ARTCULO DE REVISIN

MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD

Lupus Eritematoso Sistmico

George C. Tsokos, MD N Engl J Med 2011; 365:2110-2121 01 de diciembre 2011 doi: 10.1056/NEJMra1100359 Compartir: Artculo Referencias Citando los artculos (64) Letras

Aunque el trmino "lupus eritematoso", fue presentado antes del 19 del siglo los mdicos para describir lesiones en la piel, le tom casi 100 aos para darse cuenta de que la enfermedad es sistmica y no escatima ningn rgano y que es causada por una respuesta autoinmune anormal.1 La heterogeneidad clnica de la enfermedad oblig a la

creacin de 11 criterios ( Tabla 1 TABLA 1

del American College of Rheumatology

criterios para el Diagnstico de Lupus Eritematoso Sistmico (LES).), con 4 necesarios para el

diagnstico formal de lupus eritematoso sistmico (LES).2 La participacin de rganos y tejidos vitales como el cerebro, la sangre y los riones en la mayora de los pacientes, la gran mayora de los cuales son mujeres en edad frtil, impulsa los esfuerzos por desarrollar herramientas de diagnstico y teraputicos eficaces ( Figura 1 FIGURA 1

Descripcin general de la patognesis de la Sistmico Lupus eritematoso.). La

prevalencia vara entre 20 y 150 casos por 100.000 habitantes, con mayor prevalencia en el Brasil, y parece estar aumentando a medida que la enfermedad se reconoce con mayor facilidad y aumenta la supervivencia. En Estados Unidos, las personas de ascendencia africana, hispanos o asiticos, en comparacin con los de otros grupos raciales o tnicos, tienden a tener una mayor prevalencia de LES y una mayor participacin de los rganos vitales. La tasa de supervivencia a 10 aos es de un 70%. 3 Las diversas manifestaciones clnicas del LES presentan un desafo para el clnico. Hay varios mecanismos que conducen a la prdida de la auto-tolerancia y la disfuncin de rganos. En este artculo se resumen los genticos, factores epigenticos, ambientales, hormonales, y inmunorreguladora que contribuyen a la expresin de la lesin tisular y las

manifestaciones clnicas y tambin describe los esfuerzos para desarrollar tratamientos racionales para la enfermedad.

INFLUENCIAS EN EL LES
Influencias genticas Los factores genticos confieren una predisposicin para el desarrollo de SLE. 4 Aunque en casos raros SLE puede estar asociada con la deficiencia de un solo gen (por ejemplo, los componentes del complemento C1q y C4), 4,5 la enfermedad ms comnmente resultados del efecto combinado de variantes en un gran nmero de genes. La falta de C4 se ha relacionado con una menor eliminacin de las clulas B autorreactivas (comprometer la seleccin negativa), 6 mientras que la falta de C1q conduce a la eliminacin deficiente de necrtico (residuos) de material. 7 Cada alelo contribuye slo mnimamente, y el efecto acumulativo de varios genes es necesario aumentar sustancialmente el riesgo de SLE. . La mayora de los polimorfismos de nucletido nico (SNP) asociados con SLE cada dentro de las regiones de ADN no codificadoras de inmunitarias relacionadas con la respuesta genes 8Algunos genes se han asociado con varias enfermedades autoinmunes (por ejemplo, STAT4 yPTPN22 con la artritis reumatoide y la diabetes), mientras que otros

parecen aumentar el riesgo de LES especficamente ( Figura 2 FIGURA 2

loci de cromosomas y genes asociados con LES.). Algunos SNP relacionado con SLE se han

