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Investigao Clnica, Epidemiolgica, Laboratorial e Teraputica

Anlise da freqncia de trombofilia em pacientes com atrofia branca de Milian* Frequency analysis of thrombophilia in patients with atrophie blanche*
Aline Donati Jorge1 Joseph E. Benabou4 Bruno de Carvalho Fantini2 Cidia Vasconcellos5 Evandro A. Rivitti3 Paulo Ricardo Criado6

Resumo: FUNDAMENTOS - Atrofia branca de Milian ou vasculopatia livedide entidade clinicopatolgica rara, cuja patognese no completamente compreendida. OBJETIVOS - Avaliar casos de atrofia branca de Milian para verificar a prevalncia de diversas trombofilias. MATERIAL E MTODOS - Quatorze pacientes foram submetidos a exames laboratoriais incluindo pesquisa de fator V (Leiden), protrombina mutante, dosagem de antitrombina, protena S e C, pesquisa de anticorpos anticardiolipina e anticoagulante lpico, dosagem de homocistena e pesquisa da mutao da metilenotetraidrofolatoredutase. RESULTADOS - Dos nove doentes cujos critrios de incluso foram preenchidos para anlise da freqncia de trombofilia, foram encontrados quatro com fatores relacionados trombofilia: deficincia da antitrombina (um caso), deficincia da protena S (um caso), mutao da metilenotetraidrofolatoredutase com hiperhomocisteinemia (um caso) e presena de anticorpo anticardiolipina (um caso). CONCLUSO - Apesar de este estudo no apresentar casustica que possibilite a comparao com a populao geral, os dados sugerem a presena de eventos geradores de trombofilia nesses doentes, contribuindo para adoo sistemtica de um protocolo de investigao de trombofilia nos doentes portadores de vasculopatia livedide no Brasil. Palavras-chave: Antitrombina III; Atrofia; Dermatopatias vasculares; Sndrome antifosfolipdica; Trombose; Vasculite; Vasos sangneos; Trombofilia; Trombofilia/etiologia; lcera da perna Abstract: INTRODUCTION: Atrophie blanche, or livedoid vasculopathy, is a rare clinicopathological entity of unknown etiology. A thrombo-occlusive process theory has recently been accepted. OBJECTIVES: To search the presence of several thrombophilic abnormalities in patients with livedoid vasculopathy. METHODS: Fourteen patients were evaluated and tested for factor V Leiden, prothrombin 20210G/A variant, antithrombin, C and S proteins, anticardiolipin and lupus anticoagulant antibodies, homocysteine and methylenetetrahydrofolate reductase mutation. RESULTS: Nine patients met all criteria to be included in the analysis and four of them had a thrombophilic state: antithrombin deficiency (one case), protein S deficiency (one case), methylenetetrahydrofolate reductase mutation with hyperhomocysteinemia (one case) and presence of anticardiolipin antibodies (one case). CONCLUSIONS: Although this tendency cannot be statistically proven, thrombophilic abnormalities seem to be more frequent in patients with atrophie blanche, indicating that screening for thrombophilia of all patients with livedoid vasculopathy might be recommended. Key words: Antiphospholipid syndrome; Antithrombin III; Atrophy; Blood vessels; Leg ulcer; Skin diseases, vascular; Thrombophilia; Thrombophilia/etiology; Thrombosis; Vasculitis

Recebido em 16.05.2006. Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicao em 28.11.2006. * Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP) Conflito de interesse declarado: Nenhum.
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Mdica Residente de 3o ano do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP) - So Paulo (SP), Brasil. Mdico Residente de 2o ano do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP) - So Paulo (SP), Brasil. Professor Titular do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP) - So Paulo (SP), Brasil. Cirurgio Vascular e Ultra-sonografista especializado em dplex-Doppler colorido vascular perifrico do Servio de Radiologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP) - So Paulo (SP), Brasil. Dermatologista do Laboratrio de Investigao Mdica (LIM) 53 do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP), So Paulo (SP), Brasil, Ps-doutorada em Medicina Preventiva. Dermatologista assistente do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP), Mestre em Medicina So Paulo (SP), Brasil. .

