Apostila Farmacologia

Praf. Dr. Itamar S.
de Oliveira-Jnior
APOSTlLADE FARMACOLOGIA BSICA
PROF. DR. ITAMAR S. DE OLIVEIRA-JNIOR
CURSO DE ENFERMAGEM - NOTURNO

2009
ProL Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior
IMPORTANTE
Esta apostila visa auxiliar o aluno para os aspectos da farmacologia bsica, de forma alguma substitui os livros indicados como bibliografia (abaixo), uma vez que se encontra resumida, alm disto nenhuma conduta aqui descrita deve ser empregada sem o prvio conhecimento de um mdico.
Tambm solicito que qualquer sugesto ou crtica ou provveis faltas sejam encaminhadas ao Autor, no casso de faltas enviar a pgina e linha em que se encontram e sugerir referncia para o aprimoramento desta Apostila.
Clayton BD, Stock YN. Farmacologia na prtica de enfermagem. 13.ed, Elsevier, 2006, Rio de Janeiro Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 6.ed, Elsevier, 2007, Rio de Janeiro
Atenciosamente, Prof. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior Email: ijuniors@hotmail.com
Profe Dr. Itamar
s. de
Oliveira-Jnior
Sumrio Tpico 1. Farmacologia 2. Vias de Administrao 3. Farmacodinmica 4. Benzodiazepnicos e Barbitricos 5. Analgsicos Opiides de Anestsicos 6. Antiintlamatrios no esterides 7. Drogas utilizadas na Esquizofrenia 8. Drogas Adrenrgicas e Antiadrenrgicas 9. Drogas Colinrgicas 10. Bloqueadores da Juno Neuromuscular 11. Antiarritmicos 12. Antihipertensivos 13. Frmacos que agem na hemostasia 14. Frmacos que agem no Sistema Respiratrio 15. Referncias Bibliogrficas Pgina
03 08 14 19 38 44
53 73
79
83
86
109
120
130
147
/./
..
Prof. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior
1. Farmacologia: Conceitos Gerais Estudo dos frmacos: fonte, solubilidade, absoro, destino no organismo, mecanismo de ao, efeito, reao adversa (RAM). Frmaco (pharmacon = remdio): estrutura qumica conhecida; propriedade uma funo fisiolgica j existente. No cria funo. Medicamento comprovadas Todo medicamento um frmaco, mas nem todo frmaco um medicamento. Droga (drug (medicamentum de modificar
= remdio)
frmaco
com
propriedades
benficas,
cientificamente.
remdio,
medicamento,
droga):
substncia
que
modifica
a funo
fisiolgica com ou sem inteno benfica. Remdio (re = novamente; medior = curar): substncia animal, yegetal, mineral ou sinttica; procedimento (ginstica, massagem, acupuntura, banhos); f ou crena; influncia: usados
com inteno benfica. Divises da farmacolo2ia Farmacodinmica: Farmacocintica: Farmacologia mecanismo de ao. destino do rnrmaco. eficcia e RAM do frmaco nos animais (mamferos).
pr-clnica:
Farmacologia clnica: eficcia e RAM do frmaco no homem (voluntrio sadio; voluntrio doente). Farmacognosia (gnsis
= conhecimento):
estudo das substncias ativas animais, vegetais e
minerais no estado natural e sua fontes. Farmacoterapia medicamentos. Fitoterapia: uso de frmacos vegetais (plantas medicinais). Farmacotcnica: arte do preparo e conservao do medicamento em formas farmacuticas. estudo das RAM, do risco/beneficio e custo dos medicamentos (assistncia farmacutica): orientao do uso racional de
Farmacoepidemiologia: numa populao.
Farmacovigilncia: trmacolgica,
deteco
de RAM,
validade,
concentrao, custo,
apresentao, de
eficcia de
industrializao,
comercializao,
controle
qualidade
medicamentos j aprovados e licenciados pelo Ministrio da Sade. Farrnacocintica - o estudo da velocidade com que os frmacos atingem o stio de ao e so eliminados do organismo, bem como dos diferentes fatores que influenciam na quantidade de frmaco a atingir o seu stio. Basicamente, estuda os processos metablicos de absoro,
distribuio, biotransformao e eliminao das drogas. Absorco - a passagem do frmaco do local em que foi administrado sistmica. Constitui-se do transporte da substncia para a circulao biolgicas.
