Cromatina y cromosomas

El ADN por la duplicacin y la meiosis se transmite la informacin. El ADN por transcripcin se pasa la informacin al ARN y de aqu a las protenas Estructura del ADN En secuencias de nucletidos y polmeros de estos nucletidos forman cadenas lineales. Estn constituidos por un grupo fosfato, ribosa o desoxiribosa y una base nitrogenada: purinas (adenina y guanina) y pirimidinicas (tiamina, uracilo y citosina). Se disponen por enlace fosfodiester 5 3. Dos cadenas se unen de forma antiparalelo y se unen por puentes de hidrogeno, 2 entre adenina-tiamina y 3 entre guanina-citosina Tridimensionalmente forma una doble hlice, formadas por cintas de fosfato y azcar y las bases de nitrgeno forman los puentes de hidrogeno. Si estiramos el ADN serian uno 213 m El ADN en el ncleo se empaqueta asociado a dos protenas: Histonas: bsicas, las principales son H1, H2a, H2b, H3 y H4 No histonas: con papeles enzimticos, estructurales y reguladores.

Niveles de empaquetamiento Nucleosoma

Unidad estructural bsica, formado por un core: ADN + octamero H2a, H2b, H3 y H4. Unos 147 pares de bases arrollados sobre el octamero 1,67 vueltas ADN espaciador. La H1 estabiliza la regin espaciadora. El cromatosoma est formado por el octamero, la H1 y es ADN espaciador, unos 10 nm. Hay unas colas de las histonas que pueden ser movilizadas, lo que va a repercutir en la forma de la cromatina Fibra de 30 nm

Hay varios modelos: o Zigzag: se dispone en forma de zigzag hasta que se forma la fibra o Solenoide: es el que ms vigencia tiene. El ADN gira sobre s mismo Bucles

A intervalos de 100 kilobases. Se forma sobre un armazn proteico de protenas no histonas (topoisomerasa II y familia SMC). Los lazos se unen al armazn por secuencias del ADN especficas que son las regiones de unin al antamio (SAR) con mucha adenina y timina. Es una fibra de 300 nm. Espiral

La fibra de 300 nm gira empaquetndose hasta formar la fibra de 700 nm, que forma las cromtidas. Ha habido un empaquetamiento de 10.000 veces. Condensacin del ADN en interfase La eucromatina, menos condensada, es un proceso dinmico dependiendo de si se est transcribiendo. Los que se estn transcribiendo se encuentra en la fibra de 10 nm y aquellos que no se estn transcribiendo esta en forma de fibra de 30 nm Esta menos condensada, transcripcionalmente activa, replicacin temprana. Es ms clara La heterocromatina (10% de la cromatina) esta mas condensada. Es ms oscura y se encuentra anclada a la envoltura nuclear. Con genes silentes, pobre en genes, replicacin tarda y rica en histonas. Tipos: o o Constitutiva: ADN centromerico, telomerico, parte del cromosoma Y Facultativa: no es permanente, inactivo en algunas clulas o en determinados momentos, forma parte del cromosoma X

Modificaciones epigenticas Es un proceso dinmico en el que son muy importantes las modificaciones genticas, modificaciones de la cromatina pero que no afectan a la secuencia del ADN. Pueden ser heredadas y van a influir en la expresin de los genes. Tiene gran importancia en la regulacin de la actividad transcripcional Varios tipos: Remodelamiento nucleosomal: complejos multiproteicos con actividad ATPasa, que van a mover nucleosomas para dejar expuestas algunas regiones para que haya accesibilidad para la transcripcin Acetilacin de histonas: en residuos de lisina en la histona 3 y 4. Se produce a travs de una acetilasa, esto aumenta la transcripcin porque deja una cromatina ms abierta. Tambin hay desacetilasas para cerrar la cromatina Metilaciones o fosforilaciones de histonas: metilacin en la histona 3 y 4 en la lisina y fosforilacin en serina de H3.

Todo esto regula el cdigo de histonas en determinados residuos, lo que regula la forma de la cromatina. Tambin hay modificaciones en el ADN pero no afectan en la secuencia. Por ejemplo metilaciones por metiltransferasa, es un mecanismo epigenetico de silenciamiento gnico. En ciertas enfermedades hay una desregulacin de estos mecanismos por lo que se expresan genes que deberan estar silentes o se silencian genes que deberan expresarse Elementos bsicos del cromosoma

Dos cromtidas Telmeros: o Repeticiones en tandem de Hexanucleotidos TTAGGG (250-1500 copias) o Funciones: conservacin de la integridad estructural, colocacin del cromosoma, asegurar la replicacin completa del ADN o Es ms larga la cadena en 3 por lo que forma un sobretecho a la 5 para proteger de la degradacin Centrmero o En la zona central, constituido por ADN alfoide, repeticiones en tndem de unidades de 171 pb que no son todas iguales. o Asociado a protenas especficas (CENP): A, variante de H3. B, se asocia al ADN alfoide. C, en cinetocoros activos. D, regulador de la condensacin o Es un punto de unin del huso mittico y es esencial para la correcta segregacin y movimiento en la divisin celular Orgenes de replicacin: o Secuencias especficas de ADN que actan como sitio de unin para protenas que inicial la replicacin o 20.000 unidades de replicacin o replicones: longitud de ADN replicado desde un nico origen de replicacin o Todo segmento de ADN estable debe poseer un origen de replicacin

Problemas en la finalizacin de la replicacin: Se necesita un Oh en el extremo 3 que aporta el cebador para que empiece la replicacin, as se va formando una cadena hija en sentido 3 -5. A continuacin se eliminan los cebadores, pero la polimerasa no tiene un OH para completar el trozo del cebador, por esto se van acortando los extremos de las cadenas. En cada replicacin se van acortando los telmeros, llega un punto en el que los telmeros estn tan acortados que no pueden unirse los casquetes, esto es una seal que inicia la apoptosis de la clula. Sin embargo hay clulas en las que esto sera nefasto, por eso expresan la telomerasa. Se expresa en clulas germinales, clulas de proliferacin activa y clulas cancerosas. Est constituida por ARN y una protena con actividad transcriptasa inversa. Este ARN es complementario al ADN de los telmeros, y por la transcriptasa inversa va alargando los extremos aadiendo nucletidos. Una vez elongada la enzimas pueden sintetizar la cadena hija desde la elongacin, as se evita el acortamiento de los telmeros En clulas cancerosas encontramos esta telomerasa en concentraciones mayores que en las otras clulas. Por ello se estudia para evitar los canceres Territorios cromosmicos El ncleo est organizado en territorios cromosmicos, algunos procesos nucleares se sitan en territorios cromosmicos determinados.

La localizacin de los cromosomas depende del tamao (los pequeos en el centro) y la riqueza de los genes Mtodos de observacin de los cromosomas: en el ncleo interfasico y en la metafase Tcnicas: inhibidores del huso mittico, solucin hipotnica y materiales de tincin Cariotipo: conjunto ordenado de los cromosomas ordenados por forma, tamao y patrn de bandas. Esto se puede obtener de la sangre, se pone en cultivo y se aumenta la proliferacin de linfocitos B, se inhibe el huso mittico y se lisa en una solucin hipotnica Clasificacin de cromosomas: Tamao: grupos de A a G Posicin del telomero: o Metacntrico: el centrmero en el centro, brazo corto el superior y brazo largo el inferior o Submetacentrico: entre medias o Acrocntrico: centrmero en el extremo Tcnicas de Bandeo: dependiendo de las tcnicas distinguimos varias bandas o Bandeo G: es la convencional, Giemsa previa hidrlisis con tripsina Tcnica de hibridacin in situ fluorescente Sistema internacional de nomenclatura para Citogentica Humana: los cromosomas tienen un brazo largo y uno corto que a su vez se dividen en regiones, que a su vez se dividen en bandas, nombrndolas conocemos la posicin del gen. 1(cromosoma 1) q (brazo largo) 2 (regin 2) 4 (banda 4)

En prometafase esta menos condensado que en metafase, as podemos identificar subbandas 1q24.1 (.1 subbanda 1)

Organizacin del genoma humano

Genoma mitocondrial Genoma nuclear: 3200 Mb, 2950 son eucromatina o Genes y secuencias relacionadas 30% DNA codificante 5% DNA no codificante 95% Pseudogenes Intrones, secuencias reguladoras Fragmentos de genes o DNA extragnico 70% DNA de secuencia nica o bajo nmero de copias DNA repetido Disperso En tandem

Gen: unidad elemental de la herencia. Segmento de ADN que tienen unidad de transcripcin y sus secuencias reguladoras (no tiene porque codificar para una protena, puede codificar ARN,). Es la secuencia de ADN necesaria para la elaboracin de un producto funcional. Estructura y organizacin Secuencias codificantes (exones) y secuencias no codificantes (intrones), que tambin son importantes y sus mutaciones tienen repercusiones. Hay secuencias en posicin 3 y 5 que no se traducen pero tienen gran importancia. En el extremo 5 tenemos el promotor, para comenzar la transcripcin. Intensificadores: secuencias cortas que incrementan el nivel basal de transcripcin que se inicia a travs del promotor Silenciadores: elementos de secuencia corta que sirven para reducir los niveles de transcripcin Hay un sistema para nombrar los genes propuesta por HUGO, se utilizan letras y nmeros. Familias de genes Familias de secuencias de ADN estrechamente relacionadas. Varios genes originados por duplicacin de un gen precursor. Pueden estar en localizaciones especficas o dispersos. Algunos de los miembros no son funcionales, son pseudogenes. Familia de ARNr: 58s, 28s, 18s despus un tandem espaciador y se repite la secuencia. En los tallos de los cromosomas acrocntricos, o regin organizadora de nucletidos Pseudogenes No procesados: copias no funcionales de la secuencia del ADN genmico de un gen (carecen de promotor), originados por duplicaciones gnicas en tndem

Procesados: secuencias de ADN complementarias a un ARNm y originada por una transcriptasa inversa. La transcriptasa inversa utiliza como molde un ARNm Hay unos 19000 pseudogenes de los cuales el 70% son procesados Datos generales: Nmero de genes aproximado: 20-25000 Nmero promedio de exones: 7-8 exones/gen Tamao promedio de genes humanos 27kb Densidad media de genes: 10 genes/1 Mb Total de ADN ocupados por exones: 1,5-2% del genoma

DNA extragnico Es el 70% del genoma nuclear. Hay dos tipos: DNA de secuencia nica y DNA repetido, que puede estar en tndem o disperso En tndem: el 10% de nuestro genoma. Encontramos ADN de muchas repeticiones, se denomina ADN satlite, de tipo 1, 2, 3, pueden ser secuencias de distinto nmero. El ms importante es el ADN alfoide, en los centrmeros de 171 pb De moderada repeticin ADN minisatelite: de 6 a 25 nucletidos que se repiten en tndem de 100 nucletidos a 20 kb. Un caso importante es el telomrico AND microsatelite de 2 a 4 nucletidos y forman tndem de menos de 150 nucletidos. El nmero de repeticiones vara entre individuos.

Disperso: el 45% de nuestro genoma Se agrupan de moderada repeticin: Retrotransposones: o SINEs: elementos nucleares dispersos cortos. Es el 13% del genoma. La ms importante de la familia Alu, de 250-280 nucletidos dispersos en el genoma, tienen un promotor por lo que se puede transcribir y en presencia de una retrotrascriptasa se forma ADN y puede pasar al genoma o LINEs: elementos nucleares dispersos largos. Es el 21% de nuestro genoma. La ms importante es L1, de 6 kb en su interior tiene un promotor y codifica para dos protenas una que se une al ARNm y otra que tiene actividad endonucleasa (ruptura para la copia) y retrotranscriptasa (forma ADN) por tanto se puede insertar en el genoma. De los 8000 que hay solo hay 5000 que tienen la secuencia entera, y solo una parte de estos son activos (en el resto el promotor esta metilado) y por tanto no se duplican tantos.

