CAPITULO 10

TRASPLANTE
Dr. Luis Ahualli, Dr. Alejandro Stewart, Dr. Daniel Radlovacki, Dra. Elena Maiolo, Dra. Coloma Parisi, Dr. Victorio Prspero Picone

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En la actualidad, y en funcin de los buenos resultados en trminos de morbi-mortalidad y sobrevida comparado con otras etiologas, el trasplante cardaco constituye la mejor opcin terapetica para el tratamiento de la miocardiopata dilatada de etiologa chagsica. (1,2) Las complicaciones tardas ms frecuentes del trasplante cardaco son las siguientes: vasculopata del graft , insuficiencia renal secundaria a inhibidores de calcineurina , neoplasias y enfermedades linfoproliferativas. Los pacientes con diagnstico de insuficiencia cardaca avanzada, sin otras alternativas terapeticas, que se encuentren bajo tratamiento mdico completo, entendindose por tal Dieta hiposdica, inhibidores de enzima convertidora, beta bloqueantes, espironolactona, diurticos, hidralazina, digoxina, cardiodesfibrilador implantable, resincronizador, deben ser evaluados a fin de determinar si son aptos o no para el trasplante cardaco. Segn las guas aprobadas por International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) los criterios utilizados para la indicacin de trasplante cardaco son: (3) A) Grado de insuficiencia cardaca, B) Ausencia de comorbilidades a travs de evaluacin clnica multidisciplinaria, C) Evaluacin psicosocial. A-I Indicacin absoluta: (3, 4) Compromiso hemodinmico por insuficiencia cardaca. Shock cardiognico refractario. Dependencia a inotrpico EV para mantener una adecuada perfusin perifrica. Arritmia ventricular recurrente sintomtica refractaria a todas las modalidades teraputicas. Consumo pico de oxgeno menor de 10 ml/kg/min alcanzando umbral anaerbico. En pacientes con intolerancia a betabloqueantes con punto de corte menor igual 14 ml/Kg/min. (5). En pacientes bajo betabloqueantes el punto de corte menor igual 12 ml/Kg/min. (6). A-II Indicacin probable: Consumo pico de Oxgeno entre 12 a 14 ml/kg/min (o 55% del previsto) y mayor limitacin de la actividad diaria del paciente, utilizar criterios pronsticos de insuficiencia cardaca. (7,8). Internaciones frecuentes por sobrecarga de volmen a pesar de la adherencia al tratamiento. A-III Indicacin insuficiente: Fraccin de eyeccin ventricular izquierda baja. Historia de sntomas de insuficiencia cardaca en clase funcional III-IV. Consumo pico de Oxgeno mayor 15 ml/kg/min (o mayor al 55% del previsto) sin otras indicaciones. La indicacin de trasplante cardaco no se fundamenta en el valor de consumo pico de oxgeno, en forma aislada, sino en la presencia de criterios de mal pronstico de la enfermedad de chagas: Fey < 30%, Clase funcional III-IV, taquicardia ventricular no sostenda. (7) Las internaciones frecuentes por sobrecarga de volumen e hipotensin < a 100 mmHg a pesar de un tratamiento optimizado y sin causas modificables de descompensacin hemodinmica, constituyen parmetros de escasa sobrevida y muerte por insuficiencia cardaca. Los pacientes ambulatorios que guarden criterios o no para trasplante son revaluados cada 6 meses. No observamos mejora con el tratamiento ptimo en los pacientes con miocardiopata chagsica incluidos en lista de espera, comparados con otras etiologas (9, 10). Presiones Pulmonares La hipertensin pulmonar del receptor es la principal causa de falla cardaca derecha del injerto