2007 by Anais Brasileiros de Dermatologia

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INTRODUO Atrofia branca de Milian (ABM) entidade clinicopatolgica rara cuja primeira descrio clnica foi feita em 1929. Na poca, Milian associou-a equivocadamente sfilis, fato hoje explicado pelo falso-positivo biolgico da reao de Wasserman em pacientes com presena de anticorpos anticardiolipina.1 O termo atrofia branca de Milian presta-se mais adequadamente descrio morfolgica das leses observadas nessa doena, porm atualmente tem-se utilizado tambm a expresso vasculopatia livedide (VL), que explicita melhor o mecanismo fisiopatolgico bsico envolvido nesses casos. Clinicamente caracteriza-se por leses purpricas ou necrticas muito dolorosas que podem ulcerar e evoluem lentamente para cicatrizes branco-nacaradas, atrficas e estreladas, circundadas por telangiectasias e hiperpigmentao. Afeta preferencialmente mulheres de meia-idade1 e tem curso crnico com perodos de agudizao e de remisso, sendo clssica a piora nos meses de vero, fato que gerou sua sinonmia vasculite ectasiante do vero. Em um pequeno nmero de casos, especialmente em mulheres com livedo, o curso paradoxal, havendo exacerbao nos meses frios. Degos e Nelson foram os responsveis pela descrio dos achados histopatolgicos em 1950.1 A leso inicial mostra depsitos fibrinides na parede dos vasos e formao de trombos hialinos na luz da microcirculao drmica, podendo haver extravasamento de hemcias ao redor. Posteriormente, estabelecem-se atrofia epidrmica com espessamento hialino dos vasos e deposio de hemossiderina. Em nenhum momento h leucocitoclasia ou infiltrado inflamatrio significativo,2 sendo esse critrio muito importante para diferenciao entre essa entidade e a vasculite cutnea de pequenos vasos.1,3,4 A imunofluorescncia sempre negativa quando so excludas doenas autoimunes e inflamatrias sistmicas como causa da ABM.3 A patognese da ABM no completamente compreendida e tem sido alvo de muito debate. A teoria vasooclusiva a mais bem aceita atualmente, e seu embasamento cientfico provm de anlise histopatolgica,1,3,4 estudos de marcadores de estados pr-coagulantes,5,6 boa resposta a tratamentos direcionados a doenas protrombticas7-14 e diversos relatos de associaes com trombofilias.14-26 A maioria dessas publicaes composta de relatos de caso com pequeno nmero de pacientes e de alteraes da coagulao identificadas isoladamente. Destaca-se a publicao de Tran e colaboradores17 por incluir a maioria dos testes laboratoriais atualmente disponveis para deteco de trombofilias, permitindo a identificao de associaes na maior parte dos pacientes estudados.
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O objetivo deste estudo foi avaliar casos de ABM matriculados na Diviso de Dermatologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo para verificar a prevalncia de diversas trombofilias nesse grupo de doentes. PACIENTES E MTODOS Foram alocados inicialmente no estudo 14 pacientes com diagnstico clnico de ABM acompanhados na Diviso de Dermatologia do Hospital das Clnicas da FMUSP que aceitaram participar do estudo. Esses pacientes foram submetidos bipsia cutnea, alm de exames laboratoriais e estudo ultra-sonogrfico vascular, conforme especificado abaixo. Pacientes Os pacientes foram selecionados segundo os seguintes critrios: Critrios de incluso: doentes maiores de 18 anos; diagnstico clnico compatvel com ABM (lceras estelares muito dolorosas nos membros inferiores associadas a leses purpricas e cicatrizes branco-nacaradas simultaneamente ou no). Critrios de excluso: idade inferior a 18 anos; gestantes; impossibilidade de submeter-se aos exames complementares solicitados (coleta de sangue, bipsia da pele acometida e ultra-sonografia doppler venosa de membros inferiores). Todos os pacientes selecionados assinaram o termo de consentimento ps-informado aprovado pela Comisso de tica do HC-FMUSP (protocolo de pesquisa 527/05). MTODOS A fim de melhor caracterizar a atrofia branca de Milian nos doentes e as possveis trombofilias relacionadas, procedeu-se seguinte avaliao: Questionrio: Todos os pacientes foram submetidos a um questionrio para detectar comorbidades, principalmente reumatolgicas e infecciosas, eventos trombticos prvios pessoais e familiares e outros fatores de risco para tromboembolismo venoso (TEV), como idade, tabagismo e uso de medicamentos. Os tratamentos j utilizados pelos pacientes, bem como sua resposta a esses tratamentos, tambm foram acessados. Bipsia: Todos os 14 pacientes foram avaliados do ponto de vista histopatolgico, e nove deles tiveram seu diagnstico comprovado por pelo menos uma bipsia da pele acometida com achados compatveis