identificado los genes cuyos productos pueden contribuir a la anormal funcin de clulas T en el LSE (CD3- 9 y PP2Ac 10 ). Un reciente estudio a gran escala replicacin confirmado algunas de estas asociaciones e identificado TNIP1, Prdm1, JAZF1, UHRF1BP1, y IL10 como lugares de riesgo para el LES. 11 Aunque estos resultados son prometedores, los loci identificados hasta ahora puede dar cuenta de slo el 15% de la heredabilidad de la LES. 12 Adems, un nmero de copia alterada de ciertos genes, tales como C4, 13 FCGR3B, 14 y TLR7, 15 se ha relacionado con la enfermedad de expresin. Influencias ambientales Los cambios epigenticos tales como la hipometilacin del ADN se han atribuido a los medicamentos que se sabe causan SLE. 16 fumar y la exposicin a la luz ultravioleta se han implicado en estudios epidemiolgicos. 17 La posibilidad de que los virus pueden desencadenar LES se ha considerado en los ltimos 40 aos. La seroconversin ms rpida de Epstein-Barr (VEB) 18 y una mayor carga viral 19 en pacientes con LES que en sujetos normales, la similitud molecular entre el antgeno EBV nuclear 1 y el comn lupus autoantgeno Ro, y la incapacidad de las clulas T CD8 + a control de clulas infectadas con EBV B 20 sugieren que los virus pueden contribuir a la expresin de lupus. Las hormonas femeninas y el Sexo

Las hormonas contribuyen a travs de mecanismos desconocidos para la mayor prevalencia del LES en mujeres. 1 El cromosoma X puede contribuir de manera independiente de las hormonas porque en ratones castrados de ambos sexos que han sido manipulados genticamente para expresar XX, XO (hembra), XY, XXY (masculino o ) combinaciones, la presencia de dos cromosomas X aumenta la gravedad de SLE. 21 Entre los genes que se sabe que contribuyen a la patogenia del LES es CD40, que se encuentra en el cromosoma X. El embarazo puede agravar SLE, y aunque no est claro si el aumento niveles de estradiol o la progesterona juega un papel, una relacin entre el resultado del embarazo y el estado de la enfermedad en la concepcin se ha observado 22 , de hecho, los niveles de estas hormonas son ms bajos durante los trimestres segundo y tercero en pacientes con LES que en sano mujeres embarazadas. 23 El tratamiento con dehidroepiandrosterona ha mostrado algn beneficio clnico. 24 El embarazo en pacientes con LES presenta un desafo clnico que requiere la participacin de especialistas pertinentes. Regulacin epigentica de la expresin gnica Accesibilidad del ADN a factores de transcripcin, y por lo tanto la expresin de genes, est regulada por la metilacin del ADN y las histonas modificaciones (metilacin y acetilacin).Hidralazina y procainamida inhibir la metilacin del ADN y puede inducir manifestaciones de lupus en personas sanas. 16 Las regiones reguladoras de algunos genes que se sabe estn involucrados en la patognesis de la enfermedad ( ITGAL, CD40LG, CD70, y PPP2CA ) han informado de que se hipometilados en LES. El reclutamiento de histona desacetilasa 1 a la IL2 promotor suprime su expresin. 25 Tricostatina A, un inhibidor de la histona deacetilasa, normaliza la funcin de las clulas T de pacientes con SLE, y el tratamiento de propensos al lupus ratones resulta en mejora de la enfermedad. 26 Las clulas inmunes y citocinas Antgeno mediada por el receptor de activacin es alterado en las clulas T y B de pacientes con LES, y los eventos tempranos de sealizacin se amplifican. 27 El receptor de clulas T CD3 complejo, que reconoce y se une al antgeno y autoantgeno y enva seales de activacin para el interior de la celda, se "recableado" en las clulas T, con el CD3- cadena sustituye por el FcR- cadena comn. En la transmisin de la seal intracelularmente, la tirosina quinasa de bazo (SYK) se utiliza en lugar de la cannica 70kD protena asociada (ZAP-70). 27 balsas de lpidos, colesterol ricos en andamios que contienen protenas de sealizacin en la membrana superficial de las clulas , estn presentes en los agregados que son metablicamente activa, y su inhibicin en zonas propensas a lupus ratones resulta en un cambio en la expresin de la

enfermedad 28 (Figura 3 FIGURA 3

Vista general de T-Cell Signaling temprana y

la transcripcin de genes-anormalidades en pacientes con SLE.).