Elementos semejantes a retrovirus: es el 8% del genoma, de 2 a 10 kb pero suelen estar truncadas Transposones: es el 3% del genoma. De 80-3000 pb. Codifican para una transposasa que corta la secuencia de trasposon y se introduce en otra zona del genoma

Mitosis. Meiosis. Consecuencias de sus alteraciones

Hay dos tipos de divisin celular: la mitosis, se dividen las clulas somticas, y la meiosis, se dividen las clulas germinales formando los gametos. Fase de mitosis: Interfase o G1: 46 cromosomas, 1 cromtida. La clula se prepara para la divisin o S: se replican los cromosomas. 46 cromosomas y 2 cromtidas. o G2: Profase: se forman dos centrosomas que migran a los polos Prometafase: se desintegra la envoltura nuclear, y los microtbulos del huso mittico se unen al cinetocoro Metafase: los cromosomas se encuentran en la placa ecuatorial Anafase: se separan los cromosomas Telofase: se dividen los ncleos

Se forman dos clulas idnticas genticamente hablando y cada cromosoma tiene una sola cromtida Meiosis: Se busca obtener clulas haploides. El gameto femenino es ms grande e inmvil y el masculino es pequeo y mvil. Hay intercambio de informacin gentica y se segregacin de los cromosomas Meiosis I o Profase: leptoteno, zigoteno, paquiteno, diploteno y diacinesis Citocinesis interfase: sin fase de sntesis Meiosis II Citocinesis

Antes del comienzo hay una replicacin diferente: es ms larga (24h), hay un 3% del ADN que se replica una vez comenzada la meiosis Mitosis I Profase I: o Leptoteno: los cromosomas se condensan, unidos a la envoltura nuclear y no se ven a microscopio las cromtidas, empieza la condensacin y forman ramilletes. Comienzan a formarse ejes simples discontinuos que constituirn los elementos laterales (del complejo sinaptonemico). La cohesina REC8P forma la rec 8 que es por donde se unirn os cromosomas al segmento lateral del complejo o Zigoteno: emparejamiento o sinapsis de cromosomas homlogos por el complejo sinaptonmico (especfico de la meiosis). Es una estructura que estabiliza el apareamiento y que es muy importante para el intercambio de segmentos cromosmicos entre cromosomas homlogos.

Tiene dos segmentos laterales (60 nm), que se unen a los cromosomas por el eje central entre cromtidas hermanas, por REC8. Esta formados por la protena COR1 (SCP3) y tambin tiene RAD51, cohesinas meioticas, SCP2 En la parte central (100 nm) estn las protenas globulares y filamentos transversales desde los segmentos laterales al centro. Est formado por las protenas Syn1 (SCP1) Paquiteno: los cromosomas homlogos ya esta emparejados, se forma una ttrada. Aparecen ndulos de recombinacin, es donde se produce el intercambio de informacin (entrecruzamiento). La recombinacin no es simtrica, va a empezar en la cromtida de uno de los homlogos, hay un corte por la protena Spo1L que produce un extremo colgante al que se unen las protenas y se va a explorar una secuencia complementaria en el otro cromosoma. Se forma el cuerpo XY en los que solo puede haber recombinacin en los extremos Dentro del ncleo de recombinacin estn las protenas necesarias para este proceso Diploteno: se separan los divalentes y las dos cromtidas homlogas quedan unidas por varios puntos, quiasmas, que son los puntos donde ha habido sobrecruzamiento, se han observado entre 45 y 51 quiasmas, es decir, 2 o 3 por homlogos, al menos debe haber 1 para la correcta segregacin, porque los cromosomas homlogos quedan unidos solo por los quiasmas durante todo el proceso, incluso en el XY. Los quiasmas son ms frecuentes en las regiones terminales Adems aumenta el espacio entre los cromosomas homlogos y se va desensamblando el complejo sinaptonemico Diacinesis: mxima condensacin de los cromosomas, se haba denominado terminalizacin de los quiasmas, pero no es as si no que por el acortamiento de los cromosomas parece que los quiasmas estn ms en el extremo.

Complejo sinaptonmico: en el leptoteno se forman los ejes simples, es importante la rec8, en el zigoteno se forman los elementos laterales, en paquiteno esta todo formado. En diploteno se va degradando en sus componentes y en diacinesis ya no est formado. Metafase I: las cromtidas homologas estn orientados hacia el mismo polo Anafase I: los cromosomas homlogos migran a polos distintos y hay una disyuncin porque las clulas tienen una composicin gentica distinta. Las sugosinas (en los centrmeros) protegen las cohesinas meioticas para que no haya separacin de cromtidas hermanas Telofase I: los cromosomas llegas a los polos, reaparece el nuclolo y la membrana nuclear Citocinesis e interfase: sin fase S de sntesis

Meiosis II: se forman clulas haploides Metafase II: las cromtidas hermanas quedan en la placa metafasica, los quiasmas van a suponer una resistencia al huso mittico Anafase II: se separan las cromtidas hermanas

Dan 23 cromosomas con una cromtida, es decir, haploide En la mitosis empezaos con una clula 4c y 2n y terminamos con 2 clulas 2c y 2n. En meiosis empezamos con una clula 4c y 2n y terminamos con 4 clulas n y c. Consecuencias genticas: Reduccin del nmero de cromosomas Distribucin aleatoria de homlogos Diversidad gentica adicional de cromosomas paternos La segregacin de las diferentes formas de cada gen ocurrir en la I o II divisin dependiendo de si han sufrido recombinacin

Variabilidad gentica Los descendientes de los mismos padres nunca son genticamente iguales por la redistribucin gentica. La posibilidad de generar gametos diferentes es 223 Hay una distribucin independiente de los cromosomas maternos y paternos Entrecruzamiento cromosmico, una pareja puede producir millones de combinaciones diferentes de los genes en su descendencia

Consecuencias de la alteracin en la meiosis: Que no disyuncin, no se han roto los quiasmas y no se separan los cromosomas homlogos hacia distinto polo. Que haya una divisin prematura de las cromtidas hermanas. Si no hay disyuncin, toda la informacin va a una clula y la otra no lo posee, por ejemplo del cromosoma 21, da un gameto dismico (24 cromosomas), dan una trisoma, y un gameto monosmicos (22 cromosomas), dan monosomas.

Gentica mendeliana: primera, segunda y tercera ley de Mendel

Conceptos bsicos: Locus: lugar que ocupa un gen en el cromosoma, los dos cromosomas homlogos tienen el mismo orden de genes (loci) Alelo: una de las formas alternativas de un gen Segregacin de las diferentes formas del gen: si no hay sobrecruzamiento, en la meiosis I, si hay sobrecruzamiento en meiosis II Genotipo: constitucin del individuo o, ms especficamente, los alelos presentes en un locus AA, Aa, aa Fenotipo: caractersticas bioqumicas, fisiolgicas y morfolgicas observadas de un individuo, resultado de su genotipo y el ambiente Dominancia: expresin de uno de los dos alelos del fenotipo, un rasgo es dominante si se expresa en heterocigotos Recesividad: un rasgo es recesivo si se expresa solo en homocigotos

Primera ley Base de la Gentica: estudia la transmisin de las leyes segn los distintos caracteres que aparecen en los descendientes Fenotipo: liso x rugoso. En la primera generacin, todos lisos y en la segunda generacin 3:1 liso/ rugoso. El carcter recesivo no aparece en la 1 generacin (F1) pero reapareca en la 2 generacin F2 (rugoso). La herencia no mezcla los genes de los padres (P1) si no que se ve el dominante. Conclusiones: El rasgo expresado en F1 es dominante P1 y F1 deben tener dotacin gentica distinta F1 deben poseer factores ligados a ambos rasgos, liso y rugoso. Por extensin P1 y F2 tambin

Ley o principio de la uniformidad: cuando se cruzan dos variedades o lneas puras para un carcter, todos los hbridos de la F1 son iguales. Segunda ley de Mendel Ley o principio de la segregacin: separacin de los dos miembros de una pareja de alelos durante la formacin de los gametos Tercera ley Cruzamiento de dihibridos, F2 9:3:3:1, cuadrado de Punnett. Tercera ley principio de la distribucin independiente: durante la formacin de los gametos, los miembros (alelos) de genes distintos segregan independientemente.

Esta ley no siempre se cumple, porque si los genes estn juntos pueden viajar juntos en la mitosis y no hay independencia Cruzamiento prueba: cruce de un individuo de genotipo desconocido con un homocigoto recesivo completo. El genotipo de los gametos producidos puede deducirse a partir de los fenotipos de la descendencia ya que coincide con el tipo de gametos producidos por el individuo El nmero de fenotipos distintos viene dado por el nmero de caracteres que consideramos, 2n. Y el genotipo 3n

Patrones de herencia monognica o mendeliana

Rasgos monogenicos o mendelianos: estn determinados por los alelos de un solo locus (se transmiten segn la herencia de los caracteres mendelianos) Rasgos benignos: variante de un riesgo sin importancia clnica Rasgos patolgicos

Para muchos genes hay un alelo mayoritario (alelo normal o salvaje) y puede haber alelos diferentes, alelo mutante Trminos importantes: Mutacin: cualquier cambio permanente en la secuencia de nucletidos del ADN Incidencia: proporcin de la aparicin de nuevos casos Riesgo de recurrencia; probabilidad de que un trastorno gentico presente en uno o ms trminos de una familia aparezca en otro miembro o en otra descendencia

Las enfermedades monogenicas provocan fallos reproductivos, muertes prematuras y muchas incapacidades. Suelen producirse en la infancia, menos del 10% en la pubertad y el 1% despus del periodo adulto. rboles genealgicos Recogen la informacin de los miembros de una familia, con una terminologa especfica: Propositus o probando: miembro afectado a travs del cual se inicia el estudio Consultante: presenta el cuadro genealgico ante el genetista, puede estar afectado o no Parientes de 1er grado: padres, hermanos, descendientes del propositus Parientes de 2 grado: abuelos, nietos, tos y sobrinos Parientes de 3er grado: primos hermanos Consanguneos: matrimonio o unin entre individuos emparentados Caso aislado: solamente hay un individuo afectado en la familia Caso espordico: el trastorno se debe a una mutacin nuevo en el propositus

Cuadrado: varn, crculo: mujer. Las generaciones van con nmeros romanos y dentro de una generacin se numera los individuos con nmeros de izquierda a derecha El porcentaje de genes compartidos disminuye con el paso de generaciones. Patrones de herencia Autosmicos: dominantes o recesivos Totalmente ligados al cromosoma X: dominantes o recesivos Totalmente ligados al cromosoma Y

Fenotipo dominante: se manifiesta tanto en homocigotos como en heterocigotos A dominante: A, alelo mutado, a, alelo normal

A recesivo: a, alelo mutado, A, alelo normal Fenotipo recesivo: se manifiesta solo en el homocigoto (o hemicigoto en trastornos ligados al cromosoma X) Herencia autosomica dominante Los heterocigotos muestran el rasgo. Dominante: la existencia de una copia normal del gen no es suficiente para evitar la enfermedad 1. Haploinsuficiencia: cuando la perdida de la mitad de la actividad normal de una protena produce enfermedad 2. Aparece una protena anmala que produce un fenotipo anormal por interferencia con la funcin del producto normal (efecto negativo dominante) 3. La protena mutante puede incrementar las propiedades normales (ganancia de funcin) o puede convertirse en txica 4. Una disfuncin heredada de una copia con la prdida aleatoria del alelo normal. Retinoblastoma (cncer) Principales caractersticas: Bastantes individuos afectados en la genealoga. Suele haber individuos afectados en todas las generaciones Todos los afectados tienen al menos un padre afectado Una persona afectada heterocigoto tiene el 50% de posibilidades de transmitir el rasgo La frecuencia de mujeres y de varones afectados es la misma Dos individuos afectados pueden tener hijos no afectados