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y muerte en el posoperatorio inmediato del trasplante (11). El ventrculo derecho del donante claudica con presiones sistlicas pulmonares de 50 a 60 mmHg en la salida de bomba (3). Por lo tanto, la evaluacin de las presiones pulmonares por cateterismo derecho o a travs de ecocardiograma doppler, es de vital importancia para descartar hipertensin pulmonar severa. En caso de encontrar una presin sistlica pulmonar( PSP) mayor o igual a 50 mmHg, gradiente traspulmonar(GT) mayor o igual a 15mmHg, o resistencias vasculares pulmonares (RVP) mayores a 3 U Wood, se deber administrar drogas vasodilatadoras EV para evaluar la reversibilidad de las mismas manteniendo una presin sistmica mayor a 80 mmHg. De persistir elevadas se agregar inotrpicos EV, diurticos y se prolongar por 24 a 48 hs el monitoreo hemodinmico. En casos graves, en que se indica asistencia ventricular mecnica como el baln de contrapulsacin intrartica, se produce el descenso de las mismas. Si a pesar de las medidas farmacolgicas enunciadas precedentemente persisten con: RVP mayor a 5 U Wood, GT P mayor a 16 mmHg y la PSP mayor a 60 mmHg, la indicacin es el Trasplante cardiopulmonar. No hemos encontrado en nuestra serie hipertensin pulmonar fija en los pacientes con miocardiopata chagasica evaluados y trasplantados. B-Evaluacin Clnica Existen otras consideraciones a tener en cuenta en el paciente para trasplante: Edad: evaluamos a menores de 65 aos (en nuestro servicio), principalmente la edad biolgica. Actualmente en otro pases el valor de corte es menor igual a 70 aos.3, inclusive se han reportados pacientes mayores de 70 aos con una sobrevida comparable con los ms jvenes (14). Obesidad: BMI > a 30 kg/m est asociado con pobres resultado perioperatorio de cirugas cardacas y postrasplante (15-18). Por lo cual es importante el descenso de peso antes del procedimiento con apoyo de un nutricionista. El antecedente de neoplasia contrandica el trasplante por el riesgo de recidiva. Es necesario la interconsulta con oncologa para evaluar el riesgo de recurrencia. Algunos grupos recomienda un tiempo arbitrario de 5 aos desde la remisin. Diabetes con compromiso de rganos blancos o pobre control de las glucemias (hemoglobina glicosilada >7.5 % ) es una contraindicacin para trasplante. (19-20) Disfuncin renal asociada a bajo gasto cardaco, por lo cual se debe optimizar el tratamiento. La evaluacin renal consiste en: valoracin de la filtracin glomerular o clearance de creatinina, ecografa renal, proteinuria, doppler de arterias renales: para excluir la disfuncin intrnseca, requiriendo la evaluacin por nefrologa. Una filtracin menor a 40 ml min o creatinina > a 3 mg/dl es una contraindicacin absoluta para trasplante cardaco. En estos casos se indica trasplante cardiorrenal. Enfermedad vascular cerebral no revascularizable es una contraindicacin para trasplante. La enfermedad vascular perifrica de acuerdo a los lechos y rehabilitacin y la tendencia a una rpida progresin de las lesiones en el postrasplante, puede considerarse como contraindicacin relativa. Tabaquismo: es un factor de riesgo independiente de enfermedad vascular del injerto, (21) Es necesario alentar el cese del mismo en el pretrasplante. Es una contraindicacin relativa 3 y se sugiere una abstinencia de por lo menos 6 meses antes del implante, apoyado por un tratamiento combinado. (22) Drogas y Alcoholismo: El abuso de drogas y alcoholismo dentro de los 24 meses de la evaluacin requiere de rehabilitacin para considerar su inclusin en protocolo de trasplante. El abuso de drogas y alcoholismo activos son contraindicaciones absolutas para el trasplante. Funcin multiorganica: se completar con test de inmunocompatibilidad (sensibilidad humoral), el grupo ABO, laboratorio completo, RIN (la mayora se halla anticoagulado), funcin renal con estimacin del filtrado glomerular, proteinuria, ecografia abdominal,

