Ciclo Celular

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Das, semanas o aos

El Ciclo Celular Etapas del Ciclo Celular

El ciclo celular es un conjunto ordenado de eventos que culmina con el crecimiento de la clula y la divisin en dos clulas hijas. Las clulas que no estn en divisin no se consideran que estn en el ciclo celular. Las etapas, son G1-S-G2-M. El estado G1 quiere decir "GAP 1"(Intervalo 1). El estado S representa "Sntesis". Este es el estado cuando ocurre la replicacin del ADN. El estado G2 representa "GAP 2 (Intervalo 2). El estado M representa "mitosis", y es cuando ocurre la divisin nuclear (los cromosomas se separan) y citoplasmtica (citocinesis).

En un humano adulto, se estima que cada segundo, ms de 25 millones de clulas entran en divisin. Ejemplo reemplazo de glbulos rojos viejos

Se distinguen 3 categoras de clulas: a) Clulas que nunca se van a dividir, por ejemplo por extrema especializacin estructural y funcional (clulas musculares, glbulos rojos, adipositos, neuronas). b) Clulas que normalmente no se dividen, pero pueden ser inducidas a ello bajo un estimulo apropiado (hepatocitos, linfocitos). c) Clulas que poseen normalmente una alta capacidad mittica (epiteliales, sanguneas, gonadales).

Control del ciclo celular

Basad os en las investigaciones realizad as en hu evos d e anfibios se p rop u so la existencia d e u n "reloj central bioqumico " u oscilad or qu e "instruye" a los ncleos acerca de las funciones a cumplir para controlar las fases de la divisin. Tod as la clu las eu cariotas tienen u n "reloj molecular" qu e d eterm ina cu and o debe dividirse. Para programar estos sucesos el "reloj del ciclo celular" se vale de diversas molculas proteicas. Los dos " engranajes" moleculares de este reloj son: CICLINAS: llamadas as porque alternan perodos de sntesis con perodos de degradacin. Se reconocen dos ciclinas principales. QUINASAS (CdK) dependientes de las ciclinas: act an cu and o son activad as p or las ciclinas fosforilando m olcu las cru ciales p ara la d ivisin celu lar. En los eucariontes superiores se identificaron dos principales: cdc2 (cell division cicle) cdk2 (quinasa dependiente de ciclina)

Protenas regulatorias del ciclo celular:

CdK (kinase dependiente de ciclinas, agrega fosfato a una protena), familia de protenas que junto con ciclinas son las mayores llaves de control para el ciclo celular, causando que la clula se mueva de G1 a S o G2 a M. FPM (Factor Promotor de la Maduracin) desencadenan la progresin del ciclo celular. incluye la CdK y ciclinas que

p53 Es una protena que funciona bloqueando el ciclo celular si el ADN est daado. Si el dao es severo esta protena puede causar apoptosis (muerte celular). Los niveles de p53 estn incrementados en clulas daadas. Esto otorga tiempo para reparar el DNA por bloqueo del ciclo celular. Una mutacin de la p53 es la mutacin ms frecuente que conduce a cncer. Un caso extremo de esto es el sndrome de Li Fraumeni dnde un defecto gentico en la p53 conduce a una alta frecuencia de cncer en los individuos afectados. p27 Es una protena que se une a ciclinas y CdK bloqueando la entrada en fase S. Investigaciones han mostrado que la prognosis del cncer de mama est determinado por los niveles de p27. Reducidos niveles de p27 predicen un mal resultado para los pacientes de cncer de mama.

Estos "engranajes" se asocian entre s e inician los "m ovim ientos" qu e gatillan los d iferentes estad ios d el ciclo celu lar. Por ejem p lo en G1 tem p rana las ciclinas d el tip o D se u nen a la CdK4 o CdK6 y el com p lejo resu ltante "libera" el freno qu e im p ed a la p rogresin hacia G1 tard a y, p or lo tanto, el paso a la fase S (el com p lejo ciclina DCdK4/ 6 d esarm a u n p otente inhibid or d e la p rogresin d el ciclo: el form ad o p or la protena pRB y los factores de transcripcin inactivos). La p rogresin d el ciclo d ep end e en gran m ed id a d e qu e se alcancen niveles elevados de ciclinas, en la siguiente secuencia: 1. Ciclina D 2. Ciclina E 3. Ciclina A 4. Ciclina B

