Universidad Evangelica De El salvador Facultad de medicina Departamento de Ciencias Fisiologicas

Frmacos que actan en el sistema renina angiotensina aldosterona Ctedra: Farmacologa Bsica. Asesora: Doctora Mara Auxiliadora Vargas. Presentado por:
Bolaos Morales, Jos Eduardo. Cabezas Echegoyen, Ral Vicente. Funes Caldern, Karen Lorenia Gmez Alvarenga, Jos Amadeo Llanes Serrano, Tito Benjamn Lpez Cceres, Ana Julia Meja Flores, Vanessa Alexandra Meja Hernndez, Gloria Lisseth Menjvar Chavarra, Carlos Enrique Molina Montoya, Gerson Alejandro Mungua Morn, Claudia Mara

Pineda Majano, Carmen Mara

Quezada, Adriana Vanessa Rivera Ponce, Jos David Salguero Alvarado, Ftima Lizette

San Salvador, Martes 26 de Febrero de 2013

INDICE
INTRODUCCION ................................................................................................................................... 1 OBJETIVOS. .......................................................................................................................................... 2 SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA ............................................................................. 3 A) Generalidades; Funciones y efectos del SRAA ............................................................................ 3 B) Componentes del SRAA de importancia farmacolgica ............................................................. 5 FARMACOS INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSIA (IECA) ......................... 8 A) Mecanismo de accin y Efectos farmacolgicos (farmacodinamia).......................................... 8 B) Frmacos del grupo de los IECA (Farmacocintica) .................................................................... 9 C) Usos teraputicos ..................................................................................................................... 11 D) Efectos adversos ....................................................................................................................... 12 FARMACOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II (ARAII) ...................................... 14 A) Mecanismo de accin y Efectos farmacolgicos (farmacodinamia):....................................... 14 B) Farmacocintica y frmacos del grupo de los ARAII: ................................................................ 15 C) Usos teraputicos ..................................................................................................................... 16 D) Efectos adversos ....................................................................................................................... 17 DOSIS, PRESENTACION Y VIAS DE ADMINISTRACION DE IECA Y ARA-II ............................................ 18 A) Principales frmacos de las familias: ........................................................................................ 18 B) Frmacos de las familias en la lista oficial (V. 10) de medicamentos del MINSAL ................... 19 C) Frmacos de las familias empleados por el ISSS (lista de medicamentos V.16) ....................... 19 CONCLUSIONES ................................................................................................................................. 20

INTRODUCCION
Los frmacos que actan en el sistema renina angiotensina aldosterona (IECA y ARA-II) son una de las clases de frmacos cada vez ms empleados en la sociedad moderna, especialmente las desarrolladas. Se ha detectado un incremento de prevalencia en las enfermedades cardiovasculares crnicas a nivel mundial que en general se debe a un estilo de vida con efectos negativos en la salud cardiovascular (dietas altas en grasa y carbohidratos, sedentarismo, tabaquismo). Es por ello que es de suma importancia para el estudiante de medicina tener un concepto general pero til de cules son los frmacos que actan en el sistema renina angiotensina aldosterona, pues muchos de los pacientes hospitalizados y manejados ambulatoriamente utilizan o necesitaran estos frmacos. En base al incremento y alta prevalencia de enfermedades cardiovasculares que ameritan el uso de dichos frmacos, se elabora la presente revisin bibliogrfica dentro de la ctedra de Farmacologa Bsica impartida por el departamento de Ciencias Fisiolgicas, con el fin de ampliar el conocimiento respecto a tales frmacos que actualmente son usados por un porcentaje significativo de pacientes internados y ambulatorios, y porque ser de gran utilidad su conocimiento debido al creciente nmero de pacientes que los necesitaran. En dicha revisin bibliogrfica se aborda generalidades bsicas y los componentes del sistema renina angiotensina aldosterona, mecanismo de accin de los frmacos que actan en este sistema, sus usos teraputicos, clasificacin, farmacocintica, contraindicaciones, posologa y efectos adversos. As mismo se abordan cada uno de estos apartados (agregando, formas de presentacin y genricos) para cada frmaco en particular en base a su clasificacin de en que parte del sistema actan.

OBJETIVOS:
1. Explicar el sistema renina angiotensina. 2. Conocer las funciones y efectos del SARA. 3. Mencionar los IECA. 4. Describir los efectos farmacolgicos y propiedades frmaco clnicas de los IECA. 5. Mencionar efectos adversos de los IECA. 6. Describir las caractersticas farmacocinticas y farmacodinamicas de los ARA-II. 7. Conocer las aplicaciones teraputicas de los ARA-II y sus principales efectos adversos. 8. Conocer las principales dosis de los IECA y ARA-II.

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

A) Generalidades; Funciones y efectos del SRAA
Renina: Enzima proteica liberada por los riones cuando la presin arterial desciende demasiado. A su vez, eleva la presin arterial de varias formas, con lo que ayuda a corregir el descenso inicial a la presin. Angiotensina: Una protena cuya presencia en la sangre promueve la secrecin de aldosterona y tiende a aumentar la presin sangunea. Aldosterona: La principal hormona mineralocorticoide secretada por la corteza suprarrenal. Promueve la retencin de sodio y el bicarbonato, la excrecin de potasio y los iones de hidrgeno, y por consecuencia retencin de agua. Aspectos generales: La angiotensina II, el pptido de angiotensina ms activo, deriva del angiotensingeno en dos pasos proteolticos. Primero la renina, es una enzima que liberan los riones (clulas yuxtaglomerulares) hacia la circulacin, cuando hay un descenso de la presin arterial, segmenta al decapptido de angiotensina I del amino terminal del angiotensingeno (sustrato de renina). A continuacin, la enzima convertidora (presente en las clulas del endotelio en los vasos pulmonares) de angiotensina (ACE) elimina el dipptido carboxilo terminal de la angiotensina I para producir el octapptido angiotensina II que se degrada de manera subsecuente por protelisis adicional. La angiotensina II tiene dos efectos principales: 1-Potente efecto vasoconstrictor a nivel de arteriolas (aumenta la resistencia vascular perifrica total, con lo que aumenta la presin arterial) y mucho menor en venas (favorece el incremento del retorno venoso hacia el corazn, con lo que facilita a funcin de bomba cardiaca y aumento de la presin). 2-Descenso de la excrecin tanto de sal como de agua por los riones lo que aumenta levemente el volumen del lquido extracelular, lo que aumenta la presin arterial durante las horas y das sucesivos (Efecto ms potente que el mecanismo vasoconstrictor agudo). La renina es uno de los factores estimulantes ms potentes de la secrecin de Aldosterona por las glndulas suprarrenales, por lo tanto la velocidad de secrecin de aldosterona aumenta cuando se activa el sistema renina-angiotensina. Su funcin consiste en: Lograr el aumento importante de la reabsorcin de sodio en los tbulos renales, con lo que aumenta el sodio en el lquido extracelular (aumentando el volumen de lquido extracelular) aumentando la presin arterial. La funciona ms importante del SARA es permitir que la persona ingiera cantidades muy pequeas o muy grandes de sal sin provocar grandes cambios en el volumen de lquido extracelular ni presin arterial.

