RELACIONES DOSIS-RESPUESTA

La correspondencia entre la cantidad de txico y la magnitud del efecto es lo que se conoce como la relacin dosis-efecto o dosis-respuesta (uno de los conceptos centrales de la toxicologa):

1) Curvas Dosis-Respuesta

La curva dosis-efecto se construye graficando en las ordenadas los Efectos (E) causados en el organismo expuesto a una sustancia qumica y en las absisas las Dosis (D) a las que fue expuesto.

En la prctica: dos tipos de efecto txico: 1) Efecto txico gradual: aumenta de forma progresiva con el incremento de la dosis hasta llegar a una dosis (Dmax) en la que se obtiene un efecto mximo (Emax) - La representacin grfica ideal: hiprbole - La representacin grfica real: curva sigmoidea (una recta en escala semilogartmica) debido a una regin de homeostasis (resistencia, reparacin, etc.) a bajas dosis. Hormesis (hormetinas): Presentacin de efectos beneficiosos a dosis bajas y adversos a dosis altas. 2) Efecto txico cuntico: produce respuestas de todo o nada que se representan en funcin del % de individuos de la poblacin total (frecuencia) que manifiesta el efecto para una dosis dada. LETALIDAD

A) Tipos de Efectos txicos

Hormesis

) Estudio de la Curva

La curva debe pasar por el origen (valor de cero cuando la dosis es cero)

a valores muy bajos de la dosis, la curva es horizontal

Regin NOAEL (No Observed Adverse Effects Level): la regin de la curva donde s efectos no son medibles (clculo de ndices de toxicidad)

OAEL (Non Observed Adverse Effects Level) el nivel de exposicin experimental que representa el mximo nivel probado al al no se observan efectos txicos.

OAEL (lowest observed adverse effect level) nivel experimental ms bajo, en el estudio crtico (*), en el que se observa que se oduce el efecto adverso

regin lineal: la pendiente de la curva crece con la dosis, hasta que se llega a una ndiente mxima (la respuesta es directamente proporcional a la dosis). proximadamente del 16 al 84% de la respuesta mxima

(*)Se conoce como estudio crtico a experimento o conjunto d experimentos que contienen los mejores datos de dosis efecto de una sustancia para una va de exposicin determinada. Para decidir cul es el mejor, s consideran los siguientes criterios: - Si existe algn buen estudio hecho e humanos, se selecciona como el estudi crtico. - Si no se cuenta con buenos estudios e humanos, entonces se utiliza informacin obtenida con animales, prefirindose l que provienen de modelos en los que el metabolismo de la sustancia es similar a que se observa en el hombre. - En la ausencia de estudios, en especie que sea claramente relevantes, se asum que los humanos son tan sensible com los organismos ms sensibles en los qu se haya hecho experimentacin.

A dosis mayores la pendiente empieza a decrecer hasta que la curva se vuelve inttica a un valor mximo de la respuesta (Emax y Dmax).

% Respuesta

C) Parmetros toxicolgicos

DE50 (CE50) (Dosis Efectiva, nivel 50%). Para representar las curvas dosis-efecto por un nmero se suele utilizar la dosis que produce una respuesta igual a la mitad de Emax: DE50.

efectos graduales: la DE50 es la dosis que produce una respuesta igual a la mitad de la respuesta mxima. efectos cunticos: la DE50 es la dosis que produce una respuesta determinada en el 50% de la poblacin.

DL50 (CL50)(Dosis Letal, nivel 50%). es la dosis a la cual el 50% de la poblacin que recibe esa dosis muere

Potencia vs. Eficacia

La Potencia hace referencia al rango de dosis dentro del cual una sustancia produce respuestas crecientes. La curva del txico (o droga) ms potente aparece ms cercana al origen. La potencia de un droga est influenciada por factores tales como la absorcin, el metabolismo, etc. La eficacia es una medida de la capacidad intrnseca de la droga para producir un efecto. Est relacionada a una accin ms fundamental de la droga. Se estima midiendo la altura mxima de la curva dosis-respuesta (Emax)

2) INDICES DE TOXICIDAD
- Los ndices de toxicidad son los parmetros toxicolgicos que se utilizan en la evaluacin de riesgos y se obtienen de los estudios de dosis-respuesta. - Se estiman en forma diferente los ndices para cancergenos y para no cancergenos. - Los valores de estos parmetros son los que se comparan con las dosis suministradas que se estiman en los estudios de exposicin a txicos ambientales. - La mayora de los valores publicados de los ndices de toxicidad se calcularon en base a efectos observados experimentalmente en exposiciones controladas de animales de laboratorio.

2.1) EFECTOS NO-CANCERGENOS Concepto de tolerancia Existe un nivel de dosis suministrada (Dosis umbral) en el que el organismo puede tolerar la exposicin sin manifestar ningn dao (para poblaciones sensibles) Dosis de Referencia (DdR) (RfD) Es el nivel de exposicin diaria que no produce un riesgo apreciable de dao en poblaciones humanas, incluyendo las subpoblaciones sensibles. La DdR se calcula en base al NOAEL o al LOAEL. El primer paso es obtener el valor de NOAEL de la sustancia para la va de exposicin, tipo de efecto y perodo de exposicin. Si no se ha determinado el NOAEL se usa el LOAEL. Se calculan diferentes DdR dependiendo de la va de entrada del txico, perodo de exposicin evaluado y de tipo de efecto agudo observado. La DdR se deriva a partir del NOAEL o LOAEL aplicando una serie de Factores de Incertidumbre (FI) y un Factor Modificador (FM). Para calcular la DdR se divide el NOAEL (o LOAEL) por el producto de todos los FIs y FM. DdR = NOAEL / FIs x FM

