiona hiperconsumo de cido flico y puede ocasionarse una de ciencia de dicho cido (crisis me aloblstica). Cmo estudiara a un enfermo con anemia macroctica? En primer lu ar, hay que tener en cuenta que, adems de la anemia me aloblstica, otros trastornos, como los sndromes m ielodisplsicos, la aplasia o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macroctica . Es esencial el estudio de la extensin de san re perifrica, en busca de hallaz os su estivos de anemia me aloblstica, como la hiperse mentacin de los neutr los o los macroovalocitos. Deben solicitarse niveles sricos de vitamina 12 y cido flico, y e n ltima instancia, la realizacin de un aspirado de mdula sea para el dia nstico de niti vo. Fi ura 10. Test de Schillin . DIAGNSTICO DE LA DEFICIENCIA DE CO ALAMINA. La forma ms sencilla consiste en determinar la concentracin srica de vitamina 12, aunque no siempre est disminuida (MIR 00-01, 112). Se puede observar tambin un inc remento en la eliminacin urinaria de metilmalnico (que no se objetiva en la de cienc ia de folato) (MIR 00-01F, 111), al i ual que los niveles sricos de dicha sustanc ia y homocistena (MIR 99-00F, 131). RECUERDA Que en las anemias me aloblsticas: VCM aumentado >100 , recuento de reticulocitos disminuido, y en frotis de san re perifrica: macrocitos ovales e hiperse mentacin

de neutr los. En la bioqumica es caracterstica la elevacin de las LDH (al i ual que en la hemlisis). CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE CO ALAMINA. Adems de las citadas alteraciones hematol icas, que afectan no solamente a la seri e roja, sino tambin al resto de las series hematopoyticas, se objetivan los si uie ntes trastornos: alteraciones di estivas ( lositis atr ca de Hunter y malabsorcin po r afectacin de la mucosa intestinal), alteraciones neurol icas que son motivadas p or alteracin en la mielinizacin, ya que la vitamina 12 participa en la formacin de una sustancia imprescindible para la formacin de mielina (la s-adenosilmetionina ). Las alteraciones neurol icas ms frecuentes son las polineuropatas. La alteracin ms caracterstica es la denominada de eneracin combinada suba uda medular, en donde s e producen alteraciones en los cordones laterales y posteriores de la mdula espin al, manifestadas por alteracin de la sensibilidad vibratoria (MIR 96-97F, 127) y propioceptiva. En fases avanzadas se puede ocasionar demencia (descartar siempre la de ciencia de cobalamina en personas con demencia, ya que, tratadas precozment e, pueden mejorar, al i ual que en la demencia provocada por hipotiroidismo). TEMA 4. ANEMIA FERROPNICA. La ferropenia es la causa ms frecuente de anemia. No todos los enfermos con ferro penia lle an a desarrollar anemia, considerndose que hasta el 20% de las mujeres y el 50% de las embarazadas la pueden presentar.

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4. 1. Metabolismo del hierro. El contenido total del hierro del or anismo es de unos 50 a 55 mili ramos por K de peso en el varn y 35 a 40 en la mujer. El hierro

Hematolo a forma parte de la molcula de hemo lobina, mio lobina y otros compuestos. La prdida diaria de hierro es de alrededor de 1 mili ramo, como consecuencia de la descam acin de las clulas del epitelio astrointestinal, enitourinario y piel. En situac iones como la menstruacin, el embarazo y la lactancia, la prdida de hierro se incr ementa. La in esta diaria de hierro en el alimento es de 10 a 30 mili ramos, de los que se absorben aproximadamente un mili ramo en duodeno, yeyuno proximal y y eyuno medio. La absorcin de hierro se incrementa en forma hmica (MIR 00-01, 110) y por la accin del cido strico (MIR 01-02, 117) (la aclorhidria puede cursar con di sminucin de su absorcin (MIR 99-00F, 125)), cido ascrbico y citrato y disminuye por los tatos y cereales de la dieta (MIR 03-04 159). Una vez que es absorbido, el hi erro es transportado en la san re a travs de la transferrina en forma frrica (la a bsorcin se realiza en forma ferrosa o reducida). La capacidad li adora del hierro de la transferrina es de aproximadamente el 33%, esto quiere decir que una de c ada tres molculas de transferrina est capacitada para transportar hierro en un mom ento determinado. Una mnima cantidad se transporta en plasma por la accin de la fe rritina, que presenta muy buena correlacin con los almacenes de hierro del or ani smo. A travs de la san re el hierro lle a a los precursores eritroides, pasando p osteriormente a las mitocondrias para unirse a la protopor rina y formar el pi men to hem. El hierro que no se utiliza para la hematopoyesis queda en forma de depsi to en los macrfa os en forma de ferritina y hemosiderina. como consecuencia de un exceso relativo de protopor rina al descender el hierro, y la IDH, que se encuent ra incrementada (ndice de distribucin de hemates, que es una medida de la anisocito sis o variacin del tamao de los hemates). La IDH se encuentra incrementada en la fe rropenia, a diferencia de la talasemia, donde su valor es normal. Aunque no es h abitual la necesidad de realizar estudio de mdula sea en la ferropenia, en caso de realizarse encontraramos una disminucin o ausencia de los depsitos de hierro. Adems del dia nstico de ferropenia, es necesaria la realizacin del dia nstico etiol ico, que suele ser la prdida crnica de san re en aparato enital femenino (la causa hab itual en las mujeres) o tubo di estivo (la causa ms frecuente en el varn). 4. 3. Tratamiento. Administracin de hierro oral, 100-200 m /da en forma de sal ferrosa (para facilita r su absorcin) (MIR 97-98, 98). Esta administracin de hierro debe mantenerse hasta la normalizacin de los depsitos de hierro (MIR 96-97, 31), que ocurre de 3 a 6 me ses despus de corre ir la anemia. El tratamiento con hierro oral puede producir m olestias stricas. El primer si no de respuesta al hierro suele ser un incremento del porcentaje de reticulocitos, aproximadamente a los 10 das de tratamiento, mi entras que la normalizacin de la hemo lobina suele aparecer hacia los dos meses. En casos excepcionales es precisa la administracin de hierro parenteral, en forma de complejo dextrano-hierro, administrado intramuscular o intravenoso. Son indi caciones del tratamiento parenteral la intolerancia oral al hierro, la ausencia de absorcin oral, la prdida del hierro a velocidad superior a la reposicin por va or al o la enfermedad in amatoria intestinal o enfermedad celaca (MIR 99-00, 18). RECUERDA El mejor parmetro analtico bioqumico para detectar ferropenia es la ferritina (valo res normales 20-300 mc /l). La forma de hierro que se absorbe es la sal ferrosa (ferrOSO es ms sabrOSO). Fi ura 11. Metabolismo del hierro. 4. 2. Dia nstico. La anemia ferropnica es una anemia caractersticamente microctica (disminucin de VCM) e hipocroma (disminucin de HCM, CHCM). Entre las alteraciones de laboratorio se objetivan: disminucin de sideremia, incremento de la concentracin de transferrina del suero (tambin denominada capacidad li adora de hierro) y disminucin de la satu racin de transferrina, adems de una disminucin de la ferritina srica y de la Hb A2. El descenso de la ferritina srica es la primera alteracin analtica que aparece y el mejor parmetro a la hora de detectar ferropenia, despus de la biopsia de mdula sea

(MIR 97-98, 90; MIR 97-98, 97; MIR 95-96F, 246). Puede haber descenso del nmero d e leucocitos e incremento de plaquetas (la ferropenia es una causa habitual de t rombocitosis). Otros parmetros que tambin se alteran en la ferropenia son: protopo r rina libre del hemate, que se encuentra incrementada Fi ura 12. Al oritmo dia nstico de las anemias microcticas. P . 11

miniMANUAL 1 CTO TEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA O POR MALA UTILIZACIN DEL HIE RRO. Dicha anemia es la se unda causa en orden de frecuencia de anemia, tras la ferro penia. Generalmente es una anemia normoctica y normocrmica, pero en ocasiones pued e ser microctica e hipocroma, establecindose entonces la necesidad del dia nstico d iferencial con la anemia ferropnica. ocasiona un incremento en la captacin celular de hierro y da lu ar a precursores eritroides anormales en mdula sea, como son lo s sideroblastos en anillo, que se pueden observar con la tincin de Perls (MIR 0001F, 115). Generalmente son enfermedades que comienzan con un curso clnico indole nte y pro resivo. Tpicamente aparece en personas de edad avanzada. Aparece VCM no rmal o aumentado, y una anemia pro resiva que se caracteriza por ser refractaria a la mayora de los tratamientos (MIR 99-00, 21). En fases avanzadas, adems de la anemia existen infecciones derivadas de la leucopenia y trastornos de la hemosta sia por la trombopenia. Hasta en un tercio de los casos, la clnica nal es de leuce mia a uda (metamorfosis blstica lenta), de peor pronstico que las leucemias que su r en de novo. Habitualmente son del tipo leucemia a uda mieloblstica y, muy excepci onalmente, leucemia a uda linfoblstica. CLASIFICACIN DE LA FA : 1. Anemia refracta ria simple. 2. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo. 3. Anemia refract aria con exceso de blastos. 4. Anemia refractaria con exceso de blastos en trans formacin (la de peor pronstico (MIR 99-00, 27). 5. Leucemia mielomonoctica crnica. T abla 5. Tipos de sndromes mielodisplsicos. Tipo SMD FA % lastos M.O. % SIDER. Anillo % Monocitos 5. 1. Dia nstico. Al i ual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crnica existe hiposider emia. Uno de los mecanismos por el que se produce anemia en las enfermedades crni cas, consiste en una disminucin de la utilizacin del hierro de los macrfa os de deps ito, el cual no pasa al plasma ni a los precursores de la serie roja, ocasionndos e como consecuencia una disminucin del hierro plasmtico (hiposideremia) y una falt a de utilizacin del hierro por los precursores eritroides. A diferencia de la sit uacin de ferropenia, existe una disminucin de la concentracin de transferrina y una saturacin de transferrina que puede ser normal o disminuida (MIR 96-97, 37; MIR 94-95, 209). Si hiciramos un estudio de mdula sea, encontraramos un incremento del h ierro de depsito. Esto tambin puede ponerse de mani esto mediante la determinacin de ferritina srica, que se encuentra incrementada, a diferencia de la ferropenia (MI R 02-03, 70; MIR 97-98F, 222). Cmo estudiar a un enfermo con anemia microctica hipo crmica? Hay que tener en cuenta que las dos causas ms frecuentes de dicho tipo de anemia son, en primer lu ar, la ferropenia, y en se undo lu ar, la anemia de enf ermedad crnica. Entre los parmetros del propio hemo rama, una elevacin del IDH es s u estiva de ferropenia. A continuacin deberan solicitarse pruebas de laboratorio, tales como sideremia, transferrina y ferritina. La disminucin de hierro srico no s irve, como acabamos de ver, para diferenciar ambos procesos. Una transferrina el evada y una ferritina disminuida su ieren ferropenia. Una transferrina no aument ada y una ferritina srica incrementada su ieren anemia de enfermedad crnica. En lti mo caso, el estudio de la mdula sea servira para diferenciar ambos procesos (hierro de depsito incrementado en la anemia de enfermedad crnica y disminuido en la ferr openia) (MIR 99-00, 24; MIR 99-00F, 132). Tabla 4. Ferropenia y enfermedad de tr astornos crnicos. Ferropenia Enf. crnica ARS ARSA ARE ARE en transf. LMMC <5% <5% 5-20% 20-30% 1-20% <15% >15% Variable Variable Variable Incrementados 6. 2. Dia nstico. Debe sospecharse sndrome mielodisplsico en aquellos casos de anemias que no respon