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com ABM, ou seja, trombose hialina da vasculatura drmica com graus variveis de extravasamento de hemcias, deposio de hemossiderina e atrofia drmica, sem infiltrado inflamatrio ou leucocitoclasia compatveis com vasculite (Figura 1). USG Doppler de MMII: Por ser exame extremamente operador-dependente, foi realizado por um operador nico em todos os pacientes do estudo para detectar insuficincia venosa e/ou eventos trombticos atuais ou prvios. Exames laboratoriais: Pesquisou-se a presena de marcadores laboratoriais de doenas reumatolgicas e inflamatrias pela pesquisa de fator antincleo (FAN), fator reumatide (FR), anticorpo anticitoplasma de neutrfilo (ANCA), dosagem da velocidade de hemossedimentao (VHS), protena C reativa (PCR) e complemento. Hemograma (HMG) e eletroforese de protenas (EFP) foram realizados para detectar doenas hematolgicas reconhecidamente associadas a eventos trombticos. Testes de coagulao: Avaliao da presena de trombofilias hereditrias e adquiridas foi realizada pelos seguintes exames disponveis no Laboratrio Central do HCFMUSP: Determinao do tempo de protrombina pelo mtodo de Quick modificado [valor de referncia (VR): atividade de protrombina > 70%; INR 0,951,20]; Determinao do tempo de tromboplastina parcial ativada pelo mtodo Proctor & Rapaport modificado (VR: R 0,80-1,20); Dosagem da atividade da antitrombina pelo mtodo cromognico (VR: 60-120%); Dosagem da protena C pelo mtodo cromognico (VR: 65-145%); Dosagem da protena S pelo mtodo cromomtrico (VR: 55-150%); Dosagem do fibrinognio pelo mtodo Clauss modificado (VR: 150-400mg/dL); Deteco dos anticorpos anticardiolipina IgG e IgM pelo mtodo Elisa (VR<ou =10Gpl ou Mpl, respectivamente); Diagnstico do anticoagulante lpico pelo mtodo do veneno da vbora de Russell (VR <1,20); Pesquisa da protrombina mutante pelo mtodo da deteco da mutao G 20210 do gene da protrombina por meio da reao em cadeia da polimerase (PCR), seguida por digesto com a enzima de restrio Hind III (VR: ausente); Pesquisa da mutao do fator V de Leiden pelo mtodo da deteco da mutao Q 506 do gene do

Fator V , por meio da PCR seguida por digesto com a enzima de restrio Mnl I (VR: ausente); Dosagem de homocistena pelo mtodo da quimioluminescncia (VR: 5-15mol/mL). Os resultados foram avaliados por freqncia simples. RESULTADOS Os doentes tiveram seus dados avaliados segundo os achados histopatolgicos, ultra-sonogrficos e laboratoriais, conforme discriminado abaixo. Bipsias: Dos 14 doentes inicialmente alocados no estudo da anlise da freqncia de trombofilia foram excludos cinco, cujo diagnstico clnico de ABM no foi confirmado pelo exame histopatolgico. Os dados demogrficos, bem como laboratoriais desses cinco doentes podem ser visualizados no quadro 1. Doentes: Dos nove doentes cujos critrios de incluso foram preenchidos para anlise da freqncia de trombofilia encontraram-se quatro com fatores relacionados trombofilia (Quadro 2): doente #2 deficincia da antitrombina (51%) (figuras 2 A e 2 B); doente #4 deficincia da protena S (51%); doente #7 mutao da MTHFR com hiperhomocisteinemia (19,70mol/mL); doente #8 anticorpo anticardiolipina IgM (43/25Mpl) e IgG(0/18 Gpl) (Figura 3). USG Doppler venoso de MMII: Apenas a doente #4 apresentava insuficincia venosa ao Doppler. Nenhum caso de trombose de grandes vasos foi detectado nesses pacientes.