atravs das membranas
Tratando-se da via de administrao intavenosa, no se deve considerar a absoro, uma vez que, neste caso, o frmaco administrado diretamente na corrente sangnea. Alguns fatores influenciam a absoro, tais como: caractersticas droga, veculo utilizado na formulao, fisico-quimicas da
perfuso sangnea no local de absoro, rea de
absoro qual o frmaco exposto, via de administrao, forma farmacutica, entre outros. As principais vias de administrao de frmacos so: via oral (a mais usada), via intravenosa, via intramuscular, via subcutnea, via retal. Cada uma dessas vias possui caractersticas
prprias, que influenciam na absoro. Aps a absoro plasmticas do frmaco, uma frao deste geralmente se liga a protenas
(principalmente
a albumina) ou protenas de tecidos, formando um complexo
reversvel. A outra frao circula livremente pelo fluido biolgico. importante frisar que apenas a poro livre, dissolvida no plasma, farmacologicamente ativa. O complexo
protena-frmaco atua como um reservatrio do frmaco no sangue. Esta relao droga ligada! droga livre definida por um equilbrio. A ligao protica geralmente inespecfica,
variando de acordo com a afinidade do frmaco pela protena. Desse fato que se explica o deslocamento de um frmaco por outro de maior afinidade pela protena. Biodisuonibilidade - indica a quantidade de drogas que atinge seu local de ao ou um fluido
biolgico de onde tem acesso ao local de ao. uma frao da droga que chega circulao sistmica. Bioe{Juivalncia - a equivalncia farmacutica entre dois produtos, ou seja, dois produtos so bioequivalentes quando possuem os mesmos princpios potncia. 4 ativos, dose e via de
administrao, e apresentam estatisticamente-an1~~ma
Distribuico distribuio
- a passagem de um frmaco da corrente sangnea para os tecidos. A afetada por fatores fisiolgicos e pelas propriedades fisico-qumicas da
substncia. Os frmacos pouco lipossolveis, permear membranas muito biolgicas, lipossolveis sofrendo podem
por exemplo, possuem baixa capacidade de assim restries em sua distribuio. de tecido J as adiposo,
substncias prolongando
se acumular
em regies
a permanncia do frmaco no organismo. Alm disso, a ligao s protenas
plasmticas pode alterar a distribuio do frmaco, podendo limitar o acesso a locais de ao intracelular. Biotransformao ou metabolismo - a transformao do frmaco em outra(s)
substncia(s), por meio de alteraes qumicas, geralmente sob ao de enzimas inespecficas. A biotransformao nervoso. Entre os fatores que podem influenciar o metabolismo dos frmacos esto as caractersticas da espcie animal, a idade, a raa e fatores genticos, alm da induo e da inibio enzimticas. Induo enzimtica - uma elevao dos nveis de enzimas (como o complexo Citocromo P450) ou da velocidade dos processos enzimticos, resultantes em um metabolismo acelerado do frmaco. Alguns frmacos tm a capacidade de aumentar a produo de enzimas ou de aumentar a velocidade de reao das enzimas. Como exemplo, podemos ctar o Fenobarbital, um potente indutor que acelera o metabolismo concomitantemente. Inibico enzimtica - caracteriza-se por uma queda na velocidade de biotransformao, de outros frmacos quanto estes so administrados ocorre principalmente no fgado, nos rins, nos pulmes e no tecido
resultando em efeitos farmacolgicos prolongados e maior incidncia de efeitos txicos do frmaco. Esta inibio em geral competitiva. Pode ocorrer, por exemplo, entre duas ou mais , drogas competindo pelo stio ativo de uma mesma enzima. Metablito - o produto da reao de biotransformao diferentes de um frmaco. Os metablitos apresentam atividade
possuem propriedades farmacolgica reduzida
das drogas originais. Geralmente, mais hidroflicos,
e so compostos
portanto,
mais facilmente
eliminados. Em alguns casos, podem apresentar alta atividade biolgica ou propriedades txicas.
Excreo ou eliminao - a retirada do frmaco do organismo, seja na forma inalterada ou
na de metablitos ativos e/ou inativos. A eliminao ocorre por diferentes vias e varia conforme as caractersticas fsico-qumicas da substncia a ser excretada.
Meia-vida - a meia-vida (Tl/2) o tempo necessrio para que a concentrao plasmtica de
determinado frmaco seja reduzida pela metade. Supondo ento que a concentrao plasmtica atingida por certo frmaco seja de 100 Jlg/rnLe que sejam necessrios 45 minutos para que esta concentrao chegue a 50 Jlg/mL, a sua meia-vida de 45 minutos.
Efeito de primeira passa2em (EPP ou FPE) - o efeito que ocorre quando h
biotransformao do frmaco antes que este atinja o local de ao. Pode ocorrer no intestino e, principalmente, no figado.
Estado de eauilbrio estvel (steadv state)- o ponto em que a taxa de eliminao do
frmaco igual taxa de biodisponibilidade, ou seja, quando o frmaco encontra-se em concentrao constante no sangue. "
Clearance ou depurao - a medida da capacidade do organismo em eliminar um frmaco.
