NEUROENDOCRINOLOGA

RESUMEN La presente revisin pretende analizar el rol de las hormonas sobre las diferentes funciones del sistema nervioso central. Se menciona igualmente la importancia de los neuroesteroides, hormonas sintetizadas en las clulas gliales del cerebro y que regulan la funcin y supervivencia neuronal. Se hace breve referencia sobre la interaccin entre el sistema neuroendocrino y el sistema inmune. SUMMARY The present review aims to analize the role of peripheral hormones on functions of the central nervous system. It is also studied the role of neuroesteroids, hormones synthesized in glial cells of brain, which they are acting regulating function and survival of neurons. A brief reference is made on interaction between neuroendocrine and immune systems.

1. INTRODUCCIN La neuroendocrinologa estudia todos los procesos por los cuales el sistema nervioso se relaciona con el sistema endocrino. En un principio se basaba en la regulacin por los neurotransmisores de la funcin hipotalmica y cmo las hormonas secretadas por esta estructura neuroendocrina afectaban la funcin de la adenohipfisis. De all es que se establecen los ejes de regulacin sistema nervioso central-hipotlamo-hipfisisglndula blanco. En la actualidad se acepta que el sistema endocrino tambin tiene un rol regulador de las funciones cerebrales. Entre ellas los mecanismos que regulan la ingesta de alimentos, la sed, el sueo, la conducta sexual, la conducta de agresin, y el estado de nimo, entre otros. El conocimiento de la neuroendocrinologa ser posible mediante el estudio de las bases neuroanatmicas del control central del sistema endocrino, donde el hipotlamo juega un rol preponderante. El hipotlamo, a travs de sus vas aferentes y eferentes, va a regular la funcin del sistema nervioso central; lo cual se realiza mediante los neurotransmisores o neurohormonas. 2. BASES NEUROANATMICAS DEL CONTROL DEL SISTEMA ENDOCRINO 2.1 El hipotlamo El hipotlamo es la regin ventral del diencfalo que rodea a la cavidad del tercer ventrculo. A este sector embrionariamente dienceflico se aade el rea preptica que es de origen telenceflico. El hipotlamo est constituido por clulas neuroendocrinas, y representa el nexo entre

el sistema nervioso central (neurotransmisores) y el sistema endocrino (hormonas). El lmite anterior del hipotlamo es un plano vertical que pasa por delante del quiasma ptico. El lmite posterior est dado por un plano vertical que pasa inmediatamente por detrs de los cuerpos mamilares. El lmite lateral del hipotlamo est representado por el plano imaginario o anteroposterior que pasa por fuera de los pilares anteriores del frnix. Ventralmente est delimitado por una delgada pared en forma de embudo, el tuber cinereum, que se prolonga hacia abajo en el tallo hipofisiario y el proceso infundibular de la neurohipfisis. Entre el infundbulo y el tallo hipofisiario existe una pequea zona abultada hacia abajo que se denomina eminencia media del tuber cinereum (Gonzales, 1986). El hipotlamo puede dividirse en: Hipotlamo anterior: rea preptica medial y lateral rea hipotalmica anterior Ncleo supraptico Ncleo paraventricular Ncleo supraquiasmtico Ncleo parvocelular periventricular Hipotlamo medio: Ncleo dorsomedial Ncleo ventromedial Ncleo infundibular o arcuato rea hipotalmica lateral rea hipotalmica dorsal Hipotlamo posterior: Cuerpos mamilares Ncleo premamilar Ncleo intercalado rea hipotalmica posterior

Fig 1. Hipotlamo: 1: rea preptica; 2: rea hipotalmica; 3: Ncleo paravntricular; 4: ncleo supraptico; 5: rea hipotalmica; 6: ncleo dorso-medial; 7: ncleo ventromedial; 8: ncleo arcuato; 9: ncleo supraquiasmtico; 10: rea hipotalmica posterior; 11: cuerpos momilares; 12; rea hipotalmica lateral.

2.2 Eminencia media Constituye el piso del tercer ventrculo, situndose entre el quiasma ptico por delante y el tallo hipofisiario por detrs, con el que se contina. Es una delgada banda de tejido nervioso, que en un corte transversal se observa constituida por dos zonas, una dorsal o subependimaria, que se localiza inmediatamente por debajo del epndimo que tapiza el receso infundibular del tercer ventrculo. A esta subdivisin de la eminencia media se le denomina tambin zona interna. Ventralmente con respecto a la anterior se encuentra la zona externa o fibrosa, que es la que contacta con los capilares primarios del sistema portahipofisiario. Por la zona interna transcurren los axones amielnicos neurosecretorios de los ncleos supraptico y paraventricular. En la zona externa terminan los axones del ncleo arcuato directamente en los capilares portahipofisiarios. A este tracto de fibras se le conoce tambin como haz tbero-hipofisiario. 2.3 Irrigacin del hipotlamo La irrigacin arterial del hipotlamo est extremadamente protegida por medio de las anastomosis. El principal representante arterial corresponde al crculo de Willis, pero adems hay un plexo anastomtico arterial circuninfundibular y un plexo anastomtico arteriolo-capilar prequiasmtico. La sangre venosa hipotalmica drena en la gran vena cerebral de Galeno, va las venas cerebral anterior, basal y cerebral interna. Dentro del hipotlamo hay una rica irrigacin sangunea cerca de los ncleos neuronales. En muchos ncleos, los capilares, varan en calibre y forman una red en los intersticios del cual salen las neuronas. Este arreglo vascular est altamente desarrollado en los ncleos supraptico y paraventricular, los cuales tendran relacin con los mecanismos de regulacin de la osmolaridad. 2.4 Conexiones hipatalmicas

El hipotlamo recibe fibras aferentes de diferentes partes del cerebro. Estas fibras pueden ser dopaminrgicas (incerto-hipotalmica), noradrenrgicas (rea tegmental), serotoninrgicas (Raphe dorsal), de galanina (tallo cerebral), glutamatorgicas, y GABA-rgicas entre otros. El hipotlamo enva fibras eferentes a diferentes partes del cerebro as como tambin a la eminencia media y a la neurohipfisis. En las Figuras 2 y 3 se presentan las principales conexiones aferentes y eferentes del hipotlamo.

Fig. 2 Diagrama de las conexines aferentes hacia el hipotlamo.

Fig 3. Diagrama de las conexiones eferentes del hipotlamo

2.5 Funciones hipotalmicas FISIOLOGA DE LA OSMORREGULACIN Una funcin celular normal depende de una constancia en la tonicidad del fluido extracelular. El agua se pierde constantemente a travs de los riones, pulmones, piel y tracto digestivo, aun en condiciones de antidiuresis, por lo que se hace necesario reemplazar la prdida de lquidos manteniendo una adecuada ingesta de agua. En el hombre sano, la homeostasis del agua est tan finamente controlada que la osmolalidad plasmtica se mantiene dentro de un rango estrecho de 282-298

mosm/kg. Este exquisito control se realiza por la estrecha integracin de la accin antidiurtica de la vasopresina, y la sensacin de sed, que gobierna la ingesta de agua. La accin antidiurtica est bajo el control del sistema endocrino hormonal, en tanto que la sensacin de sed es una funcin del sistema nervioso, constituyndose ste en un perfecto modelo de integracin entre el sistema endocrino y el sistema nervioso. Regulacin de la secrecin de vasopresina La vasopresina es liberada por la neurohipfisis en respuesta a una variedad de estmulos como el aumento de la osmolalidad plasmtica, la hipovolemia, la hipotensin y la hipoglicemia. La vasopresina tiene un poderoso efecto antidiurtico, efecto vasoconstrictor, y en los procesos de aprendizaje y memoria: ms recientemente se ha descrito un rol en el stress. La vasopresina es una de las hormonas que juega un rol importante en la osmorregulacin. La osmolalidad plasmtica es la determinante fisiolgica ms importante de la secrecin de vasopresina. Los cambios en la osmolalidad plasmtica son detectadas por las neuronas magnocelulares localizadas en los rganos circunventriculares en el hipotlamo anterior, donde se piensa que las fenestraciones en la barrera hematoenceflica permite el acceso de los solutos del plasma a los tejidos neurales osmosensitivos. Estudios ms recientes han enfrentado esta teora con una nueva hiptesis, basada en la identificacin de canales de agua (acuaporinas). Se especula que las acuaporinas en la membrana celular sera el mecanismo por el cual las neuronas osmoreceptoras obtienen su informacin acerca de la tonicidad extracelular (McKenna yThompson, 1998). Estudios de hibridizacin in situ han identificado a las acuaporinas en los ncleos supraptico y paraventricular, que son los que sintetizan la vasopresina. La concentracin de canales de agua en estos ncleos puede indicar que ellos tienen propiedades de osmoreceptores independiente de aquellos de los rganos circunventriculares. A partir de estos hallazgos se hace necesario realizar nuevas investigaciones para definir el rol de las acuaporinas en la osmoregulacin. Entre los rganos circunventriculares, el rgano subfornical, y el rgano vasculoso de la lmina terminalis (OVLT) son los sitios de los osmorreceptores de vasopresina. Estudios en humanos han demostrado la existencia de osmorreceptores separados para la sed y para la liberacin de vasopresina. Las seales neurales de los osmoreceptores son transmitidas a los ncleos supraptico y paraventricular, donde se sintetiza la vasopresina, y cuyos axones terminan en la hipfisis posterior, desde donde se secretan a la circulacin. Se piensa que hay impulsos neurales similares de los osmoreceptores que gobiernan la sensacin de sed, que terminan en la corteza cerebral de donde se inicia la orden de beber. Cuando se incrementa la osmolalidad plasmtica, se produce un aumento en la concentracin de vasopresina plasmtica. En el hombre una osmolalidad de 284,3 mosm/kg es el umbral osmtico a partir del cual empieza la secrecin de vasopresina en el plasma. La relacin entre la osmolalidad plasmtica y la concentracin de vasopresina desaparece durante el acto de beber, en que ocurre una rpida supresin en la secrecin de vasopresina antes de que cambie la osmolalidad del plasma. Se ha sugerido que el acto de deglutir puede inhibir la secrecin de vasopresina. Se ha propuesto que el mecanismo que inhibe la secrecin de vasopresina durante la deglucin es la activacin de los receptores de estiramiento en la faringe que envan

seales inhibitorias al hipotlamo a travs de una an no identificada va neural. Regulacin de la sed La sed ha sido definida como la sensacin consciente de una necesidad por agua y un deseo de beber (Robertson, 1991). El umbral osmtico definido por Robertson (1984) para la sed es de 294 mosm/kg, que es aproximadamente 10 mosm/kg por encima del umbral osmtico para la secrecin de vasopresina. Esto sugiere que la sed raramente ocurrira en situaciones donde la osmolalidad plasmtica se encuentra en el rango normal (282-298 mosm/Kg). Esto es contrario a la experiencia clnica, pues en situaciones fisiolgicas (282-298 mosm/kg), existe sed pero su control no depende de llegar al umbral osmtico (294 mosm/kg) sino de otros mecanismos. Es difcil tener una medicin de la sed, por lo que se usan escalas subjetivas. En la actualidad se usan una serie de preguntas para reflejar el estado de sed. La pregunta ms usada es cun sediento est usted? Diversos grupos han usado esta tcnica y han encontrado que la apreciacin de sed cambia dentro del rango fisiolgico de osmolalidades plasmticas. Los puntajes de sed obtenidos con esta pregunta relaciona directamente con la osmolalidad plasmtica y con el subsecuente volumen de agua ingerida. Utilizando la escala anterior de evaluacin de la sed se ha encontrado que el umbral osmtico para el inicio de la sed es menor que el identificado por Robertson, y es similar al requerido para la liberacin de vasopresina (Thompson y col., 1986). Con estos datos se ha propuesto un nuevo concepto de sed. Segn el nuevo modelo, la sed ocurre cuando la osmolalidad del plasma aumenta por encima de un umbral osmtico que es similar al de la liberacin de vasopresina, y que la intensidad de la sed vara de acuerdo al ambiente de la osmolalidad plasmtica. En otras palabras, dentro del rango fisiolgico de osmolalidades plasmticas, la sensacin de sed es leve y se inicia la ingesta de lquido, lo suficiente para reemplazar la prdida insensible de agua, mientras que la sensacin ms intensa de sed es generada por altas osmolalidades plasmticas que impulsa a una gran ingesta de lquido requerido para reponer el dficit de balance de lquidos. Al igual que con la vasopresina existe una regulacin no-osmtica, donde inmediatamente de ingerir lquidos hay una disminucin de la sensacin de sed, antes de que ocurran cambios en la osmolalidad plasmtica, sugiriendo de nuevo, que la distensin farngea causa activacin de los impulsos neurales al hipotlamo produciendo supresin de la sensacin de sed. Esto es un sofisticado mecanismo de defensa para proteger al organismo de una sobrehidratacin. Los osmoreceptores para la sed son solutos especficos. La elevacin aguda de glucosa sangunea no es dipsognica (productora de sed) ni en sujetos sanos ni en pacientes con diabetes mellitus insulino dependiente (Tipo I), en tanto que la rea tiene una dbil propiedad dipsognica. La sed puede tambin ser estimulada por la hipotensin y por la hipovolemia, aunque los mecanismos que la regulan no estn bien establecidos. La sed en la diabetes mellitus es debida a compensacin por la poliuria ms que a efectos osmticos de la hiperglicemia. Desrdenes primarios de la sed La polidipsia primaria es un espectro complicado de enfermedades en que la