FIGURA 1: Exame anatomopatolgico da pele demonstrando hialinizao da parede dos vasos da derme com deposio de fibrina (HE, aumento de 40x) An Bras Dermatol. 2007;82(1):25-33.

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Outras alteraes laboratoriais: aumento das provas de atividade inflamatria [PCR=47 mcg/mL (VR < 3mcg/mL) e VHS=48mm (VR: 2-8mm)] no doente #7 e complemento baixo [ (C3=77mg/dL (VR: 90-120mg/dL)] na doente #2. Questionrio: Tempo de durao da doena: em mdia foi de 5,3 anos (variando de seis meses a nove anos). Hormnios: a doente #4 fez uso de anticoncepcional hormonal logo antes do incio do quadro, mas no houve melhora mesmo aps a suspenso da medicao. Nenhum caso foi iniciado durante gravidez ou puerprio. Medicamentos: nenhum medicamento que possa causar trombose foi utilizado. A doente #6 fez uso de heparina profiltica durante cirurgia ginecolgica e apresentou melhora prolongada das leses, que se manteve, mesmo um ano aps interrupo do medicamento. Tabagismo: nenhum doente fumava quando comeou a apresentar a doena. Abortos e perdas fetais: a doente #4 teve um aborto aos trs meses de gestao e outras quatro gestaes sem intercorrncias. Das mulheres do estudo, apenas a doente #8 nunca engravidou. Cirurgia, trauma, radioterapia ou laser nos membros inferiores: nenhum doente tinha histria de manipulao intervencionista ou acidental das pernas. Idade: os doentes #4 e #7 tm mais de 60 anos. A idade mdia dos doentes foi de 43,9 anos (variando entre 24 e 78 anos).

Comorbidades: as doentes #4 e #6 tm hipertenso arterial sistmica (HAS) controlada com captopril/amlodipina e hidroclorotiazida/enalapril, respectivamente. Neoplasias: nenhum doente apresentou diagnstico de neoplasia. Doenas associadas a eventos trombticos: no houve histria de sndrome nefrtica, doenas mieloproliferativas, traumas, cirurgias ou imobilizao prolongada em nenhum caso. Histria pessoal e familiar de trombose: nenhum paciente apresentou episdios prvios de eventos tromboemblicos ou antecedentes familiares de TEV . DISCUSSO A atrofia branca de Milian a manifestao cutnea de diversas doenas que levam trombose no inflamatria dos vasos drmicos. Apesar de no ser consenso, a maioria dos autores que estudam essa doena, atualmente considera essa trombose uma forma de tromboembolismo venoso localizado, ou seja, doena multignica e multifatorial.27 De maneira geral, os trs principais fatores que predispem trombose so: leso endotelial, alteraes do fluxo sangneo e alteraes sangneas levando hipercoagulabilidade.28 De fato, na literatura encontraram-se relatos associando ABM a diversas condies clnicas que, primeira vista, podem no parecer ter nenhuma conexo entre si, mas, analisadas mais atentamente, estaro relacionadas direta ou indiretamente ao risco aumentado de trombose.

QUADRO 1: Doentes com quadro clnico de atrofia branca de Milian, porm no confirmado pelo exame histopatolgico
Pac 1 2 3 4 5 Iniciais CAL CMLG IAD JPI LAO Idade 39 45 61 39 34 Histopatolgico Borda de lcera crnica Borda de lcera crnica e TV na fase final de reparao Alteraes relacionadas estase Dermatite perivascular com prpura Proliferao angiomatosa e fibrose (fase reparativa) Doppler Normal TVP antiga Normal Normal Normal Trombofilia Fator V (Leiden) heterozigoto e ACL IgM positivo Fator V (Leiden) heterozigoto No ACL IgM positivo No Lab No No No No No

PAC = PACIENTE NMERO LAB = EXAMES LABORATORIAIS RELEVANTES ACL = ANTICORPO ANTICARDIOLIPINA FR = FATOR REUMATIDE TVP = TROMBOSE VENOSA PROFUNDA TV= TROMBOSE VENOSA An Bras Dermatol. 2007;82(1):25-33.