Esta medida dada pela soma da capacidade de biotransformao de todos os rgos metabolizados. Assim, se um frmaco biotransformado nos rins, figado e pulmes, o c1earancetotal a soma da capacidade metabolizadora de cada um desses rgos, isto , a soma do c1earanceheptico com o c1earancerenal com o c1earancepulmonar.
Terapia de dose nica - nesta, a administrao da dose seguinte se d quando toda a dose
anterior eliminada. Ou seja, o intervalo entre as doses deve ser um tempo suficiente para que o organismo elimine totalmente a dose anterior (em geral, um tempo maior que 10 meiasvidas). Dessa forma, no h acmulo de frmaco na circulao.
Terapia de dose mltipla - neste caso, ao contrrio daquilo que ocorre em doses nicas, o
intervalo entre doses menor do que aquele necessrio para a eliminao da dose anterior. Por isso, ocorre acmulo da droga no sangue, at que se atinja o equilbrio estvel.
Dose de ataaue ou inicial - a dose de determinado frmaco que deve ser administrada no
incio do tratamento, com o objetivo de atingir rapidamente a concentrao efetiva (concentrao-alvo).

Dose de manuteno - a dose necessria para que se mantenha uma concentrao
plasmtica efetiva. Utilizada na terapia de dose mltipla, para que se mantenha a concentrao no estado de equilbrio estvel.
Praf. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior
Pico de concentraco
plasmtica
- a concentrao plasmtica mxima atingida pelo
frmaco aps a administrao oral.

Curva de concentrao plasmtica - o grfico em que se relaciona a concentrao
plasmtica do frmaco versus o tempo decorrido aps a administrao. A rea sob a curva ou extenso da absoro um parmetro farmacocintico utilizado para determinar a quantidade de droga aps a administrao de uma nica dose.
Compartimento central - a soma do volume plasmtico com o lquido extracelular dos
tecidos altamente perfundidos (como pulmes, corao, figado), onde a concentrao da droga difundida instantaneamente.
Compartimento perifrico - formado por tecidos de menor perfuso, este compartimento
precisa de mais tempo para que seja atingido um equilbrio de concentrao. So tecidos como os msculos, a pele, tecido gorduroso, entre outros.
Praf. Or. Itamar S. de Oliveira-Jnior
2. VIAS DE ADMINISTRAO A administrao responsabilidade, de medicamentos
DE FRMACOS
deve ser realizada com eficincia, segurana e e, dessa orma, uma
buscando os objetivos da teraputica implementada
melhora no quadro clnico do paciente. Para tanto, deve-se ter conhecimento de alguns dados quanto ao processo de administrao: informaes farmacolgicas do medicamento
(farmacocintica, farmacodinmica,
dose mxima e efetiva, alm do intervalo entre as doses
etc.), bem como mtodos, vias e tcnicas de administrao. O mtodo de administrao dos medicamentos depende da rapidez com que se deseja a ao da droga, da natureza e quantidade da droga a ser administrada paciente. As condies do paciente determinam, e das condies do de
muitas vezes, a via de administrao
certas drogas. Conceito: Chama-se via de administrao orgarusmo. Classificao: As vias de administrao podem ser classificadas em: VIAENTERAL - oral - sublingual - retal o local onde o frmaco entra em contato com o
VIA PARENTERAL Direta intravascular
+ intravenosa
+ intra-arterial
- intramuscular - subcutnea - intradrmica - intracardaca
TPICA lndireta -drmica -conjuntival OUTRAS - inalatria - intratecal
+ peridural + subaracnidea
- intraperitoneal - intra-articular
Todavia, inmeros problemas limitam a administrao utilizadas para administrao de frmacos apresentam
de drogas, por isso as vias em alguns casos
contra-indicaes
especficos. A seguir, citarei algumas vias de administrao com seus prs e contras. 1- Administrao Enteral (oral): a ingesto o mtodo mais comum de prescrio de um
frmaco. Alm disso, o mais seguro, mais conveniente e o mais econmico. Muitas vezes, a via oral contra-indicada por: - o medicamento irritar a mucosa gstrica; - o medicamento interferir na digesto; - o paciente no poder deglutir. Alm disso, o paciente pode apresentar algum quadro cujas caractersticas o impedem de ingerir drogas, como, por exemplo, patologias do sistema digestivo. Algumas desvantagens da via oral incluem, portanto, a impossibilidade suas caractersticas de absoro de alguns agentes por causa de
----_.----
fisicas, os vmitos em resposta irritao da mucosa gastrintestinal, por enzimas digestivas' ou pelo-pH gstrico
destruio de alguns agentes farmacolgicos
bsico, irregularidades de absoro ou propulso na presena de alimentos e outros frmacos e necessidade de cooperao por parte do paciente.