anormalidad primaria de sed causa un acto excesivo de beber y poliuria. Las causas de esta situacin se encuentran en la Tabla 1.
Tabla 1. Causas de polidipsia primaria 1. Ingesta compulsiva de agua: Diabetes inspida dipsognica. 2. Polidipsia psicognica: Asociada con esquizofrenia 3. Miscelania: Srcoidosis, tumores intracraneales (particularmente crneo-faringiomas), injuria en la cabeza, meningitis tuberculosa, idioptica.

REGULACIN DE LA TEMPERATURA El mantenimiento de la temperatura corporal depende del balance entre la produccin y prdida de calor. Este balance es regulado en el hipotlamo por dos grupos neuronales. La activacin de los ncleos del hipotlamo anterior disminuye la temperatura corporal favoreciendo la prdida de calor. Cuando la temperatura de la sangre se eleva, las clulas de este centro descargan impulsos sobre los eferentes hipotalmicos descendentes hacia los centros respiratorio y cardiovascular del tallo cerebral y la mdula espinal. Estos centros responden iniciando la vasodilatacin y la perspiracin. La progesterona favorece una actividad termognica disminuyendo la actividad del hipotlamo anterior (rea preptica). Las neuronas localizadas en la porcin caudal (posterior) del hipotlamo lateral constituyen el centro de produccin de calor. Cuando la temperatura en la sangre disminuye, estas neuronas envan impulsos sobre el tallo cerebral y mdula, produciendo vasoconstriccin, piloereccin, aumento de la frecuencia cardaca, y elevacin del metabolismo basal. El tiritar es parte de este proceso, ya que la contraccin rpida e involuntaria de la musculatura somtica produce calor. REGULACIN DE LA PRESIN ARTERIAL Si bien los centros de regulacin de la presin arterial se encuentran en el tallo cerebral, el hipotlamo tambin participa en dicha regulacin, particularmente cuando intervienen factores emocionales. Al ser activado el hipotlamo, a travs de sus vas eferentes descendentes, ejerce influencia sobre los centros vasopresores y depresores de la formacin reticular del bulbo. Esta a su vez, por medio de los haces reticuloespinales, aumenta la actividad cardaca y produce vasoconstriccin perifrica. La activacin del hipotlamo anterior disminuye la presin arterial. La activacin de los ncleos del hipotlamo posterior (mamilares) aumenta la presin arterial. Recientemente se ha demostrado en humanos, que el hipotlamo produce una sustancia, que se incrementa en concentracin cuando se ingiere sal. La concentracin plasmtica de esta sustancia se encuentra incrementada en la hipertensin esencial. Este factor es un inhibidor de la xido ntrico sintetasa (Morris y col., 1997). La mayora de la xido ntrico sintetasa se encuentra en el ncleo paraventricular (hipotlamo anterior) (Bernstein y col., 1998), por lo que el xido ntrico podra ser el mediador que favorece la reduccin en la presin arterial. Se ha demostrado la presencia de un inhibidor de la ATPasa sodio-potasio (ouabana endgena) tanto en el hipotlamo como en la mdula espinal, que media las respuestas simptico-excitatorias y presoras ante un aumento agudo y crnico de

sodio en el lquido cfalo raqudeo (Budzikowski y col., 1998). REGULACIN DE LA INGESTA DE ALIMENTOS El hipotlamo regula la ingesta de alimentos a travs de dos grupos neuronales conocidos como centro de la saciedad y centro de hambre. El centro de la saciedad se ha localizado en el ncleo ventromedial, y sus neuronas a diferencia de otras del sistema nervioso central poseen receptores para la insulina. El centro del hambre se encuentra localizado en el hipotlamo lateral (Benardis y Bellinger, 1993). El centro del hambre se encuentra constantemente activado, por lo que es un hecho natural el sentir hambre. El centro de la saciedad enva fibras inhibitorias al centro del hambre, de tal forma que cuando se estimula el centro de la saciedad se inhibe el hambre. Las neuronas del hipotlamo lateral son las ms grandes del hipotlamo y se conecta con la mayor parte de estructuras del cerebro, y los ncleos hipotalmicos mayores. Las neuronas del hipotlamo lateral pertenecen al rea parasimptica del hipotlamo, y regulan la ingesta de alimentos (Hernardis y Bellinger, 1993). El hipotlamo lateral promueve la utilizacin de glucosa y la liberacin de insulina. La estimulacin del ncleo ventromedial tiene efecto opuesto a la estimulacin del hipotlamo lateral. El centro de la saciedad es regulada por la glucosa intracelular. Al aumentar la glucosa intracelular se activa el centro y se inhibe el hambre. En los ltimos aos se han estudiado diversas sustancias que tienen una funcin en la regulacin del consumo de los carbohidratos y de las grasas. Entre estas tenemos a la serotonina (5-HT), la galanina y el neuropptido Y. La activacin serotoninrgica suprime la ingesta de alimentos. La administracin directa de fluoxetina (un inhibidor de la recaptura de serotonina) o de 5-HT en el ncleo paraventricular del hipotlamo suprime selectivamente la ingesta de carbohidratos, pero no la ingesta de protenas o de grasas. El tratamiento con fluoxetina reduce el tamao del alimento sin un efecto sobre la frecuencia alimenticia. La serotonina tambin disminuye la ingesta de alcohol. La deficiencia de serotonina, o la disminucin de la actividad serotoninrgica cerebral se asocia a depresin, desrdenes obsesivo-compulsivos, bulimia nervosa, pnico y obesidad. El uso de inhibidores de la captura de serotonina incluye el tratamiento de una serie de desrdenes psiquitricos como la depresin, y el sndrome obsesivo-compulsivo, la bulimia; igualmente ha sido utilizado para el tratamiento del sndrome premenstrual; alcoholismo; depresin inducida por el uso de anablicos esteroidales; ataques de angustia en la depresin unipolar; stress postraumtico; fobia social; desorden leve de la personalidad. La efectividad o potencial efectividad de la fluoxetina, un inhibidor selectivo de la captura de serotonina, en esta variedad de desrdenes, relieva el rol que juega la serotonina en muchos aspectos de la vida como la ingesta de alimentos, el sueo, la conducta sexual y el estado de nimo (Wong, Bymaster y Engleman, 1995). La galanina, un polipptido de 29 aminocidos (Cuerda y col., 1998), se distribuye en el cerebro principalmente en el hipotlamo y en el hipocampo (Xu y col., 1998). Las neuronas que inervan el hipocampo se originan en el sistema noradrenrgico del locus coereleus. En el hipotlamo la galanina es sintetizada en el ncleo arcuato, y el

neuropptido Y en interneuronas del ncleo arcuato (Bluet Pajot, 1998). Se han descrito dos receptores para galanina (1 y 2) que pertenecen a la familia de las protenas G (Fathi y col., 1998). La galanina y el neuropptido aumentan la ingesta calrica y la preferencia por las grasas (Leibowitz y col., 1998), reducen el gasto de energa y afectan la liberacin de hormonas metablicas (Wang y col., 1998). La galanina (GAL) regula la ingesta de grasas, la memoria (Deecher y col., 1998), la regeneracin neuronal, y la funcin hormonal (kinney y col., 1998), y reproductiva (Leibowitz y col., 1998). GAL estimula la secrecin de hormona del crecimiento (Cuerda y col., 1998). La galanina hipotalmica est relacionada a la preferencia por una dieta grasa, por lo que la galanina favorece la obesidad (Leibowitz, Akabayashi y Wang, 1998). La galanina tiene accin pre-sinptica en el ncleo arcuato e inhibe la liberacin de glutamato (Kinney y col., 1998). La galanina inicia la conducta de alimentacin, en parte activando la dopamina (DA) mesolmbica y suprimiendo la actividad colinrgica intrnseca en el ncleo accumbens, en tanto que el neuropptido Y favorece la ingesta sin cambios en el sistema DA/acetil colina (Rada y col., 1998). Se ha observado que la galanina tiene un efecto inhibitorio sobre las neuronas serotoninrgicas (Xu y col., 1998). Esto puede explicar los efectos antagnicos de ambas sustancias sobre la ingesta de alimentos. Las hormonas metablicas y la ingesta de alimentos regulan la secrecin de galanina, por lo que se sugiere una relacin entre la actividad de galanina en el ncleo paraventricular (parvocelular anterior) y los procesos metablicos y conductuales del metabolismo e ingesta de grasas (Wang y col., 1998). 3. HORMOMAS Y FUNCIN DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Las hormonas, particularmente aquellas que atraviesan la barrera hemato-enceflica (BHE) tienen una accin sobre la funcin del sistema nervioso central. La mayora de estas acciones, sino todas, son mediadas por modificaciones en la disponibilidad de los neurotransmisores. Los esteroides tanto gonadales como adrenales y las hormonas tiroideas por su fcil pasaje a travs de la BHE, as como la prolactina que asciende por va retrgrada de la hipfisis al hipotlamo cumplen un rol en la funcin del sistema nervioso central. En los ltimos aos se ha identificado que el SNC sintetiza esteroides con funcin en el SNC, los cuales se les ha denominado neuroesteroides. 3.1 Esteroides y funcin del sistema nervioso El sistema nervioso central es rgano blanco para las hormonas sexuales esteroidales, que tienen efectos sobre el crecimiento, maduracin, diferenciacin y funcionamiento de las clulas cerebrales. Estos esteroides por lo general son sintetizados en las gnadas, sin embargo, en la actualidad se sabe, que algunos esteroides denominados "neuroesteroides" son sintetizados dentro del cerebro por las clulas gliales (JungTestas y Baulieu, 1998). El trmino neuroesteroides designa al sitio de sntesis, esto es, el sistema nervioso central, ya sea de novo, a partir del colesterol o de hormonas esteroidales precursoras. Los efectos biolgicos de las hormonas esteroidales son mediadas por receptores