Son raros los homocigotos y suele ser ms grave que el heterocigoto Enfermedades: Acondroplasia: enanismo. 1 cada 15.000, el 80% de los casos se deben a mutaciones nuevas. Sndrome de Marfan: defecto del tejido conjuntivo, dilatacin de la aorta. Afecta al esqueleto ojos y sistema Cardiovascular Enfermedad de Huntington: degeneracin progresiva del sistema nervioso, demencia y muerte prematura. Movimientos coreicos Hipercolesterolemia familiar: Niveles altos de colesterol, cardiopata coronaria. Aumenta el Ch en suero y aumentan las placas de ateroma

Eficacia biolgica: n de descendientes que sobreviven hasta la edad reproductiva Herencia autosmica recesiva Solo los homocigotos muestran el rasgo. Caractersticas: 1. Pocos individuos afectados en la genealoga y no en todas las generaciones

2. En uniones entre individuos sanos aparecen descendientes afectados: padres portadores (riesgo de hijo afectado 1/4) 3. Dos individuos afectados slo tienen descendientes afectados 4. Si aparece ms de un miembro de la familia afectado suelen ser hermanos 5. La frecuencia de mujeres y de varones afectados es la misma 6. Si el rasgo es raro suele existir algn grado de consanguinidad. Ser ms probable que aparezca el rasgo en individuos con un antecesor comn Enfermedades: Fibrosis qustica: afectacin de glndulas exocrinas, secreciones deshidratadas. Es una de las enfermedades ms frecuentes, esta defectuoso un gen de la protena transmembrana implicada en el transporte de cloro y por las secreciones espesas hay enfermedad pulmonar e insuficiencia pancretica Enfermedad de Tay-Sachs: progresivo deterioro neurolgico, gen hesosaminasa Anemia falciforme: eritrocitos en forma de hoz y anemia, defectuoso el gen de globina beta Albinismo oculocutaneo: Ausencia de pigmentacin en piel, cabello y ojos, defectuoso el gen de tirosinada

Herencia ligada a cromosomas sexuales

El cromosoma X es ms grande, de unas 155 Mb (ms de 1000 genes), el Y es ms pequeo, de 50 Mb (unos 158 unidades transcripcionales). Se piensa que surgieron de una pareja de autosomas que ha ido modificndose con el tiempo. Entre ellos se debe dar al menos un sobrecruzamiento para que se produzca correctamente la meiosis. Tienen unas regiones, pseudoautosomicas que son homologas entre X e Y, hay dos: PAR1, mapea unos 27 genes y necesita un sobrecruzamiento, en el brazo corto; PAR2, mapea unos 5 genes y no es necesario que se de un sobrecruzamiento aunque puede darse, en el brazo largo. En el cromosoma X hay una regin muy conservada en el brazo largo y tiene una subregin XTR que tiene una homologa en el brazo corto de Y. En el brazo corto en X hay una subregin que se repite en el brazo largo de Y. Es decir, hay pequeas regiones homologas Hay genes que se han inactivado y se presentan como pseudogenes. Inactivacin del X La mujer al poseer dos alelos de los genes ligados a X, puede ser heterocigota u homocigota para cualquiera de ellos Los varones son hemicigotos respecto a los genes ligados a X. Hemicigoto: genotipo de un individuo con un solo representante de un cromosoma o segmento cromosmico en lugar de los dos normales Hiptesis de Lyon o Lyonizacin (1961) 1. En las clulas somticas de las hembras de los mamferos, uno de los cromosomas X es activo y el otro se inactiva aleatoriamente y se condensa y aparece en interfase como el corpsculo de Barr 2. La inactivacin ocurre al principio de la vida embrionaria, se completa al final de la primera semana del desarrollo 3. El inactivo puede proceder del padre o la madre y en las distintas clulas de un individuo se inactivan cromosomas X diferentes 4. Esta inactivacin es permanente y en toda la descendencia de una determinada clula se inactiva el mismo cromosoma X En una normal, slo se inactiva un cromosoma X pero, en o diploides con constituciones cromosmicas inusuales, se inactivan todos los X presentes menos uno La Inactivacin requiere recuento, eleccin y silenciamiento. Se inicia con la activacin de un gen XIST (X Inactive Specific Transcript) (en XIC en Xq13) que slo se expresa en el X inactivo y produce una molcula de ARN que transmite la seal de inactivacin a todo el cromosoma (reorganizacin fsica del ADN y adicin de grupos metilo a bases de ADN).

En el otro X, la XIST tambin est activo pero despus su actividad se reprime por metilacin. La mayora de los genes del cromosoma X inactivo no se transcriben

El ARNm recubre el cromosoma inactivo y desencadena unos sucesos: des-acetilacin, metilacin de K27 de H3, replicacin tarda y reclutamiento de macro H2A. Esto lleva al silenciamiento. Genes que escapan de la inactivacin: Genes de regin pseudoautosmica Genes fuera de esta regin (Xp y Xq) con copia en Y Genes fuera de la regin sin copia en Y (gen de la sulfatasa de esteroides)

Consecuencias: Compensacin de dosis Variabilidad de expresin en mujeres heterocigotas o alelo normal en X inactivo y el mutante en X activo: en trastornos recesivos muestra un genotipo afectado, heterocigotas manifiestas. Se deben inactivar mas de la mitad de las clulas. o alelo normal en X activo y alelo mutante en X inactivo: no manifiestan el alelo mutante. Presenta caractersticas de la enfermedad pero no completa Mosaicismo funcional: presencia de dos lneas celulares genticamente distintas que proceden del mismo tipo celular. Es decir que tenemos clulas somticas activas e inactivas aleatoriamente.

Ej. En dos gemelas monocigotas, genticamente idnticas, puede que en una de las gemelas se inactive el cromosoma mutante y en la otra no. Herencia ligada a X Considerando un gen mutado X (Xh) y el normal XH. En varones tenemos dos genotipos: XH o Xh y las mujeres: XH/ XH o XH/ Xh o Xh/ Xh Dominante: caractersticas 1. Todas las hijas de los varones afectados estn afectadas y ninguno de sus hijos 2. Una mujer heterocigota transmitir el rasgo a la mitad de sus hijos, estando igualmente afectados varones y mujeres 3. Doble cantidad de mujeres que de hombres afectados 4. Bastantes individuos afectados y presentes en todas las generaciones 5. No hay herencia de varn a varn, esto nos sirve para distinguirla de la autosmica dominante No son muchos los defectos dominantes: Raquitismo hipofosfatmico (resistente a vitamina D): Defecto en el transporte renal de fosfatos prdida de fosfato y disminucin de fsforo en suero

Sndrome de Rett: Muerte prenatal de varones. Slo mujeres afectadas (no descendientes). Retraso mental, porque expresa genes que no debe. Se les considera nuevas mutaciones del gen que codifica para una protena que une ADN metilado (MECP2)

Recesiva: se expresa fenotpicamente en todos los varones, pero solo en las mujeres homocigotas para la mutacin Caractersticas: Los varones afectados transmiten el gen a todas sus hijas, pero a ninguno de sus hijos La incidencia es mucho mayor en varones que en mujeres Las hijas de varones afectados son habitualmente heterocigotas (generalmente no afectadas) Los hijos de las mujeres heterocigotas tienen un 50% de probabilidades de recibir el alelo recesivo

Enfermedades: Daltonismo: Ceguera para los colores rojo y verde o Los genes de los pigmentos necesarios para el rojo y verde en tndem en el cromosoma X (q28) o Codifican informacin sobre opsinas de los conos de la retina, las cuales se unen al cromforo derivado de Vit A Hemofilia A: Incapacidad para formar cogulos. Falta de factor VIII de coagulacin o Tratamiento: concentrados de factor VIII o Tienen alrededor del 70% de descendientes que los varones sanos

Distrofia muscular de Duchenne: Atrofia muscular, enfermedad mortal o Anomala del gen de la distrofina, protena que vincula la lamininadistroglucano-sarcoglucano con la actina o Afecta a nios y es poco probable que sobrevivan a la adolescencia

Herencia ligada a Y Genes exclusivamente en cromosoma Y. Aparecen exclusivamente en varones y se transmiten directamente de padres a hijos Hay muy pocos trastornos de este tipo. Ej. Retinitis pigmentosa ligada al Y Trastornos pseudogenicos: aquellos que se dan en las regiones de sobrecruzamiento y podemos encontrarlo en varones y mujeres.

Sndrome del X frgil Mutacin con un patrn inusual de herencia ligada al X Retraso mental moderado que ocupa el segundo lugar, despus del sndrome de Down (prevalencia 1/4000 varones y 1/8000 en mujeres) Se refiere a un marcador citogentico, un lugar frgil, la cromatina no se condensa en la mitosis en Xq27.3 Combinacin de un gen mutante y una anomala citogentica Repeticin de un triplete de nucletidos (CGG) en la regin promotora del gen FMR1, el DNA se torna inestable (hipermetilacin del promotor) Existe un umbral de 60-200 repeticiones: estado de premutacin. No presenta la enfermedad pero puede pasar la premutacin. Una vez superado los 200 no se da ningn producto El gen no da lugar a producto alguno si est amplificado as

Inusual transmisin 1. Un varn que no expresa la enfermedad puede transmitirla 2. Sus hijas (heredan premutacin) son casi siempre asintomticas pero los hijos/as de ellas tienen riesgo de recibir un n mayor de repeticiones ya que la expansin predomina en la meiosis femenina 3. Mutacin completa retraso mental en todos los y en el 50-70 % de las portadoras, por la inactivacin del cromosoma X 4. El riesgo de transmisin aumenta en sucesivas generaciones Una mujer afectada que tiene un hijo y una hija, en el hijo tiene mayor posibilidad de enfermedad pero se pasa a ambos, esto es porque en las hijas puede inactivarse por el cromosoma X

PEX: gen responsable del raquitismo hipofosfatmico; similitud con endopeptidasas aunque se desconoce su funcin exacta (Xp22.2-p22.1) DMD: responsable de la distrofia muscular de Duchenne, Xp21 Frax: sitio frgil Xq27, gen FMR1 CC: responsables de la ceguera para los colores rojo (RCP) y verde (GCP), Xq28 HemA1: responsable de la hemofilia A, Xq28,

Variaciones de las leyes de Mendel

Dominancia incompleta El heterocigoto tiene un fenotipo que es intermedio respecto a los de cualquier homocigoto. (Proporciones fenotpicas F2; 1:2:1 frente a la dominancia completa 3:1). En humanos pasa en genes sensibles a dosis: Codominancia En el heterocigoto se manifiestan los dos alelos, es decir, se expresan completamente e igualmente en el fenotipo. Grupos sanguneos del Sistema ABO: Originado por unos Ag de membrana de los eritrocitos Estn determinados por tres alelos de un gen en el cromosoma 9. Alelismo Mltiple: ms de dos alelos en un locus (serie allica) que mayor variedad de genotipos y fenotipos Fenotipos: O, A, B y AB