2- Via Sublingual:
alguns medicamentos
so colocados
debaixo da lngua para serem
absorvidos diretamente pelos pequenos vasos sangneos ali situados. A via sublingual especialmente boa para a nitroglicerina, que utilizada no alvio da angina (dor no peito),
porque a absoro rpida e o medicamento ingressa diretamente na circulao geral, sem passar atravs da parede intestinal e pelo fgado. Mas a maioria dos medicamentos no pode ser administrada por essa via, porque a absoro , em geral, incompleta e errtica. 3- Administrao Retal - com freqncia, a via retal utilizada quando a ingesto no
possvel por causa de vmitos ou porque o paciente se encontra inconsciente. A administrao de drogas via retal, por supositrios, tem corno objetivo deixar o
frmaco livre do metabolismo de primeira passagem, no fgado, pois a droga entra em vasos que a levam direto veia cava inferior. Entretanto, muitas vezes, o supositrio penetra um pouco mais, situando-se em urna regio drenada por veias que drenam ao fgado e, dessa forma, no evitam o efeito de primeira passagem. Deve-se ressaltar o desconforto que a via retal pode proporcionar ao paciente. Alm disso, a absoro retal costuma ser irregular e incompleta e muitos frmacos provocam irritao da mucosa reta!. 4- Administrao ParenteraI: a administrao parenteral de frmacos apresenta algumas
vantagens ntidas em relao via oral. A disponibilidade mais rpida e mais previsvel. Alm disso, a dose efcaz pode ser escolhida de forma mais precisa. No tratamento emergncias, esse tipo de administrao extensamente valioso. Todavia, a injeo do frmaco tambm tem suas desvantagens. Pode ocorrer urna de
injeo intravascular acidental, a injeo pode vir acompanhada de forte dor e, s vezes, difcil para um paciente injetar o frmaco em si mesmo se for necessria a automedicao. Os custos desse tipo de interveno so outra considerao importante. Muitas vezes, a droga impedida de ser administrada pela via parenteral, por suas prprias caractersticas, ou pelas condies apresentadas pelo paciente. 5- Intravenosa: a concentrao desejada de um frmaco no sangue obtida com urna
preciso e rapidez que no so possveis com outros procedml!(~toS. Algumas caractersticas so essenciais para que uma substncia possa ser injetada pela via intravenosa: - no ser hemoltica;
10
- no ser custica; - no coagular as albuminas; - no produzir embolia ou trombose; - no conter pirognio; Em relao s condies do paciente, podemos citar: - a dificuldade de se encontrar veias adequadas picada; - a presena de tecidos com muitos hematomas ou mesmo feridos; - a intensa dor sentida pelo paciente aplicao, devida a sua doena ou outro motivo. Tambm provvel a ocorrncia de reaes desfavorveis, na aplicao via venosa.
Uma vez injetado um frmaco, no h maneira de retir-Io. Injees intravenosas repetidas dependem da capacidade em manter uma veia permevel. Em geral, a injeo intravenosa deve ser administrada lentamente e com monitorizao constante das reaes do paciente.
importante ressaltar que a aplicao de drogas depende, alm das condies j

propostas, do equipamento e do "aplicador", seja mdico, enfermeiro ou outro profissional da rea de sade. O equipamento deve ser adequado a cada mtodo, devendo ser, entre outras qualidades, descartvel. O "aplicador" do mtodo deve ser capacitado de pratic-Io, j que tem em suas mos uma grande responsabilidade. 6- Subcutnea: s pode ser usada para administrar substncias que no so irritantes para os tecidos. A absoro costuma ser constante e suficientemente lenta para produzir um efeito persistente. A absoro de substncias implantadas sob a pele (sob forma slida de pellet) ocorre lentamente ao longo de semanas ou meses. Alguns hormnios so administrados de
forma eficaz dessa maneira; ~ 7- Injeo Intramuscular: injees intramusculares depositam a medicao profundamente no tecido muscular, o qual por ser bastante vascularizado pode absorv-Ia rapidamente. Esta via de administrao fornece uma ao sistmica rpida e absoro de doses relativamente grandes (at 5 mL em locais adequados).