intracelulares especficos de alta afinidad, que despus de ligarse a la hormona, funcionan como factores de transcripcin activados. En cambio, los neuroesteroides actan directamente en receptores de membrana para neurotransmisores. Por ejemplo, la progesterona inhibe al receptor nicotnico de acetil colina, mientras que la tetrahidroprogesterona activa al receptor GABA A (Baulieu y Schumacher, 1997). En el cerebro hay actividad 5-a reductasa que favorece la transformacin de la testosterona en dihidrotestosterona (DHT) y la progesterona en dihidroprogesterona (DHP). En el organismo hay dos tipos de 5-a reductasa, la tipo 1 y la tipo 2. En las estructuras andrgeno-dependientes, la DHT es casi exclusivamente formada por la tipo 2; la 5-a reductasa tipo 1 se encuentra ampliamente distribuida en el organismo, donde los ms altos niveles se observan en el hgado, donde participa en el catabolismo de los esteroides (Poletti y col., 1998). Se han identificado receptores especficos para esteroides gonadales en la amgdala, hipocampo, corteza basal del cerebro anterior, cerebelo, locus ceruleus, ncleos del rafe del cerebro medio, clulas gliales, pituitaria, hipotlamo y la sustancia gris central (Stomati y col., 1998). 3.2 Neuroesteroides El trmino neuroesteroides se aplica a aquellos esteroides que se sintetizan en el sistema nervioso central y perifrico (Baulieu, 1997), de novo a partir del colesterol o de precursores de hormonas esteroides, y que se acumulan en el SN de manera independiente de las tasas de secrecin de las glndulas endocrinas perifricas. Las clulas gliales participan de manera importante en la formacin y metabolismo de los neuroesteroides (Robel y Baulieu, 1995). Los neuroesteroides pueden incrementar la supervivencia y diferenciacin de las neuronas y de las clulas gliales y pueden participar en los procesos de regeneracin del sistema nervioso (Schumacher y col., 1996). Los esteroides tienen un importante rol citoprotector inhibiendo la muerte celular (Waters y col., 1997). El colesterol se transforma en pregnenolona catalizado por la citocromo P450scc localizado en la membrana interna mitocondrial (Warner y Gustafsson, 1995; Costa y col., 1994), y sta en dihidroepiandrosterona en los oligodendrocitos. Ellos pueden tener acciones en el SNC o pueden tambin servir como precursores de progesterona y testosterona en el SNC (Baulieu y Robel, 1990). En las clulas gliales se han encontrado receptores para progesterona, cuya activacin puede servir para la sntesis de neuroesteroides (Akwa y col., 1991). La pregnenolona tambin puede ser sintetizada en las clulas de Schwann del sistema nervioso perifrico (Morfin y col., 1992). Los neuroesteroides se acumulan en el sistema nervioso central independiente de las glndulas endocrinas perifricas (Baulieu, 1991 Steiger y col., 1993). Los neuroesteroides a diferencia del modelo clsico de esteroides actan en la membrana y activan seales intracelulares que incluyen a la fosfolipasa C, el metabolismo del fosfatidilinositol bifosfato, el pH intracelular, el calcio, la protena kinasa C, y la tirosina kinasa (Wehling, 1997). Los neuroesteroides estimulan o inhiben a los receptores GABA A (Paul y Purdy, 1992; Lambert y col., 1996). La accin es mediada a travs de receptores ligados a la protena G (Ffrench-Mullen y col, 1994). Los neuroesteroides, dihidroprogesterona (DHP) y tetrahidroprogesterona (THP),

allotetrahidrodeoxicortiscosterona, se unen a receptores de membrana GABA A activando canales de cloro (Puia y col., 1990; Akwa y col., 1991). La modulacin del receptor GABA A por los neuroesteroides puede servir de base para los fenmenos psicofisiolgicos tales como la memoria, stress, ansiedad, sueo, depresin, y convulsin entre otros. La alteracin en la sntesis de neuroesteroides puede conducir a defectos en la neurotransmisin, resultando en una variedad de desrdenes neurales y afectivos (Majewska 1992). La accin de los neuroesteroides como la DHP ocurre tambin en la mdula espinal, y parece tener una accin sobre la regulacin de la presin arterial, lo cual podra explicar las alteraciones de la presin arterial durante el embarazo (Garrett y col, 1997). La dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) acta de manera antagnica en los receptores GABA A inhibindola (Paul y Purdy, 1992; Puia y col., 1993; Sousa yTicku, 1997). La unin es de manera no competitiva (Demirgoren y col., 1991). La DHEAS inhibe la respuesta a GABA. Los estudios con DHEA indican que este neuroesteroide no interacta con el receptor GABA A (Sousa y Ticku, 1997). El sulfato de pregnenolona mejora los canales inicos del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), mientras que inhibe los receptores para glicina, GABA A y receptores de glutamato no-NMDA (Wu y col., 1991; Puia y col., 1993). La DHP y THP tienen propiedades sedativas y anticonvulsivantes (Paul y Purdy, 1992). El efecto ansioltico que tena la progesterona se sabe ahora que es debido a su metabolito 3-alfa-hidroxi-5-alfa-pregnan-20- ona (allopregnenolona) (Bitran y col., 1995; Brot y col., 1997). La administracin de fluoxetina (inhibidor de la recaptura de serotonina) aumenta los niveles de allopregnenolona en pacientes deprimidos, lo cual puede explicar el efecto ansioltico y anti-disfrico de la fluoxetina (Uzunova y col., 1998). La allopregnenolona suprime la ovulacin y la conducta sexual al inhibir la secrecin de la GnRH hipotalmica (Calogero y col., 1998). La dehidroepiandrosterona (DHEA) inhibe la conducta agresiva ante la presencia de un intruso (Akwa y col., 1991), en tanto que favorece las convulsiones (proconvulsivantes) (Paul y Purdy, 1992). La DHEAS acta sobre la memoria en el hipocampo inhibiendo el receptor GABA A (Steffensen, 1995). DHEA sulfato (DHEAS) facilita la potenciacin a largo plazo en el gyrus dentado, lo que favorece una mejor performance en tareas que requieren de la memoria (Yoo y col, 1996). En el hipocampo, la DHEAS mejora la memoria facilitando la induccin de plasticidad neural (Diamond y col., 1996), favoreciendo la liberacin de acetilcolina (Rhodes y col., 1996). El uso de inhibidores de la sulfatasa potencia las propiedades de la DHEAS sobre la memoria (Li y col., 1997), y la funcin cognitiva (Johnson y col., 1997). La DHEAS acta tambin en las neuronas del ncleo vestibular medio suprimiendo la actividad GABArgica a travs de receptores GABA A y GABA B, lo que favorecera el desarrollo del vrtigo (Yamamoto y col., 1998). El sulfato de pregnenolona (PS) participa en el aprendizaje y el dao neuronal asociado con el accidente cerebrovascular y la epilepsia (Wu y col., 1991; Bowlby, 1993). El sulfato de pregnenolona regula el balance entre la excitacin e inhibicin en el SNC (Wu y col., 1991). Recientemente se ha demostrado que el sulfato de pregnenolona puede tener un efecto tambin a nivel presinptico inhibiendo la transmisin GABArgica (Teschemacher y col., 1997). La disminucin en los niveles de pregnenolona sulfato con la edad se asocia a disminucin en las habilidades cognitivas. La administracin de PS mejora estas habilidades va una accin sobre la liberacin de acetil colina. PS inhibe el receptor GABA y activa el receptor NMDA (Vallee y col.,

1997). La PS excita de manera diferencial las neuronas tipo I y II del ncleo vestibular medial, alterando la armona del reflejo vestbulo-ocular y favoreciendo el desarrollo del vrtigo. La PS exacerba la muerte celular inducida por NMDA en las neuronas del hipocampo, y puede participar en la muerte celular focal producida por hipoxia/isquemia (Weaver y col., 1998). PS inhibe la respuesta al Kainato y a la AMPA, pero potencia la respuesta a NMDA (Yaghoubi y col., 1998). La pregnenolona favorece el sueo (Schultz y col., 1996) por aumento de la duracin del sueo de ondas lentas e inhibe el aumento con el sueo de la secrecin de cortisol y de la hormona del crecimiento (Steiger y col., 1993). La 3 alfa androstanediol, y la 4-pregnen-3,20-diona (progesterona) tienen efectos analgsicos actuando a nivel de receptores de membrana en el hipotlamo medio basal y el rea preptica anterior (Frye y col., 1996). La progesterona participa tambin en la formacin de mielina por lo que debe ser considerada como neuroesteroide, y puede ser til en la regeneracin axonal (Baulieu y col., 1996). La 3 alfa androstanediol inhibe la conducta sexual femenina en el hipotlamo medio basal y rea preptica (Frye y col., 1996; 1996a). Esta accin es mediada por receptores de membrana. La 3 alfa androstanediol, metabolito de la testosterona, tiene efecto anticonvulsivante (Freid y Reed, 1998). 3.3 Testosterona y funcin del sistema nervioso central Es conocido desde tiempo atrs el rol de la testosterona sobre el sistema nervioso central. La mayora de acciones son mediadas a travs de su conversin a 5 alfa dihidrotestosterona por accin de la enzima 5-a reductasa o por su conversin a estradiol por accin de la enzima aromatasa citocromo P450. En el cerebro se encuentra tanto la 5 alfa reductasa 1 como la 2 (Celotti y col., 1997), El tipo 1 se encuentra en todos los estados del desarrollo cerebral y no es controlado por la testosterona; la expresin gentica es similar en machos y hembras. La 5-a reductasa tipo 2 se expresa en la fase tarda del desarrollo fetal y en el perodo postnatal slo del macho y es controlada por la testosterona (Melcangi y col., 1998). Los astrocitos humanos son tambin capaces de convertir T a DHT, y progesterona a dihidroprogesterona (Melcangi y col., 1998). La expresin de la aromatasa vara con el desarrollo. As, en el hipotlamo medio basal de la rata macho se ha encontrado que la aromatasa llega a su mximo nivel de expresin durante el desarrollo prenatal y declina a niveles moderados en recin nacidos y en animales infantes, y contina decreciendo a niveles muy bajos en animales adultos (Lephart, 1997). Este cambio en la expresin durante el periodo perinatal es producido por un promotor que es similar en humanos y en roedores (Lephart, 1997). Para la transcripcin de la aromatasa es necesario que previamente la testosterona o la dihidrotestosterona se unan al receptor andrognico (Roselli, 1998). La actividad de la aromatasa en el cerebro es mayor en machos que en hembras. Esta diferencia se hace evidente en el perodo de diferenciacin cerebral. La administracin neonatal de testosterona a ratas hembras masculiniza la capacidad de aromatizacin en ratas hembras adultas (Roselly y Klosterman, 1998). TESTOSTERONA Y DESARROLLO CEREBRAL

Se ha sugerido que la testosterona en una etapa temprana del desarrollo interviene en modular el desarrollo cerebral humano. As, se ha demostrado en el humano que el tamao del rea del cuerpo calloso disminuye los niveles sricos de testosterona (Moffat y col., 1997). El tamao del cuerpo calloso disminuye con la edad en los varones pero no en las mujeres (Witelson, 1989). El movimiento (actividad motora) en parte es funcin de las vas dopaminrgica y negro-estriada. Ellos intervienen tambin en la gnesis de las convulsiones. La pars reticulata de la sustancia negra (PRSN) que juega un rol en el control de las convulsiones tambin parece depender en su desarrollo de la accin de la testosterona. La regin anterior de la PRSN es anticonvulsivante y la parte posterior es proconvulsivante. La disminucin de la testosterona neonatal por castracin de ratas machos acelera el desarrollo de la regin anterior de la PRSN, en tanto que no se altera la regin posterior. Esto sugiere que la testosterona inhibe el desarrollo de la regin anticonvulsivante. Los efectos anticonvulsivantes utilizan el circuito que involucra la participacin del ncleo talmico, ventromedial, y la capa profunda del olculo superior (Moshe, 1997). El cido retinoico, pero no la testosterona, estradiol y corticosterona, ni las hormonas tiroideas ni la vitamina D3 tuvieron efecto sobre la expresin de los receptores D2 en las neuronas del cuerpo estriado (Valdenaire y col., 1998). La testosterona en la fase fetal en humanos y en el perodo perinatal en ratas parece ser la responsable de la diferenciacin sexual del cerebro. Esta hormona puede influenciar el metabolismo de los neurotransmisores, los que finalmente tendran el rol de producir la diferenciacin sexual del cerebro. En machos pero no en hembras se ha demostrado en el perodo neonatal un incremento de dopamina, serotonina y neuropptido Y en el hipotlamo (Lesage y col., 1996). Ms an, ratas hembras neonatalmente androgenizadas muestran un incremento notable en el recambio de la dopamina en el rea preptica medial y el hipotlamo medio-basal (Reznikov y Nosenko, 1995; Nosenko, 1996), sugiriendo un rol para la Interaccin testosteronadopamina en el proceso de masculinizacin del cerebro (Becu-Villnlobos y col., 1997). Es interesante el hecho de que el receptor de estradiol en el rea preptica medial y en el ncleo ventromedial es mayor en hembras que en machos, lo que quiz refleje la capacidad del estradiol, producido por aromatizacin en el macho, de inhibir la formacin del receptor para estradiol (down-regulation) (Yokosuka y col., 1997). La serotonina estimula la migracin de neuronas GnRH en el cerebro en desarrollo en direccin rostral-caudal, efecto que es potenciado por la testosterona (Adamskaia y col, 1998). Tambin se ha demostrado que los esteroides gonadales tienen un efecto en la formacin de contactos neuronales (sinapsis). Esto se ha estudiado extensamente en el ncleo arcuato de la rata, donde se ha podido observar que los esteroides gonadales ejercen efectos organizacionales y de activacin sobre la conexin sinptica. La testosterona perinatal induce un patrn dimrfico de los contactos sinpticos. Ya en la etapa adulta, se ha observado, que en la fase preovulatoria y en la ovulatoria del ciclo estral hay una desconexin pasajera de las sinpsis inhibitorias a los somas de las neuronas del arcuato; esta accin es mediada por estradiol, y bloqueado por la progesterona, y se observa a partir del inicio de la pubertad (Fernndez-Galaz y col, 1997).