Despus del aumento de la presin arterial (tras la ingesta de sal) aumenta a su vez el flujo sanguneo a travs de los riones, lo que reduce la velocidad de secrecin de renina hasta nivel muy inferior y consigue secuencialmente disminuir la retencin renal de sal y agua, devolviendo el volumen de lquido extracelular casi hasta lo normal y a su vez la presin arterial. En resumen se puede decir que el SARA es un mecanismo automtico de retroalimentacin que mantiene la presin arterial en nivel normal o casi normal incluso cuando aumenta la ingestin de sal. Cuando la ingestin de sal disminuye por bajo de niveles normales se consiguen efectos exactamente opuestos. En el siguiente cuadro se resumen sus principales funciones y efectos. EFECTOS Respuesta presora rpida. Homeostasis de la presin arterial. Incremento de la RVP. Efecto cronotrpico Aumento de presin arterial ante un positivos. episodio hipotenso. Control a largo plazo de presin arterial. FUNCIONES

inotrpico

Regulador de los electrlitos. Liberacin de Aldosterona.

Respuesta presora lenta. Sntesis de ET1 y O2-

Hipertrofia y remodelamientos vascular y cardaco. Hipertrofia de clulas vasculares y cardacas. Aumento de sntesis y depsito de Reabsorcin de agua y electrolitos por Aldosterona y accin directa de ATII. colgeno de fibroblastos cardacos. Regulacin de la volemia.

B) Componentes del SRAA de importancia farmacolgica

Renina. El vol. de renina liberado por los riones es el principal determinante de la tasa de produccin de angiotensina II. La renina se sintetiza, almacena y secreta mediante exocitosis hacia la circulacin arterial renal por las clulas yuxtaglomerulares granulares ubicadas en las paredes de las arteriolas aferentes que entran en los glomrulos. La renina es una proteasa de aspartilo que segmenta el enlace entre los residuos 10 y 11 en la amino terminal del angiotensinogeno para producir angiotensina I; la semivida de la renina circulante es alrededor de 15min. Control de la secrecin de renina. La secrecin de renina procedente de las clulas yuxtaglomerulares esta controlada de manera predominante por tres vas: Va de la macula densa Va de los barorreceptores intrarrenales Va de los receptores adrenrgicos 1 Va de la macula densa. La macula densa se encuentra adyacente a las clulas yuxtaglomerulares y se compone de clulas epiteliales cilndricas especializadas que se localizan en la pared de esa parte de la rama ascendente gruesa cortical que pasa entre las arteriolas aferente y eferente del glomrulo. Un cambio en la resorcin de NaCl por la macula densa da como resultado transmisin de seales qumicas hacia las clulas yuxtaglomerulares cercanas, que modifican la secrecin de renina. Los incrementos del flujo de NaCl a travs de la macula densa inhiben la secrecin de renina y las disminuciones la estimulan. El ATP, la adenosina y las prostaglandinas median la va de la macula densa; el ATP y la adenosina se liberan cuando aumenta el transporte de NaCl. El ATP acta sobre los receptores de P2Y para inhibir la liberacin de renina. L a Adenosina acta por la va del receptor de adenosina A1 para inhibir la liberacin de renina. Se liberan prostaglandina (PGE2, PGI2) cuando disminuye el transporte de NaCl y estimulan la liberacin de renina al intensificar la formacin de AMP cclico. La COX-2 inducible estimula la produccin de prostaglandinas. Tanto COX-2 como la sintasa de oxido ntrico neuronal (nNos) participan en mecanismos por los que la macula densa estimula la liberacin de renina y la inhibicin selectiva de COX-2 o de nNos reduce la liberacin de renina. El transporte de NaCl hacia la macula densa esta mediado por el simportador de Na+ -K+ -2Cl- y las concentraciones de la mitad del mximo de Na+ y Cl- necesarias para el transporte por medio de este simportador son de 2 a 3 y de 40 mEq/L respectivamente.

Va de los barorreceptores intrarrenales. Los incrementos y decrementos de la presin arterial en los vasos pre glomerulares bloquean y estimulan la liberacin de renina respectivamente. Se cree que el estimulo inmediato para la liberacin es reducir la tensin dentro la pared de la arteriola aferente. La liberacin de prostaglandinas renales y el acoplamiento biomecnico por la va de los conductos inicos activados por estiramiento pueden mediar en parte la Va de los barorreceptores intrarrenales. Va de los receptores adrenrgicos 1. Es mediado por la liberacin de noradrenalina procedente de nervios simpticos pos ganglionares; la activacin de los receptores 1 sobre las clulas yuxtaglomerulares aumentan la secrecin de renina. Las tres vas que regulan la liberacin de renina estn incorporadas en un mecanismo de retroalimentacin regulador. Cuando la secrecin de renina aumenta, se intensifica la formacin de angiotensina II misma que estimula a los receptores de angiotensina subtipo 1 (AT1) en las clulas yuxtaglomerulares para inhibir la liberacin de renina, efecto denominado mecanismo de retroalimentacin negativo de asa corta. La angiotensina II incrementa la sangre arterial Va los receptores AT1 ; este efecto inhibe la liberacin de renina por: La activacin de barorreceptores de presin alta, lo cual reduce el tono simptico renal. El incremento de presin en los vasos pre glomerulares La reduccin de la resorcin de NaCl en los tbulos proximales que aumenta la liberacin tubular de NaCl hacia la macula densa. La inhibicin de la liberacin de renina debido a incrementos de la presin arterial inducidos por angiotensina II se ha denominado mecanismo de retroalimentacin negativo de asa larga. La presin arterial, el consumo de sal alimentaria y varios frmacos influyen en las vas fisiolgicas que regulan la liberacin de renina. Los diurticos de asa estimulan la liberacin de renina porque reducen la presin sangunea arterial y bloquean la resorcin de NaCl en la macula densa. Los AINES inhiben la sntesis de prostaglandinas y en consecuencia disminuyen la secrecin de renina. Los inhibidores de la ACE, los antagonistas de los receptores de angiotensina y los inhibidores de renina interrumpen los mecanismos de retroalimentacin negativos de asa corta y asa larga, y por tanto, incrementan la liberacin de renina. Angiotensinogeno. El sustrato para la renina es el angiotensinogeno, glicoprotena regular abundante (MW= 55000 a 60000). La angiotensina I se segmenta en el amino terminal del angiotensinogeno. El angiotensinogeno se sintetiza sobre todo en el hgado aunque tambin abundan transcritos de angiotensinogeno en la grasa, ciertas regiones del SNC y riones. Se sinteriza y secreta de manera continua en el hgado y su sntesis se estimula por inflamacin, insulina, estrgenos, glucocorticoides, hormona tiroidea y angiotensina II.