den al tratamiento. Tambin debe considerarse el dia nstico del sndrome mielodisplsic o del tipo anemia sideroblstica en aquellos casos en los que la anemia se acompaa de un exceso de hierro en san re y un aumento de la saturacin de transferrina. VCM Sideremia C. transferrina Saturacin Ferritina srica No No (puede ser N) TEMA 6. SNDROMES MIELODISPLSICOS. 6. 1. Definicin y clnica. Los sndromes mielodisplsicos son panmielopatas, por probable mutacin de la clula erm inal pluripotencial mieloide, que ocasiona una expansin clonal con eritropoyesis ine caz (MIR 9798F, 225), dando lu ar a citopenias en san re perifrica, con ran fr ecuencia pancitopenia. Una caracterstica fundamental de los sndromes mielodisplsico s, conforme indica su nombre, es la anomala morfol ica de los precursores de la mdu la sea (displasia medular). Un porcentaje importante de estos sndromes mielodisplsi cos son trastornos en la biosntesis del hem y las por rinas, lo que Fi ura 13. Neutrfilo hipose mentado:anomala pseudo-Pel er. En la san re perifrica, como datos caractersticos, nos encontramos (MIR 98-99, 118 ): Respecto a la serie roja, anemia normoctica o macroctica, con reticulocitos dis minuidos, o al menos, no elevados (MIR 99-00, 28), junto con alteraciones funcio nales de dichos eritrocitos (trastornos enzimticos del tipo de de ciencia de acetil colinesterasa, que tambin se vean en la hemo lobinuria paroxstica nocturna). Respe cto a la serie blanca, nos encontramos con leucopenia, alteraciones en la morfol o a de los leucocitos (leucocitos hipo ranulares o anomala de pseudopel er, d cits en zimticos como de ciencia de fosfatasa alcalina leucocitaria y otras). P . 12

Hematolo a Ocasionalmente nos encontramos leucocitosis, como ocurre en la leucemia mielomon octica crnica. En la serie plaquetaria habitualmente hay trombopenia (MIR 0304; 72 ) con anomalas morfol icas y funcionales de las mismas (microme acariocitos) (MIR 98-99F, 131). Existe una variante de sndrome mielodisplsico, asociado a un trastor no cito entico, que es la delecin parcial del brazo lar o del cromosoma 5 (sndrome 5 q-), en donde existe habitualmente trombocitosis. Como consecuencia de las lesiones seas puede haber compresin radicular o medular p or aplastamientos vertebrales. En ocasiones puede existir lesin sea esclertica, fun damentalmente en una variedad de mieloma que se conoce con el nombre de sndrome P OEMS (polineuropata, or anome alias, endocrinopata, pico monoclonal srico, alteraci ones cutneas). Infecciones. Fundamentalmente por rmenes encapsulados, y sobre tod o en el pulmn y en rin, consecuencia de la alteracin de la inmunidad humoral y dismi nucin de la concentracin de inmuno lobulinas normales. Afeccin renal. Hasta en el 5 0% de los casos de mieloma existe insu ciencia renal, que es la se unda causa de m uerte despus de las infecciones (MIR 03-04, 62). La mani esta insu ciencia renal depe nde fundamentalmente de la excrecin de cadenas li eras y la hipercalcemia. Otros factores como la hiperuricemia, amiloidosis, pielonefritis de repeticin y sndrome de hiperviscosidad aceleran la insu ciencia renal. Hay mayor sensibilidad a contra stes yodados (MIR 98-99, 130). La caracterstica histol ica del mieloma en el rin rec ibe el nombre de rin de mieloma, que presenta cilindros eosin los en los tbulos contor neados distales y colectores, consecuencia de la precipitacin de protenas de ence -Jones (cadenas li eras kappa o lambda) obstruyndolos y causando fracaso renal a udo (MIR 03-04, 255). Tambin puede causar sndrome de Fanconi por intoxicacin de las clulas del tbulo proximal por protenas de ence-Jones, sin precipitacin de las mism as. Fallan los transportes de lucosa, aminocidos y fosfato. Puede haber tambin ac idosis tubular proximal. En caso de amiloidosis, esta es de tipo AL (primaria), y cursa con sndrome nefrtico. Otras formas de afectacin renal son la enfermedad por depsito de cadenas li eras, donde se produce un depsito ranular de cadenas li er as en el rea mesan ial, formando ndulos. Hay en rosamiento de la membrana basal. R ecuerda a la lomeruloesclerosis nodular diabtica. Raras veces se produce afectac in lomerular, se han descrito GN extracapilares, mesan iocapilares o crio lobuli nemias. Habitualmente los lomrulos del mieloma no estn afectados. En un 2% de los mielomas se produce invasin renal por clulas plasmticas. A diferencia de la in ltrac in linfocitaria, que suele ser difusa, la in ltracin renal del mieloma ocurre predom inantemente en el seno del hilio. Insu ciencia de mdula sea. Se produce anemia como consecuencia del proceso mieloptsico de ocupacin de la mdula sea por las clulas plasmt icas. Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con ran masa tumo ral. La hipercalcemia produce sntomas tales como astenia, anorexia, nuseas, vmitos, poliuria, polidipsia, estreimiento y confusin. Hiperviscosidad. Es menos frecuent e que en la enfermedad de la macro lobulinemia. Aparece fundamentalmente en miel omas I M (que son excepcionales) y en mielomas de tipo I G 3 y con menos frecuen cia mieloma I A. El sndrome de hiperviscosidad se caracteriza por la presencia de alteraciones neurol icas, visuales (fondo de ojo con venas tortuosas y dilatadas ), alteraciones hemorr icas, insu ciencia cardaca y circulatoria. 3. MEDULA SEA. Nos podemos encontrar una mdula normocelular, hipercelular o hipocelul ar (relacin con las aplasias). Hasta en el 50% de los casos aparecen alteraciones cito enticas en la mdula sea, lo que con ere un mal pronstico a la enfermedad. 4. RECUERDA Snd. Mielodisplsicos: edad avanzada, anemia refractaria a los tratamientos, VCM n ormal o aumentado, reticulocitos no elevados, neutr los hipose mentados, hipo ranul ares, leucopenia (leucocitosis en LMMC), trombopenia (trombocitosis en snd. 5q-)

. TEMA 7. MIELOMA MLTIPLE. Es una neoplasia de clulas plasmticas, que presenta una incidencia similar a la en fermedad de Hod kin, constituyendo un 1% de todos los cnceres y un 10% de las neo plasias hematol icas. Es ms frecuente en varones de edad media o avanzada. Su etio lo a es desconocida. 7. 1. Clnica (MIR 99-00, 29; MIR 99-00F, 215; MIR 9697, 103; MIR 96-97, 163; MIR 00-01, 255). 1. Del 20 al 30% de las personas con mieloma estn asintomticas y su dia nstico es c asual, al encontrarse una velocidad de sedimentacin lobular elevada, anemia leve o la presencia de una paraprotena monoclonal en la san re. En al unos casos el m ieloma no pro resa con el paso del tiempo, denominndose entonces mieloma indolent e o quiescente. 2. Enfermedad sea. El dolor seo es el sntoma ms frecuente del mielom a mltiple, correspondiente a ostelisis como consecuencia de la accin de factores es timulantes de los osteoclastos se re ados por las clulas tumorales. Las lesiones osteolticas del mieloma predominan en huesos hematopoyticos, tales como el crneo, c ostillas, vrtebras, pelvis y ep sis de huesos lar os. Ocasionalmente no existen lesi ones osteolticas, sino una osteoporosis difusa, por lo que el mieloma mltiple debe estar en el dia nstico diferencial de las osteoporosis de causa desconocida. 5. 6. 7. Los plasmocitomas extramedulares son masas tumorales que aparecen fuera de la mdu la sea, y son especialmente frecuentes en el tejido linfoide ORL. 7. 2. Pruebas complementarias (MIR 98-99, 124; MIR 04-05, 118). Desde el punto de vista hematol ico, es caracterstica la anemia normoctica normocrmi ca con una ran elevacin de la velocidad de sedimentacin lobular (recordad que, e n personas ancianas, anemia y velocidad de sedimentacin elevada tambin puede si ni c ar arteritis de clulas i antes). La mdula sea presenta un porcentaje de clulas plas mticas superior al 10%, siendo dia nstico cuando es ms del 30% (MIR 02-03, 72). En san re y en orina se puede encontrar una paraprotena (protena monoclonal). En orde n de frecuencia, en san re se objetiva I G, I A y cadenas li eras. Alrededor del 1% de los mielomas no son secretores de paraprotena. En orina se objetivan caden as li eras, lo que recibe el nombre de proteinuria de ence-Jones. Fi ura 14. Mieloma mltiple. Lesiones osteolticas en crneo. P . 13