Deficiencia en la produccin de interleucina-2 ha sido atribuida a la unin del represor transcripcional AMP cclico -respuesta elemento modulador, que es promovida por niveles aumentados de calcio / calmodulina dependiente de la protena quinasa IV (CAMK4), 29 y a la unin disminuida de la potenciador fosforilados AMP cclico respuesta elemento protena de unin, que es causada por la PP2Ac fosfatasa sobreexpresado. 30 Cantidades limitadas de interleucina-2, a su vez, dan como resultado una pobre actividad de las clulas T citotxicas y por lo tanto un mayor riesgo de infeccin, que es un causa principal de enfermedad y muerte en pacientes con SLE. 27 Falta de interleucina-2 tambin resulta en la supresin de la activacin inducida por la muerte celular y, por lo tanto, el aumento de la longevidad de las clulas T autorreactivas en los pacientes con LES. 27 La interleucina-17 es producida principalmente por las clulas T activadas y juega un papel importante en la respuesta inmune contra ciertas bacterias y hongos. 31 Un alto porcentaje de clulas T CD4 + y un nmero incrementado de sangre CD3 + CD4-CD8-clulas T en estos pacientes producir interleucina-17, y estos tipos de clulas sede del rin en pacientes con nefritis lpica. 32 Los estudios en ratones propensos al lupus apoyan el papel de la interleucina-17 en la patogenia del LES. 33 La expresin de la molcula de adhesin CD44 est anormalmente aumentada en clulas T de pacientes con LES. 34 Adems, dichas clulas migran a tasas mayores en respuesta a la quimiocina CXCL12, lo ms probable debido a que expresan receptores CXCR4 ms que a las clulas T de los sujetos sanos, lo que les permite migrar hacia los rganos inflamados. 34,35 La expresin de CD44 y CD44 variante 3 variante 6 aumenta en las clulas T de pacientes con LES, y estas clulas infiltran los riones en estos pacientes. 27 En SLE activo, una enfermedad marcada reduccin dependiente de la actividad en el nmero de clulas B vrgenes que se observa, y el nmero de clulas de plasma se increment en la sangre perifrica. 36 Todos los subgrupos de clulas B-(B1 y B2, en las clulas foliculares y el tanto zonas marginales) contribuir a la produccin de autoanticuerpos. Las clulas B son esenciales para la expresin de la enfermedad. Adems de la produccin de autoanticuerpos, que median el dao tisular (tal como se describe ms adelante), el proceso B clulas y presentan antgenos y autoantgenos de las clulas T y contribuyen a la expresin de la enfermedad (al menos en ratones propensos al lupus), incluso independientemente de su capacidad para producir anticuerpos . 37

Compromiso de los puestos de control de tolerancia, junto con otros factores, puede conducir a una mayor produccin de autoanticuerpos. 38 El nmero de clulas de unin al ADN B (reconocidos con un pptido que se ve en la estructura como el ADN) se increment en antgenos expuestos y no expuestos a antgeno B clulas y se correlaciona con la actividad de la enfermedad. 39 aumento de la sealizacin de receptores de las clulas B- 40 se puede facilitar mediante limitada Fc receptor tipo II mediada por la supresin. 41 variantes de la lnea germinal del acetilesterasa cido silico, una enzima que limita la sealizacin de receptores de antgenos de linfocitos B, son vinculada a las enfermedades autoinmunes LES y otras;. estas variantes han reducido la actividad y por lo tanto pueden contribuir a un aumento de la sealizacin de clulas B42 Una variante de la protena tirosina fosfatasa, nonreceptor tipo 22, que se asocia con aumento de la actividad de la fosfatasa est ligada a la autoinmunidad, 43 y se ha propuesto que al suprimir la sealizacin de receptores de clulas B, la variante limita la seleccin negativa de los linfocitos autorreactivos. Las respuestas de anticuerpos en general son ms bajos de lo normal despus de la inmunizacin de pacientes con SLE contra el toxoide del ttanos o la gripe haemophilus, pero la mayora de los pacientes tienen respuestas protectoras. Respuestas bajos estn asociados con SLE s y con el tratamiento con medicamentos inmunosupresores. 44 pacientes con SLE siempre deben ser vacunados (pero slo con las vacunas muertas) para obtener toda la proteccin posible contra las infecciones. El interfern-, el ligando CD40, nucleosomas libres, y autoanticuerpos ADN diferenciacin causa complejos y la activacin de clulas dendrticas normales 45-47 y estimular su produccin de citoquinas. 27 Las clulas dendrticas pueden promover o suprimir la respuesta inmune. Las clulas dendrticas plasmacitoides secretan grandes cantidades de interfern de tipo I (interfern-) sobre la infeccin viral a causa de la activacin de los receptores tipo toll 7 y 9, 48 y estas clulas son probablemente la principal fuente de interfern- en pacientes con LES. Interfern-inducible genes estn regulados en la mayora de los pacientes con SLE, en comparacin con los controles normales o pacientes con otras enfermedades reumticas. 49,50 El nmero de clulas dendrticas plasmacitoides se reduce en la sangre perifrica, pero ellos se infiltran ampliamente piel y renal lesiones en los pacientes con LES. 51