11
Pelo fato de possuir uma ao rpida, esta via utilizada em quadros de Reao Anafiltica, atravs da administrao intramuscular de Betametazoha ou Dexametasona, como conduta emergencial. As injees intramusculares so recomendadas para os pacientes no cooperativos ou aqueles que no podem tomar a medicao via oral e para as medicaes que so alteradas pelo suco digestivo. Os tecidos musculares possuem poucos nervos sensoriais, permitindo na injeo uma administrao menos dolorosa de medicaes irritantes. O local de uma injeo intramuscular deve ser escolhido cuidadosamente, levando em considerao o estado fsico so contra-indicadas
geral do paciente e a proposta da injeo. As injees intramusculares
em pacientes com mecanismo de coagulao prejudicados, em pacientes com doena vascular perifrica oc1usiva, edema e choque, porque estas molstias prejudicam a absoro perifrica. Alm de no serem administrado em locais inflamados, edemaciado ou irritado ou ainda em locais com manchas de nascena, tecido cicatrizado ou outras leses. 8- Via Intra-arterial: raramente empregada, quer seja pelas dificuldades tcnicas em
aplic-Ia, quer seja pelos riscos que oferece. A justificativa
de uso tem sido obter altas
concentraes locais de frmacos, antes de ocorrer sua diluio por toda circulao. Uma variante dessa a via intracardaca, hoje em desuso, desde que foi substituda pela puno de grandes vasos venosos para administrar frmacos em reanimao cardio-respiratria. 9- Intratecal: empregada quando se deseja efeitos locais e rpidos nas meninges ou no eixo crebro-espinhal, como na anestesia espinhal ou nas infeces agudas do SNC. Os frmacos algumas vezes so injetdos diretamente no espao subaracnideo espinhal. 10- Intraperitoneal: veia porta. por essa via, os frmacos penetram rapidamente na circulao atravs da intraperitoneal um procedimento
-~
A injeo
laboratorial
comum,
embora
raramente seja empregado na prtica clnica. 11- Absoro Pulmonar: os frmacos gasosos e vol~is~Ndem ser inalados e absorvidos
atravs do epitlio pulmonar e das mucosas do trato respiratrio. As vantagens so a quase instantnea absoro para o sangue" ausncia de perda heptica de primeira passagem e, no caso das doenas pulmonares, a aplicao local do frmaco no ponto de ao desejado. Entretanto, a administrao via pulmonar apresenta algumas desvantagens: - controle insatisfatrio da dose;
12
- mtodo de administrao pouco prtico; - muitos farmacos volteis e gasosos provocam irritao do epitlio pulmonar. 12- Aplicao Tpica: Mucosas - a absoro atravs das mucosas ocorre rapidamente. Na verdade, os anestsicos locais aplicados para efeito local algumas vezes so absorvidos to rapidamente que
provocam efeitos txicos sistmicos. Pele - poucas substncias penetram facilmente atravs da pele ntegra. A absoro daquelas que o fazem proporcional superficie sobre a qual so aplicadas e sua lipossolubilidade. A
absoro ocorre com maior facilidade atravs de pele com abraso, queimaduras ou solues de continuidade. As reaes inflamatrias e outros tipos de problemas que aumentam o fluxo sanguneo cutneo tambm aumentam a absoro. Para a administrao por essa via, no se deve receitar grandes quantidades irritantes do tecido. Conjuntival - os frmacos oftlmicos de aplicao tpica so prescritos basicamente por de drogas. Essas devem ser de fcil absoro e no
causa de seus efeitos locais. Em geral, no desejvel a absoro sistmica que resulta da drenagem atravs do canal naso-Iacrimal. H riscos de irritao, contaminao, ulcerao de cmea por vasoconstrio ou pela perda de reflexos. Nasogstrica (NGI) - amplamente vista como um dos procedimentos mais dolorosos
realizados em medicina de emergncia. O nariz altamente enervado e uma parte do corpo muito desconfortvel de ser manipulada. A estimulao da faringe posterior normalmente
causa engasgamento e vmito. Diferente de outros procedimentos de emergncia mdica, NGI normalmente realizado sem sedao devido preocupao relativa a ocorrncia potencial de vmitos/e / aspirao, se o paciente estiver sedado. Alm da dor e desconforto, algumas
complicaes tambm podem ocorrer, em especial sangramentos nasais. Apesar de NGI ter sido usada na medicina por quase 100 anos, pouqussima evidncia realmente existe apoiando o seu uso. Pelo contrrio, e como demonstrado atravs desta excelente anlise pelo Df.
.l'vichael Witting no The Joumal 01 Emergency Medicine, evidncia recente sugere que este procedimento apenas de beneficio limitado especialmente luz de suas complicaes
potenciais e a dor associada a ele.
13
Prof. Or. Itamar S. de Oliveira-Jnior
3. FARMACODINMICA: A farmacodinmica
SELETIVIDADE
DA AO DOS MEDICAMENTOS
descreve uma infinidade de modos pelos quais as substncias
afetam o corpo. Depois de terem sido engolidos, injetados ou absorvidos atravs da pele, quase todos os medicamentos entram na corrente sangnea, circulam pelo corpo e interagem com diversos locais-alvo. Mas dependendo de suas propriedades ou da via de administrao, um medicamento pode atuar apenas em uma rea especfica do corpo (por exemplo, a ao dos anticidos fica em grande parte confinada ao estmago). A interao com o local-alvo comumente produz o efeito teraputico desejado, enquanto a interao com outras clulas, tecidos ou rgos pode resultar em efeitos colaterais (reaes medicamentosas Seletividade da Ao dos Medicamentos adversas).