TESTOSTERONA Y FUNCIN GLIAL La protena acdica fibrilar glial aumenta con la edad, lo cual tiene un efecto negativo sobre las neuronas. La testosterona revierte este efecto en el cerebelo, lo cual implica que la disminucin de la testosterona con el envejecimiento contribuye a aumentar los niveles de la protena acdica fibrilar glial. Estos datos sugieren que la disminucin en los niveles de testosterona con la edad puede hacer al cerebro ms susceptible a la neurodegeneracin (Day y col, 1998). La astroglia juega un rol importante en el efecto de las hormonas a nivel organizacional y activacional en las conexiones sinpticas, regulando la cantidad de membrana neuronal disponible para la formacin de contactos sinpticos y liberando factores solubles como el Factor de Crecimiento Similar a Insulina (IGF-I), que promueve la diferenciacin de los procesos neurales (Fernndez-Galaz y col, 1997). TESTOSTERONA Y CONDUCTA SEXUAL Se sabe que tanto en varones como en mujeres, la testosterona favorece la conducta sexual. Esta accin debe ocurrir a travs de la regulacin de enzimas, receptores u otras protenas que afecten la funcin neurotransmisora. La testosterona acta favoreciendo la sntesis de xido ntrico en el rea preptica medial anterior, el cual a su vez mejora la liberacin de dopamina (Hull y col, 1997), siendo esta ltima la que induce la motivacin sexual, los reflejos genitales, y la copulacin, tanto en machos como en hembras (Agmo y col, 1996; Hull y col, 1995). La disminucin de la actividad dopaminrgica por la domperidona, un antidopaminrgico D2, produce hiperprolactinemia y disminucin en los niveles de testosterona afectando tambin por este mecanismo la conducta sexual (Nasello y col,. 1997) La melatonina tambin regula la conducta sexual, y cuya funcin depende tambin de la testosterona. La testosterona modula la secrecin de melatonina, a travs de receptores especficos en la pineal. La glndula pineal humana tiene receptores para LH, FSH, estradiol y testosterona (Luboshitzky y col, 1997). TESTOSTERONA Y AGRESIN La testosterona participa en el comportamiento agresivo. Esto se evidencia de la observacin de un mayor comportamiento agresivo en varones que en mujeres, y en mujeres hiperandrognicas comparadas a mujeres con niveles normales de andrgenos. Se han demostrado dos sustratos neuroanatmicos para la agresin: El septum lateral y el rea preptica medial (Cologer-Clifford y col, 1997). Estas reas tienen receptores para DHT, estradiol y para serotonina lA y lB. La serotonina inhibe la respuesta agresiva a la testosterona en estos ncleos neuronales; sin embargo no inhibe la respuesta agresiva al estradiol en el septum lateral, pero s en el rea preptica. Se ha demostrado recientemente que subtipos de receptores de serotonina pueden de manera diferencial mediar la conducta agresiva. La activacin del receptor 5-HTIA disminuye la conducta agresiva, en tanto, que la activacin del receptor 5-HT2A aumenta la conducta agresiva (Kavoussi y col, 1997). TESTOSTERONA Y PERSONALIDAD En varones y en mujeres se ha observado asociacin entre los niveles circulantes de

testosterona y las dimensiones de la personalidad. Las caractersticas de personalidad tales como sociabilidad, masculinidad, dominancia, extroversin, actividad, ambicin y espontaneidad correlacionan positivamente con los niveles de testosterona, en tanto que la femineidad y la introversin correlacionan negativamente (Hubert,1990). TESTOSTERONA Y FUNCIN COGNITIVA Existen efectos psicotrpicos de la testosterona sobre las funciones cognitivas. Los andrgenos tienen una influencia directa en las estructuras y funciones cerebrales. La funcin psicomotora, la coordinacin y la performance mental en varias pruebas cognitivas mejoran despus de la adininistracin de andrgenos (Hubert, 1990) 3.4 Estradiol y funcin del sistema nervioso central El estradiol se distribuye ampliamente en el cerebro con una mayor presencia en el hipotalmo, rea pre-ptica y la sustancia negra (Bixo y col, 1995). La concentracin de estradiol cerebral es mayor en mujeres frtiles que en postmenopusicas, lo cual sugiere que los niveles sricos de estradiol se reflejan tambin en el cerebro (Bixo y col, 1995). Debido a su presencia simultnea, es difcil precisar el rol del estradiol de aquel de la progesterona. Las funciones del estradiol y de la progesterona en el sistema nervioso central son a nivel hipofisiario, hipotalmico, a nivel de actividades termoregulatorias y cardiocirculatorias y en cambios conductuales y del estado de nimo (Genazzoni y col, 1997). En general se puede asumir, que el estradiol tiene un efecto neuroprotector en el cerebro. Este efecto puede deberse en parte a la induccin de la produccin de Bcl-2, una protena que modula negativamente la apoptosis (Garca-Segura y col, 1998). ESTRADIOL Y FUNCIN MOTORA El movimiento depende en parte de la habilidad del cerebro para producir y usar dopamina, que a travs de la va negro-estriada regula la funcin de los ncleos basales (Jennings y col, 1998). Los datos conductuales, neuroanatmicos y neurofisiolgicos sugieren que los ncleos basales son crticos para la performance del movimiento secuencial. El estradiol modula los niveles de dopamina tanto a nivel hipotalmico como en el sistema negro-estriado (Bixo y col, 1995), y el tiempo de reaccin para un movimiento secuencial est relacionado al nivel de estradiol, pero no al de testosterona (Jennings y col, 1998). El estradiol tambin aumenta los niveles de receptores D2 en el cuerpo estriado (Fink y col, 1996), pero disminuye la captura de dopamina reduciendo as, la afinidad del transportador de dopamina. Este mecanismo puede servir para modular los efectos del estradiol en el sistema dopaminrgico negro-estriado (Disshon y col, 1998). La administracin de estradiol, pero no la de testosterona, en animales de experimentacin previene los efectos neurotxicos (Parkinsonismo) de la l -metil-4fenil-tetrahidropiridina en el sistema negro-estriado (Dluzen, 1996). ESTRADIOL Y ESTADO DE NIMO

El sndrome pre-menstrual, la depresin post-parto y la depresin post-menopusica parecen deberse a los bajos niveles de estradiol observados en estos casos (Sndrome de supresin), aunque tambin puede deberse a la cada de progesterona. Las diferencias intergenticas en la esquizofrenia tambin parece deberse a una accin del estradiol (Fink y col, 1996). El estradiol aumenta los receptores de serotonina 5-HT2A en la corteza frontal anterior, cngulo, corteza olfatoria primaria y en el ncleo accumbens, reas del cerebro que participan en el control del estado de nimo, el estado mental, la cognicin, la emocin y la conducta (Fink y col, 1996). Esto explica la eficacia de la terapia estrognica o de los bloqueadores de la recaptura de la serotonina en el tratamiento de los sntomas depresivos del sndrome pre-menstrual. Durante el tratamiento con estradiol y progesterona se ha observado una disminucin de la libido, que puede deberse a una disminucin en los niveles de testosterona y oxitocina o a una prdida de la fluctuacin fisiolgica del estradiol (De y col, 1997). Los estrgenos pueden aumentar los niveles de la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) que a su vez disminuiran los niveles de testosterona libre (van Lunsen y Laan, 1997). La terapia hormonal de reemplazo con estrgenos en mujeres post-menopusicas mejora la cognicin, previene el desarrollo de la demencia, y mejora la severidad de la demencia. La cognicin puede mejorar a travs de una accin de los estrgenos en la actividad colinrgica y serotoninrgica en regiones especficas del cerebro, mantenimiento del circuito neural, cambios favorables en las lipoprotenas y prevencin de la isquemia cerebral. Existen algunos estudios que demuestran que los estrgenos pueden prevenir y an tratar la enfermedad de Alzheimer; sin embargo es an prematuro el recomendar el uso de estrgenos para el tratamiento del Alzheimer, a menos que se realicen estudios ms grandes y controlados (Yaffe y col, 1998). ESTRADIOL Y FUNCIN REPRODUCTIVA El estradiol en la fase pre-ovulatoria favorece la liberacin cclica de GnRH lo que induce el pico ovulatorio de LH y de FSH (Sagrillo y col, 1996). El estradiol favorece la expresin del RNAm del receptor de GnRH en el hipotlamo medio basal, lo que sugiere que la expresin de este gen regula la sincronizacin de la actividad neuronal de GnRH, que es crucial para la generacin del pico ovulatorio de LH (Seong y col, 1998). La accin de los esteroides sobre la liberacin de GnRH parece ser mediada por el glutamato. Los esteroides inhiben la sntesis de cido glutmico decarboxilasa que convierte glutamato a GABA, y liberan el glutamato en el rea pre-ptica y activan receptores NMDA que se co-localizan en neuronas que sintetizan xido ntrico y que se encuentran alrededor de las neuronas de GnRH (Mahesh y Brann, 1998). La GnRH en varones y mujeres es liberada en pulsos. Estradiol tiene un efecto inhibitorio sobre el generador del pulso de GnRH en el hipotlamo (Veldhuis, 1990). Este efecto tambin se ha observado para testosterona y pptidos opioides (Veldhuis, 1990). La oxitocina cerebral tambin tiene un rol importante en los procesos reproductivos, participando en la eyeccin de la leche y en las conductas sexual y materna (Young y

col, 1998). Se ha demostrado que la induccin de receptores de oxitocina en el cerebro es una accin del estradiol. En el cerebro existen dos tipos de receptores de estradiol, el receptor alfa y el receptor beta. Estudios recientes han demostrado que la activacin del receptor alfa de estradiol es absolutamente necesario para la induccin del receptor de oxitocina (Young y col, 1998).

3.5 Progesterona y funcin del sistema nervioso central La progesterona para tener efecto en el SNC debe metabolizarse a 3 hidroxidihidroprogesterona, y posteriormente a la 3 -Scc tetrahidroprogesterona, que se une a un receptor GABAA en la membrana plasmtica. La conversin de P a sus metabolitos se hace a travs de la enzima 5 -reductasa tipo l, que se encuentra presente en las neuronas (Maggi y col, 1998).

