ESTUDO DE PR-FORMULAO E DESENVOLVIMENTO DE P EFERVESCENTE CONTENDO CIDO ACETILSALICLICO

Denise Albergaria Campos1*; Natlia Dumont Alves1; Tazia Dutra Silva2

RESUMO O desenvolvimento de uma nova forma farmacutica envolve a realizao preliminar do estudo de pr-formulao para que sejam reunidas informaes sobre as caractersticas fsicas, qumicas e mecnicas dos constituintes da formulao. Neste trabalho, uma pesquisa de carter experimental, o estudo de pr-formulao foi realizado mediante a execuo dos seguintes testes: identificao do cido acetilsaliclico por reaes qumicas, identificao do produto de degradao cido saliclico, anlise da solubilidade e determinao granulomtrica do princpio ativo e excipientes. Aps a caracterizao qumica e fsica dos constituintes da formulao, um p efervescente medicamentoso foi desenvolvido. Os excipientes selecionados para compor a formulao foram: sacarina, um edulcorante utilizado para mascarar o sabor desagradvel de outros componentes; bicarbonato de sdio com funo de base efervescente; cido tartrico e o cido ctrico para reagirem com a base e dar incio efervescncia e, finalmente, o cido acetilsaliclico, frmaco antiinflamatrio no esteroidal amplamente comercializado em diversas formas farmacuticas. Durante a reconstituio em gua do p efervescente medicamentoso desenvolvido, observaram-se a formao de bolhas devido ao desprendimento de gs carbnico, caracterstica desta forma farmacutica e a completa solubilizao do cido acetilsaliclico.

Palavras-Chave:

analgsico,

medicamento

efervescente,

desenvolvimento

farmacotcnico, cido acetilsaliclico ABSTRACT The development of a dosage form new involves preliminary pre-formulation study in order to assemble the informations about physical, chemical, and
1,2

Farmacutica graduada pelo Centro Universitrio do Leste de Minas Gerais; email para correspondncia -

denise.albergaria@hotmail.com; 2Farmacutica mestre pela Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG; Docente do . Centro Universitrio do Leste de Minas Gerais UnilesteMG. Rua Brbara Heliodora 725, Bom Retiro, Ipatinga-MG

mechanical characteristics of the formulation constituents. In this work, an experimental research, a preformulation study was conducted by the following tests: acetylsalicylic acid and salicylic acid identification, solubility study and particle size determination of drug and excipients. After the chemical and physical constituents characterization in the formulation, an effervescent powder was developed. The excipients selected to compose the formulation were saccharin, a sweetener widely used to mask the unpleasant taste of the constituents, sodium bicarbonate which is the basic effervescent, citric acid and tartaric acid for react with the base and initiate effervescence and finally acetylsalicylic acid, nonsteroidal anti-inflammatory drug widely marketed in various dosage forms. In the medicine developed reconstitution in water, was observed the formation of bubbles, typical this dosage form and the complete acetylsalicylic acid dissolution.

Key words: analgesic, acetylsalicylic acid INTRODUO

effervescent medicine, pharmaceutics

development,

No desenvolvimento de uma forma farmacutica eficaz, segura e de qualidade necessrio um estudo de pr-formulao associado com as Boas Prticas de Fabricao. Tal estudo fundamental para que o pesquisador rena propriedades fsico-qumicas associadas ao frmaco e aos excipientes e interao dos mesmos para a busca da melhor forma farmacutica. Deve-se ter um especial cuidado na escolha das substncias que iro compor a nova formulao, a fim de obter melhores caractersticas sensoriais, de estabilidade, segurana e eficcia, preocupando-se primordialmente com a biodisponibilidade desejada (PRISTA et al., 2003; MAMEDE et al., 2006; MOREIRA, 2007; MAXIMIANO et al., 2010). As diferentes formas farmacuticas de medicamentos disponveis no mercado permitem que o mdico prescreva aquela que melhor se adeque ao paciente, levando-se em considerao, seu estado fsico, patologia e condies clnicas, idade e dificuldade de deglutio (KELMANN et al., 2006). As formas farmacuticas efervescentes, tais como os ps medicamentosos efervescentes, so desenvolvidas contendo componentes que liberam rapidamente dixido de carbono, quando em contato com a gua. A efervescncia obtida ao
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reagir um cido orgnico com uma base inorgnica, que pode ser carbonato ou bicarbonato. A reao do cido ctrico com o bicarbonato de sdio, mostrada abaixo, produz o sal do cido, gua e libera CO2 para a soluo. O gs formado, por ser pouco solvel em gua, liberado em forma de borbulhas (LACHMAN et al., 2001; ANSEL et al., 2007). C6H8O7H2O + 3NaHCO3 4H2O + Na3C6H5O7 + 3CO2