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examen funcional respiratorio. Screening tomogrfico de cerebro, trax y abdomen. Evaluacin Infectolgica. Mujeres: mamografa y evaluacin ginecolgica. Exmen odontolgico, oftalmolgico principalmente en diabticos. Sangre oculta en materia fecal, colonoscopa, antgeno prosttico especfico. Infeccin activa de cualquier etiologa, contraindica el trasplante hasta resolver la misma. C-Evaluacin Psicosocial La falta de adherencia al tratamiento o incapacidad para cumplir con el mismo, son factores de riesgo para rechazo y muerte en el postrasplante, por lo tanto no se recomienda la inclusin en lista de espera. Aspectos infectologicos e inmunologicos La enfermedad de Chagas o Trypanosomiasis Americana, es provocada por un protozoario flagelado, el Trypanosoma cruzi, descubierto por Carlos Chagas en 1909 en Minas Gerais, Brasil, denominado as en honor a su maestro Osvaldo Cruz. La enfermedad de Chagas es endmica en Amrica Latina, y se extiende desde el sur de Mejico hasta Argentina y Chile. (23-24) La poblacin en la argentina es de 36 millones de habitantes y la prevalencia de la enfermedad de Chagas es de 8,7 %. Se estima que el nmero de pacientes infectados es de tres millones y se producen 20 muertes por da debido a sta afeccin. (23-24-25) El Trypanosoma cruzi cumple un ciclo de vida complejo entre el husped vertebrado (mamferos) y el husped invertebrado (Triatominos). Es transmitido a travs de las deyecciones del vector donde se encuentra la forma infectante que es el trypanosoma metacclico. Los diferentes estados evolutivos son formas adaptativas a distintos hbitats. El epimastigote, flagelado, se encuentra en el vector y es la forma proliferativa. El amastigote, esfrico u oval, es la forma parasitaria de localizacin intracelular. El esferomastigote, flagelado, se replica activamente en el estmago del vector y el trypomastigote metacclico, tambin flagelado, se encuentra en la circulacin de los mamferos y en la ampolla rectal del vector (Trypomastigote metacclico infectante). (24-26) El principal mecanismo de transmisin es vectorial, a travs de insectos hematfagos, pertenecientes a dos gneros principales, Triatoma y Rhodnius de gran importancia epidemiolgica: Triatoma infestans, Pastrongylus megistus y Rhodnius prolixus. El factor epidemilogico determinante son las condiciones socioeconmicas deficitarias ya que el vector tiene hbitos domiciliarios y peridomiciliarios. Los mamferos son el husped definitivo y el vector, el husped intermediario. (23-24-27) Las forma de adquisicin ms frecuente es la va vectorial, pero tambin existe la va transfusional, transplacentaria, los accidentes de laboratorio y el trasplante de rganos. (30-31) Luego del ingreso del parsito a la corriente sangunea durante la pimoinfeccin por T. Cruzi se inicia la fase aguda con parasitemia importante que disminuye progresivamente y es seguida por una respuesta inmune que persiste an durante la fase indeterminada en la cual hay ausencia de signos y sntomas. Las manifestaciones clnicas en la fase aguda no son siempre evidentes. Despus de un perodo variable (aos) el paciente evoluciona hacia la forma crnica de la enfermedad, con lesin cardaca grave, por accin directa del parsito y por fenmenos inmunolgicos. (27-28-29) En esta fase no se detectan parsitos en la corriente sangunea, pero se ha demostrado experimentalmente, en modelos animales, parasitemia de bajo grado y persistencia de microorganismos en los tejidos. La respuesta inmune ante la infeccin es un fenmeno complejo. Inicialmente, se produce una estimulacin policlonal temprana que coincide con el pico de la parasitemia y luego inmunodepresin originada por una respuesta inmune de tipo TH2. (24) La respuesta ante la infeccin es efectiva pero tambin produce una inmunomodulacin o tolerancia