Las concentraciones de angiotensinogeno son casi iguales a la Km de renina respecto de sus sustrato (cerca de un M), en consecuencia la rapidez de la sntesis de angiotensina II y, por tanto, la presin arterial pueden modificarse con los cambios en los niveles de angiotensinogeno. Los anticonceptivos orales que contienen estrgeno incrementan las concentraciones circulantes de angiotensinogeno y pueden inducir hipertensin. Enzima Convertidora de angiotensina (ACE, cininasa II, carboxipeptidasa de dipeptidilo). La ACE es una ectoenzima y una glicoprotena con un peso molecular aparente de 170000 daltones. La ACE de seres humanos contiene 1277 residuos aminocidos y posee dos dominios homlogos, cada uno con un sitio cataltico y una regin para unirse al cinc. La ACE es mas bien inespecfica y desdobla unidades di pptido de sustrato con diversas secuencias de aminocidos. La ACE es idntica a la cininasa II, que inactiva bradicinina y otros pptidos vasodilatadores potentes. El alelo de delecion asociado a niveles sricos de ACE mayores e incremento del m3taboplismo de bradicinina puede conllevar un mayor riesgo de hipertensin, hipertrofia cardiaca, aterosclerosis y nefropata diabtica pero puede proteger contra enfermedad de Alzheimer. Sistemas renina angiotensina locales (histico). La tradicin de considerar al sistema renina angiotensina como un sistema endocrino clsico constituye una simplificacin excesiva. En la actualidad, tambin se incluye el RAS local (histico). Este ltimo es un sistema productor de angiotensina II que se ha identificado por su participacin e la hipertrofia, inflamacin, remodelamiento y apoptosis. Para la activacin del RAS histico y la produccin local de angiotensina II se necesita la unin de renina o de prorrenina al receptor especifico de (pro) renina (PRR), ubicado en las superficies celulares. En este sentido, es importante diferenciar entre RAS local extrnseco e intrnseco. Receptores de angiotensina. Las angiotensinas II y III se acoplan a GPCR especficos denominados AT1 y AT2. El receptor AT1 tiene una afinidad 10000 mayor por el losartan (y derivados difeniltetrazol relacionados) que el receptor AT2. E receptor AT1 y el receptor AT2 comparten 34% de homologa de secuencia. Casi todos los efectos biolgicos conocidos de la angiotensina II son mediados por el receptor AT1. El gen del receptor AT1 contiene un polimorfismo (transvercion de A a C en la posicin 1166) asociado a hipertensin, miocardiopatia hipertrfica y vasoconstriccin coronaria. La preeclampsia se acompaa de aparicin de auto anticuerpos agonistas contra el receptor AT1. Aun no se define bien la importancia funcional de los receptores AT2, pero es posible que ejerzan efectos antiproliferativos, proapoptotico, vasodilatador y antihipertensor. El receptor AT2 suele considerarse como un receptor protector cardiovascular, su expresin excesiva y activacin puede contribuir a hipertrofia de miocitos y fibrosis cardiaca. La expresin de receptores AT2 se incrementa en las enfermedades cardiovasculares, como insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca y 7

cardiopata isqumica; sin embargo, es poco clara la importancia del aumento de la excrecin de los receptores AT2. El receptor Mas media los efectos de la angiotensina (1-7), que incluye vasodilatacin y efectos antiproliferativos. El receptor de AT4 media los efectos de la angiotensina IV. Este receptor es una sola protena transmenbrana de 1025 aminocidos que se ubica de manera simultnea con el transportador de glucosa glut-4. Los receptores At4 se pueden detectar en diversos tejidos, como corazn, vasos sanguneos, corteza suprarrenal y regiones enceflicas que procesan las funciones sensoriales y motoras.

FARMACOS INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSIA (IECA) A) Mecanismo de accin y Efectos farmacolgicos (farmacodinamia)
El efecto de esos compuestos sobre el sistema renina-angiotensina es inhibir la conversin de la angiotensina I en la angiotensina II activa. La inhibicin de la produccin de angiotensina II reducir la presin arterial y aumentara la natriuresis. La ACE es una enzima con muchos sustratos e inhibirla puede inducir efectos no relacionados con la reduccin de las concentraciones de angiotensina II. Dado que los inhibidores de la ACE incrementan las concentraciones de bradicinina, y puesto que esta ltima estimula la biosntesis de prostaglandinas, ambas pueden contribuir a los efectos farmacolgicos de los inhibidores de la ACE. Los inhibidores de la ACE aumentan en 5 veces las concentraciones circulantes del regulador natural de clulas madre Nacetil-seril-aspartil-lisil-prolina, que pueden contribuir a los efectos cardioprtotectores de los inhibidores de la ACE. Adems dichos medicamentos interfieren en la retroalimentacin negativa de asa tanto corta como larga sobre la liberacin de renina. La angiotensina I acumulada se dirige por otras vas metablicas, lo cual da como resultados el incremento de la produccin de pptidos vasodilatadores como angiotensina. En animales y seres humanos sanos y con cifras normales de NA+, una sola dosis oral de un inhibidor de la ACE tiene poco efecto sobre la presin arterial de la circulacin general. En contraste, incluso una sola dosis de estos inhibidores disminuye de forma sustancial la presin arterial en sujetos normales cuando se ha procedido a reducir el sodio. Se han sintetizado muchos inhibidores de la ACE, que pueden clasificarse en tres grandes grupos con base en la estructura qumica: 1- frmacos que contienen sulfhidrilo y tienen una relacin estructural con el captoprilo; 2- compuestos que contienen dicarboxilo y una relacin estructural, con el enalaprilo (p. ej., lisinoprilo, benazeprilo, quinaprilo, moexiprilo, ramiprilo, trandolaprilo, perindoprilo), y 3-medicamentos que contienen fosforo y muestran relacin estructural con el fisinoprilo. Muchos inhibidores de la ACE son profarmacos que contien ester y que son inhibidores de la ACE 100 a 1,000 veces menos potentes que los metabolitos activos, pero con mucho mejor biodisponibilidad oral que las molculas activas. En la actualidad, hay 11 inhibidores d ela ACE 8