So vrias as vantagens de uma formulao efervescente sobre outras formas farmacuticas, como maior estabilidade, pois, uma vez produzido, podem ser facilmente colocados em saches com proteo luz e umidade; permite mascarar sabor desagradvel, o que leva melhor aceitao pelo paciente; possibilidade de trabalhar com doses elevadas, que no caso de cpsulas e comprimidos so limitadas pelo volume e tamanho, respectivamente; podem ser administrados usurios que possuem dificuldades de deglutio; podem aumentar a

biodisponibilidade dos frmacos, pois administra-se a solubilizao do mesmo, o que favorece sua absoro pelo organismo (LACHMAN et al. ,2001; ANSEL et al., 2007). Portanto, os efervescentes constituem um grande diferencial no mercado e uma oportunidade considervel na prtica farmacutica pela facilidade da fabricao e por proporcionar maior adeso do paciente (PRISTA, 2003; PALUDETTI & GAMA, 2007). Este trabalho teve como objetivo realizar estudos de pr-formulao e desenvolvimento farmacotcnico de p efervescente contendo cido acetilsaliclico (AAS), bem como avaliao da sua qualidade por meio de ensaios fsico-qumicos, como teste de efervescncia, pH e limite de cido saliclico. Para o estudo de prformulao foram contemplados testes como identificao do AAS, determinao de sua solubilidade, granulometria do p e limite de cido saliclico.

METODOLOGIA O presente trabalho uma pesquisa experimental, desenvolvida no laboratrio de Qumica Analtica, Farmacotcnica e Tecnologia Farmacutica do Centro Universitrio do Leste de Minas Gerais UnilesteMG.

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ESTUDO DE PR-FORMULAO

ANLISE FSICA DA MATRIA-PRIMA Em um vidro-relgio, foram pesados 2,00 g do AAS (Vetec) para determinar o aspecto e a colorao. De acordo com a Farmacopia Brasileira IV (F.Bras. IV, 2002), o AAS matria-prima deve apresentar como um p cristalino, branco e inodoro. SOLUBILIDADE A 1,00 g da matria-prima foi adicionado 1 mL de solvente. Agitou-se com o auxlio de um basto de vidro. Este procedimento foi realizado acrescentando o solvente de forma gradual, de 1 em 1 mL, at a solubilizao completa do AAS. A solubilidade do frmaco foi determinada, utilizando-se os Termos Descritivos de Solubilidade constantes na F.Bras. IV (1988) (Tabela 1). De acordo com a F. Bras. V (2010), o AAS pouco solvel em gua. Tabela 1 Termos descritivos de solubilidade.
Termo Descritivo Muito Solvel Facilmente Solvel Solvel Ligeiramente Solvel Pouco Solvel Muito Pouco Solvel Praticamente insolvel Solvente (partes) Menos de 1 De 1 a 10 De 10 a 30 De 30 a 100 De 100 a 1000 De 1000 a 10.000 Mais de 10.000

FONTE - F. Bras. V (2010).