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inmunolgica debida a la diferenciacin de las clulas T Helpers (Linfocitos CD4) que generan, ante la accin directa del parsito y de los componentes del mismo una gran produccin de IL4, IL5, IL6, IL9, IL10 e IL13, que induce una respuesta adaptativa humoral con altos niveles de inmunoglobulina E y eosinofilia capaz de Inhibir la funcin de activacin macrofgica. (Respuesta inmune TH2) (24) Las IL4, IL10 e IL13, deterioran a su vez los mecanismos efectores de respuesta TH1 (Downregulation) con disminucin de la produccin de IL2. La respuesta TH1 se caracteriza por la produccin a partir de clulas Helper y Natural Killer de gama interfern, IL2 y Factor de Necrosis Tumoral. sta promueve la produccin de anticuerpos fijadores de complemento, de citotoxicidad dependiente de anticuerpos y aumenta la opsonizacin y fagocitosis de parsitos por los macrfagos. La activacin policlonal pone en marcha mecanismos involucrados en la resistencia a la infeccin pero tambin fenmenos probablemente relacionados con las manifestaciones crnicas de la enfermedad. Esta tolerancia, no elimina la infeccin pero permitira la sobrevida del husped. (24) El trasplante cardaco es actualmente una alternativa teraputica en pacientes con diagnstico de miocardiopata dilatada chagsica, y es la tercera causa de indicacin para Trasplante cardaco. (32-33-50) En los pacientes trasplantados cardacos el compromiso de la inmunidad celular provocado por la inmunosupresin exgena permite la reactivacin de la infeccin. La reactivacin es un evento frecuente. La incidencia en las series iniciales era de 28,8% y actualmente ha disminuido ligeramente (20-23%). Se produce generalmente antes del primer ao, cuando la inmunosupresin es ms intensa. (34-35) Las manifestaciones habituales son parasitemia, miocarditis y paniculitis.(foto 5-6). Esta ltima, es la manifestacin ms frecuente en pacientes trasplantados renales. En Trasplante cardaco la presentacin clnica vara segn las series pero la incidencia de miocarditis, paniculitis y parasitemia es bastante similar. (37-45) El compromiso del sistema nervioso central, Chagoma, es poco frecuente y presenta elevada mortalidad. (47-48) En la paniculitis chagsica se observa en la microscopia ptica, con la tcnica de coloracin de Giemsa, compromiso de tejido celular subcutneo, citoesteatonecrosis con infiltrado linfoplasmocitario. La miocarditis es linfocitaria y en ambos se observa la presencia de nidos de amastigotes o leishmanias. (40-41) El diagnstico se realiza a travs de la demostracin del parsito en sangre perifrica, con el mtodo de Strout, por observacin directa en materiales de biopsia de tejidos y xenodiagnstico. Estos mtodos se realizan rutinariamente, pero tienen bajo valor predictivo para la reactivacin. (24) La Reaccin de Polimerasa en Cadena (PCR), positiva en sangre perifrica segn algunos trabajos, precede entre 30 y 40 das las manifestaciones clnicas de reactivacin, pero el diagnstico de certeza se basa en la evidencia de signos y sntomas de infeccin miocrdica aguda. La PCR positiva en sangre perifrica no siempre es evidencia de reactivacin si el corazn no presenta sntomas o signos de infeccin aguda. La PCR positiva en biopsias endomiocrdicas, por el contrario, se correlaciona con la presencia de enfermedad. (42-43) El tratamiento es Benznidazol en dosis de 10 mg/K/da durante 60 das. La profilaxis no se recomienda rutinariamente ya que no ofrece beneficios y tiene importantes efectos colaterales. La utilizacin de Nifurtimox se asocia con mayor incidencia de efectos adversos. El seguimiento de los pacientes se hace habitualmente con la implementacin de biopsias endomiocrdicas semanales hasta el primer mes, cada 15 das durante tres meses y mensuales hasta cumplir el ao. El control parasitolgico se realiza con el estado serolgico previo, a travs de tcnicas de enzimoinmunoensayo (IEE), Hemaglutinacin Indirecta (HI), Inmunofluorescencia Indirecta (IFI) y Strout o microhematocrito con la misma frecuencia que la biopsia. (37-38) El Trasplante modifica la historia natural de la enfermedad y la elevada incidencia de complicaciones infecciosas tempranas ha intensificado los esfuerzos realizados en la utilizacin de esquemas