miniMANUAL 1 CTO Un pico monoclonal srico superior a 3,5 /dl, si es I G, 2 si es I A o una protei nuria de cadenas li eras superior a 1 al da, se considera como un criterio mayo r de dia nstico de mieloma. Puede existir asimismo hipercalcemia, hiperuricemia, elevacin de la viscosidad srica. Un parmetro fundamental es la elevacin de la beta 2 -micro lobulina, cuya concentracin re eja directamente la masa tumoral de mieloma ( dicha protena no es pato nomnica del mieloma mltiple, apareciendo tambin en otras ne oplasias del sistema linftico tales como linfomas, e incluso en procesos linfoide s no neoplsicos, como ocurre en el SIDA). En el estudio de la lesin sea del mieloma es fundamental la realizacin de radio rafas. La amma rafa sea tiene menos utilidad , a consecuencia de la supresin de la actividad osteoblstica asociada a mieloma, q ue impide la captacin de istopos por el hueso (MIR 95-96F, 245). Para el estadiaje del Mieloma Mltiple se n DURIE-SALMON se tiene en cuenta los valores de hemo lobi na, de calcemia, de paraprotena monoclonal, de creatinina srica y la radiolo a sea. (MIR 99-00F, 129) 3. Amiloidosis Primaria. Depsito de amiloide AL, constituido por cadenas li eras, que se tien con la tincin del rojo Con o. Existe in ltracin de h ado, bazo, piel, sis tema nervioso, len ua, rin con sndrome nefrtico (MIR 99-00, 30), corazn y alteracione s de la coa ulacin por lesin del factor X. 4. Gammapata Monoclonal Idioptica o de Si ni cado Incierto. Afecta al 1% de la poblacin mayor de 50 aos y 3% de los mayores d e 70 aos. A diferencia del resto de paraprotenas, la persona se encuentra asintomti ca. Hay que recordar que hasta un 25% de los casos desarrollan otras enfermedade s asociadas a paraprotenas, tales como el mieloma mltiple, la macro lobulinemia o amiloidosis. No requiere tratamiento (MIR 01-02, 112). RECUERDA Sospechar Mieloma Mltiple en: pacientes con VSG elevada, anemia, dolor seo (lesion es osteolticas), hipercalcemia, insu ciencia renal. No suele tener adenopatas. 7. 3. Tratamiento. En fases iniciales, cuando el enfermo no presenta sintomatolo a, no es imprescind ible el tratamiento, ya que este no prolon a la supervivencia (MIR 98-99, 116). Tampoco requiere tratamiento el denominado mieloma latente o quiescente, forma p oco frecuente de mieloma en estadio I, eneralmente asintomtico, de muy lenta evo lucin y lar usima supervivencia, comportndose en este sentido de forma parecida a l a ammapata monoclonal idioptica (MIR 98-99F, 134). Cuando hay manifestaciones clni cas, debe empezarse tratamiento quimioterpico, siendo la asociacin melfaln o ciclof osfamida con prednisona el tratamiento clsico. Existen otros ciclos de poliquimio terapia ms a resiva y autotrasplante de pro enitores de san re perifrica en casos seleccionados menores de 70 aos. El interfern es tambin un tratamiento til de manten imiento. Los factores pronsticos ms importantes son: respuesta teraputica (el princ ipal) (MIR 99-00, 19), funcin renal, nivel de beta 2 micro lobulina, ndice de prol iferacin celular y cito entica. TEMA 8. POLIGLO ULIAS. El trmino poli lobulia se re ere a un incremento de masa eritrocitaria, que habitua lmente en clnica se reconoce por el incremento del hematocrito. Un hematocrito po r encima del 55% en mujeres y 60% en varones implica casi siempre un aumento de la masa eritrocitaria. 8. 1. Etiopato enia. 1. ERITROCITOSIS RELATIVA O FALSA ERITROCITOSIS. Como su nombre indica, no se tr ata de un incremento real de la masa eritrocitaria, sino de un aumento de la con centracin de los hemates como consecuencia de la disminucin del volumen del plasma. Esta situacin se suele ver en el seno de la hipertensin arterial, ya que el aumen to de presin hidrosttica intravascular ocasiona una salida de plasma al espacio in tersticial. Esta situacin se a rava en aquellos enfermos con hipertensin que se tr ata con diurticos. A esta enfermedad se le ha denominado tambin poli lobulia de es trs o sndrome de Gaisbock. 2. ERITROCITOSIS A SOLUTA. Se trata realmente de un aum

ento de la masa de hemates, que puede ser producida por un incremento de eritropo yetina (eritrocitosis secundaria), o bien ser independiente de la eritropoyetina (eritrocitosis primaria o policitemia). a. Eritrocitosis primaria: se trata de un trastorno mieloproliferativo no dependiente de la eritropoyetina (MIR 98-99, 121), denominada policitemia vera, que estudiaremos con los denominados sndromes mieloproliferativos crnicos. b. Eritrocitosis o poli lobulia secundaria a un incr emento de eritropoyetina. Este aumento de eritropoyetina puede ser de dos tipos: 1. Fisiol ico. Como ocurre en situaciones de hipoxemia arterial (saturacin de oxi hemo lobina inferior al 92%) tales como la altura, enfermedades cardiovasculares o pulmonares, el tabaco (el tabaco produce un aumento de la concentracin de carb oxihemo lobina (MIR 99-00, 22), que no es til para el transporte de ox eno, lo que ocasiona un aumento de la formacin de eritropoyetina), o bien hemo lobinopatas co n exceso de a nidad de hemo lobina por el ox eno, lo que ocasiona a su vez tambin hi poxia tisular y aumento secundario de la eritropoyetina. 2. Eritrocitosis secund aria por aumento inapropiado de eritropoyetina: Neoplasias. La ms frecuente es el hipernefroma o carcinoma de clula renal (MIR 03-04, 256), se uido por el heman i oblastoma cerebeloso y el hepatocarcinoma. Mioma uterino, carcinoma de ovario, f eocromocitoma, carcinoma adrenal o prosttico son otras neoplasias. Enfermedades r enales. Poliquistosis, hidronefrosis, rechazo de trasplante renal, estenosis de arteria renal. Andr enos (MIR 02-03, 68). REGLA MNEMOTCNICA M ieloma elfaln 7. 4. Otros sndromes con paraprotenas monoclonales. 1. Enfermedad de Waldenstrm. Se trata de un linfoma linfoplasmocitario secretor d e I M. Presenta sndrome de hiperviscosidad con ms frecuencia que el mieloma mltiple , as como adenopatas y esplenome alia, ras os que no presentan mieloma. Tambin pued e existir anemia inmunohemoltica por crioa lutininas (MIR 99-00F, 133). Respecto al tratamiento, se realiza plasmafresis si existe hiperviscosidad y udarabina o cl adribina. 2. Enfermedad de las Cadenas Pesadas. a. Enfermedad de las cadenas pes adas amma o enfermedad de Franklin. Se trata de un linfoma con frecuente partic ipacin del anillo linftico de Waldeyer. Presentan cadenas pesadas amma en san re y en orina. b. Enfermedad de las cadenas pesadas alfa o enfermedad de Seli man. Denominado tambin linfoma mediterrneo, es dos veces ms frecuente que la enfermedad de Franklin. Ocasiona malabsorcin con frecuencia y no suele presentar un pico mon oclonal llamativo en san re, ya que la paraprotena queda fundamentalmente localiz ada en la pared intestinal, con lo cual el dia nstico suele ser difcil. c. Enferme dad de las cadenas pesadas mu. Se trata de casos excepcionales de leucemia linfti ca crnica . Presenta cadenas li eras en orina, a diferencia de los procesos ante riores. P . 14

Hematolo a TEMA 9. SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS. mieloide crnica, presentan un aumento de la fosfatasa alcalina leucocitaria. Exis te una disminucin de la eritropoyetina srica y un aumento de la vitamina 12 srica (por el aumento de las transcobalaminas I y III derivadas de los neutr los). Hay ta mbin trombocitosis con alteracin del funcionamiento plaquetario. En la mdula sea nos encontraremos una hiperplasia de las tres series, predominantemente de la serie roja. Se denominan as panmielopatas clonales, en las que la mutacin de la clula erminal p luripotencial tiene como caracterstica la proliferacin excesiva, dando lu ar a un incremento de las series hematopoyticas, tanto en san re perifrica como en la mdula sea, pero habitualmente con el predominio de una de ellas sobre las otras. sicam ente se reconocen cuatro sndromes mieloproliferativos crnicos. 1. Policitemia vera . Es un sndrome mieloproliferativo crnico en el que predomina la serie roja. 2. Le ucemia mieloide o ranuloctica crnica. Sndrome mieloproliferativo crnico en el que p redomina la serie blanca. 3. Trombocitemia esencial. Sndrome mieloproliferativo c rnico en el que predomina la serie me acarioctica-plaquetaria. 4. Mielo brosis con m etaplasia mieloide o mielo brosis a no nica. Sndrome mieloproliferativo crnico con pr edominio de proceso formador de tejido broso. Debe tenerse en cuenta que todos es tos procesos, que son procesos proliferativos y clonales, son autnticas neoplasia s de la mdula sea. Tabla 6. Sndromes mieloproliferativos crnicos. PV Hemates Leucocit os Plaquetas Fosfatasa alcalina leucocitaria Fibrosis M.O. Esplenome alia Cromos oma Ph. + MF o o oN +++ +++ TE N N oN + LMC No o +++ + CRITERIOS DIAGNSTICOS DE POLICITEMIA VERA (MIR 97-98, 93; MIR 96-97F, 124). Exist en unos criterios mayores (reconocidos con la letra A) y unos criterios menores (reconocidos con la letra ). Se hace el dia nstico cuando se cumplen los tres cr iterios A o los dos primeros A y dos parmetros . A 1 Aumento de la masa eritroci taria medida por hemates marcados con cromo 51 (MIR 95-96, 89): En varones >36 ml /K y en mujeres >32 ml/K . A 2 Saturacin arterial de ox eno i ual o superior al 9 2% (MIR 9596F, 249). A3 Esplenome alia (MIR 97-98, 89). 1 Trombocitosis superio r a 400. 000 por mm3. 2 Leucocitosis superior a 12. 000 por mm3 en ausencia de e bre o infeccin. 3 Fosfatasa alcalina leucocitaria superior a 100 en ausencia de e bre o infeccin. 4 Vitamina 12 srica superior a 900 pico ramos por ml. 9. 1. Policitemia vera. Aunque tradicionalmente se ha considerado autnoma de la secrecin de eritropoyetina , realmente se trata de un exceso de sensibilidad de los precursores de la mdula s ea a mnimas cantidades de eritropoyetina. En cualquier caso, la diferencia fundam ental con el resto de situaciones en las que se incrementan los lbulos rojos (po li lobulia secundaria) es que en estas ltimas entidades existe un exceso san uneo de eritropoyetina (MIR 99-00, 23). La policitemia vera es un proceso bifsico en e l que en la primera fase existe una mieloproliferacin, a expensas fundamentalment e de serie roja, y en la se unda fase existe una formacin de tejido broso en la mdu la (esta fase nal recuerda a la mielo brosis con metaplasia mieloide). Se trata de un trastorno que aparece habitualmente en varones de edad media y de causa desco nocida. 2. Fase de metamorfosis. Se produce una disminucin pro resiva de proliferacin clon al, lo que se traduce en una disminucin pro resiva del hematocrito, hasta incluso ocasionarse anemia, y una tendencia pro resiva a la brosis medular. A esta fase se la conoce tambin con el nombre de policitemia vera astada. La transformacin pu ede ocurrir de varios meses a varios aos despus del dia nstico de policitemia vera. Excepcionalmente existe una transformacin hacia leucemia a uda (entre el 2 y el 4% de los casos no tratados desarrollan leucemia a uda mieloblstica), muy excepci onalmente, leucemia a uda linfoblstica. Con tratamiento citosttico, la incidencia de leucemias a udas puede incrementarse.