TISSUE INJURY EN EL LES

Los complejos inmunes son actores centrales en la lesin tisular en el LES. Se forman en grandes cantidades como anticuerpos antinucleares se unen al material nuclear abundante en la sangre y los tejidos, y que no se borran rpidamente debido a que el Fc y receptores del complemento son numricamente y funcionalmente deficiente. 52 Adems de activar el complemento, los complejos inmunes pueden alterar la la funcin de los receptores Fc. Defectuoso eliminacin de los complejos inmunes se asocia genticamente con

polimorfismos en los genes de los receptores Fc 53 y el gen del receptor de C3bi ( ITGAM ). 54 En el rin, los complejos inmunes se acumulan en las zonas subendoteliales y mesangiales primero, seguido por la deposicin de la membrana basal y reas

subepiteliales ( Figura 4 FIGURA 4

Caractersticas de la nefritis lpica en la

tincin de inmunofluorescencia y microscopa electrnica de transmisin.). Los complejos inmunes

que contienen catinicos anticuerpos anti-ADN 55 y los anticuerpos contra la regin similar a colgeno de C1q 56 tienen una mayor propensin a acumular en el rin. Anticuerpos anti-ADN y anti-nucleosoma contribuir a nefritis lpica, 57 complejos inmunes y anticromatina cromatina estn presentes en el mesangio de pacientes con nefritis lpica. 58Adems, los complejos inmunes pueden acumularse en la piel y el sistema nervioso central. Los complejos inmunes puede unirse a receptores expresados por tejidos especficos de clulas y alterar su funcin, pero ms importante, los complejos de causar un influjo de clulas inflamatorias mediante la activacin de la cascada del complemento. Aunque el espectro de especificidades de autoanticuerpos en el LES es extenso, slo unos pocos se han demostrado que contribuyen a la lesin tisular relacionada con la enfermedad. Anti-clulas sanguneas anticuerpos que activan el complemento y citopenias causa son tpicos. Anti-clulas T (CD3 y receptor de clulas T) anticuerpos suprimir la produccin de interleucina-2. 29 anticuerpos anti-Ro, que pueden alterar la funcin de los miocitos y las clulas del sistema de conduccin, se han relacionado con lupus neonatal y especficamente a congnita bloqueo cardaco. La presencia de anticuerpos anti-Ro pide una vigilancia especial fetal (lupus neonatal se desarrolla en slo el 2% de los fetos de madres que son positivos para estos anticuerpos) y el tratamiento. 59 Algunos anticuerpos anti-ADN reaccin cruzada con N -metil-D-aspartato (NMDAR), los cuales estn ampliamente distribuidos a travs del cerebro, con la mayor densidad en el hipocampo y la amgdala. El incumplimiento de la barrera sangre-cerebro en animales permite que estos anticuerpos para unirse a las clulas neuronales y las destruyen. AntiNMDAR anticuerpos en el lquido cefalorraqudeo y el cerebro en pacientes con SLE se han relacionado con defectos neurocognitivos. 60 Las citoquinas proinflamatorias que estn presentes en el lquido cefalorraqudeo de pacientes con SLE (interleucina-6, interfern- y la interleucina-1) comprometer la barrera sangre-cerebro. Los ratones nacidos de madres con anticuerpos anti-NMDAR tienen defectos cognitivos a travs de mecanismos que no han sido totalmente definidos. 61