Dominancia incompleta y codominancia: anemia falciforme HbAHbA (AA): Normal; los glbulos rojos no se deforman HbSHbS (aa): Anemia grave, a menudo mortal; glbulos rojos en forma de hoz HbAHbS (Aa): Sin anemia; los glbulos rojos se deforman slo en condiciones de baja concentracin de oxgeno

Morfologa: dominancia incompleta Epistasia o epistasis:

Interaccin gnica entre genes no allicos. Produce modificaciones en las proporciones del dihibridismo (9:3:3:1) Es un fenmeno que consiste en el ocultamiento de la expresin de un gen por la actividad de otro gen que afecta al mismo caracter (genes que participan en una misma va o proceso biolgico) Episttico: gen que suprime la manifestacin de otro Hiposttico: gen suprimido Epistasia: Simple: uno de los genes es episttico sobre el otro Doble: ambos loci son epistticos uno sobre otro Recesiva o dominante: segn el gen episttico deba estar en homocigosis o no, respectivamente

Epistasia simple recesiva: 9:3:4, uno de los genes en homocigosis recesiva suprime o inhibe el efecto de la otra pareja gnica Uno de los genes es (A) cuando es recesivo, domina sobre el otro (B) por tanto siempre va a dar mismo fenotipo con aB o ab. 9 AB, 3 Ab, 4 a_ Epistasia simple dominante: el alelo dominante de una pareja suprime la accin de la otra pareja, mismo fenotipo AB y Ab. 12 A_, 3 aB, 1ab Epistasia doble dominante: para que se produzca producto final se requiere bien A o B o ambos (genes duplicados), dos genes que por vas diferentes dan el mismo fenotipo 15 (A_, B_, AB): 1 ab Epistasia doble recesiva: para manifestarse el carcter es necesaria la presencia de dos alelos dominantes, pues si hay un homocigoto recesivo da el mismo fenotipo 9 AB:7 (a_, b_, ab) Esto ocurre en humanos en los genes: entre un gen regulador y su gen blanco (complementarios). Si se da AB en ambos casos se transcriben los genes correctamente, en cualquiera de los casos recesivos no se transcribe correctamente y no conseguimos la protena funcional Epistasia doble dominante y recesiva: el miembro dominante (A) de una pareja alelica y el doble recesivo (bb) de la otra suprimen, respectivamente, la accin de los otros miembros. 13 (AB, aB, ab): 3 (Ab) Genes letales Gen letal: Bloquea o dificulta el desarrollo normal del individuo produciendo la muerte antes de la madurez sexual Pueden ser gamticos (hace al gameto inviable) o cigticos embrionarios o postembrionarios (muerte del embrin o despus del embrin).

Pueden estar ligados al sexo o autosmicos, dominantes o recesivos. Hay fenotipos que puede que no se observen en la descendencia nacida Ligamiento: Segn el Principio de la distribucin independiente: Durante la formacin de los gametos, los alelos de genes distintos segregan independientemente (se aplica a genes en cromosomas distintos o en el mismo pero suficientemente alejados entre s) No se cumple si existe ligamiento: tendencia que tienen los genes situados en el mismo cromosoma (sintnicos) a permanecer juntos en el paso de una generacin a la siguiente (tras la meiosis) Ligamiento total Ligamiento parcial: grado variable de ligamiento proporcional a la cercana

No hay sobrecruzamiento, y si lo hay van juntos los genes

Fenmenos que complican la evaluacin de los patrones de genealoga mendelianos

Pleiotropa Cuando un solo gen produce muchas alteraciones a nivel fenotpico Sndrome de Marfan: afecta al tejido conjuntivo y pueden aparece anomalas en los sistemas esquelticos, ocular y cardiovascular. La fibrilina est presente en muchos rganos distintos Penetrancia Probabilidad de que un determinado genotipo produzca su fenotipo caracterstico, o lo produce o no, no hay punto intermedio. Incompleta cuando no ocurre en el 100%. Campodactilia: autosmico dominante fijacin defectuosa de los msculos al hueso del dedo meique (meique inmvil y arqueado) casos de 1, 2 o ningn dedo afectados

Expresividad variable Fuerza con que se manifiesta un determinado gen penetrante La manifestacin fenotpica de un genotipo difiere en los individuos afectados (grado de expresin del fenotipo) Distrofia miotnica (Autosmica dominante): Debilidad Muscular, Miotona; Cataratas; origen por expansin de trinucletidos En ocasiones se puede dar algunos sntomas en los abuelos, aumentan con la hija y se expresa toda la enfermedad en el nieto. Esto es porque hay una expansin de trinucletidos y por tanto expansin de la enfermedad, aunque hay mas repeticiones afectadas es el mismo gen y tienen el mismo genotipo Anticipacin: el trastorno se presenta a edades ms tempranas y su gravedad es mayor en generaciones sucesivas Edad de Inicio No todos los trastornos genticos son congnitos, muchos se expresan en etapas tardas, algunos en una edad determinada y otros en edades variables Congnito: Presente en el nacimiento, puede tener o no una base gentica. Algunos se manifiestan en etapa prenatal y son genticos y congnitos

Otros al poco tiempo de nacer: fenilcetonuria Otros en edades adultas: Enfermedad de Huntington o contracciones musculares involuntarias o cambios de personalidad y demencia

Heterogeneidad Cuando un trastorno gentico puede deberse a mutaciones allicas o no allicas diferentes (ms de una causa para lo que parece ser una nica entidad). Tipos: Heterogeneidad Allica: Diferentes alelos mutados en un mismo locus que pueden producir expresin variable de un fenotipo y en ocasiones fenotipos diferentes. Ejemplos: o Fibrosis qustica: en el 70% es una expansin de tres bases pero hay muchas causas o Mutaciones de la distrofina puede producir distrofia muscular de Duchenne (ms grave, se manifiesta antes y no llega a la edad reproductiva, no veramos nada de distrofina) o de Becker Heterogeneidad de locus: Mutaciones en loci diferentes pueden producir fenotipos similares o idnticos o Retinitis pigmentaria: Degeneracin de fotorreceptores con distribucin anormal de pigmento de la retina. 6 formas ligadas a X, 12 autosmicas dominantes, 8 autosmicas recesivas Ambos casos: o Sndrome de Ehlers-Danlos: Grupo heterogneo de enfermedades. Defecto de la estructura de colgenos: ms de 10 loci diferentes asociados a este trastorno y autosmicas dominantes, recesivas y ligadas a X

Fenotipos influidos por el sexo El gen responsable est en un autosoma pero se expresan con ms frecuencia en un sexo Hemocromatosis: alteracin en metabolismo del hierro: depsitos en todo el cuerpo y es 10 veces ms frecuente en hombres que mujeres Fenotipos limitados por el sexo El gen responsable est en un autosoma pero slo se expresan en un sexo Pubertad precoz limitada a varones: caractersticas sexuales secundarias y aceleracin del crecimiento a los 4 aos. Mujeres heterocigticas no afectadas transmiten la enfermedad y transmisin de varn a varn Fenocopia: factor externo que simula la expresin de un gen

Modelos atpicos de herencia

Mixoploidea en el que estn integrados mosaicismo y quimerismo Mosaicismo Presencia en un individuo o en un tejido de dos o ms lneas celulares distintas genticamente pero que derivan de un solo cigoto Importante en: trastornos cromosmicos muchos tipos de cncer (por mutacin somtica)

Se pueden producir mutaciones tanto en clulas somticas como durante la gametognesis. As encontramos dos tipos: Mosaicismo somtico

Si se produce una mutacin en el desarrollo embrionario que afecta a la morfognesis: Ser una anomala segmentaria dependiendo de las clulas somticas de origen y la etapa Si se produce antes de la separacin de clulas de la lnea germinal se transmitir y adems se expresar en clulas somticas como mosaico Ej. neurofibromatosis tipo I, que a veces afecta slo a una parte del cuerpo, porque se ha producido solo en determinadas clulas, son las neurofibromatosis segmentarias (neurofibromas) Mosaicismo germinal

Mutacin durante la proliferacin y diferenciacin en la lnea germinal - Osteognesis imperfecta (autosmica dominante; hasta un 5% de formas letales lo muestran): mutacin en genes de colgeno tipo I, huesos frgiles y fracturas - Distrofia muscular de Duchenne Quimerismo Proceso por el cual un individuo presenta dos o ms poblaciones celulares genticamente distintas, provenientes de ms de un cigoto Clasificacin: Quimeras Disprmicas: Dos espermatozoides fecundan dos vulos fusionndose las clulas resultantes para formar un solo embrin Quimeras Sanguneas (microquimerismo): Intercambio de clulas, va placenta entre dos gemelos no idnticos o intercambio feto-materno-placentario Ej. Quimera de grupo sanguneo

Impronta gentica Marca epigentica que define una regin como materna o paterna Es un proceso fisiolgico normal En ciertos genes los alelos se expresan de distinto modo segn estn en el cromosoma materno o paterno Se produce el silenciamiento selectivo de uno de los alelos (materno o paterno) Se descubri realizando experimentos de transplante nuclear en ratn Mecanismos de produccin: Cada uno de los sexos graba o marca ciertos genes durante la gametognesis Se produce, principalmente, por metilacin diferencial (regiones diferencialmente metiladas) de ciertos genes maternos y paternos durante la gametognesis La impronta debe ser reversible, no es permanente, en cada generacin la grabacin anterior debe borrarse y debe producirse una nueva grabacin como materna o paterna para transmitirse. Se conocen al menos 80 genes sometidos a impronta. Importante en la expresin de genes relacionados con desarrollo, cncer y conducta.

Consecuencias: Expresin diferencial de genes segn procedan de un gameto o (en unos casos se silencia siempre el materno, en otros genes siempre se silencia el paterno) La expresin del fenotipo de la enfermedad depende de si el alelo mutante ha sido heredado del padre o de la madre, es decir, hay una contribucin diferencial de los genes maternos y paternos sometidos a IMPRONTA GENMICA Si bien tericamente el espermatozoide y el vulo pueden transmitir los mismos genes, el patrn de expresin de los genes que han sufrido impronta ser distinto.

Papel de la impronta en enfermedad humana: el origen paterno o materno del material gentico (cromosoma 15) tiene un profundo efecto en la expresin clnica de un defecto. Sndrome de Prader-Wili: obesidad, polifagia, manos y pie de pequeo tamao, estatura corta, hipogonadismo y retraso mental Delecin del 15 heredado del padre (70% casos) Solo poseen informacin gentica en 15q11-q13 de la madre

Sndrome de Angelman: retraso mental, trastornos motores, crisis convulsivas y alteraciones faciales tpicas Delecin del 15 heredado de la madre (70% casos), El material gentico 15q11-q13 proviene del padre

Proceso controlado por el Elemento o centro de control de impronta localizado en la misma regin de impronta. En el caso paterno, en el cromosoma 15 se expresan todos los genes menos la ubiquitinkinasa UBE 3 (esta silenciado). En el caso materno estn silenciados todos los genes menos UBE 3A Disoma uniparental Proceso donde el par de cromosomas homlogos o regiones de los mismos proceden de un solo progenitor Causas: prdida de un cromosoma de un cigoto trismico duplicacin de un cromosoma para recuperar un cigoto monosmico unin de un gameto con dos copias de un cromosoma con un gameto que no contiene ninguna copia de ese cromosoma Isodisoma: Los dos cromosomas homlogos son idnticos y proceden del mismo progenitor. Heterodisoma: estn presentes los dos cromosomas homlogos de un progenitor

Es importante para portadores de un rasgo autosmico recesivo El primero de los casos documentados fue a finales de los 80 a travs del estudio de una mujer con FQ y corta estatura con dos copias FQ idnticas del cromosoma 7 materno (isodisoma) Tambin puede afectar a los cromosomas sexuales: Transmisin de hemofilia A de un padre a su hijo hemofilia A (heterodisoma) 25% de los casos de S. de Prader-Willi y un 3-5% de S. de Angelman: tienen un par de cromosomas 15 intactos ambos heredados de la madre o del padre, respectivamente

Herencia mitocondrial
ADN doble hlice circular (16.569 kb) (secuenciado en 1981) Varias copias por mitocondria Varios centenares de mitocondrias por clula Codifica para 2 tipos de RNAr, 22 RNAt y 13 protenas para la fosforilacin oxidativa Durante citocinesis se distribuyen de forma aleatoria El vulo contiene muchas mitocondrias pero la parte del espermatozoide que fecunda no contiene mitocondrias Tasa de mutacin 10 veces superior a la del ADN nuclear

Genoma mitocondrial Principales caractersticas: Herencia materna (citoplsmica) La madre transmite su ADNmt a toda la descendencia, hijos e hijas Las hijas la transmitirn la enfermedad pero los hijos no Penetrancia incompleta, expresividad variable y pleiotropa.