PRONSTICO. Sin tratamiento, la vida media de la policitemia vera es de un ao y med io; con tratamiento, puede lle ar a vivirse hasta 10 aos. Como todos los procesos de la clula erminal pluripotencial, se trata de enfermedades incurables, a meno s que se realice un trasplante de mdula sea. La causa ms frecuente de muerte en la policitemia vera son las trombosis (hasta un tercio de los casos de muerte son p rovocados por trombosis). TRATAMIENTO. En casos en los que existe poco increment o de la masa de hemates y escasos sntomas pueden bastar las san ras, para intentar mantener un hematocrito alrededor del 45% (MIR 96-97, 38). Cuando hay ran sinto matolo a, hay que realizar tratamiento quimioterpico. Aunque se han utilizado dife rentes frmacos citostticos, tales como el fsforo 32, alquilantes como el busulfn o c lorambucil, el tratamiento de eleccin actual entre los citostticos es la hidroxiur ea, por ser menos leucem ena. Otros frmacos son el interfern, la ana relida y la me dicacin antitrombtica. CLNICA. 1. Fase proliferativa o de pltora eritrocitaria. Se caracteriza por si nos y sntomas tales como la rubicundez cutnea o mucosa, cefaleas, acfenos, mareos, par estesias, trastornos neurol icos derivados de la di cultad de la circulacin san unea en el cerebro, hiperviscosidad, trombosis , hemorra ias (por alteracin de la func in plaquetaria por hiperviscosidad), sntomas de hipermetabolismo tales como la dis minucin de peso y la sudoracin nocturna, hipersensibilidad sea, prurito (por increm ento de la secrecin de histamina al incrementarse la cantidad de bas los) e hiperten sin arterial por el aumento de la viscosidad de la san re. Como caractersticas pro pias de todos los sndromes mieloproliferativos, la policitemia vera suele cursar con esplenome alia en el 75% de los casos y hepatome alia, hasta en la tercera p arte. Como anomalas de laboratorio, encontraremos: Incremento del nmero de hemates, disminucin del volumen corpuscular medio (por dism inucin del hierro en cada hemate). Respecto a la serie blanca, existe un increment o de leucocitos, fundamentalmente neutr los, que, a diferencia de la leucemia 9. 2. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis a no nica. Se trata de una panmielopata clonal que se acompaa de mielo brosis reactiva, hematop oyesis extramedular (metaplasia mieloide) y mieloptisis. El evento inicial en la enfermedad consiste en una proliferacin de me acariocitos en la mdula sea, con su muerte intramedular y liberacin local de varios factores estimuladores de los brob lastos, y por tanto de la formacin de tejido broso, apareciendo la brosis medular. P . 15

miniMANUAL 1 CTO lu ar a la unin del onco n abl del cromosoma 9 con el onco n bcr del cromosoma 22, ori inando un hbrido anormal bcr/abl, que es el causante de la enfermedad (MIR 02 -03, 73). Esta re in codi ca una protena tirosina-cinasa, que es la diana teraputica del mesilato de imatinib. Este cromosoma Philadelphia aparece no solamente en la s clulas precursoras de la serie blanca, sino tambin en precursores eritroides y m e acariocitos y hasta en el 20% de los casos en linfocitos, fundamentalmente de la serie (MIR 98-99F, 127). Durante la fase acelerada o blstica (que se tratar p osteriormente) se retiene el cromosoma Philadelphia, pero aparecen otros trastor nos cromosmicos con frecuencia. Fi ura 15. Metaplasia mieloide con mielofibrosis: biopsia de mdila sea. Cuando la brosis medular es extensa, se produce la emi racin de las clulas erminal es pluripotenciales de la mdula sea, produciendo hematopoyesis extramedular princi palmente en el bazo y en el h ado. Encontraremos esplenome alia en casi todos los casos (MIR 02-03, 257) y hepatome alia hasta en el 50%. Dado que la enfermedad se caracteriza por una brosis medular y mieloptisis (ocupacin de la mdula normal), es caracterstica la presencia en san re perifrica de la denominada reaccin leucoeri troblstica (formas jvenes de todas las series hematopoyticas) y dacriocitos o hemate s en forma de l rima. El dia nstico se con rma mediante el estudio de la mdula sea, qu e presenta un aspirado seco, en virtud de la brosis medular y una biopsia que pon e de mani esto la brosis tanto reticulnica como cola nica.

CLNICA. Como otros sndromes mieloproliferativos crnicos, se caracteriza por un sndro me hipermetablico acompaado de hepatoesplenome alia y un sndrome anmico pro resivo. DIAGNSTICO. San re perifrica. Nos encontramos con incremento de los lbulos blancos en todas sus manifestaciones (neutr los predominantemente, pero tambin eosin los, bas lo , al unos blastos e incluso monocitos) (MIR 95-96, 87). Respecto a la serie roja , suele existir una anemia normoctica normocrmica con un nmero no elevado de reticu locitos. La serie plaquetaria puede presentar desde trombopenia hasta trombocito sis. Es caracterstica la disminucin de al unos enzimas de los neutr los, tales como l a fosfatasa alcalina leucocitaria y la mieloperoxidasa o lactoferrina. Mdula sea. Caractersticamente es hipercelular, con un incremento de la relacin mieloide/eritr oide. FASE DE TRANSFORMACIN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA. Se trata de una pro re sin de la enfermedad, con un aumento pro resivo de la proliferacin de serie blanca , acompaada de desdiferenciacin, o aparicin de clulas inmaduras en san re perifrica. Todo ello se acompaa de una anemia pro resiva y un incremento llamativo de la hep atoesplenome alia, al mismo tiempo que in ltracin de r anos por las clulas leucmicas. Cuando se aumenta el porcentaje de clulas blsticas, tanto en la mdula sea como en la san re perifrica, se denomina a esta manifestacin fase acelerada, que quiere deci r que la leucemia mieloide crnica se est aproximando hacia la fase blstica o fase d e leucemia a uda, de nida cuando el porcentaje de blastos en mdula sea es superior a l 20% (mayor o i ual a 15% en san re perifrica). Durante la fase de transformacin, que ocurre en el 80% de los enfermos, predomina la leucemia a uda de tipo no li nfoide o mieloblstica. En un 25% de los casos esta transformacin puede ser en leuc emia a uda linfoblstica. Una caracterstica morfol ica llamativa de la transformacin blstica o leucemia a uda que deriva de una leucemia mieloide crnica es que la leuc emia a uda mieloblstica no cursa con cuerpos de Auer, y la leucemia presenta peor pronstico que las leucemias a udas de novo. Aunque la fase blstica o transformacin en leucemia a uda ocurre casi siempre en la mdula sea, excepcionalmente pueden ma li nizarse las clulas leucmicas localizadas en otros r anos, ori inndose tumores que reciben el nombre de sarcomas ranulocticos o cloromas. TRATAMIENTO. Solamente e s curativo el trasplante de mdula sea, que presenta mejores resultados en los dos primeros aos de enfermedad (MIR 02-03, 74). Si no puede realizarse trasplante, el tratamiento de eleccin es el mesilato imatinib (MIR 04-05, 116), un inhibidor de la protena tirosina-cinasa bcr/abl, o el interfern alfa. El resto de tratamientos son tratamientos paliativos que no evitan ni retrasan la aparicin de la fase blst ica, y consisten en citostticos tales como el busulfn, ciclofosfamida o preferente mente hidroxiurea, irradiacin esplnica, leucoafresis si existe ran cantidad de leu cocitos y transfusiones si existe anemia severa. El tratamiento de la fase blstic

a es habitualmente insatisfactorio, dado el mal pronstico de la leucemia a uda. DIAGNSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS MIELOFI ROSIS. Otros procesos, aparte de esta en tidad, cursan con brosis medular importante. Entre los ms frecuentes cabe destacar la llamada mielo brosis a uda o leucemia a uda me acarioblstica (LAMM7), la tricol eucemia o leucemia de clulas peludas, sndromes mieloproliferativos y linfoprolifer ativos (fundamentalmente la enfermedad de Hod kin), metstasis medulares, tubercul osis, Pa et seo, mastocitosis. 9. 3. Trombocitosis o trombocitemia esencial. Se trata de un sndrome mieloproliferativo crnico, en el que predomina la prolifera cin me acarioctica-plaquetaria. El dia nstico de trombocitemia esencial es de exclu sin. Se basa en una cifra de plaquetas elevada (trombocitosis superior a 500. 000 plaquetas por milmetro cbico), en ausencia de otra causa identi cable de trombocito sis (MIR 99-00F, 124) (como neoplasias, infeccin, in amacin crnica, esplenectoma). Par a su dia nstico debemos descartar los dems sndromes mieloproliferativos crnicos (la policitemia vera, la mielo brosis a no nica y la LMC, todos ellos pueden cursar con trombocitosis), as como la ferropenia (recordar que la ferropenia es causa de tr ombocitosis secundaria). Se mani esta fundamentalmente por fenmenos hemorr icos y/o trombticos (la manifestacin ms frecuente de oclusin microvascular es un dolor como d e quemazn en manos, pies y dedos, denominado eritromelal ia). 9. 4. Leucemia mieloide crnica. Se trata de un sndrome mieloproliferativo crnico, en el que predomina la prolifera cin de la serie mieloide. Como otros sndromes mieloproliferativos, aparece en pers onas de edad media y sin causa aparente conocida. PATOGENIA. La leucemia mieloide crnica est claramente relacionada con un marcador cito entico, el cromosoma Philadelphia (MIR 03-04, 67), que aparece hasta en el 9 5% de los casos. Dicho cromosoma Philadelphia consiste en una translocacin del ma terial entico entre los cromosomas 9 y 22. Dicha translocacin cromosmica da P . 16

Hematolo a Esta fase blstica tiene peor pronstico si es de tipo mieloblstico, mientras que si es de tipo linfoblstico el pronstico no es tan malo. FACTORES PRONSTICOS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA. Son factores de peor pronstico la edad avanzada, un recuento muy elevado de clulas blancas en san re perifrica, a nemia severa, esplenome alia i ante, alto porcentaje de blastos en mdula y san r e, trombocitosis severa y aparicin de nuevas alteraciones cito enticas. Sistema de estadiaje internacional. Estadio A: leucemia sin anemia ni trombopeni a, y con menos de tres reas linfoides afectas. Estadio : leucemia sin anemia ni trombopenia, pero con tres o ms reas linfoides afectas. Estadio C: leucemia con an emia y/o trombopenia (MIR 96-97F, 122). En esta ltima clasi cacin, el estadio A tien e un pronstico de vida media superior a 10 aos, el de unos 7 aos y el C de unos 2 aos. RECUERDA Sospechar LMC en leucocitosis a partir de ranulocitos en todos los estadios mad urativos. Recordar en la LMC: cromosoma Ph t(9;22) cuya alteracin molecular es el onco n CR/A L, el cual sintetiza una tirosincinasa (p210) con actividad aumenta da que re ula el crecimiento celular. El mesilato imatinib inhibe esta protena. 10. 2. Clnica. Inicialmente, los enfermos estn asintomticos, y puede hacerse el dia nstico por un hallaz o casual de linfocitosis en san re perifrica (MIR 99-00, 20; MIR 98-99F, 1 33; MIR 95-96, 90). En esta fase asintomtica es preferible la observacin de los en fermos sin realizar tratamientos (MIR 00-01F, 112). Conforme pro resa la enferme dad, se producen sntomas de anemia, hepatoesplenome alia e in ltracin de r anos, fund amentalmente adenopatas (MIR 02-03, 67). En etapas terminales los enfermos desarr ollan trombopenia (estadio C del sistema de estadiaje internacional o IV de Rai (MIR 96-97F, 122; MIR 04-05, 117)) e infecciones de repeticin como consecuencia d e la inmunode ciencia humoral. Ocasionalmente podemos encontrarnos anemias inmunoh emolticas o trombopenias autoinmunes, dado que la leucemia linftica crnica es un tr astorno en el que aparecen con frecuencia fenmenos inmunol icos (MIR 94-95, 212; M IR 00-01, 108). Manifestacin de la inmunode ciencia humoral es la hipo amma lobulin emia pro resiva que presentan los enfermos (MIR 97-98, 260). Casi nunca aparecer una ammapata monoclonal en la san re, ya que la clula de la que deriva la leucemi a linftica crnica es una clula todava bastante inmadura para secretar la inmuno lobu lina al plasma. Como alteraciones cito enticas podemos encontrarnos la trisoma del cromosoma 12, aunque este hallaz o es inconstante. A diferencia de la leucemia mieloide crnica, donde la fase de transformacin es la re la, la transformacin en la leucemia linftica crnica es poco habitual. La mayora de los enfermos fallecen por el propio tumor y la situacin de inmunode ciencia humoral. En al unos casos, sin em bar o, existe transformacin de la leucemia linftica crnica en otra entidad, habitua lmente linfoma de clula rande (linfoma de alta a resividad, eneralmente inmunob lstico), situacin que recibe el nombre de sndrome de Richter. Otras transformacione s son la denominada leucemia prolinfoctica (la ms frecuente), leucemia a uda linfo blstica y mieloma mltiple, estas dos ltimas muy infrecuentes. La leucemia prolinfoct ica suele ser ms frecuente en personas ancianas, cursa con una ran esplenome ali a, con linfocitos de ran tamao en san re perifrica, y tiene peor pronstico. ESQUEMA GENERAL DEL TRATAMIENTO DE LOS SMPC: Tratamiento eneral de los sndromes mieloproliferativos: - curativo: trasplante de mdula sea. Quimiterapia: hidroxiure a, busulfn. Tratamiento espec co: Policitemia vera: san ras. LMC: mesilato imatinib, interfern a. Trombocitosis esencial: ana relide (disminuye la proliferacin me acar ioctica). Metaplasma mieloide con mielo brosis: esplenectoma. TEMA 10. LEUCEMIA LINFTICA CRNICA. Es una neoplasia monoclonal (MIR 98-99F, 125) de linfocitos, habitualmente , in munol icamente defectuosos. Se le considera una forma de linfoma no hod kiniano d

