Sonic hedgehog

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Sonic homlogo erizo (Drosophila)

Estructura 3D del dominio de sealizacin de la murino erizo Sonic de AP 1vhh

[show] Estructuras disponibles

Identificadores

Smbolos

SHH ; HHG1; HLP3; HPE3; SMMCI

OMIM : 600725 MGI : 98297 HomoloGene : Exteriores 30.961 GeneCards : gen SHH ID

[show] Gene Ontology

Patrn de expresin de ARN

Una expresin ms datos de referencia

Orthologs

Especies

Humanos

Mouse

Entrez

6469

20423

Ensembl ENSG00000164690 ENSMUSG00000002633

UniProt

Q15465

Q8C765

RefSeq (ARNm)

NM_000193

NM_009170

RefSeq (protena)

NP_000184

NP_033196

Cr. 7: Ubicacin (UCSC) 155,29 a 155,3 Mb

Chr. 5: 28,79 a 28,8 Mb

PubMed de la bsqueda

[1]

[2]

erizo Sonic homlogo (SHH) es una de las tres protenas en los mamferos de la familia va de sealizacin denominado erizo , siendo los otros erizo del desierto (DHH) y erizo India (IHH). SHH es el mejor estudiado ligando de la va de sealizacin de erizo . Desempea un papel clave en la regulacin de vertebrados organognesis , como en el crecimiento de las cifras en las extremidades y la organizacin del cerebro . erizo Sonic es el mejor ejemplo de un establecidas morfgeno segn la definicin de Lewis Wolpert 's bandera modelo francs -una molcula que se difunde para formar un gradiente de concentracin y tiene diferentes efectos en las clulas del desarrollo del embrin en funcin de su concentracin. SHH sigue siendo importante en el adulto. Que controla la divisin celular de las clulas madre adultas y se ha implicado en el desarrollo de algunos cnceres .

Contenido
[hide]

1 Descubrimiento 2 Funcin o 2.1 Patrones del sistema nervioso central o 2.2 La actividad morfogentica 3 Procesamiento 4 Robotnikinin 5 Crtica del nombre 6 Vase tambin 7 Referencias 8 Otras lecturas 9 Enlaces externos

[ editar ] Descubrimiento
El gen erizo ( hh ) fue identificado por primera vez en el clsico de las pantallas de Heidelberg de Eric Wieschaus y Christiane Nsslein-Volhard , tal como se public en

1978. Estas pantallas , lo que llev a sus ganadores del Premio Nobel en 1995 junto con el desarrollo genetista Edward B. Lewis , los genes identificados que controlan el patrn de segmentacin de Drosophila melanogaster (mosca de la fruta) embriones . La prdida de la funcin hh mutante fenotipo hace que el embrin a ser cubierto con dentculos (puntiagudas pequeas proyecciones), parecido a un erizo . Las investigaciones encaminadas a encontrar un equivalente de erizo en los mamferos revel tres genes homlogos . Los dos primeros descubiertos, erizo del desierto y el erizo India, fueron nombrados para las especies de erizos , mientras que sonic hedgehog lleva el nombre de Sega 's personaje de videojuegos de Sonic the Hedgehog . [1] En el pez cebra , los ortlogos de los tres genes hh mamferos son: shh uno, [2] b shh, [3] (anteriormente descrito como tiggywinkle erizo nombre de la Sra. Tiggy-Winkle , un personaje de Beatrix Potter, los libros para nios), y el erizo indio b [4] antes descrita como equidna, erizo ( llamado as por el oso hormiguero espinoso , aunque esto tambin puede haber sido una referencia ldica a Knuckles the Echidna , otro personaje de la serie de Sonic, el erizo de los videojuegos).

[ editar ] Funcin
De los homlogos hh, shh se ha encontrado que la crtica funciones ms en el desarrollo, actuando como morfgeno involucrados en la morfognesis de muchos sistemas, incluyendo la rama [5] y las estructuras de la lnea media en el cerebro , [6] de la mdula espinal , [7] el tlamo por la limitante intrathalamica zona [8] y los dientes . [9] Las mutaciones en el sonic hedgehog humanos gen , SHH, causa holoprosencefalia tipo 3 (HPE3) como consecuencia de la prdida de la lnea media ventral. Sonic hedgehog es secretada en la zona de actividad polarizante (ZPA), que se encuentra en la parte posterior de un esbozo del miembro en un embrin . La va de erizo de transcripcin sonora tambin se ha ligado a la formacin de determinados tipos de tumores cancerosos. Ms recientemente, sonic hedgehog tambin se ha demostrado para actuar como una seal gua axonal . Se ha demostrado que Shh atrae axones comisurales en la lnea media ventral de la mdula espinal en desarrollo. [10] En concreto, Shh atrae clulas ganglionares de la retina (CGR) de los axones en concentraciones bajas y repele a concentraciones mayores. [11] La ausencia (no -expresin) de Shh se ha demostrado que controlar el crecimiento de nacientes extremidades posteriores en los cetceos [12] ( ballenas y delfines ).