aprobados en estados unidos. Dichos frmacos difieren en cuanto a 3 propiedades: potencia; si la inhibicin de la ACE se debe de manera primaria al propio medicamento o a la conversin de un profarmaco en un metabolito activo y la farmacocintica con las excepciones del fosinoprilo y el espiraprilo (que muestran eliminacin equilibrada por hgado y riones), los inhibidores de la ACE se eliminan predominante por los riones. Por ende, el deterioro de la funcin renal disminuye mucho de la depuracin plasmtica de casi todos los inhibidores la ACE, y en sujetos con deterioro renal es necesario reducir la dosis de esos compuestos. La actividad de la renina plasmtica (PARA, plasma renin activity) aumentada genera gran capacidad de respuesta a la hipotensin inducida por inhibidores de la ACE, y las dosis iniciales de todos estos compuestos deben reducirse en sujetos que muestran concentraciones plasmticas altas de renina (p. eje., pacientes con insuficiencia cardiaca o con hiponatremia). Todos los inhibidores de la ACE bloquean la conversin de angiotensina I en angiotensina II y tienen indicaciones teraputicas, perfiles de efectos adversos y contraindicaciones similares. El captaprilo y enlaprilo tienen prcticamente la misma eficacia antihipertensora y seguridad, pero el Quality-Of-Life-Hypertension Study Group notifico que el captoprilo puede tener un efecto ms favorable en la calidad de vida. Debido a que la hipertensin suele necesitar tratamiento por vida, es muy importante tener muy en cuenta los aspectos de calidad de vida cuando se comparan los frmacos antihipertensores. Los inhibidores de la ACE difieren mucho de la distribucin histica; es posible que esta diferencia pueda aprovecharse para inhibir parte del RAS local (histico) al tiempo que deja los dems relativamente intactos.

B) Frmacos del grupo de los IECA (Farmacocintica)

-Captoprilo: Potente IACE, el primero que se comercializo. Es el nico inhibidor de la ACE que posee una porcin sulfidrilo aprobado para usos en estados unidos. Por va oral se absorbe con rapidez y tiene una biodisponibilidad alrededor de 75%. Hay reduccin de biodisponibilidad de 2530% al ingerirse con alimentos, se elimina por va renal 40-50% en forma de captopril y, el resto en forma de captopril disulfuro y captopril disulfuro de cistena. -Enalaprilo: Es un profarmaco que sufre hidrolisis por esterasas en el hgado para producir acido dicarboxilico original activo, enalaprilato. Posee gran potencia, tiene un 60% de biodisponibilidad administrado por va oral, su biodisponibilidad no se altera con los alimentos, es eliminada casi completamente por el rin en su forma de enalapril o enalaprilato. Aprobado por los estados unidos -Enalaprilato: No se absorbe por via oral, pero est disponible para ocupacin intravenosa cuando el tratamiento oral no es apropiado. -Lisinoprilo: El lisinoprilo es activo por si solo in vivo. Se absorbe lento, variable e incompletamente (30% se absorbe) por va oral, su absorcin no se afecta por los alimentos, es eliminado como lisinoprilo por el rion. -Benazeprilo: Es un pro frmaco acvicado por las esterasas hepticas, lo transforma a benazeprilato. In vitro es ms potente que captoprilo, enalaprilato o lisinoprilo. Se absorbe rpido 9

pero de forma incompleta (solo 37%) por via oral, la comida afecta muy poco su absorcin, todo se convierte a benazeprilato. El benazeprilo y el benazeprilato se conjugan con acido glucoronico y se eliminan por la bilis y por via renal. -Fosinoprilo: nico que contiene un grupo fosfinato aprobado en EUA. Es un pro frmaco activado por las esterasas hepticas, lo transforman a fosinoprilato, in vitro es ms potente que el captoprilo aun que menos que el enalaprilato. Se absorbe lento e incompleto (solo 36%) por via oral, es raro que la comida disminuya la absorcin, en un 75% es transformado a fosinoprilato y el resto en conjugados con acido glucoronico, ambos se eliminan por va renal y biliar. -Trandolaprilo: Se absorbe sin disminucin por los alimentos. En el plasma se encuentra como trandolaprilo (10% de la biodisponibilidad) y el trandolaprilato (70% de biodisponibilidad), este es 8 veces ms potente que el trandolaprilo. El trandolaprilo se metaboliza hasta trandolaprilato y metabolitos inactivos (la mayora glucoronidos de trandolaprilo y productos de desesterificacion), estos se elimina por la orina (33% en forma de trandolaprilato) y heces (66%). -Quinaprilo: Es un profarmaco activado por esterasa heptica, lo transforma en quinaprilato, in vitro es igual de potente que el benazeprilato. El quinaprilo se absorbe rpido (concentracin plasmtica mxima alcanzada en 1h-2h) y la velocidad de la absorcin por va oral (es de 60%) pude ser reduce por los alimentos (se retrasa la concentracin mxima). El quinaprilo se metaboliza hasta en forma de quinaprilato y otros metabolitos menores, se excretan por la orina (61%) y las heces (37%). -Ramiprilo: Es procesado por las esteras hepticas, lo transoforman en ramiprilato, in vitro es casi tan potente como el benazeprilato y el quinaprilato. El ramiprilo se absorbe con rapidez (concentraciones mximas de 1h) y los alimentos reducen su velocidad pero no la cantidad de su absorcin oral (se absorbe un 50% a 60%). El ramiprilo se metaboliza a ramiprilato y otros metabolitos inactivos (glucoronico de ramiprilo y ramiprilato, el ester y acido dicetopiperapina) estos se excretan a predomino renal. -Moexiprilo: Es un pro-frmaco cuya actividad anti hipertensora se debe por completo a su metabolito desterificado moexiprilato. Su absorcin es incompleta, su biodisponibilidad como moexiprilato es de 13%, los alimentos disminuyen mucho la biodisponibilidad. -Perindropilo: Es un profrmaco, 30 a 50% del perindropilo sistmico se transforma en perindropilato por accin de la esterasa del hgado. Los alimentos no alteran la biodisponibilidad oral del perindropilo (es de 75%), pero si disminuyen en un 35% la del perindropilato. El perindropilo se metaboliza a perindoprilato y metabolitos inactivos (glucoronicos de perindropilo y perindropilato, perindropilo deshidratado y diastereomeros del perindropilato deshidratado), estos se excretan por los riones. -Interacciones farmacolgicas. Los anticidos pueden reducir la biodisponibilidad; la capsaicina empeora la tos inducida por estos ltimos; los antiinflamatorios no esteroideos, entre ellos el cido acetilsaliclico, disminuyen la respuesta antihipertensiva a dichos inhibidores, y los diurticos 10