Fosforilacin de protenas

Funcionalidad secuencial de ciclinas y CdK

Para qu e la clu la aband one la fase G1 e ingrese a la fase S, es d ecir inicie la rep licacin d el DN A, la ciclina G1 au m enta su concentracin a p artir d el punto R y activa la quinasa CdK2. A p artir d e este m om ento am bas m olcu las p roteicas conform an u n FACTOR PROMOTOR D E LA REPLICACIN (FPR) qu e activa la sntesis d el DN A. Cu and o la concentracin d e ciclina decrece, la CdK2 se libera y el com p lejo FPR se desactiva. Los niveles de Cdk2 son constantes todo el ciclo. Su p erad a la fase G2, se activa el inicio d e la m itosis. Al final d e G2 au m enta la concentracin de ciclina mittica y al alcanzar una determinada concentracin se u ne a la CdC2 (quinasa) conform and o el FACTOR PROMOTOR D E LA MITOSIS (FPM) qu e se encarga d e fosforilar p rotenas con fu nciones esenciales durante la mitosis. Cu and o tod os los cinetocoros se han ligad o a las fibras d el hu so se d esactiva este complejo.

mRNA

La fase S, no solo implica sntesis de DNA, tambin de histonas y otras protenas!!!

Protenas

Inductores de la proliferacin celular:

Factores de crecimiento : en su m ayora son d e secrecin paracrina, algunos son los factores de crecimiento fibroblsticos FGF, plaquetarios PDGF y ep id rm ico EGF, qu e estim u lan la p roliferacin d e m u chos tipos celulares. SOMATOMEDINA: estim u la la p roliferacin d e clu las cartilaginosas d u rante el crecim iento seo. Esta su stancia se sintetiza en el hgad o en respuesta a la hormona de crecimiento hipofisiaria. ERITROPOYETINA: originad a p or secrecin endocrina en los riones, estim u la la p roliferacin d e glbu los rojos en la m d u la sea.

Otros puntos de control:

G1: Se repara cualquier dao previo a que se inicie la fase S. En mamferos este punto est regulado por p53, que responde a DNA daado. G2: en este punto se realiza la verificacin de que la replicacin del DNA ha finalizado. Un genoma sin replicar completamente genera una seal que frena el ciclo evitando que la clula inicie mitosis. G2: Se detecta si hay DNA daado Final de la Mitosis: Se monitorea la alineacin correcta de los cromosomas a travs del huso mittico y as asegurar que cada clula hija reciba un juego de cromosomas.

Frenos a la divisin celular:

Un importante regulador del ciclo celular lo constituye la protena P53, la cual por un lado ejerce un control de tipo negativo frenando la divisin a nivel de G1, antes del punto R. Esta protena es sintetizada por la propia clula en respuesta a la aparicin de alteraciones del DNA y se origina en el gen p53 perteneciente a la categora de genes supresores de tumores.

P53 (verde) enlazada al DNA (azul) y en amarillo se muestran los aminocidos ms frecuentemente mutados en los canceres humanos.

Frenos a la divisin celular:

Empaquetamiento del DNA

Mapeo cromosmico

Tipos de cromosomas

A. telocntricos, con el centrmero en un extremo B. acrocntricos, uno de sus brazos es muy corto C. submetacntricos, brazos de diferente longitud D. m etacntricos, brazos d e igu al longitu d

El cinetocoro es el p u nto d ond e "anclan" los m icrot bu los d el hu so. Los crom osom as rep licad os consisten en d os m olcu las d e ADN (ju nto con su s p rotenas asociad as: las histonas) qu e se conocen con el nom bre d e crom tid as. El rea d ond e am bas crom tid as se encu entran en contacto, centrmero, y el cinetocoro se encu entra en la p arte externa d el centrm ero. Los crom osom as son cromatina (DN A m s histonas) y en los extrem os d el crom osom a (qu e tom an el nom bre d e telmero) se encuentran secuencias repetidas de DNA.

Puntos crticos y de control

La mit osis es el pr oceso de divisin celular por el cual se conser va la inf or macin gent ica cont enida en sus cromosomas, que pasa de est a manera a las sucesivas clulas a que la mitosis va a dar origen. La mit osis es igualment e un ver dader o pr oceso de multiplicacin celular que par t icipa en el desar r ollo, el cr ecimient o y la r egener acin del organismo. El proceso tiene lugar por medio de una serie de operaciones sucesivas que se desar r ollan de una maner a cont inua, y que par a f acilit ar su estudio han sido separadas en varias etapas