[ editar ] Patrones del sistema nervioso central

El Sonic hedgehog (Shh) molcula de sealizacin asume varios roles en la morfognesis del sistema nervioso central (SNC) en vertebrados desarrollo. Una de las funciones ms caracterizadas de Shh es su papel en la induccin de la placa de piso y diversos tipos de clulas ventrales en el tubo neural . [13] El notocordio , una estructura derivada de la axial mesodermo , produce Shh que viaja extracelularmente a la ventral regin del tubo neural y encarga a las clulas para formar la placa de piso. [14] El tubo neural es en s misma las bases iniciales del sistema nervioso central de los vertebrados, y la placa de suelo es una estructura especializada situada en el punto medio ventral del tubo neural. La evidencia que apoya la notocorda como el centro de

sealizacin proviene de estudios en los que notocorda se implanta una segunda cerca de un tubo neural en vivo, dando lugar a la formacin de una placa de piso ectpico en el tubo neural. [15]

piso ectpico placa de formacin

Ventral dominios neural en el tubo neural

La evidencia de Shh en la molcula de sealizacin que emanan de la notocorda proviene de estudios con ratones mutantes. Estos ratones, carece de la sealizacin de Shh actividad, pero no una estructura notocorda, no desarrollan la placa de piso. [16] Shh ejerce sus efectos en una forma dependiente de la concentracin, [17] de modo que una alta concentracin de Shh en el resultado de una inhibicin local de la proliferacin celular. [18] Esta inhibicin hace que la placa de piso para adelgazar en comparacin con las regiones laterales del tubo neural. Las concentraciones ms bajas de los resultados de Shh en la proliferacin celular y la induccin de varios tipos de clulas neuronales ventral. [19] Una vez que la placa de piso se establece, las clulas que residen en esta regin, posteriormente se expresa Shh s mismos. [18] generando un gradiente de concentracin en el tubo neural. (Aunque no hay evidencia directa de un gradiente de Shh, no hay evidencia indirecta a travs de la visualizacin de expresin parcheado en todo el tubo neural ventral. [20] El gradiente de Shh presentes en el tubo neural, establece varios mbitos de las interneuronas y las neuronas motoras progenitores [ 18] , as como los precursores de oligodendrocitos. [21] La evidencia para el papel de Shh en la neurona del motor de induccin proviene de agotamiento experimental de la actividad Shh interferir con anticuerpos de protenas in vivo, resultando en la ausencia de las neuronas motoras diferenciados. [19] Los dominios progenitoras diferentes contenidos en el tubo neural ventral son establecidos por "comunicacin" entre las diferentes clases de homeobox factores de transcripcin . Estos factores de transcripcin estn agrupados en la clase I y clase II de los genes (en funcin de su respuesta a la actividad Shh), y se componen de miembros de la Pax , Nkx , dbx , y IRX familias. [18] Clase I genes son regulados a la baja en respuesta a alta concentracin de Shh (activo en el tubo neural dorsal), y los genes de clase II son aumentada en respuesta a la alta concentracin de Shh (activo en ventral del tubo neural). [22] Cada una de las dos clases de factores de transcripcin son capaces de reprimir la expresin de la otra , un antagonismo mutuo que es capaz de crear mbitos regionales. Es importante sealar que Shh no es la nica molcula de sealizacin que ejerce un efecto sobre el tubo de los nervios. Muchas molculas de otras vas, y los mecanismos estn activos (por ejemplo, artritis reumatoide , FGF , BMP ), y las interacciones complejas entre Shh y otras molculas es posible.