Alguns medicamentos so relativamente no seletivos, atuando em muitos tecidos ou rgos diferentes. Exemplificando, a atropina, uma substncia administrada com o objetivo de tambm pode relaxar os msculos do olho e do
relaxar os msculos no trato gastrointestinal,
trato respiratrio, alm de diminuir a secreo das glndulas sudoriparas e mucosas. Outros medicamentos so altamente seletivos e afetam principalmente um rgo ou sistema isolado.
Encaixe
Um receptor de superficie celular tem uma configurao que permite a uma substncia qumica especfica, por exemplo um medicamento, hormnio ou neurotransmissor, se ligar ao
receptor, porque a substncia tem uma configurao que se encaixa perfeitamente ao receptor. Exemplificando, os digitlicos, uma droga administrada a pessoas com insuficincia cardaca, no corao para aumentar sua eficincia de bombeamento. Drogas no-
atua principalmente
sonferas se direcionam a certas clulas nervosas do crebro. Drogas antiinflamatrias esterides como a aspirina e o ibuprofen so relativamente
seletivas, porque atuam em
qualquer local onde esteja ocorrendo inflamao. Como as drogas sabem onde exercer seus efeitos? A resposta est em como elas interagem com as clulas ou com substncias corno as enzlmas. Receptores
14
Prot Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior
Muitas drogas aderem (se ligam) s clulas por meio de receptores
existentes na
supertlcie celular. A maioria das clulas possui muitos receptores de superficie, o que permite que a atividade celular seja influenciada por substncias qumicas como os medicamentos ou hormnios localizados fora da clula.
o receptor
tem uma configurao especfica, permitindo que somente uma droga que possa ligar-se a ele - como uma chave que se encaixa em uma a seletividade da droga pode ser explicada por quo seletivamente
se encaixe perfeitamente fechadura. Freqentemente
ela se fixa aos receptores. Algumas drogas se fixam a apenas um tipo de receptor; outras so como chaves-mestras Provavelmente e podem ligar-se a diversos tipos de receptores por todo o corpo.
a natureza no criou os receptores para que, algum dia, os medicamentos
pudessem ser capazes de ligar-se a eles. Os receptores tm finalidades naturais (fisiolgicas) mas os medicamentos tiram
vantagem dos receptores. Exemplificando,
morfina e drogas analgsicas afins ligam-se aos
mesmos receptores no crebro utilizados pelas endorfinas (substncias qumicas naturalmente produzidas que alteram a percepo e as reaes sensitivas). Uma classe de drogas chamadas agonistas ativa ou estimula seus receptores, disparando uma resposta que aumenta ou diminui a funo celular. Exemplificando, chamados receptores o agonista colinrgicos, carbacol fazendo liga-se a receptores no trato respiratrio, lisos se
com que as clulas dos msculos
contraiam e causando broncoconstrio
(estreitamento das vias respiratrias). Outro agonista,
albuterol, liga-se a outros receptores no trato respiratrio, chamados receptores adrenrgicos, fazendo com que as clulas dos msculos lisos relaxem e causando broncodiiatao (dilatao das vias respiratrias). Outra classe de drogas, chamadas antagonistas, bloqueia o acesso ou a ligao dos
agonistas aos seus receptores. Os antagonistas so utilizados principalmente no bloqueio ou diminuio " das respostas celulares aos agonistas (comumente neurotransmissores)
normalment~entes no corpo. Exemplificando, o antagonista de receptores colinrgicos ipratrpio bloqueia o efeito broncoconstritor da acetilcolina, o transmissor natural dos impulsos nervosos colinrgicos. Os agonistas e os antagonistas so utilizados como
abordagens diferentes, mas complementares, no tratamento da asma. O agonista dos receptores adrenrgicos albuterol, que relaxa os msculos lisos dos
bronquolos, pode ser utilizado em conjunto com o antagonista dos receptores colinrgicos
15
ipratrpio, que bloqueia o efeito broncoconstritor de antagonistas o dos beta-bloqueadores,
da acetilcolina. Um grupo muito utilizado
como o propranolol. Esses antagonistas bloqueiam aos hormnios do estresse - adrenalina e da presso sangnea alta,
ou diminuem a resposta excitatria cardiovascular noradrenalina;
esses antagonistas so utilizados no tratamento
angina e certos ritmos cardacos anormais. Os antagonistas so mais efetivos quando a concentrao local de um agonista est alta. Esses agentes operam de forma muito parecida de uma barreira policial em uma autoestrada. Um nmero maior de veculos parado pela barreira na hora do "rush" que s 3 horas da madrugada. Do mesmo modo, beta-bloqueadores cardaca normal podem proteger estresse. Enzimas Alm dos receptores celulares, outros alvos importantes para a ao dos medicamentos so as enzimas, que ajudam no transporte de substncias qumicas vitais, regl...!lam a em doses que tm pouco efeito na funo sbitas dos hormnios do
o corao contra elevaes
velocidade das reaes qumicas ou se prestam a outras funes de transporte, reguladoras ou estruturais. Enquanto as drogas que se direcionam para os receptores so classificadas como agonistas ou antagonistas, as drogas direcionadas inibidoras ou ativadoras (indutoras). para as enzimas so classificadas como a droga lovastatina, utilizada no
Exemplificando,
tratamento de algumas pessoas que tm nveis sangneos elevados de colesterol, inibe a enzima HIvIG-CoA redutase, fundamental na produo de colesterol pelo corpo. Quase todas as interaes entre drogas e receptores ou entre drogas e enzimas so reversveis - depois de certo tempo a droga "se solta" e o receptor ou enzima reassume sua funo normal. s vezes uma interao em grande parte irreversvel (como ocorre com omeprazol, uma droga que inibe uma enzima envolvida na secreo do cido gstrico), e o efeito da droga persiste at que o corpo manufature mais enzimas.