Algunos pacientes con LES tienen anticuerpos contra los fosfolpidos y 2 -glucoprotena 1. La presencia de tales anticuerpos est ligada a acontecimientos trombticos y muerte fetal en ratones y se conoce como el sndrome antifosfolpido. 62 anticuerpos antifosfolpidos interferir con el sistema de coagulacin (especialmente protena C) y la funcin de las clulas endoteliales. Estos anticuerpos aumentan la expresin de molculas de adhesin en la superficie de las clulas endoteliales, induce la produccin de factor tisular, y por lo tanto promover la formacin de trombos.62 anticuerpos antifosfolpidos tambin las plaquetas agregadas. La prdida del feto se ha relacionado con la activacin del complemento por anticuerpos antifosfolpidos que se unen a las clulas del trofoblasto placentario. Las dosis bajas de heparina (que tambin se ha demostrado que inhiben la activacin del complemento) pueden reducir el riesgo de prdida fetal en pacientes con el sndrome antifosfolpido. 63 Ciertos anticuerpos de origen natural y de autoanticuerpos (contra el ADN, los fosfolpidos, las histonas, y ribonucleoprotena) puede unirse a los tejidos isqumicos, activar el complemento, y causar daos. Tales hallazgos experimentales pueden explicar por qu algunos pacientes con LES presentan brotes de la enfermedad despus de experimentar un evento estresante. 64 Las clulas T se infiltran los tejidos, incluyendo la piel y el rin, donde contribuyen a la lesin tisular. Sangre perifrica las clulas T de pacientes con LES con las molculas de adhesin expresa, como CD44 que pueden permitir a las clulas T a la casa de manera inapropiada a los tejidos cuando CD44 se asocia con su compaero de sealizacin, Perm (fosforilada ezrin, radixina y moesina). CD44 + perm + clulas se encuentran en los riones de los pacientes con LES. 34Muchas de estas clulas CD3 + CD4-CD8-y secretan interleuquina-17, lo que contribuye a la inflamacin, particularmente a travs del reclutamiento de clulas polimorfonucleares. 32 clulas polimorfonucleares son fcilmente reconocido en la biopsia renal material de pacientes con nefritis lpica. Las clulas B tambin estn presentes, aunque no se sabe si estas clulas producen autoanticuerpos. 65 Especficos de tejido clulas contribuyen a la expresin de la enfermedad, y su importancia no debe ser subestimada. En el rin, las clulas mesangiales, clulas intersticiales, y podocitos adquirir presentadoras de antgeno propiedades y secretan citocinas proinflamatorias cuando se exponen al interfern-. Las clulas mesangiales de propensos al lupus ratones producen -actinina, que est dirigida por anticuerpos anti-actinina y que refuerza la respuesta inflamatoria. 66produccin calicrena parece mitigar nefritis lupus murino y humano, y son genes de calicrena-polimorfismos y SNPs promotor-gen asociado con el desarrollo de nefritis en pacientes con LES. 67 En la piel, los queratinocitos que estn expuestas a la luz ultravioleta convertido apopttica y liberar el material nuclear, que no se elimina de manera eficiente en los pacientes con LES. Este material nuclear puede adems estimular el sistema inmune. El espacio libre de

material nuclear generada por la muerte de los queratinocitos y otras clulas est mediada por amiloide srico P, c-Mer quinasa, IgM, C1q, y DNasa, una deficiencia gentica de cualquiera de ellos en ratones o humanos conduce invariablemente a la LES. 7 ,
68 pacientes con deficiencia de C1q, lo cual es raro, son especialmente fotosensible. La

expresin de otros rganos especficos de molculas es importante para determinar qu rgano u rganos estn daados. Expresin del receptor de factor de necrosis tumoral 1 es necesaria para la expresin de la enfermedad de la piel, mientras que proporciona proteccin contra la inflamacin del rin. 69 La aterosclerosis, que se atribuyen los eventos vasculares son significativamente ms frecuentes en los pacientes con LES que en personas sanas emparejadas. 70,71 Varios factores contribuyen a este aumento en la frecuencia, incluyendo anticuerpos contra las lipoprotenas, lipoprotenas oxidadas, la hipertensin y el sndrome metablico. 72 Las clulas endoteliales pueden llegar a ser heridas a causa de complejos inmunes y las molculas inflamatorias. 73 Posteriormente, expresan molculas de adhesin para atraer los linfocitos y monocitos, que se adhieren a y se infiltran en el espacio subendotelial o desprenderse. Aumento del nmero de clulas endoteliales se encuentran en la sangre de pacientes con LES. 74