e baja a resividad, con participacin medular y de san re perifrica (de ah el trmino leucemia). Es la forma ms frecuente de leucemia crnica en los pases occidentales y la forma ms frecuente de leucemia en ancianos. Habitualmente se mani esta en person as de edades entre 50 y 70 aos y se presenta como una leucocitosis con linfocitos is absoluta de pequeo tamao y morfolo a normal. A pesar de que el enfermo presenta una ran cantidad de linfocitos , clnicamente se caracteriza por inmunode ciencia humoral. Una caracterstica citol ica de las clulas de la leucemia linftica crnica es la presencia de las denominadas manchas de Gumprecht y la presencia de marcadore s CD5, CD20 y CD19 positivos. 10.1. Estadiaje de la leucemia linftica crnica. Hemos dicho que la leucemia linftica crnica es una forma de linfoma no hod kiniano . Si utilizsemos la clasi cacin de estadiaje de los linfomas para la leucemia linftic a crnica, nos encontraramos que por la participacin medular de la leucemia linftica crnica, todas las leucemias linfticas crnicas estaran en estadio IV. Esto ha hecho q ue se utilicen formas de estadiaje espec cas para esta enfermedad, de las cuales ex isten fundamentalmente dos. Estadiaje de Rai. Estadio 0: linfocitosis absoluta e n san re perifrica superior a 15.000 por milmetro cbico. Estadio I: linfocitosis ms adenopatas. Estadio II: linfocitosis ms hepato y/o esplenome alia (con o sin adeno patas). Estadio III: linfocitosis ms anemia inferior a 11 /DL de hemo lobina en v arones y 10 en mujeres. Estadio IV: linfocitosis ms trombopenia inferior a 100.00 0 por milmetro cbico. RECUERDA Sospechar una leucemia linftica crnica en pacientes de edad avanzada con linfocito sis en san re perifrica. Las leucemias crnicas siempre cursan con leucocitosis (LL C, LMC y LMMC), a diferencia de las leucemias a udas, que en ocasiones pueden no tenerla. 10.3. Tratamiento. En fase asintomtica es preferible la observacin de los enfermos sin realizar trata mientos (MIR 00-01F, 112). Cuando el enfermo comienza a desarrollar sntomas, el t ratamiento tradicional ha sido la administracin de citostticos, eneralmente clora mbucil y, con menos frecuencia, ciclofosfamida, asociados a corticoides si desar rollan procesos inmunol icos tales como anemia o trombopenia autoinmune. La poliq uimioterapia ha sido tambin una opcin. P . 17

miniMANUAL 1 CTO Tabla 8. Caractersticas de las leucemias a udas. 2) y otr s Hep toesplenomeg li . Infiltr cin de SNC y testiculos. Adenop t s Fi ro sis de mdul se t (8; 21) t (15, 17) M4Eo: inv (16) Infiltr cin de piel y enc s t ( 11, 23) CID 20 5 +++ t (9; 22) y otr s t (8; 14)

TEMA 11. LEUCEMIAS AGUDAS. 11. 1. Definicin y clnic . Son enfermed des m lign s clon les de l mdul se , c r cteriz d s por predominio de l stos, que sustituyen progresiv mente el tejido hem topoytico norm l, oc sio n ndo un descenso progresivo de l s clul s norm les de l s tres series hem topoyti c s (MIR 95-96, 88). Esto conllev sndrome nmico, neutropeni progresiv con infe cciones de repeticin y trom openi progresiv con hemorr gi s. Est p nmielop t s e c r cteriz por un mut cin de l clul germin l pluripotenci l, que se expres como inc p cid d de l s clul s precursor s p r m dur r, con l consiguiente pers istenci de est dios en form de l stos. Otro conjunto de c r cterstic s clnic s deriv n de l in ltr cin provoc d por l s clul s leucmic s en diferentes tejidos. As podemos encontr r hep toesplenomeg li , denop t s, dolor seo, in ltr cin del sistem nervioso centr l (fund ment lmente en l s leucemi s gud s linfo lstic s y l s v ri ntes M4 y M5), m s medi stnic por crecimiento del timo (so re todo en l le ucemi gud linfo lstic T) (MIR 97-98, 248), in ltr cin de piel y enc s ( sic mente en l s v ri ntes M4 y M5) e in ltr cin testicul r en l s leucemi s gud s linfo lsti c s. 10. 4. Tricoleucemi , leucemi de clul s pelud s o reticuloendoteliosis leucmic . Es un form especi l de leucemi linftic crnic , h itu lmente B, que present m uch s c r cterstic s especi les. Desde el punto de vist morfolgico, l s clul s pre sent n un s proyecciones citoplsmic s en form de pelos, que d n nom re l enti d d (clul pelud o tricoleucocito). Desde el punto de vist citoqumico, l s clul s present n como c r cterstic l tincin p r fosf t s cid resistente l t rtr to y m rc dor CD 25. Desde el punto de vist clnico, se tr t de person s de ed d me di que curs n con p ncitopeni ( diferenci de l m yor de l s leucemi s, que curs n con incremento de clul s s ngune s), y esplenomeg li progresiv h st h ce rse m siv . (MIR 04-05, 115). El spir do medul r es seco, como consecuenci de l intens rosis medul r comp nte l tumor. Por este motivo es imprescindi le l re liz cin de iopsi .

DATOS DE LABORATORIO. H y que tener en cuent que, inici lmente, h st el 10% de l s leucemi s pueden present r un hemogr m norm l. A veces no se o jetiv n l stos en s ngre perifric (leucemi leucmic ). Lo h itu l es que encontremos un nm ero progresiv mente m yor de l stos en s ngre perifric y mdul se . El di gnstico se s en l puncin medul r, o jetiv ndo l in ltr cin por l stos superior l 20%

MUY IMPORTANTE Es tpic l esplenomeg li m siv . No suelen existir denop t s. Se neumon por Legionell . El tr t miento de eleccin es l cl dri in .

soci

PAN y

Como modernos tr t mientos encontr mos los frm cos que reci en el nom re de ud r in y 2-clorodesoxi denosin (cl dri in ), que pueden producir remisiones comple t s, incluso en c sos resistentes quimioter pi .

de l celul rid d medul r.

T l 7. M rc dores en los sndromes Linfo y Mieloprolifer tivos. Pre-B y linfom folicul r. LA . Tricoleucemi , leucemi T del dulto. Enfermed d de Hodgkin, linfom n plsico. M rc dor de clul m dre LAM-M1 y M2 11. 2. Cl sific cin de l s leucemi s gud s. Desde el punto de vist morfolgico, existe un su divisin entre leucemi s gud s m ielo lstic s o no linfoides y leucemi s gud s linfo lstic s. CLASIFICACIN DE LA FAB. LEUCEMIAS AGUDAS MIELOBLSTICAS. M0: Leucemi gud mielo ls tic con mnim diferenci cin. M1: Leucemi gud mielo lstic sin m dur cin. M2: Leu cemi gud mielo lstic con m dur cin mielo lstic . M3: Leucemi gud promieloctic . M4: Leucemi gud mielomonoctic . Pg. 18

Hem tolog M5: Leucemi gud monoctic . M6: Eritroleucemi . M7: Leucemi gud meg c rio lst ic . En cu lquier c so, h y que tener en cuent que el pronstico de l leucemi gud mielo lstic es siempre peor que el de l leucemi gud linfo lstic . L ed d superior 60 os, lter ciones citogentic s distint s de l t (8,21), t (15,17) e inv (16) y l s form s de leucemi secund ri tienen muy m l pronstico (MIR 9900, 17). T l 9. Criterios pronsticos de l LAL (MIR 98-99, 120). Ed d Sexo Presenci de denop t s, m s s o visceromeg li s Infiltr cin SNC Leucocito nmunofenotipo Nios 1-9 os. Adultos 16-35 os. Femenino No No 10.000-50.000/mm P Existenci de CD 10 (CALLA +) Hiperploidi > 50 3

L3 tipo Burkitt. Ausenci de CD 10 (CALLA ) Hipodiploid t(9, 22)-cromosom Phil d elfi t(4, 11) > 25%

< 5%

S No

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLSTICA. Se inici con lo que se denomin q uimioter pi de induccin l remisin, consistente en l soci cin de vincristin , prednison , L- sp r gin s y d uno l stin . P r conseguir l remisin complet , e s imprescindi le l re liz cin de neuropro l xis junto con c d ciclo de quimioter pi (MIR 03-04, 69), y que sin ell se produce recidiv mennge h st en el 50% de los c sos, l persistir l s clul s leucmic s dentro del sistem nervioso por l di cult d de l quimioter pi p r tr ves r l rrer hem toenceflic . Re liz nd o neuropro l xis, el porcent je ctu l de recidiv s mennge s es de lrededor del 5% . L neuropro l xis se re liz con quimioter pi intr tec l con metotrex te, Ar -C y esteroides y veces, r dioter pi . TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO. Consiste en l soci cin de 6-merc ptopurin y metotrex te p r m ntener l remisin complet , junto con vincristin y prednison dur nte unos dos os.

Figur 17. Leucemi

gud : infiltr cin gingiv l.