[ editar ] Actividad morfogenticos

La concentracin y el destino de tiempo celular dependiente de la determinacin de la actividad de Sonic Hedgehog (Shh) en el tubo neural ventral hace que sea un buen ejemplo de un morfogen. En los vertebrados, la sealizacin de Shh en la porcin ventral del tubo neural es sobre todo responsable de la induccin de clulas de la placa del piso y las neuronas motoras. [23] Shh emana de la notocorda y placa del suelo ventral del tubo neural en desarrollo para crear un gradiente de concentracin que se extiende por el eje dorso ventral. [24] Las mayores concentraciones de ligando Shh se encuentran en los aspectos ms ventral del

tubo neural y el notocordio, concentraciones ms bajas se encuentran en las regiones ms dorsales de los nervios. tubo mientras [24] El gradiente de concentracin Shh se ha visualizado en el tubo neural de los ratones genticamente para expresar un Shh:: protena de fusin GFP para mostrar el resultado de esta distribucin escalonada de Shh en el momento de tubo neural patrn ventral. [25]

Se cree que el gradiente de Shh trabaja para obtener mltiples destinos diferentes de clulas por un mecanismo dependiente de la concentracin y el tiempo que induce una variedad de factores de transcripcin en las clulas progenitoras ventral. [24] [25] Cada uno de los dominios progenitoras ventral expresa una muy individualizado combinacin de factores de transcripcin: Nkx2.2, Olig2, Nkx6.1, Nkx 6.2, Dbx1, Dbx2, Irx3, Pax6 y Pax7, que est regulado por el gradiente de Shh. Estos factores de transcripcin se inducen de forma secuencial a lo largo del gradiente de concentracin Shh con respecto a la cantidad y tiempo de exposicin al ligando Shh. [24] A medida que cada poblacin de clulas progenitoras responde a los diferentes niveles de la protena Shh, comienzan a expresar una combinacin nica de factores de transcripcin que conduce a la diferenciacin neuronal destino celular. Este Shh inducida por la expresin diferencial de genes crea lmites definidos entre los dominios discretos del factor de transcripcin de expresin que en ltima instancia los patrones del tubo neural ventral. [24] El aspecto espacial y temporal de la induccin progresiva de los genes y el destino de clulas en el tubo neural ventral es ilustrado por los dominios de expresin de dos de los bien caracterizados transcripcin ms Olig2 factores, y Nkx2.2. [24] A principios de desarrollo de las clulas en la lnea media ventral, slo han sido expuestos a una concentracin baja de Shh por un corto perodo de tiempo relativamente Olig2 y

expresar el factor de transcripcin. [24] La expresin de Olig2 se expande rpidamente en direccin dorsal de forma concomitante con el dorsal de extensin continua del gradiente de Shh en el tiempo . [24] Sin embargo, como el frente de los movimientos morfogenticos ligando Shh y comienza a crecer ms concentrada, las clulas que estn expuestos a niveles ms altos del ligando responder apagando y encendiendo Olig2 Nkx2.2. [24] Por lo tanto, crear un lmite claro entre las clulas que expresan el factor de transcripcin Nkx2.2 ventral a las clulas que expresan Olig2. Es de esta manera que cada uno de los dominios de las seis poblaciones de clulas progenitoras se cree que son sucesivamente modelada a travs del tubo neural por el gradiente de concentracin Shh.
[24]

[ editar ] Procesamiento

El tratamiento de SHH. SHH se somete a una serie de pasos de procesamiento antes de que se segrega de la clula. Nueva sntesis SHH pesa 45 kDa y se conoce como la preproprotein. Como una protena secretada que contiene una breve secuencia de la seal en su extremo Nterminal, que es reconocido por la partcula de reconocimiento de la seal durante el traslado del producto a la retculo endoplsmico (RE), el primer paso en la protena de secrecin . Una vez que la translocacin es completa, la secuencia de seales se elimina por la peptidasa seal en la sala de emergencias. Hay SHH se somete a procesamiento automtico para generar una kDa N-terminal de sealizacin de dominio 20 (SHH-N) y un kDa dominio C-terminal de 25 sin sealizacin funcin conocida. [26] La divisin es catalizada por una proteasa en el dominio C-terminal. Durante la reaccin, un colesterol molcula se agrega a la C-terminal de SHH-N. [27] As, el dominio C-terminal acta como un intein y una transferasa colesterol. Otro hidrofbicas resto , un palmitato , se agrega a la alfa-amino de la N-terminal de la cistena de SHH-N. Esta modificacin es necesaria para una eficiente sealizacin, resultando en aumento de 30 veces la potencia en la forma no-palmitylated. [28]

[ editar ] Robotnikinin

Un inhibidor potencial de la va de sealizacin de Hedgehog se ha encontrado y llamado 'Robotnikinin', en honor del erizo de nmesis de Sonic, el Dr. Ivo "Eggman" Robotnik . [29]

[ editar ] La crtica de la denominacin

Algunos mdicos y cientficos critican dando genes, caprichosa, frvola o estrafalarios nombres, calificndola de inadecuada que los pacientes con "una enfermedad grave o discapacidad se les dice que ellos o sus hijos tienen una mutacin en un gen como el erizo Sonic. " [30] [ 31]

Referencias
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