ahorradores del K+, as como los complementos del K+ exacerban la hiperpotasemia inducida por los IECA. Estos ltimos frmacos incrementan las concentraciones plasmticas de digoxina y litio, y aumentan las reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

C) Usos teraputicos
Hipertensin arterial: Disminuyen de forma sistmica la resistencia vascular perifrica, la presin diastlica y la presin sistlica, esto se debe a su efecto vasodilatador y al desplazamiento a la izquierda de la curva natriuresis-presin (se requiere menor presin para ocasionar natriuresis, disminuye reabsorcin de sodio por disminucin de secrecin de aldosterona). Disfuncin ventricular sistlica: Retrasa el progreso a insuficiencia cardiaca; Reduccin de la postcarga (disminucin de resistencia vascular perifrica) frecuencia cardiaca y gasto cardiaco. Incrementa la natriuresis por mejorar hemodinmica renal, diminucin de secrecin de aldosterona y por disminucin del efecto directo de la AngII en rin. Reduce la precarga; reduccin del fluido extracelular y venodilatacion, estos generan menor retorno venoso a las cmaras derechas del corazn. Disminuye la presin en arterias pulmonares, disminuye la presin y volumen de llenado en atrio y ventrculo izquierdo, con ello la precarga y el consiguiente estrs mural diastlico disminuyen. Revierten el remodelado ventricular (fibrosis, proliferacin y apoptosis) generado por estimulacin continua por AngII en receptores AT-1 en los miocitos. Infarto de miocardio Disminuye el requerimiento de oxigeno por los miocitos (disminuir postcarga y precarga) evitando y retardando el dao generado por la isquemia. Profilaxis contra eventos cardiovasculares Disminuyen el riesgo de infarto de miocardio, ACV, y muerte en pacientes con diabetes y con otras enfermedades/situaciones que impliquen riesgos de accidentes cardiovasculares. Diabetes mellitus e insuficiencia renal. Efecto renoprotector y retardo en la progresin de enfermedades renales. Se observado rambien reduccin de la progresin de retinopata diabtica. El efecto renoportector se debe a que antagoniza el incremento de la presin en los capilares glomerulares que induce daos (vasodilatacin arteriolar renal y diminucin de presin arterial) y tambin a que incrementa la permeabilidad selectiva de la membrana de filtracin (disminuye exposicin del mesangio a factores proteicos presentes en la sangre que puedan generar produccin de matriz por el mesangio y la proliferacin de este mismo). De igual forma contribuye antagonizando el efecto directo de la AngII (proliferazion e incremento de secrecin de matriz) en las clulas mesangiales.

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Mejoran la supervivencia en pacientes con escleroderma que presentan crisis renales.

D) Efectos adversos
Son raras las reacciones indeseables importantes a los inhibidores de la ECA y en general se toleran bien estos medicamentos. Los medicamentos no alteran las concentraciones en plasma de cido rico ni de Ca+2 y en realidad pueden mejorar la sensibilidad a la insulina en pacientes con resistencia a esta hormona y disminuir las concentraciones de colesterol y lipoprotenas en la enfermedad renal proteinrica. Se han descrito los siguientes efectos adversos: -Hipotensin. Despus de la primera dosis puede ocurrir disminucin de la presin arterial en sujetos con aumento de la actividad de renina plasmtica. A este respecto, es necesario tener cuidado en pacientes con reduccin de sal, en aquellos que reciben tratamiento con mltiples antihipertensores, y en personas con insuficiencia cardaca congestiva. En esas situaciones, el tratamiento ha de iniciarse a dosis muy reducidas, o bien es necesario aumentar la ingestin de sal y suspender los diurticos antes de comenzar la teraputica. -Tos. En 5 a 20% de los enfermos, inducen tos seca y molesta; casi nunca se relaciona con la dosis, es ms frecuente en mujeres, suele aparecer una semana a seis meses despus del inicio del tratamiento, y a veces exige concluir este ltimo. Este efecto adverso tal vez est mediado por acumulacin en pulmones de bradicinina, sustancia P, prostaglandinas, o todas, o una combinacin de las anteriores. El antagonismo de tromboxano, la aspirina y los complementos de hierro disminuyen la tos inducida por inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Una vez que se suspenden estos ltimos medicamentos, desaparece la tos, por lo general en el transcurso de cuatro das. -Hiperpotasiemia. A pesar de cierta reduccin de las cifras de aldosterona, rara vez se encuentra retencin importante del K+ en sujetos con funcin renal normal que no estn tomando otros medicamentos que generan retencin del K+. De cualquier modo, pueden causar hiperpotasemia en personas con insuficiencia renal o en aquellas que toman diurticos ahorradores del K+, complementos del K+, bloqueadores de receptores adrenrgicos o antiinflamatorios no esteroideos. -Insuficiencia renal aguda. La angiotensina II, al constreir las arteriolas eferentes, ayuda a conservar filtracin glomerular adecuada cuando la presin de riego renal es reducida. En consecuencia, la inhibicin de la ECA favorece la aparicin de insuficiencia renal aguda en sujetos con estenosis bilateral de arteria renal, estenosis de la arteria que riega al rin restante nico, insuficiencia cardaca o deshidratacin por diarrea o diurticos. Los ancianos con insuficiencia cardaca congestiva son particularmente susceptibles a la insuficiencia renal aguda inducida por inhibidores de ECA. Sin embargo, en casi todos los individuos que han recibido tratamiento apropiado, la funcin renal se recupera de manera satisfactoria sin dejar secuelas. -Potencial fetoptico. Si bien los IECA no son teratgenos durante primer trimestre, proporcionar esos medicamentos durante el segundo y tercer trimestres tal vez genere oligohidramnios, hipoplasia de la bveda craneal y pulmonar, retraso del crecimiento fetal, muerte fetal, as como 12