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inmunosupresores menos agresivos y en la investigacin de nuevas drogas para hacer una inmunosupresin ms segura y disminuir el riesgo de rechazo. La administracin de Timoglobulina aumenta la incidencia de reactivacin de Citomegalovirus y favorece la aparicin de superinfecciones e infecciones oportunistas. La incidencia de reactivacin chagsica en pacientes tratados con Micofenolato es ligeramente ms elevada que en la poblacin de pacientes sometidos a regmenes que incluyen Ciclosporina, Azatioprina y corticoides en dosis decrecientes. (44-45) La sobrevida de los pacientes a los tres aos es de 71-75 % y de 80 % a los dos aos posteriores al trasplante. (24-43-49-50) La mortalidad merece algunas consideraciones. La tasa inmediata de mortalidad es aproximadamente 16,9 % y las principales causas son las infecciones, disfuncin del injerto y rechazo. La mortalidad alejada durante el perodo de observacin es algo mayor, (23,7 %), se debe en primer lugar a tumores, linfomas, sarcoma de Kaposi y en menor grado al rechazo. (46) Los casos en los cuales la causa de muerte est relacionada a la enfermedad son siempre manifestaciones graves como Chagoma del sistema nervioso central. (47) La causa de la reactivacin es claramente la Inmunosupresin, pero hacen falta posteriores estudios para definir cual es el papel de los agentes inmunosupresores sobre las manifestaciones crnicas de la enfermedad. La ciclosporina parece tener efecto antiparasitario in vitro. La administracin experimental de la misma provoca parasitemia, probablemente debido a diferencias de susceptibilidad a la inhibicin por frmacos que presenta el parsito segn el estadio en que se encuentre. La Ciclosporina parece inhibir el crecimiento de epimastigotes pero no de amastigotes tisulares. (24) En nuestra experiencia el diagnstico previo en la mayora de los pacientes trasplantados cardacos chagsicos (8 pacientes) fue: miocardiopata dilatada y en menor proporcin, patologa isqumica necrtica con serologa positiva para Chagas. La mortalidad temprana (12,5 %), se relacion con falla primaria del injerto y la sobrevida a los tres aos fue de 87,5 %. Todos los pacientes que reactivaron la enfermedad (3 pacientes) presentaron rechazo agudo celular y recibieron mayor inmunosupresin como tratamiento. Las formas de reactivacin fueron: parasitemia y fiebre (Strout positivo) (3casos) uno de ellos con miocarditis y reactivacin de CMV. A la fecha no se han detectado an enfermedades linfoproliferativas ni neoplasias Si bien an faltan estudios ulteriores, la evidencia creciente y el nmero de casos de la literatura, indican que la sobrevida del trasplante como variable independiente de la reactivacin y de la mortalidad relacionada a otras causas, no difiere demasiado en pacientes trasplantados chagsicos y no Chagsicos. El efecto que produce la terapia inmunosupresora sobre la reaccin inflamatoria y las lesiones histopatolgicas que origina la estimulacin antignica persistente del parsito y la evolucin de la miocardiopata chagsica posterior al trasplante requieren de ulteriores estudios. Anatoma Patolgica La inmunosupresin en pacientes trasplantados favorece el desarrollo de infecciones como: Toxoplasmosis, Citomegalovirus, y otros., asi como el recrudecimiento de ciertas afecciones previas del paciente, como la enfermedad de chagas. Los hallazgos de las biopsias endomiocardicas de los pacientes chagasicos, mostraron distintos tipos de rechazos agudos celulares, representados por el tpico infiltrado linfocitario (rechazo 2 , rechazo 3 A Rechazo GR1 y GR2 de la nueva clasificacin). En el rechazo grado 2 se observaban focos de infiltrados linfocitarios (1 2 focos) asociados a necrosis de miocelulas. (foto 1) En el rechazo 3 A el infiltrado es linfocitario intersticial multifocal difuso y se acompaa de ne-