IDENTIFICAO DO AAS Realizou-se a identificao do AAS pelos mtodos B, C e D descritos na F. Bras. V (2010). Mtodo B A uma soluo aquosa contendo AAS foram adicionadas 2 gotas de cloreto frrico (FeCl3), aqueceu-se por alguns minutos. De acordo com a F. Bras. V (2010), uma colorao vermelho-violeta deve ser desenvolvida.
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Mtodo C A 0,20 g de AAS foram adicionados 4 mL de NaOH 2 mol/L. A soluo foi fervida por 3 minutos. Aps esfriar, 5,0 mL de H2SO4 foram adicionados. De acordo com a F. Bras. V (2010), deve ser produzido um precipitado cristalino. Filtrou e lavou o precipitado com gua. Mtodo D O filtrado obtido no mtodo C foi aquecido com 2 mL de etanol e 2 mL de H2SO4. De acordo com a F. Bras. V (2010), deve ser formado acetato de etila, reconhecido pelo seu odor caracterstico. LIMITE DE CIDO SALICLICO Pesou-se 0,10 g de AAS e dissolveu-se em 5 mL de etanol. Em seguida, adicionou-se gua gelada e 2 gotas de FeCl3 0,5% p/v (soluo amostra). Preparouse soluo padro de cido saliclico (AS) 5 mg/100 mL em etanol. Transferiu-se 1 mL desta soluo padro para frasco adequado, adicionaram-se 2 gotas de FeCl3, 4 mL de etanol e 15 mL de gua destilada. De acordo com a F. Bras. V (2010), a cor da soluo amostra no deve ser mais intensa que a cor da soluo padro, o que corresponde a um limite mximo de 2,5.10-4 % p/v de AS. DETERMINAO DA GRANULOMETRIA DOS PS De acordo com o procedimento descrito na F. Bras. V (2010) foi realizada a determinao da granulometria dos ps (determinao do tamanho das partculas). Foram utilizados quatro tamises (Bertel) de tamanhos diferentes sendo estes sobrepostos de maior para menor dimetro de malha. Os tamises utilizados foram os seguintes: nmero 12 com malha de 1,70 mm de dimetro, 14 com 1,40 mm, 18 com 1,00 mm de dimetro e 20 com 0,850 mm de dimetro. Adicionaram-se 16,00 g de AAS no primeiro tamis e realizaram-se movimentos horizontais e verticais, por 20 minutos. Ao trmino do tempo indicado, calculou-se a porcentagem das pores de princpio ativo presentes nas malhas dos tamises e realizou a classificao da granulometria do p, levando-se em considerao as informaes indicadas na Tabela 2. O mesmo procedimento foi realizado para os excipientes que compunham a formulao.

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Tabela 2 Classificao da granulometria dos ps. Aquele P grosso cujas partculas passam em sua

totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha de 1,70 mm, e no mximo, 40% pelo tamis com abertura nominal de 355 m.

P moderadamente grosso

Aquele

cujas

partculas

passam

em

sua

totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha de 710 m e, no mximo, 40% pelo tamis com abertura nominal de malha de 250 m. Aquele cujas partculas passam em sua

P semi-fino

totalidade pelo tamis de abertura nominal de malha de 355 m e, no mximo, 40% pelo tamis com abertura nominal de malha de 180 m. Aquele cujas partculas passam em sua

P fino

totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha de 180 m. Aquele cujas partculas passam em sua

P finssimo

totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha de 125 m.

FONTE - F. Bras. V (2010).

DESENVOLVIMENTO FARMACOTCNICO Para elaborao do p efervescente medicamentoso, pesaram-se

quantidades definidas do AAS, cido ctrico (Dinmica), bicarbonato de sdio, sacarina sdica (Synth) e cido tartrico (Dinmica). Todas as matrias-primas passaram, previamente, por reduo de tamanho de partcula utilizando-se gral e pistilo. Em seguida, o princpio ativo, na dose de 400 mg e os excipientes foram submetidos ao processo de mistura por 10 minutos. ANLISE FSICO-QUMICA DA FORMULAO TESTE DE EFERVESCNCIA Na anlise da efervescncia foi colocada uma dose de p efervescente em um bquer contendo 200 mL de gua na temperatura ambiente. O teste foi realizado em sextuplicata. Segundo a Farmacopia Portuguesa (1962), devem ser liberadas
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bolhas de gs e quando o desprendimento gasoso terminar, os grnulos devero estar desagregados e dissolvidos ou dispersos na gua em menos de cinco minutos. DETERMINAO DO pH Determinou-se o pH de trs solues resultantes do teste de efervescncia, por meio de pHmtro (Tecnal) previamente calibrado. LIMITE DE CIDO SALICLICO NA FORMULAO Pesou-se quantidade de formulao desenvolvida, contendo o equivalente a 0,10 g de AAS e dissolveu-se em 5 mL de etanol. Procedeu-se conforme descrito no item Estudo de Pr-Formulao.