1.PROFASE En ella se hacen pat ent es un ciert o nmero de f ilament os dobles: los cromosomas. Cada uno constitudo por dos cromt idas, que se mant ienen unidas por un est rangulamient o que es el cent rmero. Cada cromt ida corresponde a una larga cadena de ADN. Al f inal de la profase ha desaparecido la membrana nuclear y el nuclolo, muy condensada. 2.METAFASE Se inicia con la aparicin del huso, dnde se insertan los cromosomas y se van desplazando hast a sit uarse en el Ecuador del huso, formando la placa metafsica o ecuatorial. 3.ANAFASE En ella el cent rmero se divide y cada cromosoma se separa en sus dos cromt idas. Los cent rmeros emigran a lo largo de las f ibras del huso en direcciones opuest as, arrast rando cada uno en su desplazamiento a una cromtida. 1.La anaf ase const it uye la f ase crucial de la mit osis, porque en ella se realiza la dist ribucin de las dos copias de la inf ormacin gentica original. 2.TELOFASE Los dos grupos de cromt idas, comienzan a descondensarse, se reconst ruye la membrana nuclear, alrededor de cada conj unt o cromosmico, lo cual def inir los nuevos ncleos hij os. A continuacin tiene lugar la divisin del citoplasma.

Interfase: La clula est ocupada en la actividad metablica preparndose para la mitosis (las prximas cuatro fases que conducen e incluyen la divisin nuclear). Los cromosomas no se disciernen claramente en el ncleo, aunque una mancha oscura llamada nucleolo, puede ser visible. La clula puede contener un par de centriolos (o centros de organizacin de microtubulos en los vegetales) los cuales son sitios de organizacin para los microtubulos.

Profase: La cromatina en el ncleo comienza a condensarse y se vuelve visible en el microscopio ptico como cromosomas. El nucleolo desaparece. Los centrolos comienzan a moverse a polos opuestos de la clula y fibras se extienden desde los centrmeros. Algunas fibras cruzan la clula para formar el huso mittico

Prometafase: La membrana nuclear se disuelve, marcando el comienzo de la prometafase. Las protenas de adhieren a los centrmeros creando los cinetocoros. Los microtubulos se adhieren a los cinetocoros y los cromosomas comienzan a moverse.

Metafase: Fibras del huso alinean los cromosomas a lo largo del medio del ncleo celular. Esta lnea es referida como, el plato de la metafase. Esta organizacin ayuda a asegurar que en la prxima fase, cuando los cromosomas se separan, cada nuevo ncleo recibir una copia de cada cromosoma

Anafase: Los pares de cromosomas se separan en los cinetocoros y se mueven a lados opuestos de la clula. El movimiento es el resultado de una combinacin de: el movimiento del cinetocoro a lo largo de los microtubulos del huso y la interaccin fsica de los microtubulos polares.

Telofase: Las cromatidas llegan a los polos opuestos de la clula, y nuevas membranas se forman alrededor de los ncleos hijos. Los cromosomas se dispersan y ya no son visibles bajo el microscopio ptico. Las fibras del huso se dispersan, y la citocinesis o la particin de la clula puede comenzar tambin durante esta etapa.

Citocinesis: En clulas animales, la citocinesis ocurre cuando un anillo fibroso compuesto de una protena llamada actina, alrededor del centro de la clula se contrae pellizcando la clula en dos clulas hijas, cada una con su ncleo. En clulas vegetales, la pared rgida requiere que un placa celular sea sintetizada entre las dos clulas hijas.

Animacin

Video 1

Video 2

APOPTOSIS:
La m uerte d e las clulas pued e prod u cirse por m ltiples causas, com o d ao m ecnico, infeccin por viru s u otros m icroorganism os, accin d e agentes qu m icos txicos o por acumulacin de sustancias de desecho. La muerte puede darse por dos mecanismos: Necrosis: las clulas se hinchan y sufren un deterioro de su estructura y organizacin, as com o el progresivo cese d e su s fu nciones (sntesis d e protenas y cid os nuclicos, respiracin...) qu e acaba por im ped ir su viabilid ad y cond u ce a la rotu ra d e la m em brana externa y la lisis. Ello ocasiona la liberacin de material celular al medio, que suele provocar a su vez reacciones inflamatorias. Apoptosis o muerte celular programada: este segu nd o tipo d e m uerte celular im plica la activacin d e m ecanism os especficos qu e cond u cen a la m uerte d e las clulas, siend o u n fenm eno m u cho m s com n d e lo qu e pued e pensarse. Se prod u ce d e m od o natu ral d u rante el d esarrollo em brionario y postnatal tem prano en m ltiples tejid os. Su fu ncin pu ed e ser la elim inacin d e clu las su perflu as en u n lu gar d eterminado. D urante el ciclo celular, se produce apoptosis mediada por el gen supresor p53 u otros mecanismos cuando el D N A que va a ser o est siendo replicado presenta alteraciones, evitndose as la generacin de clulas anormales. Cu and o u na clu la norm al com pleta su fu ncin fisiolgica o percibe u n d ao gentico o celular pone en fu ncionam iento u n p roceso fisiolgico d enom inad o apoptosis qu e ind u ce su prop ia m uerte. En este proceso parece intervenir (entre otros) u n (Apoptosis Inducing Factor) factor ind u ctor d e la apoptosis que se encuentra en las m itocond rias y que al desencadenarse el proceso migra hacia el ncleo provocando la destruccin del DNA.