REGLA MNEMOTCNICA Regl de l s tres M: M ntenimiento Merc ptopurin

Metotrex te

11. 3. Alter ciones citogentic s en leucemi s gud s. H st en el 80% de los c sos se pueden o jetiv r lter ciones cromosmic s leucemi s gud s, y lo ms frecuente son l s tr nsloc ciones que provoc n de proto-oncogenes (MIR 03-04, 71). Como c r cterstic s: t (8;21), propi leucemi gud mielo lstic M2 (MIR 98-99, 125); t (11;14) es propi de l i gud linfo lstic T; t (8;14) es propi de l leucemi tipo Burkitt y 5;17) es propi de l leucemi gud promieloctic .

Figur 16. Leucemi

gud

linfo lstic tipo Burkitt (v cuol s).

en l s ctiv cin de l leucem l t (1

Citogentic Bl stos en MO sem n s

l s dos sem n s de tr t miento Remisin complet

en 4-5

Nios < 1 y >10

os Adultos >35 os. M sculino S S >50.000/mm

Dentro de l s ic citolgic uentes en l s d de l stos tipo Burkitt,

leucemi s gud s no linfoides o mielo lstic s, existe un c r cterst , que son los cuerpos o stones de Auer, que son especi lmente frec v ri ntes M2 y M3. LEUCEMIAS AGUDAS LINFOBLSTICAS. L1: Leucemi gu pequeos. L2: Leucemi gud de l stos gr ndes. L3: Leucemi gud con citopl sm v cuol do.

11. 4. Tr t miento. El tr t miento de l s leucemi s gud s tiene como n lid d l remisin complet de l enfermed d. Se consider remisin complet l des p ricin de signos y sntom s de e nfermed d, norm liz cin de l s tres series de l s ngre perifric , y presenci de un porcent je de l stos en mdul se norm l (inferior l 5%). L s v ri ntes M0, M 5, M6 y M7 present n peor pronstico. A pes r de que l v ri nte promieloctic tien e el pro lem de l co gul cin intr v scul r disemin d , cu ndo el enfermo entr en remisin complet est v ri nte p rece tener mejor supervivenci que otros su g rupos de leucemi s gud s mielo lstic s. En los c sos de m l pronstico en los que se pued re liz r, es conveniente el tr spl nte de mdul se . Son criterios de m l pronstico de l leucemi gud linfo lsti c (ver t l 9). TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA MIELOBLSTICA. Tr t miento de induccin. Se s en l soci cin de r insido de citosin con d uno l stin . En los c sos de m l pro nstico en los que se pued re liz r, se consej tr spl nte de mdul se . El pronsti co es siempre peor que en l s leucemi s gud s linfo lstic s, so re todo en quel l s form s de leucemi que surgen p rtir de otros procesos hem tolgicos previos , t les como los sndromes mielodisplsicos. Pg. 19

miniMANUAL 1 CTO Un moderno tr t miento de l v ri nte promieloctic (M3) es un deriv do del cido t r nsretinoico, denomin do tretinon o cido todo-tr nsretinico (ATRA), que induce re misiones complet s unque precis soci rse quimioter pi (MIR 97-98, 94; MIR 0001F, 114; MIR 00-01, 106; MIR 01-02, 110; MIR 0-05, 119). RECUERDA Leucemi gud promieloctic (M3), t(15;17), mejor pronstico, tr t miento con cido todo-tr nsretinoico (ATRA) soci do quimioter pi . Otr s tr sloc ciones que de es memoriz r son l t(14, 18) del linfom folicul r, donde se ve implic do el o ncogn BCL2, y l t(8, 14) del linfom de Burkitt (MIR 04-05, 114). 2. Esclerosis nodul r. Constituye l v ried d histolgic ms frecuente (del 40 l 7 5% de los c sos), y es el segundo en mejor pronstico tr s l nterior. Se c r cte riz por l presenci de nd s de rosis rode ndo ndulos tumor les. Es propio de mujeres jvenes, con frecuenci fect l medi stino y se comp de prurito y reci div siempre con l mism histolog (MIR 00-01F, 217). 3. Celul rid d mixt . Entr e el 20 y el 40% de los c sos. Como su nom re indic , existen proporciones simil res de clul s re ctiv s y clul s neoplsic s (MIR 02-03, 145). Ap rece so re todo e n person s de ed d medi , frecuentemente con sntom s sistmicos y con enfermed d ex tendid . 4. Deplecin linfoctic . Del 5 l 15% de los c sos. Indic el peor pronstic o (MIR 03-04, 65). Se suele comp r de sntom s B, disemin cin y ed d v nz d . TEMA 12. ENFERMEDAD DE HODGKIN.

12. 1. An tom p tolgic . L enfermed d de Hodgkin se de ne por l presenci de clul s de Stern erg en iopsi (MIR 95-96F, 250), si ien h y que tener en cuent que est clul no es p togno mnic de l enfermed d, pudiendo verse t m in en linfom T y en l mononucleosis i nfeccios . El origen de l clul de Stern erg es discutido, se consider que es u n linfocito ctiv do h itu lmente B (MIR 99-00, 9). Present n como m rc dores c r ctersticos el denomin do CD 15 y el CD 30 o Ki-1. Como v ri ntes de l s clul s de Stern erg encontr mos l clul de Hodgkin, que es l v ri nte mononucle r de l nterior, y l clul l cun r, que es l v ri nte en l enfermed d de tipo escle rosis nodul r (MIR 00-01, 230). Adems de st s clul s, en l iopsi de l enfermed d de Hodgkin se encuentr n linfocitos re ctivos, histiocitos, clul s pl smtic s, l eucocitos neutr los y eosin los. Segn l rel cin de estos diferentes tipos de clul s, se reconocen cu tro v ri ntes histolgic s (cl si c cin de Rye): 1. Predominio linfoctico . Entre el 5 y el 15% de los c sos. Es el de mejor pronstico, gener lmente fect person s jvenes, no se suele comp r de sntom s B y se present en est dios loc liz dos.

Pg. 20

Figur 18. Cl sific cin histolgic en l

enfermed d de Hodgkin.

Figur 19. Clul de Reed-Stern erg ( rri ) y clul

l cun r (

jo).

Es un form de linfom , en donde l clul neoplsic c r cterstic es l clul de Stern erg-Reed. Es ms frecuente en v rones. Present un curv r l ed d, con un primer pico de incidenci entre l segund y l tercer y segundo pico h ci los 60 os.

denomin d imod l p dc d

Hem tolog L s v ri ntes 1 y 2 reci en t m in el nom re de histolog s f vor les, por su uen pronstico, y l s v ri ntes 3 y 4, histolog s desf vor les por su m l pronstico. 12. 4. Prue s de l or torio. Segn progres l enfermed d, suele p recer nemi , del tipo de enfermed d crnic , puede h er leucocitosis con eosino li , y en f ses v nz d s, linfopeni . L vel ocid d de sediment cin glo ul r se encuentr increment d , y es un p rmetro til p r l v lor cin de recidiv s. Si existe feccin se , lo ms frecuente es que st se de tipo osteoltico, si ien en lgun s oc siones es osteo lstic o mixt . Entre l s tcnic s de im gen, ctu lmente l ms utiliz d es l TC, si ien present el incon veniente de que los g nglios que no h n ument do de t m o, pero que se encuentr n in ltr dos, no son detect dos medi nte est tcnic . 12. 2. Disemin cin y clnic de l enfermed d de Hodgkin. L form h itu l de disemin cin es por v linftic , siguiendo un disemin cin de zo n s linftic s zon s linftic s vecin s, y de h l s siguientes en vecind d. Este p trn de disemin cin es c r cterstico de l enfermed d de Hodgkin, y lo diferenci del resto de linfom s (MIR 00-01, 115). Adems de l v linftic , l enfermed d pue de disemin rse por contigid d estructur s vecin s y por v hem tgen . L m yor de los enfermos se present n con l p ricin de denop t s, fund ment lmente cervic les, y en segundo lug r medi stnic s, no doloros s, veces incluso con uctu cin es pontne . Se descri e como tpico el sndrome de Hoster, que consiste en el dolor de l s denop t s tr s el consumo de lcohol en p cientes con est enfermed d. Existe feccin esplnic en el 30% de los c sos y heptic en el 5%, siempre con feccin esp lnic previ . Los p cientes present n infecciones de repeticin propi s de enfermos con inmunode cienci celul r (herpes zoster, hongos, Pneumocystis, Toxopl sm ). 12. 3. Est di je. CLASIFICACIN DE ANN-ARBOR. Ver gur 21 (MIR 00-01, 105). Est dio I. Afeccin de un sol re g nglion r u rg no o loc liz cin extr linftic loc liz d (E). Est dio II. Dos o ms re s g nglion res en el mismo l do del di fr gm u rg no extr linftico loc liz do, ms un o ms re s g nglion res l mismo l do del di fr gm . Est dio III. re s g nglion res m os l dos del di fr gm , que puede comp rse de feccin esplnic (III-s) u rg nos extr linfticos loc liz dos (III-E) o m s. Dentro del III A se su dividen: III A1: limit do domen superior (g nglios port les, cel cos, espln icos y zo). III A2: g nglios domin les inferiores (p r rticos, il cos, inguin les, mesentricos, con o sin feccin de domen superior). Est dio IV. Afeccin difu s o disemin d de uno o ms rg nos extr linfticos, con o sin feccin g nglion r. Ade ms del est di je, se de l letr A o B, segn h y respectiv mente usenci o pres enci de sntom s B. Se denomin n sntom s B l presenci de e re tumor l, sudor cin n octurn y prdid de peso inexplic d superior l 10% del peso previo en los 6 ltim os meses. El prurito, que con frecuenci comp los sntom s B, por s solo no se consider un sntom B. De e diferenci rse siempre si el est di je de l enfermed d de Hodgkin h sido re liz do sin l p rotom (est dio clnico) o con l p rotom (es t dio p tolgico).