Donde FIs es el producto de todos los FI, FM es el factor modificador

los FI representan incertidumbres inherentes a la extrapolacin de los datos experimentales disponibles. Las bases para la aplicacin de los FI son: - Se usa un FI de 10 para tomar en cuenta las diferencias interespecies entre el hombre y los animales de estudio cuando el NOAEL se obtuvo de experimentos con animales. - Se usa un FI de 10 para tomar en cuenta la variabilidad en la poblacin general. Tiene por objeto proteger a las subpoblaciones ms sensibles (nios, ancianos) - Se usa un FI de 10 cuando el NOAEL se obtuvo de un estudio subcrnico y se desea estimar la DdRc - Se usa un FI de 10 cuando se usa el LOAEL en lugar del NOAEL. Este factor intenta considerar la incertidumbre asociada con la extrapolacin de LOAEL a NOAEL El FM se aplica: entre 0 y 10 para reflejar una evaluacin cualitativa profesional de las incertidumbres adicionales en el estudio crtico y en la base de datos que no se hayan mencionado entre los FI precedentes. El valor normal del FM es 1.

2.2) EFECTOS CANCERGENOS

Concepto de no-tolerancia. No hay dosis que se considere libre de riesgo.

Los carcingenos no genotxicos presentan un comportamiento similar al de los txicos no cancergenos y el ndice de toxicidad ms adecuado en este caso es la dosis de referencia DdR.

Los ndices de toxicidad para cancergenos (mecanismos genotxios) es el el factor de pendiente (FP, SF) acompaado por el correspondiente anlisis del peso de la evidencia

Peso de la evidencia - Es una evaluacin de la informacin existente para determinar si un compuesto se puede considerar como cancergeno para humanos. Se basa fundamentalmente en la demostracin experimental de que la sustancia produce tumores. Se caracteriza de forma separada la informacin proveniente de estudios humanos y animales.

Clasificacin de la Cancerogenicidad por Peso de la Evidencia (EPA) GRUPO A B B1 B2 C D E DESCRIPCION Cancergeno para Humanos Probable cancergeno para Humanos Hay informacin limitada en humanos Hay informacin suficiente en animales pero no en humanos Posible cancergeno humano No clasificable como cancergeno para humanos Evidencia de no- cancergeno para humanos

En la actualidad se ha propuesto una alternativa diferente para clasificar los cancergenos en funcin de la informacin experimental disponible en tres grandes categoras:
Se propone: - que no se dependa exclusivamente de los resultados de estudios de tumorognesis. Que se le de peso a los resultados obtenidos en estudios de genotoxicidad in vitro - Especificar el nivel en funcin de la ruta de exposicin Despus de asignar la sustancia a cualquiera de los 3 grupos, se hace una descripcin resumida de la base experimental para clasificarla en esa categora.

1996

1.-Cancergeno Comprobado/Probable, 2.-No se ha probado que sea cancergeno 3.- No es probable que sea cancergeno.

Clasificacin Estandar de la IARC (Peso de la evidencia)

Grupo 1: Cancergeno en humanos Existe suficiente evidencia para concluir que puede causar cncer en humanos Grupo 2A: Probable cancergeno en humanos Existen fuertes evidencias para concluir que puede causar cncer en humanos Las evidencias son limitadas en humanos y suficientes en animales de experimentacin Grupo 2B: Posible cancergeno en humanos Existe alguna evidencia de que pueda causar cncer en humanos, pero por el momento no son concluyentes Las evidencias son limitadas en humanos e insuficientes en animales de experimentacin Grupo 3: No clasificable como cancergeno en humanos No existen evidencias de que sea cancergeno en humanos Las evidencias son inadecuadas en humanos e insuficientes en animales de experimentacin Grupo 4: Probable no cancergeno en humanos Existen fuertes evidencias de que no causa cncer en humanos No existen evidencias de que cause cncer en humanos ni en animales de experimentacin

Canad

Clculo del Factor de Pendiente A las sustancias que se ha demostrado que son cancergenos para el hombre, o que es probable que lo sean (sustancias del los grupos A, B y C / 1 /1, 2), se les determina el ndice de toxicidad que se usa para evaluar riesgos ambientales producidos por cancergenos. Es necesario extrapolar los resultados observados hacia la regin de dosis cercanas a cero usando diferentes modelos matemticos. El Factor de Pendiente (las unidades son (mg/Kgxda)-1), es la pendiente de la regin linearizada de esta curva. Los Factores de Pendiente van siempre acompaados de la clasificacin por peso de la evidencia del cancergeno.

Identificacin de la informacin adecuada Para obtener los Factores de Pendiente que se encuentran tabulados en la literatura, se tuvo que revisar la informacin cientfica existente y se seleccion segn: - se le di preferencia a los buenos datos obtenidos con humanos. - Si son datos obtenidos con animales se prefieren aquellos obtenidos con especies que respondan en forma ms parecida a los humanos (metabolismo, fisiologa y farmacocinesis). - se prefieren los datos de las especies ms sensibles. - Cuando no se tiene ningn estudio que se pueda seleccionar como el ms apropiado, pero varios estudios apoyan en forma colectiva la estimacin, lo que se adopta es la media geomtrica de las estimaciones de las pendientes de todos los