Cuando se produce una mutacin en el ADNmt, al principio solamente est en una molcula en una mitocondria. Cada molcula de ADNmt se replica en la mitocondria. Las molculas de ADNmt se distribuyen de forma aleatoria entre las mitocondrias hijas y las mitocondrias se distribuyen, a su vez, de manera aleatoria entre las clulas hijas. As encontramos: Homoplasia: clulas que tienen solamente ADNmt normal o solamente ADNmt mutante Heteroplasia: clulas con dos tipos de mitocondrias, unas con ADNmt normal y otras mutadas

En heteroplasia, en los oocitos hay mitocondrias mutadas y no mutadas, y habr una replicacin de mitocondrias en el oocito maduro. En este paso puede aumentar en gran medida las mitocondrias mutadas y si hay gran nmero el fenotipo sera mutado Esto es el efecto umbral: El fenotipo de una clula en heteroplasmia depender del porcentaje de DNA daado, por encima de un umbral se manifestar en el fenotipo Hay mujeres portadoras asintomticas, que tienen mitocondrias mutadas pero no llegan al umbral, sin embargo durante la fecundacin se puede reproducir lo suficiente para que los hijos s que presenten la enfermedad Adems las mitocondrias pueden adquirir y acumular, en las clulas somticas, mutaciones con la edad: cambios de frecuencia y gravedad en clnica Hay ms de 200 mutaciones en el gen mitocondrial que pueden ser: Mutaciones puntuales: un fragmento corto o extrao

Deleciones: grandes

Tejidos afectados y fenotipos clnicos asociados con mutaciones en el ADN mitocondrial. El aspecto fisiolgico depende de los requerimientos energticos. 1. SNC: Hipotona, neuropata, ataxia, ptosis, oftalmoplegia, espasticidad, stroke-like, migraa, distona, corea, convulsiones, mioclonus. 2. Ojos: Retinitis pigmentosa, atrofia ptica, cataratas 3. Corazn: Arritmias, cardiomiopatas, muerte sbita 4. Hgado:Disfuncin heptica 5. Rin: Tubulopata proximal, s. nefrtico, IR inespecfica, etc. 6. Msculo: Miopatas 7. Gastrointestinal: Anorexia, dolor abdominal, diarrea, constipacin, pseudoobstruccin 8. Pncreas 9. Odos (7-26%) : sordera neurosensorial 10. Endocrino: Diabetes mellitus, hipoparatiroidismo, hipotiroidismo, hipogonadismo, dficit ACTH 11. Piel: Hipertricosis, eczema, vitligo, pigmentacin reticular, etc.

Variabilidad gentica I: mutaciones

Las diferencias genticamente determinadas entre individuos, es decir, las causas genticas. Veremos que difieren en un 0,1% hay una variacin de la secuencia de nucletidos: mutacin / polimorfismo Una mutacin es un cambio permanente en la secuencia de bases o en la ordenacin del ADN en el genoma Si estn en la lnea germinal dan enfermedades hereditarias y en la lnea somtica dan canceres. Los cnceres surgen como resultado final de la acumulacin de mutaciones, tanto heredadas como somticas, en genes crticos: Protooncogenes (genes cuyos productos promueven el crecimiento y la divisin celular) Genes supresores de tumores Genes de maquinaria de reparacin del ADN

Tipos de mutaciones: Mutaciones genmicas: errores en la segregacin cromosmica que afectan al numero de cromosomas Ej: aneuploidia Mutaciones cromosmicas: cambios en la estructura de los cromosomas Ej: translocaciones Mutaciones gnicas: verdaderas mutaciones, cambio molecular en la secuencia de ADN

Mutaciones gnicas, segn su morfologa: Puntuales: afectan a una base, es decir, un par de bases complementarias. Son sustituciones de bases De extensin variable: afectan a ms de una base. Como delecciones, inserciones o de expansin de repeticiones de tripletes

Origen de las mutaciones: Espontneas o Errores durante replicacin del ADN (proceso muy preciso, la n del ADN mayora de los errores son corregidos. Resultado: error de 1 / 10 10pb) o la replicacin o Procesos qumicos como despurinizacin y desaminacin o Elementos gnicos transponibles Cambios de bases por mutgenos: mutaciones inducidas o Radiacin ionizante y no ionizante o Mutgenos qumicos

Bases Moleculares

Sustituciones o Mutaciones silenciosas o sinnimas o Cambio se Sentido o Sin sentido o De ensamblaje de ARNm Deleciones e inserciones pequeas o Cambio de marco de lectura o N de pb mltiplo de 3 Deleciones e inserciones de gran tamao Repeticiones de trinucletidos (Mutaciones Dinmicas)

Sustituciones Reemplazo de un nucletido por otro Transiciones: implican la sustitucin de una purina por otra o una pirimidina por otra Transversiones: implican la sustitucin de una purina por pirimidina o viceversa Frecuencia mayor de la esperada de de mutacin La forma principal de modificacin del ADN del genoma consiste en la metilacin de residuos de citosina (5-metilcitosina) en posicin inmediatamente 5 a una G (80% CG estn metilados) La 5-metilcitosina por desaminacin espontnea se convierte en Timina Se producen con una tasa hasta 25 veces superior que cualquier otra mutacin que afecte a un solo nucletido: par CG representa un punto caliente para la mutacin Mutaciones silenciosas o sinnimas La mutacin no altera el producto de polipptidos de un gen. No se observa ningn efecto sobre el fenotipo Mutaciones de cambio de sentido Cambio de un solo nucletido en la secuencia de ADN, lo que hace que se cambie un aa en una protena Tambin puede ocurrir fuera de las secuencias codificadoras del gen. Las Hemoglobinopatas son un ejemplo ilustrativo de las consecuencias clnicas de la mutacin, se piensa que un 5-7% de la poblacin son portadores: Anomalas estructurales de la molcula de Hb Talasemias: est reducida la sntesis o la estabilidad de las cadenas de globina o

Mutaciones sin sentido Convierten un triplete codificante en uno de los tres codones de terminacin. ARN inestable, degradacin prematura y protenas truncadas

Tambin puede reemplazarse un codn de terminacin por otro codificante: mutaciones con sentido (protenas ms largas) Mutaciones de ensamblaje de ARN Sustituciones en las regiones fronterizas exn-intrn - ARNm que conserva un intrn o que le falta un exn - polipptido no funcional. Sustituciones que destruyen una secuencia consenso y se utilizan secuencias crpticas de empalme dentro de un exn o intrn: secuencias de intrones impropiamente ensambladas - polipptidos anormales. Las sustituciones que afectan al gen de la globina demuestran que el resultado fenotpico depende del tipo de mutacin Deleciones e inserciones pequeas Cambios del marco de lectura Prdida o adicin de una o dos bases (o mltiplo de 2) en la secuencia codificadora - secuencia diferente de Nmero de pd delecionados o insertados mltiplo de 3: insercin o delecin de aa Deleciones e inserciones de gran tamao Deleciones en el gen de la distrofina (cromosoma X) en la DMD -talasemia: uno de los dos genes de la globina (cromosoma 16) Insercin de secuencias L1 (repetitivas de varias Kb) en un exn de gen del factor VIII causan hemofilia A Deleciones y duplicaciones causadas por entrecruzamiento desigual (cromosomas mal apareados) Repeticiones de trinucleotidos Mutaciones dinmicas Mutacin por insercin Sndrome del X frgil (CGG, en la regin 5 no traducida que causa metilacin excesiva en citosinas en el promotor FMR1) Distrofia miotnica (CTG, en la regin 3 no traducida de un gen de proteinquinasa) Enfermedad de Huntington (CAG, en la regin codificante de la huntingtina)

Son ejemplo de regiones inestables en el genoma que sufren incremento de su n produciendo cambios fenotpicos Tasas de mutacin = N alelos mutados / locus generacin

Factores que afectan a las frecuencias de las mutaciones Tamao del gen Tipo de secuencias de nucletidos (Ej puntos calientes, repeticiones de bases como tripletes) Nmero y extensin de intrones Diferencias de sexo Existen diferencias importantes tanto en el nmero como en la cronologa de las divisiones mitticas y meiticas

Polimorfismos
La enfermedad gentica es solo una manifestacin de las diferencias genticas superpuesta a un sustrato de variabilidad gentica normal La diversidad gnica puede manifestarse en el patrn de tincin de cromosomas, en variaciones en las protenas o en cambios en el ADN Tipos de Polimorfismo Polimorfismo cromosmico: variantes de tincin y morfologa de un cromosoma normal Polimorfismo proteico: aparicin de dos o ms formas de una protena distintas gentica y estructuralmente Polimorfismo gentico: presencia de distintos alelos (variantes) de un locus de manera que al menos dos de ellos se encuentran con frecuencias superiores al 1% en la poblacin. Alelos con frecuencias menores al 1% son variantes raras (muchas mutaciones deletreas que generan enfermedades genticas son variantes raras) Polimorfismo cromosmico Diferencia de tamaos en los cromosomas: - Regiones heterocromticas del cromosoma Y - Regiones pericentromricas de los cromosomas 1, 9 y 16 Polimorfismos proteicos Algunos loci polimrficos se han estudiado examinando la variacin de las protenas codificadas por sus alelos Grupos sanguneos ABO Grupos sanguneos Rh La herencia de los antgenos Rh: Teoras de Fisher (3 genes) y Tippet (2 genes, secuenciados en 1990) El sistema est formado por cinco antgenos frecuentes: D, C, E, c, e. Las personas Rh + poseen el antgeno D (dominante) y Rh- supone la ausencia. Rh+ es el ms frecuente Correlacin clnica: Enfermedad hemoltica del recin nacido: madre Rh (-) y feto Rh (+) Polimorfismos del ADN Existen bases polimrficas en 1/500-1.000 pares de bases para cualquier trozo de ADN del genoma: Dos individuos cualesquiera tienen 0,1 % de sus nucletidos distintos.