LOS PATRONES DE EXPRESIN DE GENES EN EL LES

Clulas sanguneas perifricas de los nios con LES muestran un patrn de expresin nica de genes relacionados con granulopoyesis e inducida por interfern, y el tratamiento con prednisona elimina estos caractersticos patrones de expresin gentica. 75 Sin embargo, se necesita ms informacin para establecer la firma llamada interfern como un biomarcador de la enfermedad. 50El perfil de expresin de factores de transcripcin en clulas T CD8 + se correlaciona con patrones clnicos de la enfermedad. 76

LAS PERSPECTIVAS DE NUEVAS TERAPIAS

Los pacientes con LES son tratados con frmacos antiinflamatorios no esteroideos, agentes antipaldicos, los glucocorticoides y los frmacos inmunosupresores, como la

azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato y micofenolato mofetil ( Tabla 2 TABLA 2

Enfoques de tratamiento para el lupus eritematoso sistmico.). La eleccin del frmaco est

determinada en gran medida por la gravedad de la enfermedad y la funcin del rgano afectado. Adems de tener efectos antiinflamatorios, inhibidores de la ciclooxigenasa-2 se han demandado para promover la muerte de las clulas T autorreactivas. 77 El agente

antipaldico hidroxicloroquina tiene valor teraputico y la toxicidad limitada. Se inhibe la funcin de receptores de tipo toll que contribuyen a la autoinmunidad. 78 pulsos de ciclofosfamida (infusiones intravenosas cada mes o cada dos meses en dosis ms bajas) son eficaces en el tratamiento de la nefritis lpica, aunque existen graves efectos secundarios potenciales, incluyendo la supresin de la mdula sea, infecciones, y la supresin gonadal. 79 micofenolato mofetilo ha sido considerable valor teraputico con pocos efectos secundarios, 80,81 , pero sus efectos a largo plazo con respecto a la preservacin de la funcin renal no han sido probados. 82 Estimulador de linfocitos B (BLyS) es una citoquina que est implicada en la supervivencia de las clulas B, la formacin de centro germinal, y T-dependiente de las clulas T y de clulas independiente de conmutacin de inmunoglobulina de clase. Se une a la superficie de las clulas B y acta con el receptor de clulas B en la transduccin de seal. 83 Los estudios en ratones han demostrado un papel de BLyS en la expresin de lupus. 83 El bloqueo de BLyS 84 con un anticuerpo anti-BLyS result en una pequeo pero significativo efecto beneficioso clnico en el primer ao de tratamiento en pacientes con enfermedad leve o moderada. 85 Este anticuerpo (belimumab) est aprobado por la Administracin de Alimentos y Medicamentos para su uso en el tratamiento del lupus. La interleucina-6 promueve la produccin de anticuerpos en seres humanos y ratones con lupus 86y est presente en la orina de pacientes con nefritis lpica. 87 Un anticuerpo monoclonal contra el receptor de la interleucina-6 (tocilizumab) fue juzgado ser prometedores en un ensayo clnico de fase 1. La activacin del complemento est profundamente aumentada en los pacientes con LES, y la inhibicin de C5 con un anticuerpo (eculizumab), que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxstica nocturna, se est considerando. 88 Las citocinas proinflamatorias interleucina-17 y la interleucina 23-son importantes en la patognesis de la nefritis lpica en zonas propensas a los ratones. Dado que la interleuquina-17 de las clulas productoras se encuentran no slo en la sangre perifrica, sino tambin en el rin inflamado en pacientes con LES, 32,33 bloqueo de la interleucina17, interleucina-23, o ambos pueden justificar evaluacin. Deplecin de clulas B en el tratamiento de la artritis reumatoide autoinmune y ha mostrado cierta eficacia clnica. A quimrico anti-CD20 (rituximab) ha mostrado promesa inicial en pequeos estudios y series de casos que involucran a pacientes con LES, 89-91 , pero un ensayo con rituximab en pacientes con moderada a severa SLE no llegaron a sus puntos finales primarios. 92As, el papel, si lo hay, de la deplecin de clulas B en el tratamiento de LES no est claro. Este tratamiento puede no llegar a buen trmino hasta que comprendamos los efectos inmunes a corto plazo ya largo plazo del agotamiento de clulas B. Por ejemplo, el aumento de la produccin de BLyS despus de deplecin de