La progesterona se distribuye diferencialmente en las regiones del cerebro humano. Los mayores niveles de progesterona en la mujer se encuentran en la amgdala, cerebelo e hipotlamo. Los mayores niveles de 5

- dihidroprogesterona (DHP),y de la

3 -5 tetrahidroprogesterona (THP) se encuentran en la sustancia negra y en el hipotlamo basal. Los niveles de los tres esteroides (P, DHP, THP) se encuentran en mayores concentraciones en las pre- que en las post-menopusicas, y son mayores en la fase ltea (Bixo y col, 1997). Estas diferencias regionales en el cerebro humano implican mecanismos locales para la captacin de esteroides y ligazn. Estos esteroides al disminuir en concentracin pueden tener un rol en la epilepsia catamenial y en el sndrome pre-menstrual (Bixo y col, 1997). No se han realizado estudios sobre la distribucin de P y sus metabolitos en varones. El receptor de progesterona es intracelular como un factor de transcripcin general para ejecutar la interaccin de la informacin neural en el sistema nervioso central (Mani y col, 1997), en cambio los receptores para DHP y THP son de membrana (Maggi y col, 1998). Se ha observado tambin una accin de la progesterona en el receptor kainato (receptor ioniotrpico de los aminocidos excitatorios) (Wu y col, 1998). PROGESTERONA Y DIFERENCIACIN CEREBRAL La testosterona dirige la diferenciacin sexual del cerebro intra-utero en humanos, y en el periodo neonatal en ratas. Recientemente se ha demostrado la presencia de altas concentraciones de receptores de progesterona en el rea pre-ptica media de fetos y neonatos de ratas machos; en tanto que en hembras estn virtualmente ausentes (Wagner y col, 1998). El rea preptica media es una de las estructuras de mayor dimorfismo sexual en el cerebro de la rata y en el humano y media varias conductas sexualmente diferenciadas. Esto sugiere que la progesterona presente en altas concentraciones en la madre gestante puede tener un rol en los mecanismos de diferenciacin sexual del cerebro. El metabolito reducido de la progesterona, la tetrahidroprogesterona (THP) tambin

tiene efecto en la proliferacin celular; as, se ha demostrado que estos metabolitos aumentan la proliferacin de neuroblastos en humanos (Maggi y col, 1998). PROGESTERONA Y CLULAS GLIALES Algunos esteroides son sintetizados en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso perifrico (SN P), mayormente por las clulas gliales, y se conocen como neuroesteroides (Baulieu y Schumacher, 1997). Los neuroesteroides regulan importantes funciones gliales,tales como la sntesis de protenas de la mielina. Se han encontrado receptores para progesterona en las clulas gliales del SNC (oligodendrocitos y astrocitos) y del sistema nervioso perifrico (clulas de Schwann). El receptor de progesterona es inducido por estradiol en el SNC pero no en el SNP Ouril-Testas y Baulied, 1998). La P y su precursor induce la formacin de la protena bsica de mielina y la fosfodiesterasa de los nucletidos cclicos en los oligodendrocitos, (clulas productoras de mielina). Esta accin es sinergizada por insulina Oung-Testas y Baulieu, 1998). La P y su precursor se sintetizan en las clulas de Schwann, y participan en la regeneracin axonal promoviendo la formacin de nuevas vainas de mielina (Baulieu y Schumacher, 1997). PROGESTERONA Y FUNCIONES DEL SNC. El metabolito activo de la P, la tetrahidroprogesterona (THP) actuando en la mdula ventrolateral rostral, inhibe su actividad neurona, potenciando la respuesta simpticoinhibitoria barorefleja arterial (Laiprasert y col, 1998). Los metabolitos de la progesterona tienen tambin actividad anticonvulsivante, sedativo, y ansioltica (Monagham y col, 1997; Smith y col, 1998), mejorando la funcin del cido gama amino butrico (GABA), el mayor neurotrasmisor inhibitorio del, cerebro. Actualmente se ha demostrado la existencia de epalonas, que qumicamente estn relacionadas a la progesterona pero carecen de accin hormonal. Estas epalonas se unen al receptor de GABA A y tienen propiedades antiepilpticas, ansiolticas, sedativas e hipnticas (Monaghan y col, 1997). En el sindrome pre-menstrual, en el perodo postparto inmediato, y en la postmenopausia (Smith y col, 1998; 1998a; Gruber y col, 1997) hay una disminucin dramtica en los niveles de progesterona srica de 25 ng/ml a casi 0 ng/ml la que se asocia a un aumento de la ansiedad y mayor susceptibilidad a los ataques epilpticos, a una insensibilidad a las benzodiazepinas, y a una mayor susceptibilidad emocional (Smith y col, 1998a). Esta accin es debida a un aumento en la transcripcin del gen que codifica la subunidad alfa 4 del receptor de GABA A por efecto de la disminucin de la tetrahidroprogesterona (THP) (Smith y col, 1998), particularmente en el hipocampo (Smith y col, 1998a). Estos efectos se observan tambin en el sndrome de abstinencia a benzodiazepinas o al alcohol (Smith y col, 1998). LaTHP previene o disminuye el dao cerebral producido por la isquemia (GonzalezVidal y col, 1998), por lo que los altos niveles de progesterona durante el embarazo deben tener efecto protector ante situaciones de isquemia en el feto. Durante el parto, hay una disminucin marcada en la exposicin a la progesterona, por lo que el cerebro del neonato se hace muy susceptible a la isquemia. La isquemia aguda por arresto cardiorrespiratorio durante 15 minutos seguido de 4 minutos de re- animacin produce en animales de experimentacin una prdida severa de las neuronas CA 1 y CA2 del hipocampo; la administracin de progesterona reduce significativamente esta prdida

(Gonzlez-Vidal y col, 1998). La administracin exgena de progesterona reduce la prdida neuronal secundaria a edema cerebral por contusin, y reduce el edema cerebral por isquemia cerebral focal (Jiang y col, 1996). 3.6 Hormonas adrenalesy funcin del sistema nervioso central Las hormonas adrenales por medio de la retroalimentacin negativa afectan la funcin hipotalmica disminuyendo los niveles de la hormona liberadora de corticotropina (CRH); sin embargo, sta no es la nica accin en el SNC, tambin existe accin de las hormonas adrenales en zonas extrahipotalmicas entre ellas el hipocampo (Malyshenko y Eliseev, 1993). El cortisol no es la nica hormona de la corteza adrenal que acta sobre el SNC, tambin lo hace la dehidroepiandrosterona (DHEA) (Rubino y col, 1998). El tratamiento de mujeres post-menopusicas con DHEA produce una mejora en el bienestar fsico y psicolgico (Rubino y col, 1998). La dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA) tambin tiene un efecto sobre el SNC actuando en el receptor GABA A que se une al canal de cloro, mejorando la funcin cognitiva (Johnson y col, 1997) Recientemente se ha demostrado otro tipo de relacin entre la adrenal y el hipotlamo; as se postula la existencia de vas aferentes entre la corteza adrenal y el hipotlamo, que puede modular la secrecin de CRH inducido por el stress (Huang y col, 1998). Esto se basa en el hecho de que varones con injuria en la mdula espinal tienen alterado el tono neurotransmisor central, disminuyendo la respuesta del cortisol al CRH en relacin a lo que se observa en varones normales (Huang y col, 1998). HORMONAS ADRENALES Y FUNCIN DEL SNC La potenciacin a largo plazo es un mecanismo putativo para la memoria en el sistema nervioso central. Los corticoides tienen efectos inhibitorios sobre la potenciacin a largo plazo. Es por ello que la memoria se afecta tanto en el Sndrome de Cushing como en la depresin (Dubrovsky', 1997). La dehidroepiandrosterona sulfato aumenta la potenciacin a largo plazo y antagoniza el efecto de los corticoides, por ello la DHEAS mejora el rendimiento en tareas que requieren de memoria (Dubrovsky, 1997). HORMONAS ADRENALES Y STRESS El organismo humano se encuentra en un estado de equilibrio dinmico (homeostasis). El sistema del stress se activa cuando la homeostasis se enfrenta a fuerzas extrnsecas o intrnsecas (Stratakis y Chrousos, 1995). El desarrollo normal y la preservacin de la vida y de las especies dependen de un normal funcionamiento del sistema del stress (Stratakis y Chrousos, 1995). El estmulo con un estresor por encima de un nivel umbral, o estresores mltiples aplicados simultneamente, causan que el organismo altere su comportamiento y fisiologa con el objetivo de mantener la homeostasis. Los cambios adaptativos que ocurren son coordinados y mediados por el sistema del estrs en el sistema nervioso central, que incluyen a la hormona liberadora de corticotropina (CRH), y las neuronas noradrenrgicas en el hipotlamo y tallo cerebral, respectivamente, y sus conexiones perfrica, el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal y el sistema nervioso simptico (Stratakis y col, 1995). En el estrs hay participacin tanto del sistema nervioso simptico como del eje hipotlamo- hipfiso-adrenal. Ambas interactan con los sistemas serotoninrgicos

centrales (Chaouloff, 1993). La activacin del sistema nervioso simptico, por diferentes medios aumenta la actividad serotoninrgica central, en tanto que los glucocorticoides tienen efectos diferenciales en la regulacin intra- y extraneuronal de la funcin serotoninrgica (Chaouloff, 1993). Muchos tipos de estrs psicolgicos, tanto agudos como crnicos, afectan el eje hipotlamo- hipfiso-adrenal (Rosmond y col, 1998). En efecto, los factores psicolgicos pueden aumentar o disminuir el nivel del actividad del eje hipfiso-adrenal (Sonino y Fava, 1998). Entre las variables que intervienen se incluye a la calidad de la reaccin emocional, al estilo y efectividad de las defensas psicolgicas, y si la amenaza es de naturaleza aguda o crnica (Vingerhoets y Assies, 1991 ). El estrs crnico incorpora varios elementos entre ellos, los eventos de la vida. Por elementos de la vida se entiende a los cambios discretos en el medio ambiente social o personal del individuo, que son a su vez externa y verificables ms que internos o psicolgicos. Ellos pueden tener un rol sustancial en descubrir la vulnerabilidad de una persona frente a un desorden fsico o psiquitrico. El stress crnico induce primero una activacin (up-regulation) del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal y una inhibicin (downregulation) del sistema de retroalimentacin negativo (Checkley, 1996). La asociacin entre un trastorno psicolgico y un trastorno endocrino ha sido verificada para el sndrome de Cushing que se caracteriza por una hiperfuncin de la corteza adrenal y se refleja por una hipersecrecin del cortisol. Se ha estudiado la presencia de "eventos de la vida" estresantes ocurridos el ao previo en que se inicia la enfermedad de Cushing y se les compara con un grupo control. Los pacientes con sndrome de Cushing reportaron haber tenido ms eventos indeseables y eventos no controlados que los del grupo control. Cuando se separan los pacientes de acuerdo a s son hipfiso-dependiente (Enfermedad de Cushing) o hipfiso-independiente (hiperfuncin adrenal primaria o produccin ectpica de ACTH), se encuentra una relacin causal con los eventos estresores exclusivamente en la Enfermedad de Cushing (hipfiso-dependente), sugiriendo que en esta condicin hay un compromiso de la va lmbicohipotalmica. Los resultados obtenidos para la Enfermedad de Cushing son similares a los observados en la depresin, donde tambin se encuentra una asociacin entre los eventos estresores y una alteracin del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal. Se han observado tambin eventos de la vida que actan como estresores, en pacientes con hipertiroidismo (Enfermedad de Graves). Los eventos de la vida que son de tipo estresante pueden afectar el mecanismo regulatorio de la funcin inmune (Biondi y Zannino, 1997). ENDOCRINOPATAS Y TRANSTORNOS PSICOLGICOS Las endocrinopatas pueden estar asociadas con una gama amplia de sntomas psicolgicos. A veces, tales sntomas pueden preceder a otras manifestaciones de un desorden endocrino y/o puede ser un indicador temprano de su recada (Fava y col, 1994). Algunas de las caractersticas psiquitricas que se observan en las endocrinopatas se encuentran en la Tabla 1.
Tabla 1.