muerte neonatal. Esos efectos fetopticos quiz se deban en parte a hipotensin fetal. En tanto los inhibidores de la ECA no estn contraindicados en mujeres en edad de reproduccin, una vez que se diagnostica embarazo es indispensable que dichos frmacos se suspendan tan pronto como sea posible. Si es necesario, ha de instituirse un rgimen antihipertensor alternativo. -Exantema cutneo. Los IECA en ocasiones suscitan un exantema maculopapular que puede o no generar escozor. Es posible que el exantema desaparezca solo y que muestre respuesta al decremento de la posologa o tratamiento breve con antihistamnicos. Si bien estos efectos adversos se atribuyeron al principio a la presencia del grupo sulfhidrilo en el captoprilo, tambin ocurre con otros inhibidores de la ECA, aunque menos a menudo. -Proteinuria. Los IECA se han relacionado con proteinuria (ms de 1 g/da); sin embargo, ha sido difcil establecer una relacin causal. En general, la proteinuria no constituye una contraindicacin para dichos medicamentos, puesto que generan proteccin renal en algunas nefropatas relacionadas con proteinuria, por ejemplo, nefropata diabtica. -Angioedema. Se da en 0.1 a 0.5% de los pacientes. Al parecer no se relaciona con la dosis y aparece en la primera semana de tratamiento, durate las primeras horas despus de la dosis inicial. La obstruccin de las vas respiratorias puede ocasionar la muerte. Se desconoce el mecanismo, pero puede deberse por acumulacin de bradicinina, induccin de autoanticuerpos especficos para tejido, o inhibicin del inhibidor de la esterasa 1 de complemento. Una vez que se suspenden, el angioedema desaparece en horas; entre tanto, es necesario proteger las vas respiratorias del enfermo. Aunque es raro el angioedema intestinal (angioedema visceral), se ha publicado asimismo asociado con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). El angioedema visceral se caracteriza por vmito, diarrea acuosa y dolor abdominal. Casi todos los casos de angioedema visceral ocurren sin edema bucofarngeo y, debido a que los sntomas son inespecficos, es posible que no se diagnostique. -Disgeusia. Puede sobrevenir alteracin del gusto o prdida del mismo. Este efecto adverso, que puede ocurrir ms a menudo con el captoprilo, es reversible. -Neutropenia. Constituye un efecto adverso poco frecuente, pero grave. Si bien la frecuencia de la neutropenia es baja, predomina en hipertensos con vasculopata de colgeno o enfermedad del parnquima renal. Si la creatinina srica es de 2 mg/100 ml o ms, es necesario conservar disminuida la dosis, y se recomendar al paciente que vigile por si aparecieran sntomas de neutropenia (p. ej., mal de garganta, fiebre). -Glucosuria. Un efecto adverso en extremo raro y reversible, es el escape de glucosa hacia orina en ausencia de hiperglucemia. Se desconoce el mecanismo. -Hepatotoxicidad. Tambin es en extremo inhabitual y reversible, casi siempre de la variedad colesttica. Se desconoce el mecanismo.

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FARMACOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II (ARAII) A) Mecanismo de accin y Efectos farmacolgicos (farmacodinamia):
El principal mecanismo de accin de los ARA II es el bloqueo de la activacin de los receptores tipo 1 de la angiotensina II, como consecuencia se produce lo siguiente: Disminucin de la concentracin de calcio intracelular en las clulas musculares lisas, corticosuprarrenales y diversos tipos de conducciones neuronales. Disminucin de la actividad de las MAP-cinasas, que es responsable de los efectos antiproliferativos y reductores del crecimiento celular que producen estos frmacos. Poseen cierta accin antioxidante. Recientemente se ha sugerido que algunos ARA II (telmisertan e irbesartan) pueden estimular los receptores activados por proliferadores de perixosomas alfa (PPAR-alfa), que regulan la expresin gnica de numerosos mediadores implicados en el metabolismo lipdico y glucocidico y poseen ciertos efectos antiinflamatorios y antioxidantes. Importante efecto de retardo e inhibicin del desarrollo ateroesclertico. Se ha demostrado que los ARA II mejoran la disfuncin endotelial asociada a hipertensin, dislipidemias, diabetes y disminuyen la produccin de especies oxidantes de oxigeno, el numero de leucocitos y de factores antiinflamatorios en la lesin ateroesclertica, contribuyendo a estabilizar la placa de ateroma y tambin a prevenir la aparicin de un proceso trombotico. Aunque la afinidad de la angiotensina II por los receptores AT2 sea mucho menor que por los AT1, en presencia de ARA II la angiotensina II podra unirse a los receptores AT2 y poner en marcha las acciones derivadas de la activacin de los receptores. Como dichas acciones parece que son, en general, opuestas a las de los receptores AT1, se ha sugerido que parte de los ARA II podra tambin tener un componente dependiente de los receptores AT2. La unin al receptor AT1 es competitiva, pero la inhibicin del ARA-II de las respuestas biolgicas a la angiotensina II suelen ser insalvables; es decir es imposible restaurar la respuesta mxima a la angiotensina II en presencia de ARA-II, sea cual sea la concentracin de dicha angiotensina que se agrega al preparado. Sus efectos farmacolgicos son los siguientes: Bloquea las siguientes acciones de la angiotensina II: Contraccin del musculo liso vascular, sed, liberacin de ADH, secrecin de aldosterona, liberacin de catecolaminas de medula suprarrenal, refuerzo de transmisin noradrenergica, incremento del tono simptico, cambios en la funcin renal, hipertrofia e hiperplasia celulares. El efecto neto es la reduccin de la presin arterial en pacientes con hipertensin de causa renovascular o gentica.

