Ctedra de Inmunologa Dr.

Willan Esacarlante
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INTRODUCCIN Las leucemias agudas son enfermedades hematolgicas malignas que resultan de la alteracin en la proliferacin y diferenciacin de un grupo de clulas inmaduras, de estirpe mieloide o linfoide, que reemplaza las clulas hematopoyticas normales de la mdula sea. (1) Leucemia aguda se caracteriza por el rpido aumento de clulas sanguneas inmaduras. Este hacinamiento hace que la mdula sea no puede producir clulas sanguneas sanas. (2) Leucemia crnica se caracteriza por la acumulacin excesiva de clulas de la sangre relativamente maduras. Normalmente tardan meses o aos en progreso, las clulas se producen en una tasa mucho ms alta que las clulas normales, lo que resulta en muchos glbulos blancos anormales en la sangre. (2) En las leucemias linfoblsticas o linfoctica, el cambio se produce en un tipo de clula cancerosa que ocurre normalmente mdula forma linfocitos, que son clulas que combaten la infeccin inmune. Leucemias linfoctica consta de ms de un subtipo especfico de linfocitos, la clula B. De esta manera tenemos 2 subtipos: leucemias linfoblsticas o linfoctica aguda (LLA) y leucemias linfoblsticas o linfoctica crnica (LLC). (2) Las leucemias agudas linfoides (LLA) son ms frecuentes en los nios. Desde el punto de vista clnico se caracterizan por sndrome anmico, sndrome hemorrgico pero asociado a la trombocitopenia y sndrome infeccioso explicado, en parte, por la neutropenia que, generalmente, presentan estos pacientes. (1) Las leucemias Linfocitica crnica (LLC) es la Expansin clonal de linfocitos aparentemente maduro que afecta los ganglios linfticos y otros tejidos linfoides con infiltracin progresiva de la mdula sea y presencia en la sangre perifrica. (3) El laboratorio representa un importante apoyo en la etapa de diagnstico y luego durante el control de la evolucin de la enfermedad. En ese sentido los siguientes exmenes son muy importantes: Hemograma, mielograma, inmunofenotipo, cariograma y RT-PCR. (1)

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Leucemia Linfoblstica Aguda (LLA) La leucemia linfoblstica (LLA) es la neoplasia ms frecuente de la infancia, constituyendo un 35 a 40 % de los cnceres en la edad peditrica, con una incidencia anual de 3 a 4 casos por cada 100.000 nios menores de 15 aos. Se presenta en todas las edades con un peak entre los 4 y 6 aos, algo ms frecuente en varones. La causa sigue siendo desconocida, si bien en un nmero muy pequeo de casos se asocia a sndromes genticos conocidos. (1) PATOGNESIS En la LLA una clula progenitora linfoide sufre una alteracin gentica adquirida cuya consecuencia es una expansin clonal con detencin de la diferenciacin celular, proliferacin, crecimiento descontrolado e invasin de la mdula sea; desde all se disemina a sangre perifrica, bazo, ganglios y el resto de los tejidos, hacindose clnicamente detectable. La etiologa de esta alteracin gentica es an desconocida y se comprende poco la compleja relacin entre los factores genticos, ambientales e inmunolgicos que dan origen a la leucemia. (1) Factores de riesgo en la presentacin de la LLA Se identificaron pocos factores relacionados con un aumento del riesgo de LLA. Los factores primarios de riesgo de LLA incluyen los siguientes: Exposicin prenatal a rayos X. Exposicin posnatal a dosis altas de radiacin (por ejemplo, radiacin teraputica como la que se us previamente para afecciones tales como la tia del cuero cabelludo y el agrandamiento del timo). Sndrome de Down y otras afecciones genticas. Polimorfismos genticos heredados. (5)