Polimorfismo de un solo nucletido Variaciones en la secuencia de ADN de un par de bases: Cambio de un nucletido (A, T, C, G) en una determinada secuencia - Promedio de un SNP cada 500-1000 pb - Estn uniformemente distribuidos en el genoma - En regiones codificantes y codificantes - Se pueden detectar cientos o miles a la vez (por micrroarrays) -Gran importancia en medicina: - SNP relacionados con metabolismo y eficacia de frmacos - SNP relacionados con susceptibilidad a enfermedades. Cada individuo posee una construccin genticamente determinada nica: responde de manera nica al ambiente, dieta y farmacologa. Polimorfismos de longitud de fragmentos de restriccin (RFLP) es un tipo de SNP: Son variaciones en la secuencia de ADN por un cambio de un nucletido que afectan a la secuencia de reconocimiento de una enzima de restriccin. Una enzima de restriccin (bacteriana) puede reconocer una secuencia caracterstica de nucletidos de 4-8 pb dentro de una molcula de ADN y cortar el ADN en ese punto en concreto, llamado sitio de restriccin. Variaciones del ADN en los sitios de restriccin por sustitucin, delecin o insercin crean o eliminan sitios de rotura. As se generan los RFLP. Imaginemos una regin de ADN que incluye tres sitios de reconocimiento y en la que existe un polimorfismo en el sitio central la enzima no cortar por el sitio central pero s por los de los lados Este fragmento ser mayor en el individuo que carezca del sitio de restriccin central que en el que lo tenga Los fragmentos de diferente longitud se ordenan mediante electroforesis y se visualizan con el empleo de sondas marcadas (de secuencia complementaria). *Alelo: Diferentes versiones de una secuencia de ADN en una localizacin cromosmica especfica Dos alelos de una determinada secuencia que difieren por la presencia/ausencia de un sitio de restriccin La hibridacin con la sonda permite distinguir ambos alelos

 Resultado observado: - Alelo 1: una banda 5.0 kb - Alelo 2: una banda de 7.2 kb 1. La deficiencia de 1-antitripsina es una enfermedad que aparece cuando ambas copias del gen estn alteradas por una mutacin. El resultado puede ser enfisema crnico o insuficiencia pulmonar. Una de las mutaciones se produce en el exn 3 del gen y destruye una secuencia de identificacin para la enzima de restriccin BstEII. Se practic un anlisis por RFLP en tres miembros de una familia, produciendo la autorradiografa adjunta. Determina el estado de cada individuo en relacin con la enfermedad. Polimorfismo de repeticin en tndem de nmero variable (VNTR): Son polimorfismos originados por pequeas secuencias de ADN que estn repetidas en tndem. El n de repeticiones es diferente en los distintos individuos de una poblacin. Pueden existir mltiples alelos. Minisatlites: secuencia repetida de 10 a 100pb Los alelos de un mismo locus difieren en la presencia de un n variable de repeticiones en tndem entre los lugares de restriccin, resultando en fragmentos diferentes Resultados de la digestin: - Alelo 1 contiene 6 unidades repetidas - Alelo 2 contiene 4 - Alelo 3 contiene 3 - Alelo 4 contiene 1 Cada individuo obviamente solo tiene 2 alelos La deteccin simultnea de varios VNTR se ha denominado Huella de ADN (P de dos iguales= 1/10 11). Solo en gemelos idnticos es indistinguible. Utilizados en Pruebas forenses y de paternidad Microsatlites o tambin STR (Short Tandem Repeats) La secuencia repetida es corta, compuesta de dos a cinco nucletidos. Los diferentes n de unidades repetidas constituyen los alelos de ese locus. Utilizados en Pruebas forenses y de paternidad Caractersticas muy tiles 1. Muchos alelos en la poblacin 2. Se detectan mediante PCR y electroforesis

3. Homogneamente distribuidos por todo el genoma Amplificacin de STRs y deteccin por electroforesis en geles verticales de poliacrilamida en un caso forense. Aunque hay otros modelos que se utilizan ms Conclusiones: Gran parte de los polimorfismos no tienen efecto sobre el fenotipo (en regiones no codificantes) Algunos afectan nuestro fenotipo (Sistema ABO...) Algunos polimorfismos estn asociados con enfermedades genticas o susceptibilidad a ellas, respuesta a frmacos (a sus efectos adversos). Gran utilidad en Gentica Mdica Utilidad en gentica mendeliana Como marcadores genticos: secuencias especficas del ADN cuya posicin es conocida y que son altamente polimrficas: mapeo de un gen diagnstico clnico y tratamiento deteccin de heterocigotos de riesgo riesgo de predisposicin a padecer trastornos aplicaciones mdico-legales pruebas de paternidad investigacin forense

Gentica de poblaciones
Frecuencias fenotpicas, genotpicas y allicas. Equilibrio de Hardy-Weinberg. Gentica de poblaciones: Estudio de la distribucin de los genes en las poblaciones y de la manera en que las frecuencias de los genes y genotipos se mantienen o cambian Poblacin: grupo de individuos que comparten, en el tiempo y en el espacio, un acervo gentico comn, es decir, que se reproducen mediante cruzamientos entre sus miembros. Acervo gentico: todos los alelos presentes en un locus, o ms ampliamente en todos los loci de una poblacin Para loci autosmicos el tamao del acervo de un locus es el doble del n de individuos de la poblacin (porque tenemos dos) Frecuencias genotpicas y alelicas: Genotpica: Es la frecuencia relativa que tiene cada uno de los genotipos posibles en una poblacin Gnica o alelica: Es la representacin que tiene un alelo respecto al conjunto de variantes de un determinado locus Es una frecuencia relativa que se puede calcular a partir de las frecuencias genotpicas Calculo: Gentica de la resistencia al virus de la inmunodeficiencia humana; CCR5 (receptor que quimioquinas) puerta de entrada para ciertas cepas de VIH. Una delecin de 32 pb produce un alelo CCR5 (protena no funcional, homocigotos)

Frecuencia relativa: 647/788; 134/788; 7/788 Frecuencia alelica de CCR5: 6472 + 134 / 7882 (647 tiene dos CCR5 y 134 tiene uno) Frecuencia alelica de ACCR5: 72 + 134 / 7882 = 1 - frecuencia alelica de CCR5

Ley del equilibrio de Hardy-Weinberg Las frecuencias gnicas y genotpicas de una poblacin se mantienen constantes generacin tras generacin si se cumplen una serie de condiciones Permite calcular las frecuencias genotpicas a partir de las frecuencias allicas p = frecuencia del alelo A; q = frecuencia del alelo a: p + q = 100% o 1 Los alelos se combinan al azar en los genotipos: Probabilidad que se emparejen dos A: p2

 1. 2.

Probabilidad que se emparejen dos a: q2 Probabilidad de A y a: 2pq La frecuencia de los tres genotipos viene dada por la frmula: 1= (p +q)2= p2+ 2pq + q2 Las proporciones de los genotipos no cambian de generacin en generacin, si las frecuencias allicas son constantes, es decir, en equilibrio p2: 2pq: q2

Aplicaciones: Calcular la incidencia de heterocigotos portadores en trastornos autosmicos recesivos. Consejo gentico para trastornos autosmicos recesivos La incidencia de una enfermedad recesiva en la poblacin es q2 de donde podeos sacar los homocigotos dominantes y los heterocigotos (2pq), que es la frecuencia de portadores Condiciones: 1. La poblacin es amplia y los emparejamientos aleatorios (panmixia) 2. Las frecuencias allicas permanecen constantes en el tiempo debido a: a) No hay tasa de mutacin apreciable b) No hay seleccin contra ningn genotipo (todos son capaces de emparejarse) c) No ha existido inmigracin significativa de individuos de una poblacin con frecuencias allicas muy diferentes Factores que modifican el equilibrio: 1. Excepciones de emparejamiento aleatorio: estratificacin, emparejamiento dirigido, consanguinidad 2. Mutacin y seleccin (eficacia biolgica): a. Seleccin contra mutaciones autosmicas dominantes b. Seleccin contra mutaciones autosmicas recesivas, esto es ms difcil debido a que el gen puede pasar de generacin a generacin mostrando un fenotipo normal c. Seleccin contra mutaciones recesivas ligadas al X d. Seleccin a favor de heterocigotos, en ocasiones aumenta mucho el numero de heterocigotos en la poblacin porque la causa un beneficio. En lugares donde la malaria es endmica, la heterocigotos de anemia falciforme impide que se infecten de malaria 3. Deriva gnica: fluctuacin aleatoria de las frecuencias gnicas en poblaciones pequeas 4. Migracin: entre poblacines de distinta frecuencia en una enfermedad, alterando esta frecuencia

Anomalas cromosmicas
Caractersticas Generan ms de 100 sndromes identificables Se observan en 0.7% los recin nacidos vivos En un 10 % de los fallecimientos de poca perinatal En el 50% de abortos espontneos del primer trimestre

Clasificacin: numricas y estructurales y afectan tanto a autosomas como a cromosomas sexuales. Los que afectan a los cromosomas sexuales suelen ser menos severos porque esta la posibilidad de que se inactive el X afectado. Adems la trisomias suelen ser menos graves que las monosomias porque se tolera mejor el aumento de bases que la disminucin

Anomalias numricas Euploides: un mltiplo exacto del numero haploide Aneuploide: si no es un mltiplo exacto

A. Poliploida Triploidia (3n) o tetraploidia (4n). Se producen por: Errores en la formacin de los gametos Fenmenos durante la fecundacin Durante ciclos de divisin mittica en el embrin o Errores en la meiosis I o II: gametos diploides (triploidia) o fusin de un vulo y un corpsculo polar

o o

Dispermia o fecundacin simultnea de un vulo por 2 espermatozoides haploides (triploidia) Endorreduplicacin no se produce citocinesis (tetraploidia). Fallo en mitosis embrionaria temprana

Triploidias: Se observa en 15% de abortos espontneos Cariotipos: 69,XXY; 69,XXX y 69,XYY 75% tienen dos series de cromosomas paternos placenta anormal, se clasifican como molas hidatidiformesparciales (anomala de la placenta que crece hasta parecer un quiste hidatdico) La mayora se abortan espontneamente Si nacen vivos, fallecen poco despus Tienen malformaciones: de la boca, ojos, genitales, cabeza grande, fusin de dedos de manos y pies. Proceso mortal

Tetraploidia: Se observa en 5% de abortos espontneos Cariotipos: 92,XXXX 92,XXYY Causada por incompleta divisin de segmentacin temprana del cigoto Proceso mortal B. Parentales Diandria (mayora 46, XX) conjunto cromosmico proviene ntegramente del padre cuando un espermatozoide (23, X) fecunda un vulo sin ncleo y despus se duplican los cromosomas letal temprana molas hidatidiformes completas pueden originar coriocarcinomas

Diginia (46, XX) conjunto cromosmico proviene slo de la madre letal temprana C. Aneuploideas autosmicas Adicin o delecin de un determinado cromosoma 5% de todos los embarazos clnicamente reconocidos Consecuencias fenotpicas graves, con rasgos caractersticos Mecanismo ms importante: no disyuncin meitica, puede ocurrir durante la I o la II divisin, con distintas consecuencias genticas

La no disyuncin puede ocurrir en una divisin mittica despus de la formacin del cigoto, que da mosaicismo Los efectos en el desarrollo varan dependiendo del momento, de las proporciones de los diferentes complementos y de los tejidos afectados. Monosoma un solo representante de un determinado cromosoma son raras los embriones se pierden muy precozmente (antes de diagnosticarse embarazo)

Trisoma tres copias de un determinado cromosoma la mayora mortales Slo las de los cromosomas 13, 18 y 21 dan nacidos vivos