Reproduccin sexuada:
Los aspectos fundamentales de la meiosis
Bivalentes y ttradas Sinapsis, quiasmas y entrecruzamientos Recombinacin

Consecuencias de la meiosis
Produccin de ncleos haploides a partir de diploides Generacin de variabilidad: Recombinacin Segregacin al azar de los cromosomas Entrecruzamiento

La mayor variabilidad otorga a los organismos con reproduccin sexual ventajas competitivas en ambientes cambiantes.

Tipos de especies segn el origen de sus gametos Sexos separados: unisexuales (animales) dioicas (plantas) Los dos sexos en el mismo individuo hermafroditas (animales) monoicas (plantas) Ciclos sexuales en eucariontes Tipos: - Haplonte (meiosis zigtica) - Haplo-diplonte (meiosis esporognica) - Diplonte (meiosis gamtica) Ejemplos: - Haplonte : Chlamydomonas, Neurospora - Haplo-diplonte : Saccharomyces, plantas - Diplonte : Drosophila, Homo

Cmo segregan los cromosomas sexuales si no son homlogos?

Apareamiento cromosmico

Recombinacin Homologa

Recombinacin Cromosmica

Recombinacin homloga Modelo de Meselson-Radding: Propusieron que la recombinacin poda iniciarse con un solo nick (lo que elimina la molesta pregunta de cmo hacer un nick en las dos cadenas a recombinar exactamente en el mismo lugar), generando sntesis por desplazamiento de hebra.

Recombinacin homloga: I

Generacin del nick en un cromosoma homlogo

Sntesis por desplazamiento de hebra

Recombinacin homloga: II

El bucle desplazado, se fragmenta y degrada parcialmente, y el extremo desplazado de un DNA, se liga al otro DNA. Enseguida se produce una isomerizacin con generacin de la estructura Holliday.

Unin de holliday: Intermediario de hebra cruzada producto de recombinacin

Protenas que participan en la recombinacin homloga: DNA polimerasa DNA ligasa SSBP RecA Exonucleasa V o nucleasa RecBCD (300kDa), enzima multifuncional, con actividades helicasa, endonucleasa y exonucleasa (dependientes de ATP) y actividad de renaturalizacin de hebra.
Actividad endonucleasa es sitio especfica: Chi (crossover hostpot instigator), instigador del punto caliente de entrecruzamiento. La secuencia en E. coli es GCTGGTGG

Otras protenas importantes en E. coli son los productos del gen recE y recF.

Definicin y clasificacin de las alteraciones: Las alteraciones (aberraciones) cromosmicas son mutaciones Se habla de alteraciones o mutaciones cromosmicas cuando la porcin mutada es suficientemente grande para poder observarla por el microscopio Se clasifican en estructurales y numricas Las alteraciones pueden ser espontneas o producidas por sustancias qumicas o radiaciones (agentes clastognicos) Los efectos de las alteraciones cromosmicas son muy distintos si se dan en una clula somtica o en una germinal Muchos tipos de cncer estn relacionados con alteraciones de los cromosomas Alteraciones estructurales: Cuando una alteracin se da en un cromosoma pero no en su homlogo se dice que el individuo es heterozigoto para la aberracin Durante la meiosis los cromosomas alterados adoptan apareamientos extraos que dan lugar a gametos modificados

Desigual crossing-over: Principal causa de mutaciones

Desigual crossing-over: Motor de EVOLUCION!!

Euploidas aberrantes Monoploidas Monoploides naturales. Ejemplo: machos partenogenticos en himenpteros Monoploides aberrantes: no pueden aparear los cromosomas en la meiosis (slo hay un juego), segregan al azar. La probabilidad de que vayan todos al mismo polo y den un gameto viable es 0.5x-1. Son individuos estriles. Origen de triploidas y tetraploidas La migracin de todos los cromosomas hacia el mismo polo durante la meiosis produce gametos 2x Dos gametos 2x se fusionan y dan uno 4x o bien uno 2x se fusiona con uno x y resulta un 3x Tambin un vulo 2x fecundado por dos espermatozoides dara un 4x Triploidas Las naturales son autotriploidas Artificialmente cruzando un 2x con un 4x se puede obtener un 3x Los triplodes son estriles porque sus meiosis son aberrantes:

Monosomias

Trisomias

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