CUADRO CLNICO Aspectos generales Los pacientes pueden presentar un cuadro desde casi asintomtico hasta muy grave; en la mayora la historia es ms bien de corta evolucin, das o semanas (rara vez llega a meses) Los signos y sntomas reflejan la invasin medular y extra medular, especialmente importantes son las infiltraciones a nivel de hgado, bazo y ganglios; pero tambin los hay derivados de los trastornos funcionales del metabolismo patolgico de los blastos. Los sntomas y signos ms frecuentes pueden agruparse en 4 sndromes: anmico, hemorrgico, febril y tumoral: (1) Sndrome anmico. La proliferacin de los blastos en la cavidad medular provoca desplazamiento del tejido normal y un trastorno del microambiente medular. Esto causa una anemia progresiva, sin caracteres regenerativos, es decir no se observan reticulocitos ni policromasia. La palidez de piel y mucosas es progresiva. Aparecen posteriormente: fatigabilidad, disnea de esfuerzo, cefalea, irritabilidad o somnolencia, taquicardia, soplos y, ocasionalmente, insuficiencia cardaca. (1) Sndrome hemorrgico.

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Su patogenia radica principalmente en la acentuada disminucin o virtual desaparicin de las plaquetas. Las hemorragias pueden presentarse en los sitios ms diversos. Destacan las de piel y mucosas en forma de prpura petequial y equimtica, cuya intensidad vara desde algunas petequias irregularmente distribuidas hasta extensas hemorragias con o sin antecedentes de traumatismos. La epistaxis es frecuente y debido a su abundancia y recurrencia suele ser el primer sntoma que motiva la consulta. (1)

Sndrome febril. La infiltracin de la mdula sea produce neutropenia perifrica con cifras en general inferiores a 500 granulocitos/L, lo que condiciona mayor susceptibilidad a infecciones. En un tercio de los pacientes es el cuadro febril de algunos das de evolucin, en general asociado a otros sntomas (tos, odinofagia, dolor abdominal, etc.), lo que motiva la consulta y realizacin de exmenes. En el hemograma se encuentra neutropenia, que puede estar asociada con anemia, por lo que se plantea el diagnstico de leucemia. (1)

Sndrome tumoral. La patogenia est dada por la infiltracin blstica de los diferentes rganos. Desde el punto de vista del diagnstico son importantes las del hgado, bazo, ganglios y gnadas La magnitud de la hepatomegalia es variable, desde palpaciones a nivel del reborde costal derecho, hasta grandes hepatomegalias que sobrepasan la lnea media transversal a nivel del ombligo. La esplenomegalia es tambin de tamao variable llegando a veces a ocupar la fosa ilaca izquierda. La mayora de las veces se acompaa de hepatomegalia, siendo menos frecuente el crecimiento solitario del bazo. Los ganglios linfticos tambin participan de los procesos infiltrativos, aunque no son frecuentes las grandes adenopatas perifricas.(1) rganos comprometidos Por su capacidad de diseminacin, la leucemia puede comprometer cualquier rgano o sistema siendo los ms relevantes los siguientes: Compromiso osteoarticular. Es muy importante por su frecuencia, entre 25 a 30% de los nios se quejan de dolores osteoarticulares en los inicios del cuadro leucmico, generalmente de extremidades inferiores, nocturno y puede interrumpir el sueo.(1) Compromiso de sistema nervioso central. Al diagnstico ocurre en menos del 5% de los casos. (1) Compromiso genitourinario. El compromiso de testculo se presenta en cerca de un 10% de los pacientes. (1) Compromiso cutneo. La infiltracin leucmica de la piel es un hallazgo frecuente en lactantes. (1) Laboratorios El laboratorio representa un importante apoyo en la etapa de diagnstico y luego durante el control de la evolucin de la enfermedad. En ese sentido los