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QUADRO 2: Doentes com critrios para anlise da freqncia de trombofilia

Pac Iniciais Idade Sexo TD Doppler Trombofilia 1 2 3 4 5 6 7 8 9
TODOS PAC IVP ACL LAB HAS ICC VHS PCR AAS COM TD

Lab NORMAL

Com No

Tratamento Ciclosporina, com melhora Pentoxifilina, sem melhora Ciclosporina, com melhora Diosmina/Hesperidina, com melhora Diosmina/Hesperidina, com melhora Heparina, com melhora

CAR CIBL CGB IRP SOVP SRF SC SXA WLRG

24 27 34 65 43 49 78 38 37

M F F F F F M F M

9 4 4 4 4 11

NORMAL No NORMAL

Deficincia da antitrombina Diminuio do No (51%) complemento NORMAL NORMAL NORMAL NORMAL Aumento da VHS e PCR NORMAL NORMAL No HAS No HAS

NORMAL No TVP Deficincia da protena S (51%)

NORMAL No NORMAL No Mutao da MTHFR com hiperhomocisteinemia ACL IgM (43/25 MPL) e IgG(0/18 GPL)

0,5 NORMAL 7 4 NORMAL

HAS e Complexo B, com melhora ICC No No Pentoxifilina e AAS sem melhora Pentoxifilina e AAS sem melhora

NORMAL No

OS PACIENTES PERTENCIAM RAA BRANCA

= PACIENTE NMERO = INSUFICINCIA VENOSA PROFUNDA = ANTICORPO ANTICARDIOLIPINA = EXAMES LABORATORIAIS RELEVANTES = HIPERTENSO ARTERIAL SISTMICA = INSUFICINCIA CARDACA CONGESTIVA = VELOCIDADE DE HEMOSSEDIMENTAO = PROTENA C REATIVA = CIDO ACETIL-SALICLICO = COMORBIDADES = TEMPO DE DOENA EM ANOS

Como doenas que geram leso endotelial e j relacionadas como causa de ABM esto: hiperhomocisteinemia14,20,26 e doenas auto-imunes como LES, esclerodermia, doena mista do tecido conectivo29 e artrite reumatide.30 As alteraes do fluxo sangneo incluem no s insuficincia venosa, mas tambm doenas que levam sndrome da hiperviscosidade, como leucemia mielide crnica, crioglobulinemia e doena de cadeia pesada. Os estados de hipercoagulabilidade so situaes mais raras e ainda em parte desconhecidas. Atualmente so classificados como hereditrios os quais incluem defeitos genticos da cascata da coagulao e da fibrinlise e adquiridos. So exemplos de trombofilias hereditrias as deficincias dos anticoagulantes naturais (antitrombina, protena C e protena S), mutao da protrombina, mutao do fator V (Leiden), hiperhomocisteinemia (decorrente de defeito gentico enzimtico) e alteraes dos nveis plasmticos de fatores da coagulao (VIII, IX e XI).27

As trombofilias adquiridas incluem a sndrome antifosfolpide (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lpico e anti-beta2glicoprotenaI), hiperhomocisteinemia (decorrente de deficincia de vitamina B6, B12 ou folato, idade avanada, insuficincia renal crnica e uso de antiflicos) e tambm alguns casos de alteraes dos nveis plasmticos de fatores da coagulao (como na sndrome nefrtica e na hemoglobinria paroxstica noturna). As diversas trombofilias que j foram demonstradas em pacientes com ABM so: protrombina mutante,15 deficincia de antitrombina,16,17 fator V de Leiden,17-21 deficincia de protena C,22 anticorpos anticardiolipina,23-25 anticoagulante lpico,21 hiperhomocisteinemia14,20,26 e criofibrinogenemia14,17 (Quadro 3). Alm das trombofilias, diversas outras condies clnicas esto associadas a maior risco de tromboembolismo venoso por motivos diversos, como, por exemplo, neoplasias, gravidez, puerprio, uso de anticoncepcional oral, trauma e operaes, e uso de algumas drogas,