RESULTADOS E DISCUSSO ESTUDO DE PR-FORMULAO O AAS foi caracterizado como p branco, cristalino e inodoro como descrito na F. Bras. V (2010). Foram necessrios 1300 mL de gua destilada na temperatura ambiente para solubilizar 1,00 g de AAS, sendo classificado como muito pouco solvel (Tabela 3). O resultado encontrado est em desacordo com a F. Bras. V (2010), provavelmente, pela temperatura da gua no ter sido monitorada durante o experimento, o que pode ter influenciado na solubilidade do frmaco, j que essa propriedade fsico-qumica pode variar muito com a temperatura. Tabela 3 - Resultados do Estudo de Pr-formulao. Testes Descrio Fsica Solubilidade Resultado Esperado P branco, inodoro Pouco solvel em gua Mtodo B: Colorao Em Resultado Obtido De acordo desacordo (muito

pouco solvel) De acordo

vermelho-violeta Mtodo C: Formao de Identificao do AAS um precipitado cristalino Mtodo D: Odor Em desacordo De acordo De acordo

caracterstico de acetato de etila Limite de cido Saliclico Cor da soluo amostra

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no se apresentou mais intensa que a cor da soluo padro Granulometria dos Ps

FONTE- dados experimentais.

P grosso

De acordo

Os ps efervescentes so preparaes extemporneas, ou seja, devem ser reconstitudos em gua para serem administrados. de suma importncia que o frmaco esteja totalmente solubilizado aps efervescncia, para que seja absorvido no trato gastrointestinal, assim, determinar a solubilidade no estudo de prformulao essencial para prever o sucesso da formulao efervescente. Apesar do AAS ser classificado como sendo muito pouco solvel em gua, o frmaco apresenta-se totalmente solubilizado aps efervescncia, provavelmente, devido presena de excipientes que favoreceram sua solubilizao. A identificao do AAS realizada pelo Mtodo B, descrito na F. Bras. V (2010), levou formao de um composto de colorao violeta, conforme era esperado. Neste mtodo ocorre hidrlise do AAS AS em meio bsico e, este por sua vez, reage com FeCl3, formando um cromforo. No mtodo C, houve a formao de um precipitado cristalino, que corresponde formao de AS. No foi perceptvel o odor do acetato de etila no mtodo D, provavelmente, pelo odor forte do cido actico. Portanto, por meio das reaes qumicas realizadas, a matria-prima pode ser identificada como sendo o AAS (Figura 1). O AAS um pr-frmaco desenvolvido para minimizar os efeitos colaterais do AS, como irritao gstrica. Sendo assim, o AS constitui um produto de degradao do AAS e deve ter sua presena monitorada. Neste trabalho, esse produto de degradao foi monitorado pelo teste de Limite de cido Saliclico. A matria-prima de AAS utilizada para elaborao da formulao atendeu s especificaes da F. Bras. V (2010) em relao presena de AS (limite mximo de 2,5.10-4 %p/v)

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Figura 1 - Reaes qumicas pertinentes aos mtodos B, C e D de identificao de AAS descrito na F. Bras V (2010). O AAS e a mistura de excipientes foram, primeiramente, classificados como sendo p grosso (Tabela 4). O tamanho das partculas das matrias-primas
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selecionadas para compor a formulao do p medicamentoso efervescente um parmetro fsico importante a ser avaliado no estudo de pr-formulao, pois interfere no processo de mistura e na velocidade de dissoluo da formulao. Quanto menor e mais homogneo o tamanho das partculas, mais fcil ser o processo de mistura e maior ser a superfcie de contato e, consequentemente, a velocidade de dissoluo dos componentes da formulao incorporados gua. Por este motivo, o AAS e a mistura de excipientes foram pulverizados em gral, antes de serem utilizados para elaborao da formulao.

Tabela 4 - Determinao da Granulometria dos Ps. Tmis/dimetro da malha (mm) 12/1,70 14/1,40 18/1,00 20/0,850
FONTE dados experimentais.