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siguientes exmenes son muy importantes: Hemograma, mielograma, inmunofenotipo, cariograma y RT-PCR. (1) Se observa anemia, con hemoglobina menor de 10 g/ dL, se observa en ms del 80% de los casos, normoctica y normocrmica. Leucocitosis, los leucocitos pueden variar desde 100 a mas de 1.000.000/L (15 a 20% tiene mas de 50.000/L). Plaquetas vara desde normal hasta casi ausentes, en 70% hay trombopenia menor de 100.000/L. El diagnstico definitivo de leucemia se hace con el mielograma. En la radiografa de trax se puede encontrar ensanchamiento del mediastino anterior.(1) TRATAMIENTO DE LLA El tratamiento tiene dos pilares, la quimioterapia, cuyo objetivo es hacer desaparecer el clon leucmico y la terapia de soporte que incluye el control de las complicaciones al diagnstico y durante la quimioterapia. Es fundamental que el nio sea atendido por un equipo peditrico multiprofesional y capacitado para as ofrecerle las mejores posibilidades de curacin. (1) Quimioterapia El propsito de la terapia es curar a los nios, erradicando las clulas leucmicas y sus progenitores. Se considera curado al paciente que se mantiene en remisin por ms de 5 aos. (1) Tratamiento de soporte La mayora de las complicaciones al diagnstico estn relacionadas con los trastornos metablicos y con la infiltracin leucmica de los rganos no hematopoyticos. Tambin es importante el control de las infecciones, no slo al diagnstico sino tambin durante el tratamiento quimioterpico, y de las hemorragias cuando stas se presentan. (1) Leucemia Linfoblstica Crnica (LLC) aos. La LLC es dos veces ms frecuente en varones. Se desconoce su causa, pero en algunos casos se observa una mayor incidencia familiar. La LLC es rara en Japn y China y no parece aumentar entre los inmigrantes japoneses a EE.UU., lo que sugiere la existencia de un factor gentico. (3)

Clnica.1. Sntomas constitucionales: astenia, debilidad, prdida de peso y sudoracin nocturna

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Universidad Nacional Ecolgica UNE 2012 2. Sntomas por infiltracin de la mo de las clulas leucemias: anemia, infecciones y ditesis hemorrgica

3. Sntomas por infiltracin a otros rganos: Hepatoesplenomegalia, hipertrofia gingivale infiltracin de piel y SNC Hemograma y Frotis de Sangre Perifrica. Blastos de estirpe linfoide o mieloide Leucocitosis Los glbulos blancos estn muy aumentado, con presencia de blastos (aunque pueden haber formas aleucmicas). La coexistencia de anemia < de 8 g/dl y trombopenia intensas < de 20.000, respectivamente deben hacer pensar en una Leucemia Aguda. Aumento LDH y cido rico. por aumento del turnover celular

Diagnostico.-

Clnico laboratorial (Aspirado de MO)

Ante un nio en etapa de crecimiento que acude a la consulta por dolores articulares y seos, cansancio y otros sntomas inespecficos el mdico debe descartar (entre otras entidades) una Leucemia Linfoblstica.

LLC - El 75% de los casos se diagnostican en pacientes mayores de 55 y 60 www.google.com.br/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=2&cad=rj a&ved=0CCsQFjAB&url=http://www.news-medical.net/health/What-isLeukemia(Portuguese).aspx&ei=7vykUPK0DPSEygHA94GYBA&usg=AFQjCNGxoWx4pc wXON4zWC0jV5bZIDMcWA http://es.fhcrc.org/enfermedad/leucemia.html http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/LLAinfantil/HealthProfessi onal/page1