clulas B puede contrarrestar el beneficio clnico esperado.Rituximab ms belimumab puede ser una combinacin racional de probar. Un mtodo para restablecer la tolerancia de las clulas B en pacientes con SLE implica el uso de un compuesto que lleva cuatro piezas cortas de ADN destinados a promover nivelacin y la internalizacin de inmunoglobulina de superficie, haciendo que las clulas B no puede reconocer ADN. Sin embargo, un estudio clnico demostr que el uso de este compuesto era ineficaz. 93Restauracin de la tolerancia de clulas T con componentes peptdicos de autoantgenos putativos se est probando en ensayos clnicos. 94 Los esfuerzos para bloquear la interaccin entre clulas T y B han llevado a la utilizacin de una molcula de fusin de los linfocitos T citotxicos antgeno 4 asociado con inmunoglobulina (abatacept), que en un ensayo de fase 2 no cumpli con los puntos finales establecidos. 95coestimulador inducible , una molcula reguladora, y su ligando, el pptido relacionado con B7-1, representan otro par coestimuladora, y la interrupcin de la interaccin con un anticuerpo humano se encuentra actualmente en un ensayo de fase 1. Adems, el par coestimuladora CD40-ligando CD40 es importante en la produccin de autoanticuerpos, pero el uso de anticuerpos para interrumpir la interaccin tuvo considerables efectos secundarios en ensayos clnicos. 27 En el desarrollo de terapias basadas en anticuerpos biolgicos para LES, el mecanismo de accin se debe considerar cuidadosamente. Por ejemplo, los niveles del complemento son bajos en pacientes con enfermedad severa, y la porcin Fc del anticuerpo puede ser necesario diseada para facilitar la activacin del complemento mxima. Ciertos receptores de Fc-variantes que se encuentran a menudo en pacientes con LES 96 no permiten una unin suficiente de las subclases de IgG, por lo que las inmunoglobulinas apropiadas pueden necesitar ser seleccionados o diseados. De molculas pequeas inhibidores de quinasas tales como Syk y CAMK4 que son anormalmente expresados en las clulas inmunes de los pacientes con LES pueden presentar nuevas oportunidades teraputicas. La correccin de los niveles de estas quinasas in vitro en clulas T de pacientes con SLE resultados en la normalizacin de la sealizacin celular y la produccin de interleucina-2. 27 Los inhibidores de la quinasa o bien se ha demostrado para prevenir o suprimir la enfermedad en ratones propensos al lupus. 97,98 inhibidores del factor nuclear de clulas T activadas (NFAT), tales como tacrolimus, puede beneficiar a pacientes con LES, como debe dipiridamol, que junto con su funcin antiplaquetaria inhibe la calcineurina mediada por la actividad de NFAT. 99 El objetivo mamfero de la rapamicina (mTOR), que desempea un papel en varias rutas metablicas clave, aumenta en las clulas T de pacientes con SLE, y el tratamiento de las clulas con rapamicina (es decir, sirolimus) corrige el proceso de sealizacin. 100

RESUMEN

El LES es una enfermedad autoinmune que afecta principalmente a las mujeres y por lo general tiene manifestaciones en mltiples rganos. Aberraciones del sistema inmune, as como hereditarias, hormonales y factores ambientales, contribuir a la expresin de dao de rgano. Los complejos inmunes, autoanticuerpos, linfocitos autorreactivos, clulas dendrticas, y factores locales estn todos involucrados en manifestaciones clnicas del LES. Las terapias biolgicas y frmacos de molculas pequeas que pueden corregir el inmune aberrante funcin de las clulas se estn desarrollando en la esperanza de que puedan ser ms eficaces y menos txicos que los tratamientos actuales.