Figur 21. Enfermed d de Hodgkin. Cl sific cin de Ann-Ar or. L p rotom de est di je (l p rotom tipo K pl n). L l p rotom de est di je se re liz ntigu mente con gr n frecuenci . En l ctu lid d sol mente est indic d su re liz cin cu ndo el enfermo presente un enfermed d loc liz d (est dios I o II), y se suscepti le de tr t miento exclusiv mente r dioterpico (MIR 9900, 26; MIR 99-00F, 123; MIR 96-97F, 123). L explic cin es que el tr t miento r dioterpic o precis de un conocimiento ex cto de l s zon s s n s y enferm s. En c m io, en est dios disemin dos (III y IV), que y precis n de tr t miento quimioterpico, n o es neces rio l p rotom , y que l quimioter pi no se plic espec c mente l s zon s enferm s. L l p rotom de est di je const de esplenectom , iopsi s g ngli on res mltiples del domen, iopsi de m os l ulos hepticos, ooforopexi y iopsi il ter l de crest il c (no o st nte, ntes de l l p rotom es o lig d l i opsi de mdul se , y que si est es positiv , el enfermo se encuentr en un est

12. 5. Tr t miento. 1. R dioter pi . Se puede re liz r r dioter pi en enfermos con est dios loc liz dos (I y II). En l ctu lid d h y tendenci l tr t miento con quimioter pi e n est dios loc liz dos, con el n de evit r l s complic ciones deriv d s de l esp lenectom y l r dioter pi . 2. Quimioter pi . De e plic rse en c sos de est dios disemin dos (III y IV). Ex isten dos protocolos quimioterpicos sicos. Se conocen con l s inici les ABVD y MO PP Am os protocolos no tienen resis. tenci cruz d . El MOPP present m yor frec uenci de esterilid d perm nente, fund ment lmente en v rones donde l zoosperm i p rece en el 100% de los c sos, y de segund s neopl si s, por lo que es pref eri le l dministr cin de ABVD. El nmero mnimo de ciclos de quimioter pi p r con seguir l remisin complet m ntenid es de 6 ciclos. En determin d s oc siones se puede utiliz r l soci cin MOPP ms ABVD, fund ment lmente en c sos con criterios de m l pronstico. Figur 20. Enfermed d de Hodgkin. ens nch miento medi stnico. Pg. 21

dio IV y y precis di je).

quimioter pi , con lo cu l no es neces rio l p rotom de est

FORMAS CLNICAS. 1. PTI gud . Suele ser un enfermed d inf ntil, que fect m os sexos y suele p recer tr s procesos vricos de v respir tori lt (h st en e l 80% de los c sos es el ntecedente). L m yor p rte de los c sos tienen un re cuper cin espontne y existe esc s recurrenci y mort lid d. Suele soci rse eo sino li y linfocitosis s ngune . H itu lmente no precis n tr t miento (MIR 99-00F , 130). 2. PTI crnic o enfermed d de Werlhof. Es tpic de dultos jvenes, gener lm ente mujeres. H st el 90% de los c sos no present n recuper cin espontne y suele n existir recidiv s de l enfermed d. Siempre h y que desc rt r otr s enfermed des soci d s, t les como el lupus erit em toso sistmico o los linfom s. Slo en el c so de no encontr rse un c us p ren te, un trom openi inmunolgic de e reci ir el nom re de idioptic .

TEMA 13. ALTERACIONES PLAQUETARIAS. PATOGENIA. Se tr t de l p ricin de nticuerpos de tipo IgG so re l mem r n p l quet ri , y que v n dirigidos ntgenos de dich mem r n , t les como l s glu coproten s I y II /III . L destruccin de l s pl quet s ocurre en los m crf gos es plnicos, como consecuenci de l presenci de receptores p r l fr ccin const nte de IgG en l mem r n de dichos m crf gos esplnicos. DIAGNSTICO. Se s en l dem ostr cin de trom openi de origen inmunolgico, desc rt ndo otr s c us s posi les d e trom openi utoinmune (en l ctu lid d, es import nte siempre desc rt r l i nfeccin por VIH, y que produce un cu dro clnico simil r). TRATAMIENTO (MIR 96-97F , 125). El primer p so consiste en l dministr cin de esteroides si l trom open i es import nte. Suelen dministr rse r zn de 1 miligr mo por Kg de peso y d d e prednison , con lo cu l se produce un disminucin de l f gocitosis por los m c rf gos y un disminucin de l sntesis de uto nticuerpos. A pes r de que se produce respuest entre el 70 y el 90% de los c sos, un porcent je import nte de person s present n recidiv de l trom openi cu ndo se disminuye progresiv mente l d osis de esteroides. Si no existe respuest esteroides o el tr t miento esteroi deo de e dministr rse en dosis elev d s y por tiempos prolong dos, con l consi guiente p ricin de efectos secund rios, est justi c d l re liz cin de esplenectom como segundo p so en el tr t miento de l PTI (MIR 97-98F, 223). Por l esplenec tom se produce elimin cin del princip l lug r de destruccin pl quet ri y de sntesi s de nticuerpos. H st el 80% de los enfermos esplenectomiz dos tienen un mejo r de l trom openi . En c so de que tr s esplenectom recidive l trom openi , pu ede volver dministr rse esteroides. Como tercer p so, en el c so de que no ex ist uen respuest los dos primeros, se pueden dministr r frm cos inmunosupr esores como l ciclofosf mid , z tioprin o vincristin .

RECUERDA L s denop t s son propi s de los sndromes linfoprolifer tivos (LLA, LLC y linfom s). Son r r s, por t nto, en l LMC y otros sndromes mieloprolifer tivos, tricole ucemi y mielom .

miniMANUAL 1 CTO 3. Tr t miento com in do (r dioter pi ms quimioter pi ). Est form de tr t mien to se plic en c sos en los que exist un gr n m s tumor l. Se denomin gr n m s tumor l (Bulky) l presenci de un m s de ms de 10 cm de dimetro, o l p r icin en l r diogr f de tr x de un m s que ocupe ms de un tercio del dimetro de l r diogr f . T m in se puede emple r tr t miento com in do en est dios loc liz dos con sntom s B. Como complic ciones del tr t miento podemos encontr rnos con segu nd s neopl si s (leucemi gud mielo lstic o sndromes mielodisplsicos (MIR 03-04, 70) tr s r dioter pi o quimioter pi , que p rece tr s cu tro u ocho os del tr t miento; est posi ilid d se multiplic por 3, si existe tr t miento com in do ; otr s segund s neopl si s frecuentes son los linfom s). El princip l f ctor pr onstico de l enfermed d de Hodgkin es el est dio ( diferenci del resto de linf om s, donde el f ctor pronstico fund ment l es el tipo histolgico).

13. 1. Trom openi o trom ocitopeni . Se consider trom openi l disminucin del nmero de pl quet s por de jo de proxi m d mente 100. 000 pl quet s por milmetro c ico. Disminuciones inferiores 50. 00 0 pl quet s por milmetro c ico f cilit n el s ngr do postr umtico, y por de jo de 20. 000 pl quet s se f cilit l p ricin del denomin do s ngr do espontneo. 1. ETIOPATOGENIA DE LA TROMBOPENIA. A. HIPOPRODUCCIN DE PLAQUETAS (TROMBOPENIAS C ENTRALES). Disminucin en el nmero de meg c riocitos. In ltr cin de l mdul se , pl si , enfermed d de F nconi, sndrome TAR (trom openi y usenci de r dio), trom ope ni cclic , ru ol congnit . Trom opoyesis ine c z. Enfermed d de Wiskott-Aldrich, n emi s meg lo lstic s, sndromes mielodisplsicos. B.

D ISMINUCIN DE S UPERVIVENCIA P LAQUETARIA (T ROMBOPENIAS PERIFRICAS). Destruccin i ncrement d de pl quet s (l vid medi pl quet ri norm l es de lrededor de 10 d s): frm cos, prpur trom opnic idioptic , prpur postr nsfusion l, prpur inmunol secund ri (so re todo en el lupus eritem toso sistmico y los linfom s), infecc in por VIH. Prpur trom opnic inducid por drog s. Se produce un destruccin perifri c de pl quet s, que oc sion un incremento en l form cin de l s mism s medi nte un umento del nmero de meg c riocitos (MIR 03-04, 61; MIR 98-99F, 130). Es l t rom openi h itu l encontr d en los dultos. Como frm cos c us ntes de trom ope ni encontr mos: hep rin , et nol, quinidin , difenilhid nton , s les de oro (est s dos ltim s tienen un dur cin prolong d , pes r de l suspensin del frm co, y que estos frm cos t rd n tiempo en elimin rse del org nismo). L trom openi pued e ser producid por inhi icin direct de l form cin pl quet ri (et nol, ti cid s (MIR 96-97, 39), estrgenos, quimioter pi ) o por mec nismos utoinmunes. L s ti cid s son l c us ms frecuente de trom openi por frm cos. El tr t miento consist e en l suspensin del medic mento, y si l trom openi es sever , l dministr cin de esteroides. Hiperconsumo pl quet rio: prpur trom opnic trom tic , co gul cin i ntr v scul r disemin d , hem ngiom c vernoso, sndrome hemoltico urmico, infeccione s gud s. Secuestro Pl quet rio: hiperesplenismo. 2. PRPURA TROMBOPNICA IDIOPTICA ( PTI). Como su nom re indic , se tr t de un trom openi idioptic de origen inmu nolgico. RECUERDA No tiene esplenomeg li . L secuenci de tr t miento es simil r l nemi inmu nohemoltic por nticuerpos c lientes: 1 . Prednison , 2 . Esplenectom y 3 . Inmunosupr esores. OTROS TRATAMIENTOS. G mm glo ulin intr venos en dosis elev d s. Re liz un lo queo de los receptores de l fr ccin const nte de inmunoglo ulin G en los m crf g os esplnicos, con lo cu l l pl quet no puede unirse l receptor m crofgico y no es destruid . Y que l g mm glo ulin tiene un vid medi cort , este tipo de tr t miento no es dur dero. Sin em rgo, es el frm co que consigue un umento pl quet rio ms rpid mente (MIR 99-00F, 240; MIR 98-99F, 247; MIR 04-05, 113). D n zol . Produce disminucin de l destruccin pl quet ri l disminuir l expresin de recep tores de l fr ccin const nte de l inmunoglo ulin G en l mem r n de los m crf gos. Pl sm fresis. Elimin los uto nticuerpos. Pg. 22

Hem tolog 3. PRPURA TROMBOPNICA O SNDROME DE MOSCHCOWITZ (PTT). ver NEFROLOGA. Es un tr storno lig do l cromosom X (MIR 94-95, 215), y que el cromosom X present los gene s p r l sntesis del f ctor VIII (l hemo li B o enfermed d de Christm s t m in es t lig d l cromosom X, diferenci de l de cienci del resto de f ctores, que s uelen ser tr stornos utosmicos recesivos). D do que l s mujeres port dor s ( l t ener dos cromosom s X, uno de ellos fecto) o jetiv n un ctivid d del f ctor V III de lrededor del 50%, est s person s no present n sintom tolog (h ce f lt u n descenso l 25% p r present r sntom s). L clnic predomin nte son hem tom s de tejidos l ndos, hem rtros, hemorr gi s intern s de otros tipos, s ngr do tr s cirug . En el l or torio se c r cteriz por present r un tiempo de trom opl stin p rci l l rg d con un tiempo de protrom in norm l. El di gnstico lo d l do si c cin del f ctor VIII. 13. 2. Trom ocitop t s. De e sospech rse un lter cin de l funcin pl quet ri cu ndo el tiempo de hemorr gi se encuentr prolong do y el nmero de pl quet s es norm l. L s trom ocitop t s congnit s son tr stornos infrecuentes, y dentro de los tr stornos dquiridos de l funcin pl quet ri h y que record r l uremi . 1. Enfermed d de Bern rd-Sou lier. T m in se denomin enfermed d de l s pl quet s gig ntes. Consiste en un l ter cin de l s pl quet s p r dherirse l endotelio v scul r, por usenci de l glucoproten I , que es el receptor de l mem r n de l pl quet p r el f ctor vw. 2. Trom steni o Enfermed d de Gl nzm nn. Es un tr storno con morfolog pl quet ri norm l, diferenci de l enfermed d nterior. Se tr t de un fr c so de l greg cin de un pl quet con otr , por usenci del complejo de mem r n G PII /GPIII , que es el receptor p r el ringeno. 3. Enfermed d de von Wille r nd. Es l ditesis hemorrgic heredit ri ms frecuente. Se de e nom l s cu ntit tiv s y/o cu lit tiv s del f ctor vw (sintetiz do en el endotelio y los meg c riocito s, es un glucoproten que circul en pl sm lig d l f ctor VIII co gul nte). E n los c sos leves l hemorr gi sol mente p rece tr s cirug o tr um tismos, sie ndo c r cterstico un tiempo de s ngr prolong do con pl quet s norm les (MIR 98-99 , 123; MIR 96-97F, 128), disminucin de l concentr cin de f ctor von Wille r nd y ctivid d reducid del f ctor VIII.