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Anexos Casos clnicos rondomizados Leucemia linftica aguda (4) (Ver captulo 12) 1. Antecedentes: Nio de 2 aos 5 meses, que es llevado al hospital por presentar desde hace algunos das malestar general, intolerancia alimentaria, vmitos, fiebre marcada palidez mucocutnea, epistaxis espontnea. Antecedentes familiares y personales sin inters. 2. Examen fsico: Crneo, boca y faringe normales. Microadenopatas latero-cervicales derechas. Auscultacin cardiopulmonar normal. Leve esplenomegalia. Extremidades inferiores con petequias y algn hematoma aislados. 3. Laboratorio Hemograma Hematocrito : 21 % I. Hemoglobina : 7.1 g/dL Glbulos rojos : 2.500.000 /L Ictrico : < 5 U CHCM : 33.8 % VHS : 39 mm/Hr Glbulos rojos: Anisocitosis leve Leucocitos : 38% de blastos de pequeo tamao y escaso citoplasma Plaquetas : Levemente disminuidas. De aspecto normal. Deshidrogenasa lctica: 150 UI (VN: Hasta 140 U/L) cido rico : 3.2 mg/dL (VN: 2.4-5.7 mg/dL) Nitrgeno ureico : 12 mg/dL (VN: 8-20 mg/dL) Glucosa : 100 mg/dL (VN: 70-110 mg/dL) Radiografa de trax y TAC abdominal: no existen hallazgos valorables Mielograma: Mdula sea hipercelular. Marcada infiltracin (alrededor de 95%) por blastos pequeos sin citoplasma, ncleos sin nuclolo, con aspecto de linfoblastos FAB L1. Marcada hipoplasia de las series eritroblstica, granuloctica y megacarioctica. Citoqumica: Peroxidasa negativo Inmunofenotipo: CD10+, CD 19+ ,CD13-, CD34. Diagnstico Leucemia linftica aguda de riesgo bajo 5. Tratamiento y evolucin Luego de aplicar el tratamiento de quimioterapia (ver captulo 12) el nio evolucion favorablemente. Reticulocitos : 0.2 % Plaquetas : 100.000 /L Leucocitos : 10.300 /L VCM : 84.0 fL

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Caso clnico 1 LLC Primera Presentacin : El paciente de 47 aos de edad, mujer que acude a su consulta por saciedad temprana . Ella le da una historia de un 5 a 10 libras involuntaria prdida de peso .Seala asociados sudoracin nocturna y fiebre de hasta 100 F. El examen fsico muestra una mujer en ningn sufrimiento agudo. Su bazo est marcadamente agrandado , pero no se observ linfadenopata perifrica. El recuento sanguneo completo (CSC) muestra: La hemoglobina (Hb) Los (WBC) glbulos blancos mm mm
3

14,5 g / dl 80.000 750.000 / /

Las plaquetas (Plt)

3

(Recuerde: mm l =) El paciente se inici en un protocolo de tratamiento de hidroxiurea a una dosis de 20 mg / kg / da hasta que su recuento de leucocitos disminuy a 1020,000 / l. Segunda ponencia (4 aos despus) El paciente presenta una historia de un mes de dolor seo, prdida de peso, sudores nocturnos, fiebre y sensacin de saciedad temprana. Examen fsico revela la reaparicin masiva de esplenomegalia , y esta vez, linfadenopata tambin. Citologa de sangre revela un predominio de los linfoblastos . Anlisis de citometra de flujo identifica la mayora de las clulas mononucleares de sangre perifrica como que tiene las caractersticas de superficie celular de marcadores de linfoblastos de linaje B- [CD10 + (CALLA), de inmunoglobulina de cadena ligera-, luz inmunoglobulina de cadena, TdT +, CD2, CD7, CD19 + ]. Las muestras de ADN aisladas de la sangre perifrica a partir de la presentacin primera y la segunda presentacin se analizaron para reordenamientos del gen de inmunoglobulina por anlisis de transferencia Southern, lo que demuestra una banda clonal reordenado en la segunda presentacin de la muestra, pero no en el primero, aumentando la posibilidad de un segundo, independientemente derivados tumor. Sin embargo, el anlisis de Southern blot de dos de las muestras con ABLsondas y el anlisis de RTPCR con BCR y ABL cebadores indican que ambas muestras contienen el mismo BCR-ABL reordenamiento. Evaluacin citogentica de la mdula sea en la segunda presentacin muestra la t (9; 22) translocacin de nuevo, as como anormalidades cromosmicas adicionales se observa tpicamente en la fase blstica de leucemia mieloide crnica. Leucmica. Comentario: Case Hematopatologa 3, leucocitosis reactiva. Llsta de los hallazgos hematolgicos y clnicos en este caso (Recuento elevado de leucocitos con una importante fraccin de neutrfilos inmaduros elementos, prdida de peso, sudores nocturnos y fiebre).