Afinidade e Atividade Intrnseca Duas propriedades importantes para a ao de uma droga so a afinidade e a atividade intrnseca. A afinidade a atrao mtua ou a fora da ligao entre uma droga e seu alvo,
16
seja um receptor ou enzima. A atividade intrnseca uma medida da capacidade da droga em produzir um efeito farmacolgico quando ligada ao seu receptor. Medicamentos que ativam receptores (agonistas) possuem as duas propriedades;
devem ligarse efetivamente (ter afinidade) aos seus receptores, e o complexo droga-receptor deve ser capaz de produzir uma resposta no sistema-alvo (ter atividade intrnseca). Por outro lado, drogas que bloqueiam receptores (antagonistas) ligam-se efetivamente (tm afinidade
com os receptores), mas tm pouca ou nenhuma atividade intrnseca - sua funo consiste em impedir a interao das molculas agonistas com seus receptores.
Potncia e Eficcia
potncia refere-se quantidade de medicamento (comumente expressa em
miligramas) necessria paia produzir um efeito, como o alvio da dor ou a reduo da presso sangnea. Exemplificando, se 5 miligramas da droga B alivia a dor com a mesma eficincia
que 10 miligramas da droga , ento a droga B duas vezes mais potente que a droga A. Maior potncia no significa necessariamente mdicos levam em considerao muitos que uma droga melhor que a outra. Os fatores ao julgar os mritos relativos dos
medicamentos,
como seu perfil de efeitos colaterais, toxicidade potencial, durao da eficcia
(e, conseqentemente, nmero de doses necessrias a cada dia) e custo. A eficcia refere-se resposta teraputica mxima potencial que um medicamento pode produzir. Exemplificando, o diurtico furosemida elimina muito mais sal e gua por Assim, furosemida tem maior eficincia, ou
meio da urina, que o diurtico clorotiazida.
eficcia teraputica, que a c1orotiazida. Da mesma forma que no caso da potncia, a eficcia apenas um dos fatores considerados apropriado para determinado paciente. pelos mdicos ao selecionar o medicamento mais
Tolerncia
A administrao repetida ou prolongada de alguns medicamentos resulta em tolerncia - uma resposta farmacolgica contnua presena diminuda. Tolerncia ocorre quando o corpo adapta-se responsveis pela
da droga. Comumente,
so dois os mecanismos
tolerncia: (1) o metabolismo da droga acelerado (mais freqentemente porque aumenta a
17
atividade das enzimas que metabolizam os medicamentos no fgado) e (2) diminui o nmero de receptores ou sua afinidade pelo medicamento. O termo resistncia utilizado para descrever a situao em que uma pessoa no mais responde satisfatoriamente a um medicamento antibitico, antiviral ou quimioterpico para o cncer. Dependendo do grau de tolerncia ou resistncia ocorrente, o mdico pode aumentar a dose ou selecionar um medicamento alternativo.