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crosis de miocelulas. (foto2) Cuando en las distintas biopsias endomiocardicas, el infiltrado persiste y adems se transforma de linfocitario a polimorfo (leucocitos polimorfonucleares neutrofilos, histiocitos, monocitos, linfocitos y algunos esinofilos), es importante buscar algn tipo de germen responsable. (Foto 3) En los pacientes trasplantados cardacos chagsicos, con parasitemia y miocarditis la modificacin del infiltrado se debi a la aparicin en las fibras miocrdicas, de nidos de amastigotes, stos siempre alejados del infiltrado inflamatorio. (Foto 4) Resultados de nuestro Centro En nuestra institucin (Tabla 1) se realizaron desde agosto de 1994 a abril de 2007, 107 trasplantes cardacos ortotpicos, 1 retrasplante cardaco, 1 cardioheptico y 1 retrasplante cardiorrenal. A partir de 1999 se inici el programa de trasplante cardiaco en pacientes portadores de enfermedad y/o serologa positiva para Chagas. 8 pacientes fueron trasplantados, de los cuales, 2 eran de sexo femenino, 6 de sexo masculino, con edad promedio de 49 aos. La etiologa fue: 6 pacientes con miocardiopata chagsica, 2 pacientes isquemico necrtica con serologa positiva para chagas; 3 pacientes en status de emergencia nacional (Baln de contrapulsacin e inotropicos) , 4 paciente en urgencia nacional (inotropicos dependientes).Un (1) paciente falleci por falla primaria de graft, dentro de las primeras 24 hs. La mortalidad temprana y la sobrevida al ao fue de 12,5% y de 87,5% respectivamente . Todos los pacientes recibieron cudruple esquema de inmunosupresin, induccin con anticuerpos policlonales ATG timoglobulina 25 mg/kg/da por 3 a 5 das, corticoides endovenosos las primeras 72 hs, Ciclosporina , micofenolato sdico MMF, iniciando tratamiento va oral con inhibidores segn funcin renal (1,5 mg/dl creatinina). Utilizamos induccin en la mayora de nuestros pacientes con insuficiencia renal aguda por bajo gasto cardaco pretrasplante. La dosis de Inhibidores de calcineurina se ajustaron segn dosaje C0 en sangre. El control de rechazo agudo se realiz mediante Biopsias endomiocrdicas cuya frecuencia fue de 1 por semana el primer mes, cada 15 das hasta el tercer mes, y mensual hasta cumplir el ao. Seguimiento infectolgico: Serologa IgG, IgM, Hemaglutinacin indirecta, Strout, con frecuencia Semanal durante el primer mes, quincenal a partir del segundo mes hasta el 3er mes y Mensual hasta el ao. Se observ reactivacin de chagas, en 3 pacientes que presentaron rechazo agudo celular y requirieron incremento de dosis del tratamiento inmunosupresor. El nivel de inmunosupresin, tiene relacin directa con el riesgo de reactivacin de la enfermedad, coincidente con la literatura. Reactivacin de CMV en 2 pacientes que fueron diagnosticados por Antiegenemia precoz PP65, y fueron tratados con ganciclovir endovenoso 5 mg/kg/da ajustados segn clearance creatinina, por 28 das. Slo recibieron profilaxis de CMV aquellos pacientes con mismatch de serologa (Donante +/ Receptor -). No se detectaron hasta la fecha neoplasias ni enfermedades linfoproliferativas en nuestra poblacin. En conclusin, El Trasplante modifica la historia natural de la enfermedad. La elevada incidencia de complicaciones infecciosas tempranas obliga a utilizar esquemas inmunosupresores menos agresivos y a desarrollar el estudio de nuevas drogas eficaces y seguras en el tratamiento del rechazo.

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