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La saciedad temprana se debe a un bazo notablemente ampliada comprimiendo el estmago. Los otros sntomas son debidos a un estado hipermetablico resultantes de la rotacin de la gran cantidad de clulas mieloides. Anormalidad citogentica asociada con este trastorno (El cromosoma Filadelfia [t (9, 22)]). La historia natural de la LMC es una fase crnica estable de longitud variable seguida de una transformacin a un proceso inmaduro ms aguda (fase de aceleracin o explosin). Esto ocurre en casi todos los pacientes con LMC (excepto los tratados con xito con el trasplante alognico de mdula sea). Esta transformacin resulta de la evolucin clonal, la adquisicin de nuevas lesiones genticas en subclones del tumor que proporcionan ventajas crecimiento. El pronstico es malo. Una vez que se ha producido fase de explosin, el curso clnico es generalmente uno de rpida progresin a la muerte. La terapia en este momento otorgue en general poco beneficio. Caso clnico LLA Un varn de 40 aos de edad se present a la sala de emergencia con una queja de grandes cantidades de sangre roja brillante en las heces. En el interrogatorio, inform de la aparicin gradual de fatiga durante las ltimas semanas, as como la aparicin de numerosos pequeos puntos rojos en la piel el da anterior. El examen fsico revel un hombre bien desarrollado en ningn sufrimiento agudo. Los nicos hallazgos fsicos significativos fueron taquicardia (frecuencia cardaca 104), taquipnea (frecuencia respiratoria 27), hipotensin ortosttica, palidez de la piel y las membranas mucosas, y numerosas petequias. Valores de laboratorio: La hemoglobina (Hb) Hematocrito (Hct) Glbulos Blancos (WBC) Las plaquetas (Plt) Tiempo de protrombina (TP) Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) El fibringeno 6,5 g / dl 17,9% 2.200 / mm 3 4.000 / mm 3 14,6 seg 42,4 seg 118 mg / dL (rango ref. 190 a 400)

D-dmero 7,8 mg / ml (nl <0,5) El examen de un frotis de sangre perifrica revel 11% de clulas anormales inmaduras (ver Imagen 1), y un aspirado de mdula sea y la biopsia se realizaron posteriormente. Cul es el diagnstico en este caso? Leucemia promieloctica aguda (APL). Qu sndrome asociado se indica mediante la presentacin clnica y de laboratorio, y cmo se relaciona con el diagnstico primario del paciente? La

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elevada PT, PTT, y D-dmeros, disminucin de fibringeno y de plaquetas, y la evidencia clnica de sangrado, indican la presencia de la coagulacin intravascular diseminada. APL se asocia casi siempre con algn grado de DIC en la presentacin, y esta complicacin es responsable de gran parte de la morbilidad y la mortalidad precoz en esta enfermedad. La coagulopata aparentemente resulta de la liberacin de sustancias procoagulantes por las clulas tumorales. La CID puede ser visto en otras formas de AML, pero es poco comn en ellos. Tratamiento Interesantemente, el tratamiento con dosis farmacolgicas de cido todotrans retinoico (ATRA) puede superar este bloqueo madurativo y hacer que las clulas neoplsicas para madurar. Este tratamiento tambin mejora la DIC. Aunque remisiones se pueden obtener con ATRA, el tratamiento con la quimioterapia convencional es necesario tambin para prevenir la recada determinado.

Bibliografa 1. HEMATOLOGA, Fisiopatologa y Diagnstico, Editores, Ivn Palomo G., Jaime Pereira G., Julia Palma B. Talca- Chile, julio de 2009, Edicin soporte papel ao 2005. 2. NEWS-MEDICA > http://www.news-medical.net/health/What-is-Leukemia(Portuguese).aspx. 3. Manual MERCK, 10ed., edicin del centenario. SEC.11 HEMATOLOGA Y
NCOLOGA CAP.138 LEUCEMIAS LEUCEMIA CRNICA LEUCEMIA LINFOCTICA CRNICA

4. HEMATOLOGA, Fisiopatologa y Diagnstico, ANEXO: CASOS CLNICOS, Editores, Ivn Palomo G., Jaime Pereira G., Julia Palma B. Talca- Chile, julio de 2009, Edicin soporte papel ao 2005. 5. Istituto nacional del cncer, de los institutos nacionales de la salud de EE. UU http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/LLAinfantil/HealthProfess ional/page1