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En relacin con los IECA: ARA-II reducen mejor la actividad del receptor AT1. Los IECA bloquean la principal va de produccin de angiotensina II, pero hay otras vas de produccin de esta independiente de ECA, generando angiotensina II capaz de activar AT1. ARA-II permite activacin de receptores AT2; como no hay retroalimentacin negativa de la angiotensina II mediante AT-1 en clulas yuxtaglomerulares, incrementa produccin de renina y concentraciones de angiotensina II pero como accin AT-1 est bloqueada esa angiotensina II es capaz de activar receptores AT-2 no bloqueados. ARA-II genera menos produccin de angiotensina(1-7), ya que la eliminacin de esta mediada por la ECA, la cual no es inhibida por los ARA-II, la angiotensina(1-7) genera muchas respuestas biolgicas opuestas a las generadas por la angiotensia II en receptores Mas. Los IECA incrementan la concentracin de los sustratos de la ECA como la bradicinina, los ARA-II no causan este efecto.

B) Farmacocintica y frmacos del grupo de los ARAII:

La biodisponibilidad de los ARA- II es variable y suele ser pequea generalmente menor al 50%, con excepcin con el irbesartan que posee una biodisponibilidad del 70%. Su unin a protenas plasmticas es en general elevada, alrededor del 90%. Su eliminacin puede ser renal, pero la mayora de medicamentos se dice que tienen una mayor eliminacin biliar. -Candesartan cilexatil: Completamente hidrolizado a su forma activa (candesartan) en su absorcin gastrointestinal, eliminacin renal (33%) y biliar (67%). -Eprosartan: Su metabolismo es conjugacin con acido glucoronico, se elimina por forma renal y biliar. -Irbesartan: Se metaboliza conjugndose con acido glucoronico y se elimina 20% renal y 80% biliar. -Losartan: El 14% se convierte en el metabolito EXP3174 que es ms potente que el losartan, se metabolizan ambos en los citocromos 2C9 y 3A4. La eliminacin es renal y biliar. -Olmesartan medoximil: Es un profarmaco hidrolisado a su forma activa, olmesartan, en la absorcin gstrica. Eliminado por va renal y biliar. -Telmisartan: Se elimina por va biliar y renal. -Valsartan: La comida disminuye su absorcin, eliminado en 70% por va heptica.

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ARA II

Concentracion plasmtica mxima (hrs).

Semivida (horas)

Biodisponiblidad (%)

Afectacin por insuficiencia leve renal/hepatica

Nombre Comercial

Candesartan Eprosartan Irbesartan -Losartan (L) -Exp3174 (E) Olimesartan Telmisartan Valsartan*

3-4 1-2 1.5-2 1(L), 3(E) 1-2 0.5-1 2-4

9 5-9 11-15 2.5(L), 6-9(E) 13 24 6

15 13 60-80 33 26 40-60 25

Si/no Si/si No/No No/si No/no No/si No/si

Atacand Teveten Avapro Cozaar Benicar Micardis Diovan

C) Usos teraputicos
Las indicaciones teraputicas de los ARA II son las siguientes (Tabla). Hipertensin arterial esencial: Todos los ARA II. Nefropata diabtica: irbesartn y losartn Insuficiencia cardiaca: candesartn en asociacin a un IECA o cuando el IECA no es bien tolerado, losartn en combinacin con diurticos y digitlidos y valsartn. Prevencin de accidentes cerebrovasculares en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda: losartn.

Principio Activo Candesartn

Eprosartn Irbesartn

Indicaciones autorizadas Hipertensin arterial Insuficiencia cardiaca y reduccin de la funcin sistlica ventricular izquierda (fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo 40%) como tratamiento aadido a los IECA o cuando stos no se toleren. Hipertensin arterial Hipertensin arterial Nefropata en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensin como parte de su tratamiento antihipertensivo. Hipertensin arterial Insuficiencia cardiaca, en combinacin con diurticos y/o digitlicos. Prevencin del accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda. Hipertensin arterial. Hipertensin arterial Hipertensin arterial Insuficiencia cardiaca sintomtica cuando no se puedan utilizar IECA, o como tratamiento aadido a los IECA cuando no se puedan utilizar los beta-bloqueantes. Insuficiencia cardiaca sintomtica o disfuncin sistlica asintomtica despus de un infarto de miocardio reciente (12 horas-10 das).

Losartn

Medoxomilo de olmesartn Telmisartn Valsartn

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D) Efectos adversos
Los efectos adversos relacionados con la reduccin de la actividad de la angiotensina son similares a los IECA. Efectos adversos ms frecuentes: Cardiovasculares: Hipotensin (sobre todo en pacientes con hipovolemia o tratados con diurticos), hipotensin ortosttica, edema, palpitaciones. Nervioso: Mareo, cefalea, astenia, insomnio. Hiperpotasemia: Por bloqueo de la liberacin de aldosterona principalmente en pacientes con insuficiencia renal crnica, insuficiencia cardiaca congestiva, o que toman otros medicamentos. Tos: la incidencia de tos secundaria a ARA-II es menor que con los IECA, aunque su aparicin no puede descartarse en tratamientos a largo plazo. Los ARA-II son una alternativa en pacientes con tos persistente asociada a IECA. La retirada del tratamiento con un IECA por tos es raramente requerida. Es preciso descartar antes otras causas de la tos (infeccin del tracto respiratorio superior, tos relacionada con el tabaco o reflujo gastroesofgico), para evitar retirar un IECA de manera innecesaria. En pacientes con insuficiencia cardiaca es preciso, adems, descartar tos relacionada con edema pulmonar Angioedema: aunque los ARA-II no interfieren la va de la bradiquinina, se han descrito casos de angioedema no relacionados con este mecanismo. La aparicin de angioedema es independiente de la dosis y la duracin del tratamiento. Otros: diarrea, dolor abdominal, nuseas, mialgia, elevacin transitoria de la GPT, elevacin de la creatinina, disminucin de la excrecin de cido rico (losartan e irbesartan). Tal como los IECA, los ARA ll tienen capacidad teratgena y se recomienda no utilizarlos antes del segundo trimestre de embarazo.