14. 2. Tr stornos congnitos protrom ticos. C si todos ellos son utosmicos domin ntes. Pueden oc sion rse procesos protrom ti cos prim rios (MIR 98-99F, 129) en l s dis rinogenemi s, displ sminogenemi s, de ci enci de proten C y S, de cienci de ntitrom in III, f ctor V Leiden (MIR 02-03, 65), d cit de tPA y exceso de PAI-I (MIR 01-02, 119) y l lter cin gentic Protrom in 20210 (MIR 03-04, 66). En l de cienci de ATIII h y que tener en cuent que, dur nte l f se gud de l trom osis, el p ciente puede ser resistente l hep rin (y que l hep rin re liz su ccin tr vs de l ntitrom in III), en cuy o c so h r que soci r concentr do de ntitrom in III l hep rin . El f ctor V de Leiden consiste en un mut cin del f ctor V que lo h ce resistente l cc in de l proten C y puede justi c r h st un 25% de c sos de trom osis de repeticin (MIR 00-01F, 116; MIR 00-01, 111; MIR 04-05, 120). Existe un tr storno protrom ti co que es dquirido y que reci e el nom re de sndrome ntifosfolpido o ntico gul nte lpico, por ser en el lupus donde primer mente se descri i. L enfermed d se c r cteriz por l p ricin de nticuerpos contr fosfolpidos, con lo cu l en el l or torio existe un prolong cin de los tiempos de co gul cin, fund ment lmente el tiempo de trom opl stin p rci l, y que los fosfolpidos estn inhi idos por l cc in del nticuerpo. Curios mente, en el enfermo no se m ni est el proceso por hemor r gi sino por trom osis, y que l s pl quet s, en vez de los fosfolpidos, sirven p r ctiv r l co gul cin, y dems los nticuerpos re ccion n con el endotelio v scul r provoc ndo lesin endoteli l y ctiv ndo l co gul cin s ngune . Produce t m in trom openi .

TRATAMIENTO. Consiste en l dministr cin de crioprecipit do o concentr do lio liz do (el primero es de un person don nte y el segundo de v ri s), del f ctor VII I, o f ctor VIII recom in nte, preferi lemente.

Figur 22. Enfermed d de Rendu-Osler. 4. Tel ngiect si hemorrgic heredit ri (enfermed d de Rendu-Osler-We er). Aunqu e no se tr t de un trom ocitop t , t m in fect l hemost si prim ri , y qu e es un tr storno v scul r. Consiste en un m lform cin v scul r congnit , con v s os reducidos un simple endotelio, producindose dil t ciones v scul res, tel ngi ect si s y fstul s rteriovenos s, que s ngr n espontne mente o tr s tr um tismo mn imo. Ap recen lesiones en l mucos n s l, l ios, enc s, lengu , oc ( veces n o visi les h st l ed d dult ), tr cto g strointestin l, genitourin rio, tr qu eo ronqui l. L enfermed d se c r cteriz por s ngr dos mltiples de repeticin de t od s est s diferentes loc liz ciones, que pueden m nifest rse como nemi ferropn ic si el s ngr do no es p rente. TEMA 15. TERAPIA ANTICOAGULANTE. 15. 1. Hep rin . Present un efecto ntico gul nte en rel cin con l ntitrom in III. El tr t mie nto con hep rin se de e control r medi nte el tiempo de trom opl stin p rci l ctiv d , que de e m ntenerse entre 1,5 y 2 veces el control (MIR 95-96F, 247). TEMA 14. ALTERACIONES DE LA COAGULACIN SANGUNEA. 14. 1. Hemofili A. Se tr t de l ditesis hemorrgic heredit ri ms frecuente dentro de l s c renci s de los f ctores de co gul cin. CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS PARA EL TRATAMIENTO CON HEPARINA. Hipertensin rteri l m lign . S ngr do ctivo. Hemorr gi cere r l o su r cnoide . Cirug ocul r, cere r l o de mdul espin l reciente. EFECTOS SECUNDARIOS DE LA HEPARINA. El ms fr ecuente es el s ngr do por exceso de dosis. Un loc liz cin peculi r de l hemorr gi es el retroperitoneo (MIR 97-98F, 224). Est posee un cu dro clnico c r cters tico con dolor lum r, sudor cin, signos de m l perfusin perifric , disminucin de l presin rteri l, p lidez, t quic rdi y nemi que corrige con tr nsfusiones. Pg. 23

miniMANUAL 1 CTO Figur 23. Di gnstico diferenci l de los tr stornos de l co gul cin. Pg. 24

Hem tolog Trom openi (MIR 94-95, 214). Este efecto es medi do por inmunocomplejos IgG-hep rin . L trom openi suele p recer lrededor de l sem n del tr t miento con hep rin y se present entre un 1 y un 5% de los c sos (porcent jes menores con hep rin de jo peso molecul r). Trom osis soci d trom openi . Ap rece entr e el 10 y el 20% de los c sos que tienen trom openi . L trom openi es medi d por greg cin pl quet ri inducid por l hep rin . Como consecuenci de l greg cin pl quet ri se li er f ctor pl quet rio IV, que es un inhi idor de l hep r in , con lo cu l se des rroll trom osis, que se tr t con d n p roide, un nlogo de hep rin . Osteoporosis. Hipersensi ilid d. Necrosis cutne . Alopeci . Hipo ld osteronismo por disminucin de sntesis supr rren l de ldosteron . TEMA 16. TRASPLANTE DE MDULA SEA Y DE CLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYTICAS. 16. 1. Sel eccin de p cientes. En gener l no se tr spl nt person s de ms de 60 os, por present r m yor incide nci y gr ved d de enfermed d injerto contr husped. L ed d se puede mpli r h s t 70 os en c sos seleccion dos de tr spl nte utlogo de progenitores hem topoytic o de s ngre perifric . De e h er histocomp ti ilid d con el p ciente segn el sist em HLA (MIR 01-02, 111); no es neces ri l comp ti ilid d eritrocit ri (MIR 0 4-05, 111). 16. 2. Complic ciones. 1. 2. 3. 4. Rech zo del injerto. Infecciones. Enfermed d venooclusiv heptic . En fermed d injerto contr husped gud . Por ccin de linfocitos T del injerto contr tejidos del receptor en el tr spl nte lognico (MIR 02-03, 63). Se m ni est inici lmente por feccin cutne y luego intestin l y heptic . 5. Enfermed d injerto cont r husped crnic . Ap rece en l cu rt p rte de los p cientes y fect piel, ojo , oc , esf go, intestino, hg do y pulmn, con lter ciones histolgic s simil res l s conectivop t s. 6. Recurrenci de l leucemi . Es ms frecuente en p cientes que no sufren m nifest ciones de enfermed d injerto contr husped, lo que h l f vor de un efecto ntileucmico del injerto (MIR 96-97, 35). El ntdoto de l hep rin es el sulf to de prot min , dministr do r zn de 1 mil igr mo por c d 100 unid des de hep rin . L s denomin d s hep rin s de jo peso molecul r tienen un menor riesgo hemorrgico, l no present r ccin ntitrom in , sino sol mente nti-X ctiv do. T m in tienen menos efectos secund rios, excepto l frecuenci de hipo ldosteronismo. No necesit n control de tiempo de co gul cin (MIR 00-01, 110; MIR 01-02, 120). RECUERDA L s c r cterstic s que diferenci n l HBPM de l hep rin no fr ccion d son: Tie nen menos efectos dversos. T m in estn dmitid s en el tr t miento del TEP . Poco indic d s en l insu cienci ren l. No lter n los tiempos de co gul cin. Administ r cin su cutne . Su efecto revierte slo p rci lmente con sulf to de prot min . 16. 3. Uso clnico de f ctores de crecimiento hemopoytico. 1. G-CSF y GM-CSF (F ctores de crecimiento gr nulocit rio y grnulo-monocit rio) M oviliz cin de clul s m dre de mdul se s ngre perifric . Neutropeni post-QT y otr s (neutropeni cclic , sndrome de Kostm nn, SMD). SIDA. Reduccin del tiempo de rec uper cin de l mdul se tr s tr spl nte de progenitores hem topoyticos (MIR 96-97, 33). 2. Eritropoyetin (MIR 00-01, 103; MIR 01-02, 115). Anemi de l insu cienci ren l. Anemi del cncer. Anemi por QT. SMD. P r disminuir necesid d tr nsfusio n l.

15. 2. Antico gul ntes or les. Los ntico gul ntes or les inhi en el efecto de l

vit min K, y por t nto l

snt

EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES. El ms frecuente es el s ngr do por exceso de ctivid d. Necrosis cutne . Tiene lug r entre el tercer y oct vo d de tr t miento, como consecuenci de un trom osis extens de vnul s y c pil res en el tejido celul r su cutneo. Es ms frecuente en person s con de cienci de proten C y S, pero t m in p recen sin estos defectos. M lform ciones fet les. se s, mi crocef li , ceguer , retr so ment l (denomin d em riop t por w rf rin ). El ntdoto de los ntico gul ntes or les es l dministr cin de vit min K y pl sm cu ndo existen efectos secund rios gr ves como l hemorr gi . Pg. 25

esis heptic de los f ctores II, VII, IX y X, d ndo lug r molcul s sin efecto co gul nte denomin d s PIVKA, que present n f lt de c r oxil cin del cido glutmico. Los ntico gul ntes t m in lter n l sntesis de proten ntico gul nte C y S, que t m in dependen de l vit min K. De e tenerse en cuent que, d do su mec nismo d e ccin, el tiempo neces rio p r un ntico gul cin e c z es lrededor de un sem n y que, por l mism r zn, l recuper cin de l funcin co gul nte se demor unos d s tr s l suspensin del tr t miento (MIR 99-00F, 128) diferenci de l hep rin intr venos , que lo h ce en hor s (MIR 01-02, 118). El control de l medic cin ntico gul nte se re liz por el tiempo de protrom in (MIR 98-99F, 241), que de e m ntenerse entre 1,5 y 2 veces el v lor control. El INR es un medid de norm liz cin del tiempo de protrom in intern cion l, y de e m ntenerse entre 2 3 ve ces (MIR 96-97, 34; MIR 97-98, 96). El INR de e est r entre 3 y 4 en c so de vlvu l s protsic s, em oli s de repeticin y trom osis por l presenci de ntico gul nt e lpico.