Desrdenes endocrinos asociados con transtornos psicolgicos/psiquitricos Endocrinopata Caractersticas psicolgica/psicquitrica La depresin mayor es una complicacin que amenaza la vida y que afecta del 50 al 60% de pacientes. Ocurre tanto en las formas hipofisodependientes como en las hipfisoindependientes. Los antidepresivos son inefectivos, mientras que si tienen efecto los inhibidores de la produccin de esteroides. La ansiedad y la irritabilidad se encuentran de manera frecuente. A veces la mana puede alternar con la depresin. Depresin caracterizada por apata, negativismo, aislamiento social e irritabilidad. Se presenta a menudo y responde al reemplazo esteroidal. Depresin mayor (a menudo asociada con ansiedad e irritabilidad) es la ms comn complicacin. Responde al tratamiento hormonal, aunque algunas veces puede requerir antidepresivos. Se puede observar depresin, desorden paranoide, y transtornos cognitvos severos. A veces ellos pueden persistir a pesar de un tratamiento apropiado. En estos casos se observa con frecuencia hostilidad e irritabilidad. Se puede asociar la depresin mayor. El tratamiento con bromocriptina es efectivo mientras que los antidepresivos son ineficientes. Puede asociarse con una variedad de alteraciones psiquitricas, particularmente en mujeres.

Sndrome de Cushing

Enfermedad de Addison

Hipertiroidismo

Hipotiroidismo

Hiperplactinemia

Hiperparatiroidismo

La falta de respuesta al estrs durante la niez y adolescencia tiene un impacto negativo en el crecimiento y desarrollo, y puede causar enfermedades psiquitricas, endocrino/metablicas y/o autoinmune o una mayor vulnerabilidad a tales enfermedades, no slo en la niez y adolescencia sino tambin en la vida adulta (Stratakis y col, 1995). HORMONAS ADRENALES Y FUNCIN REPRODUCTIVA. El eje hipotlamo-hipfiso-adrenal ejerce efectos inhibitorios a diferentes niveles sobre el sistema reproductivo femenino. La hormona liberadora de corticotropina (CRH) y los pptidos de propiomelanocortina inducidos por CRH inhiben la secrecin hipotalmica de GnRH, mientras que los glucocorticoides suprimen la secrecin de LH, estradiol y progesterona, y hacen que los tejidos blanco sean resistentes al estradiol (Chrousos y col, 1998). La activacin del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal es responsable de la amenorrea hipotalmica por estrs, que tambin se observa en la depresin melanclica, malnutricin, desrdenes en la alimentacin, alcoholismo activo crnico, ejercicio excesivo crnico, y en el hipogonadismo del sndrome de Cushing (Chrousos y col, 1998). Por el contrario, los estrgenos directamente estimulan el gen promotor de CRH y el sistema noradrenrgico central, lo que explicaran los mayores niveles de cortisol en la mujer adulta; la preponderancia de desrdenes afectivos, la ansiedad y los desrdenes alimenticios; ciclos en el estado de nimo y vulnerabilidad a las enfermedades autoinmunes e inflamatorias (Chrousos y col, 1998). Estas dos ltimas se observan despus de las fluctuaciones en los niveles sricos del estradiol. Algunos componentes del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal y sus receptores se

encuentran presentes en los tejidos reproductivos como reguladores autacoides. Estos incluyen la presencia de CRH en el endometrio, que puede participar en los procesos inflamatorios del ovario (Ovulacin, lutelisis) y del endometrio (implantacin del blastocisto y menstruacin), y la presencia de CRH placentario, que puede participar en la fisiologa del embarazo y en el momento de la labor y el parto. El cortisol, ACTH, beta-endorfina y la CRH aumentan progresivamente con el embarazo y se reducen notablemente por el parto. La placenta produce cantidades de CRH en el tercer trimestre y esta es liberada a la circulacin materna. Esta CRH estimula la pituitaria materna produciendo ACTH; en el embarazo se preserva el ritmo diurno de cortisol, pero se pierde la supresin de cortisol por dexametasona (Smith yThompson, 1991). Este hipercortisolismo causa una supresin adrenal postparto, de manera temporal que junto con una supresin del estradiol y de la progesterona puede explicar en parte la depresin y los fenmenos autoinmunes del periodo postparto. (Chrousos y col, 1998). CORTISOL, SEROTONINA Y DEPRESIN Desde el reporte inicial de Sachar en 1973 (referido en Nakase y col, 1998) de que los niveles de cortisol se encuentran incrementados en la depresin, una serie de estudios han examinado el rol del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal en la depresin. Estos estudios reportan niveles elevados de hormona liberadora de corticotropina (CRH) en el lquido cfalo-raqudeo, un mayor nmero de neuronas que expresan la CRH en el ncleo paraventricular del hipotlamo, y una respuesta disminuida de ACTH a la CRH exgena, y un mayor volumen de las glndulas adrenales. Los mayores niveles de cortisol en la depresin parece deberse a una mayor secrecin de CRH, la cual al aumentar la ACTH y cortisol debera por retroalimentacin negativa disminuir los niveles de CRH. Sin embargo la secrecin de ACTH y cortisol continua aumentada. Esto puede deberse a que la arginina vasopresina (AVP) tambin favorece la secrecin de ACTH en la adenohipfisis. Una serie de reportes indican que la AVP en la regin magnocelular del ncleo paraventricular (que es la que estimula la adenohipfisis va los vasos porta hipofisiarios) acta para mantener la actividad del eje hipotlamohipfiso-adrenal compensando la accin de la CRH en el estrs crnico. Clnicamente el estrs crnico precede a la depresin, por lo que es probable que AVP est envuelto en la patognesis de la depresin. El aumento de cortisol tambin puede inhibir la serotonina a nivel del sistema Raphehipocampo (Meijer y de Kloet, 1998). Una serie de evidencias mdicas han asociado a la serotonina con la depresin. Por ejemplo, las concentraciones de 5-HT y su metabolito, 5-HIAA se encuentran disminuidas en el cerebro posterior de personas deprimidas vctimas de suicidio que en aquellas fallecidas de muerte sbita o de oclusin coronaria; y en el hipotlamo y ncleo accumbens de vctimas de suicidio no esquizofrnicas. Igualmente, el contenido de 5-HIAA en el lquido cfalo raqudeo se encuentra disminuido en pacientes deprimidos, particularmente en aquellos que han tenido una mayor incidencia de intentos de suicidios y que posteriormente se han suicidado. El tratamiento con triptofano, 5-HTP solo o en combinacin con un inhibidor de la monoamino oxidasa tiene efecto antidepresivo. La fluoxetina es un inhibidor de la captura de serotonina, incrementando los niveles extracelulares de 5-HT en muchas reas de cerebro como el cuerpo estriado, tlamo, y diencfalo.

La activacin serotoninrgica aumenta los niveles de hormona liberadora de corticotropina (CRH), corticotropina (ACTH) y glucocorticoides en ratas; disminuye el mvimiento rpido de los ojos durante el sueo (sueo REM) en ratas y gatos; y mejora el procesamiento de la memoria en ratones. Los corticosteroides actan sobre dos tipos de receptores en el hipocampo: 1) los mineralocorticoides (MR) que es de alta afinidad, y 2) los glucocorticoides (GR) que es de baja afinidad. Un aumento fisiolgico de los corticosteroides, como el que ocurre durante el da, favorece la activacin de receptores MR, y se suprime la actividad del sistema rafe-hipocmpico, disminuyendo la actividad del receptor de serotonina l A (5HT l A). Un aumento transitorio de los corticosteroides, como el que ocurre por estrs, ocupan los dos tipos de receptores, los MR y los GR, y permiten aumentar la actividad del sistema rafe-hipocmpico. La activacin de GR aumenta la respuesta de las neuronas hipocmpicas a la estimulacin del receptor 5-HT 1 A, y favorece la liberacin de 5-HT. En condiciones patolgicas de elevacin crnica de corticosteroides, la neurotransmisin serotoninrgica es daada. La depresin es un ejemplo importante de una combinacin de hipercortisismo y una aparente hipoactividad de la transmisin serotoninrgica. 3.7 Hormonas tiroideas y funcin del sistema nervioso central Durante el desarrollo cerebral, antes de que el aparato de neurotransmisin entre en funcionamiento, muchos neurotransmisores actan como reguladores del crecimiento. En el cerebro adulto, su rol en la neurotransmisin ocupa un rol principal, pero no dejan de tener responsabilidad en la plasticidad neuronal y en los procesos relacionados al crecimiento. Esto ha sido demostrado previamente para las catecolaminas, y recientemente se ha demostrado que las hormonas tiroideas pueden jugar un rol similar, tanto en el cerebro en desarrollo como en el cerebro adulto (Dratman y Gordon, 1996). Las hormonas tiroideas se concentran tanto en los centros noradrenrgicos (locus coeruleus y sistema tegmental lateral) como en sus lugares de proyeccin. La tiroxina que entra al cerebro va el plexo coroideo, es liberada a las estructuras subependimales cerebrales. La norepinefrina del locus coeruleus promueve la conversin de tiroxina en tri-iodotironina. Las hormonas tiroideas despus de internalizarse en las clulas post-sinptica ejercen sus efectos genmicos. La evidencia actual sugiere que la tri-iodotironina puede actuar como co-transmisor con norepinefrina en el sistema nervioso adrenrgico (Dratman y Gordon, 1996). Transtirenina, es la principal protena ligadora de tiroxina en el lquido cfalo raqudeo que parece actuar manteniendo un equilibrio entre la hormona extracelular e intracelular a nivel del sistema nervioso central (Cavalieri, 1997). La T3 puede actuar en dos tipos de receptores alfa (Jansen y col, 1997) y beta (Langlois y col, 1997). El receptor beta puede ser beta- 1 y- beta-2. El receptor alfa se ha localizado en neuronas de GnRH y en neuronas dopaminrgicas (Jansen y col, 1997). El receptor beta 2 en humanos inhibe la expresin de genes en el SNC (Langlois y col, 1997). Se sugiere que las hormonas tiroideas pueden influenciar el desarrollo del sistema neuronal GnRH as como sus funciones reproductivas en el cerebro adulto (Lehman y col, 1997). HORMONAS TIROIDEAS Y DESARROLLO CEREBRAL

Las hormonas tiroideas son mediadoras crticas del desarrollo del sistema nervioso central actuando a travs de receptores nucleares para modular la expresin de genes especficos (Thompson y Bottcher, 1997). Las hormonas tiroideas regulan la expresin del gen de actina del cerebro humano por estmulo en la tasa de sntesis como en la distribucin intracelular de actina durante la mitad del segundo trimestre de gestacin (Pal y col, 1997). Igualmente se ha demostrado que las hormonas tiroideas favorecen el desarrollo de las actividades enzimticas del sistema colinrgico (Li y col, 1996). A partir de clones, las clulas totipotenciales se diferencian en neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. La diferenciacin de clulas en un clon es influenciada por seales extracelulares; entre ellos, el factor plaquetario derivado de las plaquetas favorece la diferenciacin neuronal. La tri-iodotironina favorece la formacin de astrositos y oligodendrocitos, a partir de clulas progenitoras (Johe y col, 1996; Baas y col, 1997; Lima y col, 1997;Murray y Dubois-Dalcq, 1997;Strait y col, 1997). La T3 bloquea la proliferacin de las clulas progenitoras pero favorece su diferenciacin en oligodendrocitos (Baas y col, 1997). La deficiencia en hormonas tiroideas produce un retardo en el desarrollo y una disfuncin neurolgica (van Wasenger, y col,1997). El exceso prolongado de hormonas tiroideas activa mecanismos apoptticos favoreciendo la muerte celular de los oligodendrocitos (Marta y col, 1998). La deficiencia de hormonas tiroideas durante el periodo perinatal produce retardo en el desarrollo del sistema nervioso central. Igualmente se ha demostrado anormalidades neurolgicas severas en el desarrollo cerebelar (Koibuchi y Chin, 1998). Las hormonas tiroideas participan en el desarrollo de las clulas cerebelosas mediante activacin de receptores tiroideos alfa (Koibuchi y Chin, 1998). HORMONAL TIROIDEAS Y FUNCIN DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Se ha observado que las hormonas tiroideas afectan la funcin del sistema nervioso central, basado en estudios de potenciales evocados a nivel visual, sensorial y somatosensorial; sin embargo, no se ha encontrado una relacin clara con la conduccin motora central (Ozata y col, 1996). Las hormonas tiroideas favorecen la plasticidad neuronal (Lehman y col, 1997; Calza y col, 1997). Las hormonas tiroideas son las mayores reguladoras fisiolgicas de la expresin del gen de la RC3/neurogranina. La neurogranina es un sustrato de la protena kinasa C ligada a la calmodulina, que se localiza en las espinas dendrticas de las neuronas del cerebro anterior. La neurogranina est implicada en la traduccin de seales post-sinpticas que envuelven la participacin de calcio y calmodulina y que favorecen la plasticidad sinptica (Guadano-Ferraz y col, 1997). Las hormonas tiroideas regulan el estado de nimo (Henley y Koehnle, 1997). Se ha observado una relacin directa entre la funcin tiroidea y el flujo sanguneo cerebral y el metabolismo de glucosa cerebral (Marangell y col, 1997); as la hipofuncin tiroidea se asocia a depresin y el hipertiroidismo a mana (Esposito y col, 1997). La T3 favorece igualmente la funcin cognitiva, propiedad que ha sido utilizada para el tratamiento coadyuvante con litio en enfermedades psiquitricas, puesto que el litio produce como efecto colateral un dficit cognitivo (Tremont y Stern, 1997). Las