% retida

de

frmaco

% excipientes retida

de

4,875 13,793 54,750 18,337

0,000 0,004 0,170 0,376

O p medicamentoso efervescente foi desenvolvido com os excipientes e quantidades descritas na Tabela 5. Em qualquer formulao efervescente necessria a presena de uma base inorgnica e um cido orgnico que iro reagir para formar a efervescncia. Alm desses dois componentes bsicos, importante tambm acrescentar um ou mais edulcorantes para tornar o sabor da soluo efervescente mais agradvel e com isso, aumentar a adeso do paciente ao tratamento. Tabela 5 - Frmula unitria do p efervescente desenvolvido contendo AAS 400 mg e funes de cada componente. Componentes AAS cido ctrico Porcentagem 7,50 16,32 Funo Frmaco cido orgnico que participa da formao de efervescncia

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cido tartrico

26,83

cido orgnico que participa da formao de efervescncia Base que participa da formao de efervescncia Edulcorante para mascarar sabor desagradvel

Bicarbonato de sdio

48,80

Sacarina sdica

0,55

FONTE dados experimentais.

ANLISE FSICO-QUMICA DA FORMULAO

A avaliao fsico-qumica do p efervescente desenvolvido est resumida na Tabela 6.

Tabela 6 - Resultados da anlise fsico-qumica da formulao. Testes Resultado Esperado Teste Efervescncia Determinao do pH Limite de AS na formulao neutro A cor da amostra no foi mais intensa que a cor da soluo padro
FONTE- dados experimentais.

Resultado Obtido

de

Efervescncia da Formulao pH prximo do

De acordo

De acordo (6,19)

De acordo

Aps a incorporao da formulao em gua, em sextuplicata, houve formao de borbulhas, caracterstica da efervescncia do produto elaborado, e a completa solubilizao do AAS no meio aquoso. Por meio da Figura 2, pode-se observar a efervescncia resultante.

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Figura 2 - Processo de efervescncia da formulao desenvolvida de AAS.

A determinao do pH foi realizada, em triplicata, utilizando-se solues resultantes do teste de efervescncia. Os valores de pH encontrados foram: 6,20; 6,16 e 6,22, com mdia de 6,19 e desvio padro relativo (DPR) de 0,48%. O pH um parmetro fsico-qumico importante a ser avaliado, pois deve garantir estabilidade do frmaco na formulao, no caso de formas farmacuticas lquidas e, deve ser compatvel ao local de aplicao. No caso de formulaes efervescentes, quanto mais o valor de pH se aproximar da neutralidade ou se apresentar levemente bsico (8,0), menos sero as chances de desenvolver irritao gstrica (PRISTA et al., 2003). Foi realizado o teste de limite de AS na formulao para verificar se houve degradao de AAS, devido alguma interao do mesmo com os excipientes. A cor da soluo da amostra no foi mais intensa que a da soluo padro contendo o limite mximo permitido de AS (2,5.10-4 %p/v), indicando que no houve degradao do AAS aps incorporao do frmaco formulao.

CONCLUSO

Os estudos de pr-formulao possibilitaram identificar o princpio ativo, analisar a solubilidade do AAS e realizar a determinao granulomtrica de todos os constituintes da formulao do p efervescente medicamentoso, parmetros importantes a serem avaliados no estudo de pr-formulao.

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A formulao desenvolvida apresentou efervescncia adequada, boas propriedades organolpticas e no mostrou degradao significante do frmaco, o que sugere compatibilidade entre os componentes da formulao. Enfim, o p efervescente medicamentoso representa uma forma farmacutica alternativa e vivel para a administrao de frmacos e fcil de ser produzida em farmcias magistrais.

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PALUDETTI, L.A; GAMA, R. Medicamentos Efervescentes. Revista Rx. 3: 18-22, 2007. Disponvel em <http://revistarx.com.br/wp-content/uploads/2009> Acesso em 03 out. 2009. PRISTA, N.L; et al. Tecnologia Farmacutica. 6 ed. vol. 1. Lisboa: Fundao Calouste Gulbenkian, 2003, 786p.

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