Trisomia 13, Sndrome de Patau: retraso mental severo, del crecimiento y malformaciones graves del sistema nervioso central. 50% mueren durante el 1er mes de vida. Incidencia: 1/25000. 80% No disyuncin I materna. 20% Translocacin. Trisomia 18, Sndrome de Edwards: retraso mental y problemas de crecimiento. Malformaciones mltiples. 95% abortan de forma espontnea. Supervivencia postnatal escasa. Incidencia 1/8000. Se asocia con edad materna avanzada. Fenotipo: Nariz puntiaguda pequea. Orejas de implantacin baja. Boca pequea con mentn retrado, labio leporino. Puo cerrado con 2 y 5 dedos sobre 3 y4. Pies en mecedora. Malformaciones renales, cerebrales y cardiacas. Retraso mental y fallo del crecimiento Trisoma 21: Sndrome de Down (95% de afectados). Incidencia 1/800. Riesgo aumenta con la edad materna (90%) predominantemente en Meiosis I. Fenotipo: Hipotona. Rasgos faciales caractersticos. Cardiopatas congnitas en el 40-45 %. Coeficiente intelectual 25-60%. Alegres, cariosos. La mayora de los adultos desarrolla Alzheimer. Riesgo de leucemias 15-20 veces aumentado

Anomalas cromosmicas estructurales

Afectan a la propia estructura de los cromosomas, provocando la ruptura y la recombinacin anmala. La incidencia global es de 1/375 neonatos. Pueden producirse espontneamente durante meiosis,... Generalmente se reparan, pero a veces no. Pueden ser inducidas por toda una serie de agentes clastgenos. Se pueden encontrar en todas las clulas o en mosaicos. Se pueden dar dos grandes grupos: Equilibradas. Los conjuntos cromosmicos tienen el complemento normal de informacin gentica, es decir, no hay prdida ni ganancia de informacin y slo se reordena el genoma de otra forma. El fenotipo no suele ver afectado a no ser que la ruptura se d en un gen (mutacin). o Incluyen Inversiones Traslocaciones o Los portadores pueden tener riesgo de transmitirlo, dando gametos desequilibrados (descendencia anormal) Desequilibradas. Provoca un desequilibrio en el material gentico con adicin o prdida de informacin. Si se ha perdido o ganado, el fenotipo se ver afectado (delecin, duplicacin, cromosoma en anillo, isocromosomas) Translocacin Se da un intercambio de segmentos cromosmicos entre dos cromosomas no homlogos. Se pueden detectar con tcnicas como un FISH Porque son estructurales. Dos tipos: Recprocas. Robertsonianas Recprocas Se intercambian un trocito los cromosomas, pero no se pierde ni gana informacin. El nmero cromosmico no cambia porque se pasa entre dos cromosomas. Y se originan dos cromosomas con formas diferentes a lo normal. Lo normal es que sern inofensivas pero tiene un riesgo elevado de gametos desequilibrado. Tienen una incidencia de 1/500 o 600 neonatos. En meiosis I cuando se emparejen va hacer que adquieran una forma de cruz porque se emparejan los segmentos homlogos de los 4 cromosomas implicados. Hay riesgo tambin de una no disyuncin. Tenemos dos posibilidades de disyuncin, y es por los dos ejes de la cruz. Son las dos posibilidades adyacentes. Por ltimo lo que es ms normal es la alternante, en la cual viajan los cromosomas que estn en esquinas opuestas. En el caso de las posibilidades adyacentes los gametos estn todos desequilibrados. Pero en el caso de la alternante slo el 50% de los gametos estn desequilibrados.

Robertsonianas En este caso, lo que sucede es que se produce rotura y estn implicados dos cromosomas acrocntricos. Se produce rotura en el centrmero, se pierden los brazos cortos y se unen los brazos largos. No hay fenotipo anmalo, porque en los brazos cortos slo hay zonas NOR de ADNr que estn en zonas redundantes. El cariotipo equilibrado tiene 45 cromosomas porque se han fusionado dos de los acrocntricos. Sin embargo hay riesgo de gametos desequilibrados. La segregacin de esto es un poco rara. Vamos a ver un ejemplo en el cual se haya dado la unin entre un 14 y un 21, por tanto tenemos un 14, un 21 y un 14-21. Hay riesgo en este caso de que tengamos sndrome de Down. En la prctica se ve que el riesgo es menor en varones y es todava menor riesgo de lo que se espera tericamente. Si un individuo salido de esto tiene Down y encima tiene el derivado 14-21 tendra 46 cromosomas. En el 95% de los casos de sndrome de Down se da por una trisoma del 21. En el 4% de los casos lo que se observa es una traslocacin 14-21 y el resto puede darse un traslocacin 21-21 que es muy infrecuente. En este ltimo caso puede darse patologa por la Monosoma del 21 o por trisoma. Puede suceder tambin que haya mosaicos. Entonces el fenotipo es ms leve. El que sea ms o menos leve se da por el momento en que se haya producido y del porcentaje de clulas que haya con esa trisoma. Insercin En este caso la translocacin no es recproca, es decir parte de un cromosoma se inserta en otro sin recibir nada a cambio. Es ms infrecuente porque se tienen que producir 3 puntos de ruptura. En cualquier caso es equilibrada porque no se ha perdido el segmento, sino que se ha reubicado. El portador va a ser fenotpicamente normal a no ser que se corte un gen. Sin embargo tiene riesgo de tener descendencia con anomalas. Inversin Otro tipo de anomala cromosmica sera la inversin. En una inversin se dan dos roturas en un cromosoma y el segmento se da la vuelta y se reconstituye con el segmento invertido. Puede ser paracntricas si no incluye el centrmero y slo puede detectar mediante bandeo, hibridacin perola morfologa no ha cambiado. Sin embargo si es pericntrica puede ser que los puntos de corte sean muy desiguales y cambia la morfologa del cromosoma.

Generalmente en los individuos portadores son genera fenotipo anormal pero se pueden dar gametos anormales. Se forma un bucle o asa para emparejar segmentos homlogos en meiosis I. Cuando se invierte pericntricamente se hace el brazo corto ms largo y el largo corto. Paracntrica. El problema va a ser si hay recombinacin en el brazo. En el intercruzamiento intervienen dos cromtidas, las otras dos no interviene. Puede haber problemas cuando se recombina porque los gametos dan formas raras como las que se ven en la presentacin y se pueden hacer como palndromos Hay dos que son los que no intervienen y esos no les pasa nada, pero los que intervienen tiene problemas a la hora de recombinar porque los cromosomas que quedan son inviables. Pericntrica. En este caso lo que va a ocurrir de nuevo es que dos de las cromtidas que no intervienen en la recombinacin no han a tener problemas. Las que intervienen en la recombinacin son como se ven en la presentacin. El problema en estos casos generalmente es que les falta informacin de un punto y hay duplicaciones. Se ha observado que aunque hay riesgos posibles la descendencia anmala suele ser de un 1015% que es menor de los esperado empricamente. Los problemas dependen del tamao del bucle, el tamao de la nversin bla bla bla. DESEQUILIBRADAS Puede haber duplicacin o deleccin, sera como una trisoma o Monosoma parcial. En una deleccin se produce la perdida de una regin, banda o subbanda de un cromosoma y genera el desequilibrio. El efecto depende el tipo y tamao de la afectacin Deleccin Normalmente el homlogo es normal. Se genera por segregacin anmala: Rotura y prdida de un segmento Recombinacin desigual de homlogos Segregacin anormal de translocacin o inversim Puede ser terminal e intersticial dependiendo de si se pierden segmentos de los extremos o del centro respectivamente. Cuando se emparejan los dos cromosomas lo que ocurre es que va a haber pequeos desfases sobre todo si hay regiones repetitivas. Las recombinaciones e dan a alturas que no estn bien y por tanto se va a dar un entrecruzamiento y despus de l se va a deleccionar en un cromosoma y se va a dar una duplicacin en otro. Un ejemplo de esto es el sndrome de maullido de gato en que se ha dado por un proceso as. La mayora son casos espordico aunque a veces son rasgos heredados de partes con mutaciones. A veces se sabe que se pueden dar pequeas microdelecciones solo visibles por bandeo de alta resolucin como FISH. Se dan pequeas microdelecciones que pueden incluir varios genes y por eso se llaman sndromes de genes continuos, por ejemplo el sndrome de Prader Willi que se da por esto.

Sndrome del maullido del gato, del 5p-, delecin de tamao variable del brazo corto del cromosoma 5. Retraso mental y anomalas del desarrollo facial. La mayora son casos espordicos. Duplicacin Se produce una trisoma parcial. Siempre se tolera mejor una ganancia que una prdida. Se conocen menos. Produce anomala fenotpica (la rotura puede alterar los genes) Isocromosoma En un cromosoma se pierde un brazo y en otro se ha duplicado de forma especular. En este caso la divisin se ha dado perpendicularmente y luego los brazos se han colocado como si fueran un cromosoma normal, por tanto los dos brazos son homlogos. Cromosoma en anillo En este caso lo que ocurre es que se rompen dos extremos y lo que pasa es que se hace un anillo y a veces se hace un lo y el anillo se pierdo. A veces se mantiene tambin en anillo. A veces se puede romper el anillo incluso. Estos los ocurren en las mitosis de sus clulas. Esto dara por ejemplo un sndrome de Turner en mosaico

Citogentica del cncer.

Se pueden producir anomalas cromosmicas en la mitosis en las clulas somticas, Esto ocurre mucho en cncer y eso. En individuos con leucemia mieloide crnica se vea un cromosoma 22 un poco ms pequeo llamado cromosoma filadelfia. Al final lo que se vio es que no haba una deleccin sino que en parte del cromosoma 9 haba habido una translocacin recproca entre el cromosoma 22 y el 9. Por eso el cromosoma 22 se vea ms pequeo. Lo que se generaba cuando se produca esto es que se desplaza el protooncogn ABL del cromosoma 9 al 22 formando una especie de quimera y el resultado final es que se aumenta la actividad de una tirosn quinasa y con ello una neoplasia (proliferacin anormal de granulocitos). Se han descrito ms de 100 reordenamientos distintos para cncer. Linfoma de Burkitt: translocacin recproca entre los brazos largos de los cromosomas 8 y 14, t(8;14)(q24;q32). Desplazamiento del protooncogen myc del 8 cerca del locus de las cadenas pesadas de Ig.

Anomalas de los cromosomas sexuales

Anomalas cromosmicas sexuales: numricas o estructurales, Total o en mosaico Aneuploidas de X e Y frecuentes Incidencia global: 1/400- 1/500 nacimientos Fenotipos menos graves (inactivacin del X, bajo contenido gnico de Y). Anomalas estructurales Lo ms frecuente es isocromosomas del brazo largo de X: i(Xq), aunque tambin puede darse cromosomas en anillo Cuando hay una activacin en una mutacin del X, hay variaciones en los patrones de inactivacin no es aleatoria: Si un paciente presenta una anomala estructural desequilibrada del X, se inactiva el cromosoma anormal. Se toleran mejor que en autosomas. Mayor incidencia Caso de traslocacines X, autosoma. Si es equilibrada se inactiva preferentemente el cromosoma X normal. Seleccin en contra de clulas con genes autosomicos inactivados. No podemos perder parte del autosomas por eso se mantiene el mutado (grande) con parte de autosoma

Aneuloidias de los cromosomas sexuales En fenotipo va a ser menos grave que los que afectan a autosomas Sndrome de Klinefelter (47, XXY): Incidendia 1/1000 nacidos varones. Fenotipo: Altos y delgados Hipogonadismo, casi siempre Infrtiles Algunos con ginecomastia Comprensin verbal por debajo de los varones normales CI 10-15 puntos inferior al de los hermanos Dificultades de aprendizaje Tratamiento: Testosterona en adolescencia

Aproximadamente el 15% con cariotipo en mosaico. Consecuencia de errores en la meiosis paterna I (1/2), en la materna I y con menor frecuencia en II error mittico poscigtico. Variantes con otras dotaciones cromosmicas: 48, XXYY; 48, XXXY y 49, XXXXY. Cada cromosoma X adicional, aunque la inactivacin de cromosomas X, acenta el fenotipo anormal y aumenta el deterioro mental. Sndrome de Turner (45, X): incidencia 1/4000 nias nacidas vivas (1% de las concepciones). Fenotipo ya distintivo al nacimiento. Fenotipo:

Estatura corta Infrtiles, gnadas en cintillas Hipoplasia del maxilar inferior Trax ancho, mamillas separadas Alta frecuencia de anomalas renales y cardiacas Edema de manos y pies al nacimiento CI normal A menudo, deficiencias en percepcin espacial Tratamiento: Suplemento hormonal (HGH, Estrgenos) y estimulacin `sicomotriz precoz

Si recibe X del padre va a ser menos grave por la impronta gentica El 50% presenta otros cariotipos: Isocromosomas 46, X,i(Xq) 15% Mosaicos p. ej. 45, X/46, XX 20% Anillo 46,Xr(X)/45,X 5% Deleciones 46, XXq- 46, XXp- 5% Otros 5%

El 75% la no disyuncin se origina en el padre Trisomia X (47, XXX): frecuencia 1/1000 mujeres nacidas, fenotipo normal, en general frtiles aunque pueden sufrir esterilidad o irregularidades menstrual Estatura superior a la media. CI 10-20 puntos disminuidos. Descritos cariotipos: 48, XXXX: retraso del desarrollo fsico y Mental. 49, XXXXX: grave retraso mental Sndrome XYY (47, XYY) Incidencia 1/1000 nacimientos de varones No se asocia con un fenotipo anormal. Fertilidad normal Altos y con mayor riesgo de problemas educacionales y comportamiento CI 10-15 puntos inferior. No disyuncin paterna en meiosis II: espermatozoides YY. Determinacin sexual Sexo: es un complejo muy complejo en el que actan muchos factores hormonales Gentico / cromosmico: en el momento de la concepcin Gonadal: en el desarrollo embrionario Fenotpico: en el desarrolla corporal

Embrin con conductos reproductores (gnada inicial) y Mesonfrico (de Wolff) Paramesonfrico (de Mller)

 Presencia del cromosoma Y con SRY (Sex determining Region Y) Ausencia del cromosoma Y (SRY) Intervienen gran cantidad de genes que actan a distintos niveles, formando una cascada Alteraciones en cualquiera de los pasos de este proceso: Ambigedad genital Reversin completa del sexo fenotpico respecto al cromosmico

Determinacin sexual: efecto del cromosoma Y en la embriologa de los sistemas reproductivos Gnada bipotencial, hay genes que actan de forma secuencial entre los que destaca el gen SRY, en presencia de este gen, la gnada bipotencial se diferencia a testculo (6 semana), por lon que se secreta testosterona induciendo la formacin de canales mesonfricos y se inhiba el paramesonfrico En ausencia del SRY se diferencia a ovario En el paso a testculos esta el gen SRY y Sox 9. El testculo, libera Ar (formacin de conductos de Wolf y genitales externos) y HIM (hormona inhibidora de Muller, regresin de los conductos de Muller) Ver diagramas En ausencia, WNT4, DAX1 lleva a ovario: formacin de conductos de muller y genitales externos Alteraciones genticas: la recombinacin se hace en las regiones pseudoautosomicas. Pero el SRY est muy cerca por lo que este gen puede ir al cromosoma X y el Y quede sin SRY Por lo que podemos encontrar varones XX (X con SRY) y mujeres XY (Y sin SRY) Duplicacin de Sox9 puede dar lugar a la reversin de sexo incluso en ausencia de SRY (varones XX). Duplicacin de DAX1 produce la reversin de masculino a femenino aunque hay SRY (mujeres XY) Trastornos gonadales y sexuales Seudohemafroditismo femenino: persona con discrepancias entre su gnada femenina y la presencia de genitales externos masculinos o ambiguos. Mujeres 46, XX: tejido ovrico normal pero genitales externos ambiguos o masculinos. Hiperplasia adrenal congnita: Defectos de enzimas de la corteza suprarrenal Trastornos autosmicos recesivos de biosntesis de Cortisol: provocan virilizacin. El ms comn es la deficiencia de 21-hidroxilasa: (dficit de colesterol) aumentan los precursores y los andrgenos Desarrollo normal de ovario pero masculinizacin de genitales externos

Seudohermafroditismo masculino: persona en la que existe discordancia entre su gnada masculina, y sus genitales que sern femeninos o ambiguos. 46, XY - Causas: trastornos en formacin de testculos, anomalas de gonadotropinas, errores de biosntesis de testosterona y anomalas de clulas diana de andrgenos (ausencia de masculinizacin o incompleta) Deficiencia de la esteroide 5-reductasa (testosterona - dihidrotestosterona). Feminizacin de genitales externos, desarrollo testicular normal Sndrome de insensibilidad andrognica (feminizacin testicular): Genitales externos femeninos, aunque tienen vagina ciega, sin tero ni trompas. Testculos en el abdomen: secretan andrgenos, pero no existen Rc andrognicos en el citosol de clulas diana (gen RA en Xq11.2)

Hermafrodita verdadero: persona que posee de manera simultnea ambas gnadas, tejido testicular y ovrico. Genitales ambiguos Unilateral (testculo o ovario y un ovotestes), lateral (un testculo y un ovario) y bilateral (ambas gnadas ovotestes) Cariotipo: mayora 46, XX. Tambin mosaicos 46, XX/46, XY y 46, XY Un porcentaje son quimeras: dos cigotos que se fusionan espontneamente y originan un embrin nico pero con dos lneas de clulas Mutacin en un gen que no realiza su funcin normal de reprimir la cascada del desarrollo masculino (hermafroditas XX) Un cromosoma X lleva el gen SRY traslocado que se inactiva en algunas clulas en la gnada primitiva

Herencia polignica y multifactorial

Hay alteraciones de dos o ms genes y contribuyen los factores ambientales Herencia polignica: determinada por varios genes en diferentes loci con efectos pequeos y aditivos Herencia multifactorial: combinacin de uno o ms factores ambientales y de dos o ms genes Variacin continua Distribucin de los caracteres fenotpicos de tal modo que se presentan repartidos entre dos extremos de una curva normal (campana de Gauss) de forma continua Caractersticas Se cuantifican midindolos Controlados por 2 o ms genes con efecto aditivo de cada alelo Los fenotipos varan de expresin y se analizan en poblaciones

Los resultados de las medidas - en diagramas de frecuencias Presin arterial, dermatoglifos, circunferencia ceflica, altura, inteligencia, color de piel, Con umbral Variacin continua subyacente en la predisposicin (susceptibilidad) a la enfermedad con un umbral - fenotipo anormal. Solo por encima del umbral se est afectado Curva continua en la que los individuos afectados aparecen al final de la curva Los factores ambientales tienen mxima repercusin en individuos predispuestos genticamente Estudios realizados en familias. El umbral puede variar entre hombres y mujeres Riesgos de recurrencia: 1. No existe un patrn clsico de herencia. Se calculan riesgos empricos para cada enfermedad 2. El riesgo de recurrencia es mayor para parientes de 1er grado y puede disminuir con rapidez en los familiares con menor grado de parentesco 3. El riesgo de recurrencia es mayor cuando ms de un miembro de la familia est afectado 4. Cuanto ms grave es la expresin, mayor es el riesgo de recurrencia 5. Cuando hay una incidencia diferencial entre los dos sexos, el riesgo de recurrencia es mayor cuando el sexo del paciente corresponde al sexo menos afectado de la poblacin, esto es porque para estar afectado debe tener ms factores genticos y ambientales y por tanto pasarn ms a los hijos

6. En general, el riesgo para parientes de 1Er grado es la raz cuadrada del riesgo poblacional Estrategias para estimar la influencia de los genes y el ambiente Estudios de gemelos: Monocigticos (MZ, genticamente idnticos) Dicigticos (DZ, genticamente como otro hermano)

Concordantes: ambos miembros de un par de gemelos comparten un rasgo Discordantes: no lo comparten Coeficiente de correlacin (r): mide el grado de homogeneidad de un rasgo Heredabilidad: proporcin de la variacin fenotpica en una poblacin, atribuible a la variacin genotpica entre individuos H = 2 (cMZ-cDZ); cMZ o cDZ es la tasa de concordancia h = prxima a 1 componente gentico importante h = 0, variacin fenotpica se debe a diferencias ambientales Limitaciones de estos estudios: Una mayor similitud del entorno puede hacer a MZ ms concordantes para un rasgo Los MZ pueden desarrollar mutaciones somticas durante las divisiones mitticas de las clulas de sus embriones Los ambientes intrauterinos pueden parecerse ms o menos segn existan dos amnios y dos coriones, dos amnios y un corion o un amnios y un corion compartido

Estudio de adopcin Nios de padres con enfermedad adoptados por padres que no la presentan Malformaciones congnitas 1. Defectos del cierre del tubo neural 2. Paladar hendido con o sin labio leporino 3. Estenosis pilrica 4. Cardiopatas congnitas Alrededor de 1/50 nacidos vivos. La mayora consideradas como multifactoriales. Se han detectado genes especficos y causas ambientales en algunas de ellas, pero an se desconoce en gran medida su origen. A) Tipo I (DM1, Insulino-dependiente) - Aparece precozmente, edad promedio 12 aos,

- Sin obesidad, con tendencia a acidosis, prdida de peso y peligro de coma - Destruccin de clulas del pncreas, autoinmunitaria

Genes contribuyentes a susceptibilidad: 1) componente del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA, 6p).HLA-DR3 y DR4 son los haplotipos asociados. Esta susceptibilidad genera ms de la mitad de la DMID 2) locus vecino al gen de la insulina (11p15) - repeticin en tndem de nmero variable (14 nucletidos) - influye en la susceptibilidad 3) componentes gnicos menores (ms de 12 loci adicionales como CTLA4, PTPN22..)

Riesgo para los hermanos es del 6% frente al 0,3-0,5% de la poblacin general. La concordancia de MZ es del 40% B) Tipo 2 (DM2, No insulino-dependiente) ~ 90 % de los casos Aparece ms tardamente (> 40 aos) Importante factor nutricional Riesgo de recurrencia mayor 10-15%. Concordancia de MZ es del 90%

Susceptibilidad: * Mutaciones en el gen para calpana 10 (cisten proteasa), SNP en el gen TCF7L2 (relacionado con la secrecin de glucagn ) y otros genes (PPAR, IGF2BP2, UCP1,2,3.) * Exceso de ingesta de hidratos de carbono

Enfermedad arterial coronaria Estrechamiento de arterias coronarias. La mayor parte son multifactoriales. Riesgo de recurrencia mayor si el probando es una mujer y/o cuando el probando es joven Obesidad ndice de masa corporal superior a 30 (P/T2) Estudios de gemelos del ndice de masa corporal H = 0,70 - 0,80 Se han detectado genes en varios cromosomas (implicados en el control del apetito) que predisponen incluyendo FTO, leptina y su receptor, MC4R Trastornos psiquiatrcos Esquizofrenia: trastorno emocional caracterizado por delirios, alucinaciones, alejamiento de la realidad y conducta extraa, retrada o inadecuada Riesgo de recurrencia de un padre afectado es del 8-10%. El riesgo aumenta cuando estn afectados ms familiares

Se han identificado asociaciones con varios genes expresados en cerebro (disbindina, DAAO, Neurorregulina1, DISC1.) Trastorno afectivo bipolar o psicosis maniaco depresiva: se caracteriza por oscilaciones extremas en el estado de nimo e inestabilidad emocional Genes candidatos: DGKH, GRK3, enzimas relacionadas con neurotransmisores. Hipertensin, enfermedad de Alzheimer, cncer