hormonas tiroideas mejoran el estado de nimo en pacientes deprimidos (Henley y Koehnle, 1997). Las hormonas tiroideas favorecen el incremento de receptores beta adrenrgicos en el cerebro. El aumento en la actividad beta adrenrgica favorece la conversin de T4 a T3 (Vitivvhi y col, 1997). Las hormonas tiroideas se producen por accin de la TSH que se liga a un receptor de membrana en la tiroides; sin embargo existen estudios que revelan que no toda la accin de la TSH sobre el sistema nervioso central puede ser mediada por las hormonas tiroideas, sugiriendo la existencia de receptores para TSH en el cerebro. Recientemente se ha demostrado la existencia de receptores de TSH en el sistema nervioso central indicando que la TSH no es solo un mensajero hormonal para la glndula tiroidea, sino que tambin puede actuar directamente en el cerebro (Bockmann y col, 1997). Las hormonas tiroideas tambin intervienen en la expresin de genes interactuando con otras hormonas en el sistema nervioso central. As, en el circuito lmbicohipotlamo, el estradiol inhibe la expresin del RNAm del receptor de estrgeno alfa. Este efecto es prevenido por la administracin de T4 (Holland y col, 1998). 3.8 Hormonas neurohipofisiarias y funcin del sistema nervioso central. Los neuropptidos oxitocina y vasopresina participan en importantes funciones reproductivas, homeostticas y la lactancia, as como en las respuestas homeostticas, que incluyen modulacin del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal (Carter y Altemus, 1997). La oxitocina es importante para una variedad de comportamientos sociales positivos, como la interaccin materno-infantil. En animales adultos, la oxitocina puede facilitar tanto el contacto social, como las interacciones sociales selectivas asociadas a la afinidad entre individuos y la formacin de parejas (amigos, enamorados), y participa en la regulacin de las funciones parasimpticas. La vasopresina se asocia con conductas que pueden ser calificadas de defensivas como el mejorar el estado de alerta, la atencin o la vigilancia, aumenta la conducta agresiva, y en general aumenta la actividad de las funciones simpticas (Carter y Altemus, 1997). Se propone que las interacciones entre la oxitocina y la vasopresina son componentes de un sistema mayor que integra los cambios neuroendocrinos y autonmicos asociados con conductas sociales en los mamferos y la concurrente regulacin del eje del estrs (Carter y Altemus, 1997). VASOPRESINA, ESTRS Y DEPRESIN Aparte de la produccin de vasopresina en las clulas magnocelulares de los ncleos supraptico y paraventricular, esta hormona es producida tambin en neuronas parvicelulares del ncleo paraventricular y es secretada en la circulacin portal hipofisiaria de los terminales de los axones que se proyectan a la zona externa de la eminencia media. Aqu la vasopresina entra a la circulacin adenohipofisiaria y acta como un factor liberador de corticotropina. Las clulas neurosecretorias de CRH se localizan en la subdivisin dorsomedial parvicelular de ncleo paraventricular que envan sus axones a los plexos capilares en la zona externa de la eminencia media. De

all, la CRH es proyectada a la circulacin porta-hipofisiria. En humanos se ha demostrado que todos las neuronas CRH en la divisin parvocelular del ncleo paraventricular tambin contienen vasopresina. La vasopresina acta en la adenohipfisis a travs de receptores de membrana tipo Vlb o V3 . La unin al receptor Vlb resulta en una activacin de la fosfolipasa mediada por protena G, mayormente fosfolipasa C que hidroliza el fosfatidil-inositol-4,5-bifosfato con generacin de inositol trifosfato y diacilglicerol. Se conoce desde tiempo atrs que los ms potentes estresores activadores del eje hipotlamo- hipfiso-adrenal son psicolgicos en naturaleza. Los patrones de liberacin de vasopresina y CRH varan en funcin al estresor participante. La hiperactividad del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal en la depresin es uno de los ms claros hallazgos en psiquiatria biolgica. En la depresin mayor, los niveles elevados basales de cortisol y la resistencia a la supresin con dexametasona constituyen la base de esta patologa. Igualmente se ha demostrado una mayor actividad del receptor Vlb en la depresin (Scott y Dinam, 1998). La respuesta de ACTH a CRH se encuentra disminuida en la depresin, por lo que la mayor actividad de Vlb puede explicar la hiperactividad adrenal. El tratamiento de la depresin con fluoxetina, un inhibidor de la captura de serotonina, conduce a una disminucin en las concentraciones de CRH y vasopresina en el lquido cfalo raqudeo. 3.9 Prolactina y funcin del sistema nervioso central La prolactina secretada por las clulas eosinfilas de la adenohipfisis por flujo retrgrado puede incrementar la produccin de dopamina en la va tbero-infundibular, que puede afectar de alguna manera la funcin del sistema nervioso central. ESTRS, PROLACTINA Y NEURONAS DOPAMINRGICAS La mayora del conocimiento acerca de las neuronas dopaminrgicas se basan en estudios sobre el sistema negro-estriado. Otro sistema es el tbero-infundbular, que tienen sus somas en el ncleo arcuato y axones cortos que terminan en la eminencia media, y que tienen como funcin el inhibir la secrecin de prolactina por la adenohipfisis. Las neuronas tbero-infundbulares difieren de las del sistema negro-estriado en que las tbero-infundibulares: 1)no estn directamente reguladas por mecanismos mediadas por el receptor de dopamina (autoreceptores), 2) son estimuladas por prolactina (por flujo retrgrado de la adenohipfisis), 3) muestran diferencia sexual, siendo su actividad, 2 a 3 veces mayor en el sexo femenino y 4) son inhibidos por circuitos neuronales aferentes que son activados por la succin y por el estrs (Moore, Demarest y Lookingland, 1987). La prolactina aumenta la actividad de las neuronas dopaminrgicas tberoinfundibulares (Moore y Demarest, 1982), pero no de las otras vas dopaminrgicas (incerto-hipotalmica, negro- estriado, meso-lmbico). El estrs disminuye la sntesis de dopamina en la eminencia media en ratas hembras pero no en machos. Esta diferencia no es consecuencia de la diferenciacin neuronal producida por la androgenizacin neonatal, sino ms bien a la presencia de testosterona en el adulto, ya que las neuronas tbero-infundbulares responden al estrs cuando se castran a los machos (Demarest, Moore y Riegle, 1985).

Las neuronas tbero-infundibulares son reguladas adems de prolactina, que aumenta la sntesis de dopamina en la eminencia media, por vas neuronales aferentes de la porcin caudal del hipotlamo anterior en ratas hembras (Barton, Demarest y Moore, 1988), pero no en machos (Barton y col, 1989). Estas influencias aferentes parecen no estar operativas en los machos adultos ya que la deaferentacin retroquiasmtica no logr revertir el aumento de la sntesis de dopamina, inducida por castracin, en la eminencia media. 4. LA GLNDULA PINEAL Y MELATONINA La glndula pineal o epfisis se desarrolla como una evaginacin del techo del diencfalo entre las comisuras habenulares en desarrollo por delante y la comisura posterior y el rgano subcomisural por detrs caudalmente. La epfisis humana se halla situada profundamente en el crneo y recubierta por el rodete del cuerpo calloso. En los mamferos el elemento parenquimatoso tpico es el pinealocito, el cual posee apariencia secretora. Las fibras eferentes llegan a travs del sistema nervioso autnomo. En la pineal se produce melatonina, serotonina, noradrenalina e histamina. La serotonina es un precursor de la melatonina. La enzima que transforma N-acetil serotonina a melatonina es la hidroxi- indol-o-metil transferasa (HIOMT) que est presente slo en la pineal. La serotonina se produce a partir del triptofano. El aminocido esencial, triptofano, es hidroxilado por la enzima triptofano hidroxilasa para formar 5-hidroxitriptofano (5-HTP), el cual a su vez por una enzima decarboxilasa de los aminocidos aromticos se convierte en 5-hidroxitriptamina (5-HT). La 5-HT sintetizada es almacenada en vesculas que liberan su contenido al espacio intersinptico despus de un impulso nervioso. Una vez que es liberado al espacio sinptico, el neurotransmisor puede activar un receptor especfico post-sinptico de entre los mltiples subtipos de receptores que posee (5-HT1 a 5-HT7), y/o puede ser transportado de regreso al terminal presinptico por un transportador especfico. La enzima monoamino oxidasa convierte a la 5-HT en cido 5-hidroxi indol actico (5HIAA).A nivel pre- sinptico existe un receptor 5-HT1 A (autoreceptor somatodendrtico) que al ser estimulado inhibe la sntesis y liberacin de 5-HT. La pineal es la nica glndula endocrina que es influenciada directamente por el medio ambiente externo va la retina; en efecto, la glndula convierte seales ambientales en mensajes neuroendocrinos (Reiter, 1983; Binkley, 1993; Pevet, 1993). La informacin es transmitida de los fotoreceptores de la retina al ncleo supraquasmtico, luego al ncleo paraventricular y, a travs de la columna celular intermedio lateral, al ganglio cervical superior. Las fibras noradrenrgicas del ganglio cervical superior tienen sus terminales en la glndula pineal (Reiter, 1983; Klein, 1985; Binkley, 1993). Estas fibras estimulan tanto receptores alfa- o beta-adrenrgicas del pinealocito. La activacin de estos receptores aumentan de manera sinrgica los niveles intracelulares de AMPc y GMPc; en efecto, la activacin adrenrgica alfa l potencia la estimulacin beta-adrenrgica de AMPc y GMPc. El aumento del AMPc mejora la actividad de la Nacetil transferasa (NAT), que convierte la serotonina a N-acelil serotonina, la que a su vez es finalmente convertida a melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina) por la enzima hidroxiindol-O-metiltransferasa. Por lo tanto, la actividad de NAT est bajo el control de la va retino-pineal y representa el factor limitante de la sntesis hormonal, a travs de la liberacin de norepinefrina. La actividad de NAT es mayor en la noche, lo que favorece una mayor secrecin de melatonina en la noche.