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DOSIS, PRESENTACION Y VIAS DE ADMINISTRACION DE IECA Y ARA-II A) Principales frmacos de las familias:
FARMACOS Benazepril TIPO Inhibidor de la ECA PRESENTACION -Oral: Comprimidos de 5, 10, 20, 40 mg DOSIS *5-80 mg 1 vez al da *SGI HTA: 5-10 mg 1 vez al da. CPM *Benazepril: 30-60 minutos. *Benazeprilat: 1-2 horas *Enalapril: 1 hora. *Enalaprilat: 3-4 horas. VM *Benazeprilat: 10-11 horas

Enalapril

Inhibidor de la ECA

-Oral: Comprimidos de 2.5, 5, 10, 20 mg -Parenteral: 1.25 mg/mL para inyeccin.

Captopril

Inhibidor de la ECA

-Oral: Comprimidos de 12.5, 25, 50, 100 mg -Oral: Comprimidos de 10, 20, 40 mg -Oral: Comprimidos de 2.5, 5, 10, 20, 40 mg -Oral: Comprimidos de 4, 8, 16, 32 mg -Oral: Comprimido de 600 mg -Oral: Comprimido de 75, 150, 300 mg -Oral: Comprimidos de 25, 50, 100 mg

ORAL *2.5-40 mg 1 vez al da *SGI IC: 2.5 mg 1 vez al da *SGI HTA: 5 mg 1 vez al da PARENTERAL/INTRAVENOSO *0.625-1.25 mg en 5 minutos, cada 6 horas. En pacientes con HTA *6.25-150 mg 2 a 3 veces al da *SGI IC: 6.25 mg 3 veces al da *SGI HTA: 25 mg 2 veces al da

*Enalapril: 1.3 horas. *Enalaprilat: 11 horas.

1 hora

2 horas

Fosinopril

Inhibidor de la ECA Inhibidor de la ECA

Lisinopril

Candesartan

ARAII

*10-80 mg 1 vez al da *Pacientes con alteracin renal o hiponatremia: 5 mg 1 vez al da *5-40 mg 1 vez al da *SGI ICC: 5 mg 1 vez al da *SGI HTA:10 mg 1 vez al da *IC con alteracin renal o hiponatremia: 2.5 mg 1 vez al da *1 o 2 veces al da para una dosis diaria mxima de 4-32 mg. *400-800 mg 1 vez al da.

*Fosinoprilat: 3 horas. 7 horas

*Fosinoprilat: 11.5 horas. 12 horas

3-4 horas

9 horas

Eprosartan

ARAII

1-2 horas

5-9 horas

Irbesartan

ARAII

*150-300 mg 1 vez al da.

1.5-2 horas

11-15 horas

Losartan

ARAII

*1 o 2 veces al da para una dosis diaria mxima de 25-100 mg.

Olmesartan medoximil

-Oral: *20-40 mg 1 vez al da. Comprimidos de 5, 20, 40 mg SGI: Sugerido inicial. IC: Insuficiencia cardiaca. HTA: Hipertensin Arterial. CPM: Concentracin plasmtica mxima. VM: Vida media.

ARAII

*Losartan: 1 hora *EXP 3714: 3 horas *Olmesartan: 1.4-2.8 horas

*Losartan: 2.5 horas *EXP 3714: 69 horas *Olmesartan: 10-15 horas

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B) Frmacos de las familias en la lista oficial (V. 10) de medicamentos del MINSAL
FARMACOS Enalapril TIPO IECA PRESENTACION Para administracin oral: -Tableta: 5 mg, 20 mg (ranurada) Para administracin oral: -Tableta ranurada: 16 mg Para administracin oral: -Tableta oral: 300 mg

Candesartan ARA II Irbesartan ARA II

C) Frmacos de las familias empleados por el ISSS (lista de medicamentos V.16)

FARMACOS Captopril TIPO IECA PRESENTACION Para administracin oral: -Tableta: 25 mg (ranurada) Para administracin oral: -Tableta de 20 mg (ranurada) Para administracin oral: -Tableta de 50 mg Para administracin oral: -Tableta de 150 mg

Enalaprli

IECA

Losartan Irbesartan

ARA II ARA II

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CONCLUSIONES
Al finalizar la presente revisin bibliogrfica sobre los frmacos que actan en el sistema renina angiotensina aldosterona (IECA y ARA-II) se concluye que: 1. Los efectos teraputicos de los IECA y ARA-II se centran en reducir la resistencia vascular perifrica, presin arterial, retencin de sodio y agua, y evitar el remolado ventricular dependiente de angiotensina II, todo ello mediante la inhibicin de la actividad de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueando el receptor AT1. Al intervenir sobre stas enzimas se detiene la actividad de la angiotensina II y por consiguiente sus efectos vasopresores, retencin de sodio y agua, y el remodelado ventricular (apoptosis y fibrosis). 2. Los efectos secundarios de los IECA son bien tolerados, el ms frecuente es la tos causada por la interferencia de estos frmacos en la degradacin de bradicinina la cual se acumula especialmente en tejido pulmonar, irrita receptores y causa la tos, los otros efectos ms comunes son hipotensin en las primeras dosis en pacientes con elevada actividad del SARA, y el dao renal agudo por reduccin perfusion renal adecuada, hiperpotasemia, y tambin producen hipotensin en los fetos. Los efectos adversos del ARA-II son iguales que los IECA solo que la incidencia de tos es menor. 3. Los frmacos prescritos en inicio del cuadro a pacientes cardiovasculares son los IECA, debido a su uso amplio uso antes de la aparicin de los ARA-II, la efectividad de ambos grupos se ha comparado en estudios estableciendo un efecto teraputico similar, entonces los ARA-II se emplean si el tratamiento con IECA fracasa o los pacientes no los pueden tolerar. 4. Los frmacos del SARA se clasifica principalmente en dos grupos en base a la parte del sistema en el cual acta. Se definieron los IECA que bloquean la accin de la enzima convertidora de angiotensina y los ARA-II que antagonizan al receptor AT1.

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