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FIGURA 2: A - Doente 2 (deficincia de antitrombina). Leses cicatriciais branco-marfnicas estelares, petquias e ulceraes na perna

FIGURA 2: B - Doente 2 (deficincia de antitrombina). Presena de livedo racemoso nos antebraos

como Interferon-alfa.27 Essas, quando encontradas em associao, apresentam risco ainda maior que o esperado para simples somatrio dos riscos isoladamente.27 Dessa maneria, dada heterogeneidade dos fatores etiopatognicos dessas leses clinicamente agrupadas sob a denominao atrofia branca de Milian, prope-se classific-la em quatro grupos (Figura 4). O resultado deste estudo est de acordo com a tendncia da literatura mdica dos ltimos anos, que tem demonstrado a associao dessa entidade dermatolgica com achados laboratoriais de trombofilias. Devido dificuldade de se estudar um nmero mais significativo de casos, por se tratar de doena rara, no se auferiram parmetros estatsticos que comprovem a existncia de nexo causal, afastando com 95% de certeza a hiptese de um vis. A simples anlise da freqncia, no entanto, demonstrou que 44% dos doentes com ABM apresentaram alguma trombofilia detectvel. A literatura mdica considera que se observa trombofilia em cerca de 40% dos portadores de tromboembolismo venoso. Dessa forma, pode-se observar que a possibilidade de encontrar trombofilia entre os doentes com ABM igual ou mesmo ligeiramente superior do grupo portador de TEV . Na populao geral a freqncia esperada dessas trombofilias bem menor (Tabela 1).27 Vrios fatores podem ainda ter subestimado essa prevalncia neste estudo. Foram realizadas pesquisas de apenas de alguns marcadores de doenas tromboflicas disponveis no hospital: fator V de Leiden, protrombina mutante, hiperhomocisteinemia e mutao da metilenotetraidrofolatoredutase, elevao do fibrinognio, deficincia de antitrombiAn Bras Dermatol. 2007;82(1):25-33.

na, protenas S e C, anticorpos anticardiolipina e anticoagulante lpico. Outras causas conhecidas de trombofilia no foram testadas por impossibilidade tcnica: criofibrinogenemia, elevao do fator VIII, anticorpos anti-beta2glicoproteina1 (B2GP1), diminuio de plasminognio e sndrome da plaqueta viscosa. coerente assumir-se que em alguns dos casos nos quais no se encontraram alteraes tromboflicas, talvez elas existam e no estejam sendo detectadas, at pela impossibilidade de alguns dos doentes realizarem o perfil completo de exames subsidirios (Quadro 4).

FIGURA 3: Doente 8 (presena de anticorpos anticardiolipina). Leses cicatriciais branco-marfnicas estelares, telangiectasias e ulcerao na perna

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TABELA 1: Prevalncia dos fatores genticos envolvidos na etiologia das trombofilias

Fator de risco Deficincia de AT Deficincia de PC Deficincia de PS Fator V (Leiden) Protrombina mutante Hiperhomocisteinemia
AT = ANTITROMBINA PC = PROTENA C PS = PROTENA S TEV = TROMBOEMBOLISMO ? = INDETERMINADO FONTE: COOPER DL ET AL.31.

Populao geral % 0,02 0,2 a 0,4 ? 1 a 15 2a5 5

Pacientes com TEV % 1a3 3a5 1a5 10 a 60 6 a 18 10

VENOSO

QUADRO 3: Atrofia branca de Milian e casos publicados com trombofilia

Autor Browing et al.14 Gotlib et al.15 Hegemann et al.16 Calamia et al.18 Cocuroccia et al.20 Magy et al.21 Tran et al.17 Peridico Arch Dermatol Arch Dermatol Arch Dermatol J Am Acad Dermatol Eur J Dermatol Rev Med Interne Ano 2006 2003 2002 2002 2002 2002 # casos Trombofilia 1 1 2 1 2 1 7 Criofibrinogenemia e hiperhomocisteinemia Gene da protrombina mutante Deficincia de antitrombina Mutao do fator V Leiden Mutao do fator V Leiden (1) hiperhomocisteinemia (1) Fat V Leiden hetero e anticoagulante lpico Anticorpos antifosfolpides (3); Hiperagregabilidade plaquetria (1); criofibrinogenio (1); diminuio de atividade de antitrombina (1); mutao fator V de Leiden (1) Deficincia de protena C heterozigota Anticorpos anticardiolipina Mutao do fator V Leiden Sndrome antifosfolpide Hiperhomocisteinemia Anticorpos anticardiolipina