La melatonina es secretada a la sangre con un ritmo individual sincronizado por el ciclo luz: oscuridad, donde la persistencia de altas concentraciones de melatonina es proporcional a la duracin de la oscuridad. La exposicin a la luz, rpidamente inhibe la sntesis de melatonina por la pineal as como su secrecin a la sangre. Por tal razn, debido a cambios en la duracin del da y de la noche, sobretodo en pases nrdicos, el ritmo de liberacin de la melatonina es influenciado por las estaciones del ao. MELATONINA Y FIBROMIALGIA El sndrome de fibromialgia es una enfermedad reumtica comn que afecta al 1 % de la poblacin general, y mayormente en mujeres, y que se caracteriza por dolor crnico (Wolfe y col, 1995).Su patognesis parece ser funcional ms que patolgico ya que no se encuentran evidencias de procesos inflamatorios ni anormalidades metablicas o estructurales. La evidencia ms reciente es que se trata de un trastorno del sistema nervioso central, donde se puede observar alteracin a nivel del eje hipotlamohipofisiario, las vas procesadoras del dolor, y el sistema nervioso autonmico (Clauw y Chrousos, 1997). Los sntomas principales son dolor crnico en sitios especficos, a menudo asociado con rigidez generalizada, fatigabilidad extrema despus de ejercicios leves, y sueo no restaurador, de manera que se despiertan cansados; tales pacientes no pueden concentrarse, son irritables y llorosos, y pueden sufrir de cefalea, dolor abdominal difuso, hbitos intestinales variables y mayor frecuencia urinaria. A menudo se encuentra depresin en estos pacientes y sntomas como cefalea, dismenorrea y debilidad muscular son comunes. Estos pacientes tienen niveles altos de autoanticuerpos contra serotonina en plasma, y niveles sricos bajos de serotonina y de su precursor triptofano. Teniendo en cuenta que la serotonina afecta no solamente el sueo restaurador sino tambin la percepcin del dolor, los bajos niveles sricos de serotonina en pacientes con fibromialgia puede estar asociados a los sntomas de la enfermedad. La serotonina es precursor de la melatonina, y esta hormona tiene tambin propiedades promotoras del sueo. Durante la oscuridad, la estimulacin beta adrenrgica de las fibras post-sinpticas del ganglio cervical superior simptico determinan la sntesis y secrecin de melatonina por la pineal. Se ha demostrado que en mujeres con fibromialgia hay un menor pico nocturno y una secrecin disminuida de melatonina que en mujeres sanas (Wikner y col, 1998). La relacin entre melatonina y fibromialgia se basan en las siguientes evidencias: Bajos niveles de serotonina en el cerebro anterior se asocian a insomnio, que puede revertirse con la administracin del precursor 5-hidroxitriptofano. La activacin de la va serotoninrgica que se proyecta a la mdula espinal suprime la transmisin de seales de estmulos nxicos en las neuronas de las astas dorsales (posteriores) de la mdula espinal (Neeck y Riedel, 1994). En concordancia con esta hiptesis, se ha observado una relacin inversa entre los niveles de triptofano circulantes y el dolor en pacientes con fibromialgia. Igualmente se ha observado una reduccin en la concentracin de serotonina circulante, un concomitante aumento en el nmero de sitios de ligazn de serotonina en las plaquetas y presumiblemente una menor disponibilidad de serotonina cerebral en este sndrome. Todo ello produce una menor sntesis de melatonina, un patrn anormal de sueo y el dolor tpico de la fibromialgia. Desde el punto de vista neuroendocrino, se han descrito una serie de caractersticas en

el sndrome de fibromialgia, como la hiperprolactinemia, mayores niveles de endorfinas y encefalinas, niveles normal bajo de TSH y tiroxina con niveles reducidos de T3, y niveles normales a altos de cortisol circulante con supresin incompleta despus de la administracin de dexametasona. Todas estas anormalidades son compatibles con estrs; sin embargo, no hay un efecto conclusivo del estrs sobre los niveles de melatonina, de modo que es improbable que la relacin entre la melatonina y el sndrome de fibromialgia sea a travs del estrs. En la fibromialgia tambin se observan niveles bajos de IGF-1 que puede deberse a una menor secrecin de hormona del crecimiento en el estado 4 del sueo. Este estado est reducido en la fibromialgia, y es en ese estado donde ocurre la mxima secrecin de hormona del crecimiento. Si el dolor muscular, que parece originarse en las uniones tendinosas de los msculos, ocurre en la fibromialgia por microtrauma muscular (como ocurre en los dolores post-ejercicio en los individuos sanos), los bajos niveles de IGF- 1 pueden explicar la lentitud en los procesos de reparacin muscular y la perpetuacin del dolor. Esto puede explicar la similitud de sntomas en pacientes adultos con deficiencia de hormona del crecimiento que de manera caracterstica sufren de dolor muscular, fatigabilidad, y mala calidad del sueo; o all puede haber una superposicin de las dos situaciones, ya que la prevalencia de fibromialgia en adultos con deficiencia de hormona del crecimiento es ms alta que en la poblacin general (Webb, 1998). 5. SISTEMA NEUROENDOCRINO Y SUEO Uno de los pasos requeridos para descifrar la funcin del sueo es determinar los mecanismos por los cuales el cerebro produce el sueo. En la regulacin del sueo existen dos procesos fundamentales. Uno de ellos es determinado por el marcapaso circadiano y actuara como un "umbral del sueo". Este proceso describe la experiencia comn que la facilidad para dormirse vara con el ritmo circadiano. El otro proceso denominado "regulacin homeosttica del sueo" tiene que ver con el hecho de que la duracin diaria del sueo se mantiene constante en cada individuo. El concepto de regulacin homeosttica del sueo implica que el sueo es dependiente de la vigilia; periodos largos e inusuales de vigilia son seguidos por mejores sueos. Estos procesos circadianos y homeostticos resultan de la interaccin de mecanismos neurales y humorales (Borbely yTobler, 1989). El sueo es dividido en dos estados principales: sueo REM (Movimiento rpido de los ojos) y sueo NOREM (Sin rpido movimiento de los ojos). El electroencefalograma durante el sueo NO- REM tiene largas ondas lentas, mientras que el EEG durante el sueo REM es similar al del estado de vigilia. Se ha demostrado experimentalmente que en un da, las ratas y los conejos ocupan 40-50% del tiempo en el sueo No REM y 5- 15% en el sueo REM. Existen una serie de sustancias que regulan el sueo. Entre ellas se incluyen, las citoquinas, la interleuquina l (lL-l), el factor de necrosis tumoral (TNF), la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH), la prostaglandina D2 y la adenosina para el sueo NO-REM, y la prolactina, el pptido intestinal vasoactivo (VIP), y el pptido del lbulo intermedio similar a ACTH para el sueo REM (Krueger y col, 1998). Muchas de las hormonas se modifican en concentracin durante el sueo. Entre ellas, la hormona del crecimiento, la prolactina y la testosterona se incrementan durante el sueo. La elevacin nocturna de la hormona luteinizante (LH) durante el periodo prepuberal es el signo bioqumico que indica que la pubertad se ha iniciado. Se ha

observado gradualmente una relacin inversa entre la tasa secretoria de cortisol y la actividad de ondas delta del electroencefalograma del sueo; sin embargo los generadores de ambas son diferentes (Gronfier y col, 1998). La IL- l plasmtica se incrementa en humanos al inicio del sueo, lo cual puede inducir el sueo. Se sabe que durante la deprivacin del sueo, se incrementan notablemente los niveles del RNAm del IL-l en el hipotlamo as como los niveles plasmticos de IL-l. La administracin de IL- l aumenta la duracin del sueo NO-REM. TNF tiene una accin similar a IL- l (Krueger y col, 1998). La GHRH promueve el aumento de la duracin del sueo NO-REM. GH y somatostatina aumentan la duracin del sueo REM. En el hipotlamo existen, dos grupos neuronales de GHRH, una de ellas en el ncleo arcuato, y el segundo en el ncleo ventromedial y perifornical. Las neuronas de GHRH del arcuato se proyectan a la eminencia media. Las neuronas extra-arcuato se proyectan a la rea preptica, zona que regula el sueo. Es probable que la promocin del sueo NO-REM es mediada por la liberacin de GHRH en el rea preptica. La hormona de crecimiento fue la primera hormona en que se demostr un patrn secretorio asociado al sueo. En humanos la mayor liberacin de GH est asociada con el inicio del sueo profundo NO-REM (sueo de ondas lentas), que generalmente ocurre tan pronto se inicia el sueo. Transtornos en el sueo se acompaan por niveles reducidos de GH. EIVIP y la prolactina aumentan el sueo REM sin cambio en el sueo NO-REM (Krueger y col, 1998). Cuando el sujeto est despierto, la informacin acerca del mundo externo llega al hipocampo va la corteza entorrinal, mientras que durante el sueo, la direccin de la informacin se revierte: los estmulos se inician en el hipocampo e invaden la corteza (Buzsaki, 1998). La transferencia de las representaciones almacenadas a las reas neocorticales es producida por discretos cuantos de pulsos neuronales cooperativos, denominados "pulsos de ondas en espiga" que se inicia en el hipocampo durante el estado de ondas lentas del sueo. La participacin espacio-temporal de las clulas principales en las "ondas en espiga" es determinada por cambios inducidos por la experiencia en la matriz colateral recurrente CA3. La actividad pre-sinptica convergente, cooperativa puede inducir espigas rpidas localizadas y de manera asociada, influjo de calcio en las dendritas apicales de las clulas piramidales CAI, una condicin necesaria para la induccin de plasticidad sinptica. Adems, los efectos subcorticales de los pulsos de "onda en espiga" del hipocampo pueden ser crticos en la liberacin de varias hormonas, que a su vez, pueden afectar la plasticidad sinptica. Esto sugiere que los patrones del sueo en et-sistema lmbico son esenciales para la preservacin de las modificaciones sinpticas inducidas por la experiencia (Buzsaki, 1998). 6. SISTEMA NEUROENDOCRINO Y SISTEMA INMUNE En la actualidad se acepta que hay una comunicacin de dos vas entre los sistemas inmune y el sistema neuroendocrino. Estas interacciones son mediadas por citoquinas, neuropptidos, hormonas, otros factores solubles y sus receptores (Sternberg, 1998). A nivel molecular, las molculas mediadoras o sus receptores del sistema nervioso y del sistema inmune pueden ser miembros de la misma superfamilia o pueden regular cada uno la expresin o la funcin del otro (Sternberg, 1998). Esta interaccin se

aprecia mejor con la observacin de la presencia de expresin de citoquinas en el sistema nervioso central y la produccin de neuropptidos por clulas inmunes o en sitios inflamatorios (Sternberg, 1998). La GnRH es una hormona hipotalmica que regula el eje hipfiso-gonadal. Estudios recientes han demostrado que este decapptido tiene funciones como inmunomoduladores. Es as que se han encontrado receptores para GnRH en linfocitos, timocitos y esplenocitos. La inyeccin de GnRH en humanos aumenta los niveles plasmticos de interfern gamma sugiriendo un rol para GnRH o de las hormonas hipofisiarias LH y FSH en las clulas productoras de interfern (Grasso y col, 1998). Interfern gamma es una citoquina producida por los linfocitos T y las clulas killer que ejercen muchos efectos pleiotrpicos en las clulas inmunes y mielomonocticas. Su secrecin parece ser el mejor marcador de la respuesta especfica de la clula T. El interfern gamma tambin influye en la funcin endocrina. En efecto, se ha demostrado que es capaz de estimular la liberacin de somatostatina del hipotlamo. La somatostatina a su vez es capaz de reducir la produccin de interfern gamma por las clulas mononucleares en la sangre perifrica. En concentraciones fisiolgicas el interfern gamma inhibe la secrecin de ACTH, prolactina y hormona del crecimiento en las clulas hipofisiarias frente a un estmulo con la hormona hipotalmica correspondiente. As el interfern gamma puede modular la secrecin de hormona del crecimiento de la adenohipfisis por un efecto directo hipofisiario e indirectamente a travs del hipotlamo mediante la somatostatina. La hormona liberadora de tirotropina (TRH), un tripptido, tiene efecto directo e indirecto en el sistema inmune. Los linfocitos humanos expresan mRNA para receptores de TRH. La administracin de TRH en humanos aumenta la secrecin de interleuquina 2 (IL-2) y de interfern gamma en la sangre. La accin de TRH puede ser directa o mediada a travs de TSH o de prolactina. La administracin de TRH es capaz de aumentar los niveles de prolactina en sangre. A su vez, la TSH y la prolactina son capaces de incrementar los niveles de IL-2 en sangre de humanos. La IL-2 glicoprotena producida por linfocitos T activados y por las clulas hipofisiarias que favorece la produccin de interfern gamma. IL-2 es capaz de estimular la secrecin de la CRH y de la somatostatina y a inhibir la secrecin de GnRH. La hormona liberadora de corticotropina (CRH), un polipptido de 41 aminocidos, disminuye la liberacin del interfern gamma por los monocitos en humanos.