Ann Dermatol Venereol 2001

Boyvat et al.22 Graslan et al.23

Br J Dermatol

2000

1 1 1 4 * 1

Ann Med Interne (Paris) 2000 2000 1999 1999 1998

Biedermann et al.19 J Cutan Pathol Acland et al.24 Gibson et al.26 Wakelin et al.25
* ESTUDO

Br J Dermatol J Am Acad Dermatol Br J Dermatol

TIPO CASO-CONTROLE

CONCLUSO O presente estudo permite as seguintes concluses: I. Dos nove doentes includos na anlise, quatro (44%) apresentaram algum marcador de trombofilia pesquisado associado ao quadro de atrofia branca de Milian. A doente #6, apesar de no ter trombofilia diagnosticada, apresentou melhora importante e prolongada da doena aps uso de heparina para outros fins, sugerindo a presena de trombofilia no diagnosticada. A doente #4, alm da deficincia de

protena S, apresenta mais dois fatores de risco para TEV: insuficincia venosa e hipertenso. O doente #7 tambm hipertenso e tem insuficincia cardaca congestiva. II. Do grupo cujo diagnstico inicial era de lceras associadas atrofia branca de Milian, cujas bipsias no corroboraram o diagnstico de vasculopatia livedide, dois (irmos) apresentaram lceras nos MMII e mutao heterozigota do fator V (Leiden). III. Apesar de este estudo no apresentar casustica que possibilite a comparao com a
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Jorge AD, Fantini BC, Rivitti EA, Benabou JE, Vasconcellos C, Criado PR.

QUADRO 4: Exames no realizados

Tipo I: Leso endotelial: Pac Iniciais Exames no realizados 1 2 3 4 5 6 7 8 9 CAR CIBL CGB IRP SOVP SRF SC SXA WLRG Protena C; protrombina mutante; fator V (Leiden); homocistena Fator V (Leiden) Antitrombina Protrombina mutante; fator V (Leiden) I) Hiperhomocisteinemia II) Doenas auto-imunes: (LES;) Tipo IV: Misto

ABM

Tipo II: Alterao do fluxo: I) Estase venosa secundria insuficincia venosa crnica ou no. II) Hiperviscosidade (LMC; crioglobulinemia; doena de cadeia pesada).

PAC = Paciente nmero

Tipo III: Estados de hipercoagulabilidade: I) Hereditrios Deficincia de antitrombina, protena C e protena S; mutao da protrombina; mutao do fator V (Leiden); hiperhomocisteinemia; alteraes dos nveis plasmticos dos fatores de coagulao. II) Adquiridos: Sndrome antifosfolpide; hiperhomocisteinemia; alteraes dos nveis plasmticos dos fatores de coagulao.

populao geral, os dados sugerem eventos geradores de trombofilia nesses doentes, contribuindo talvez para adoo sistemtica de um protocolo de investigao das trombofilias herdadas e adquiridas nos doentes portadores de vasculopatia livedide no Brasil. IV. A estratificao dos doentes portadores de ABM segundo os mecanismos etiopatognicos, como sugerido na Figura 4, pode permitir abordagem mais racional desses doentes do ponto de vista teraputico.

ABM = Atrofia branca de Milian LES = Lpus eritematoso sistmico LMC = Leucemia mielide crnica

FIGURA 4: Estratificao dos casos de atrofia branca de Milian segundo os mecanismos etiopatognicos envolvidos

REFERNCIAS
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Como citar este artigo: Jorge AD, Fantini BC, Rivitti EA, Benabou JE, Vasconcellos C, Criado PR. Anlise da freqncia de trombofilia em pacientes com atrofia branca de Milian. An Bras Dermatol. 2007;82(1):25-33.
An Bras Dermatol. 2007;82(1):25-33.