Planejamento e Desenvolvimento dos Medicamentos
Muitos dos medicamentos em uso corrente foram descobertos por pesqUIsas experimentais e pela observao em animais e seres humanos. As abordagens mais recentes no desenvolvimento de um medicamento se baseiam na determinao das alteraes bioqumicas e celulares anormais causadas pela doena e no planejamento de compostos que possam impedir ou corrigir especificamente essas anormalidades. Quando um novo composto mostra-se promissor, comumente ele modificado muitas vezes para otimizar sua seletividade, potncia, afinidade pelos receptores e eficcia teraputica. Tambm so considerados outros fatores ao longo do desenvolvimento dos medicamentos, corno se o composto absorvido pela parede intestinal e se estvel nos tecidos e lquidos do corpo. Idealmente, o medicamento deve ser efetivo ao ser tomado por via oral (para a convenincia da auto-administrao), bem absorvido pelo trato gastrointestinal e razoavelmente estvel nos tecidos e lquidos do corpo, de modo que urna dose por dia seja adequada. O medicamento deve ser altamente seletivo para seu local-alvo, de modo que tenha pouco ou nenhum efeito nos outros sistemas do organismo (efeitos colaterais mnimos ou ausentes). Alm disso, o mediamento deve ter potncia e eficcia teraputica em alto grau
\
para que seja efetivo em baixa\ doses, mesmo nos transtornos de dificil tratamento. No existe o remdio que seja perfeitamente efetivo e completamente seguro. Portanto, os mdicos avaliam os benefcios e riscos potenciais dos medicamentos em cada situao teraputica que exija tratamento com medicamento de receita obrigatria. Mas s vezes alguns transtornos so tratados sem a superviso de um mdico; por exemplo, pessoas fazem auto-tratamento com medicamentos de venda livre para pequenas dores, insnia, tosses e resfriados. Nesses casos, essas pessoas devem ler a bula fornecida com o medicamento, seguindo explicitamente as orientaes para seu uso.
18
4. BENZODIAZEPNICOS
E BARBITRICOS
Estima-se que 1,6% da populao adulta usuria crnica de benzodiazepnicos, principalmente os pacientes do sexo feminino, acima de 50 anos e apresentando problemas clnicos crnicos, tais como transtornos de ansiedade. Os Benzodiazepnicos (BDZ) so um grupo de drogas estruturalmente relacionadas, relaxantes musculares e antiepilpticos, e
usadas primordialmente como sedativos/hipnticos, outrora denominados de "tranqilizantes efeitos teraputicos ao potencializar
menores". Acredita-se que estes agentes produzam (GABA), um
a ao do cido gama-aminobutrico
importante neurotransmissor inibidor. Os benzodiazepnicos, so classificados em benzodiazepnicos
segundo a durao de sua ao,
de ao longa ou de ao curta. Os benzodiazepnicos
foram introduzidos como alternativas mais seguras que os barbitricos. Eles no suprimem o sono REM na mesma extenso que os barbitricos, mas tem um potencial significativo para induzir dependncia e uso indevido. Mesmo quando os benzodiazepnicos so consumidos em
doses teraputicas, sua interrupo abrupta induz uma sndrome de abstinncia em at 50% das pessoas tratadas por seis meses ou mais. Os sintomas de abstinncia parecem ser mais intensos com as preparaes de ao curta; com os benzodiazepnicos de ao longa os
sintomas de abstinncia aparecem uma ou duas semanas depois da interrupo e duram mais,
mas so menos intensos.
Como com outros sedativos,
necessrio
um programa
de
desintoxicao lenta para evitar complicaes graves como as convulses da abstinncia. Propriedades repousante; farmacolgicas: efeito semelhante
I
ao
etanol;
efeito
hipntico:
sono
efeito sedativo; efeito ansioltico;\efeitos
depressores
SNC; incoordenao amnsico antergrado;
motora; relaxamento
muscular parcial; efeito ant~epilptico;,efeito
sndrome de abstinncia e sintomas rebote. Farmacocintica: -absoro: duodeno; obs: lorazepam (IM); -distribuio: 1-3h; atravessa a BHE; SNC---)m sculos---)v sceras---)-pe1 e-+ossos-+adi pcitas
19
-eliminao: renal Farmacodinmica: os BDZ se ligam a receptores prprios, alterando a conformao aumentando a atrao pelo neuOtransmissor, potencializando dos sua
receptores GABArgico
ao. O GABA tem ao inibitria no circuito neuronal da ansiedade; aumentando a liberao de serotonina, o que aumenta a ao ansioltica, mas tambm a depresso. Tabela: Efeitos dos benzodiazepnicos Efeitos do BDZ (BDZ) conforme o local de inibio. Sitio de Inibio Cerebelo Formao Reticular Hipocampo Medula eSDinal
I Ataxia
Sedao Memria Relaxamento Muscular LIPOSSOLUBILIDADE Os benzodiazepnicos
so altamente lipossolveis,
o que lhes permite uma absoro varivel boa
completa e penetrao rpida no SNC, aps a ingesto oral. A lipossolubilidade entre os benzodiazepnicos; o midazolam e o lorazepam tambm
possuem
hidrossolubilidade
e so agentes seguros para a administrao intramuscular. J o diazepam e e, por isso, tm distribuio errtica quando deve ser evitada
o c1ordiazepxido so altamente lipossolveis
administrados por essa via. Desse modo, a utilizao da via intramuscular para esses. METABOLIZAO E MEIA-VIDA
\
As vias de metabolizao e a meia-vida so aspectos importantes, tanto para escolha teraputica de um benzodiazepnico quanto para o manejo de intercorrncias como
intoxicaes e sndrome de abstinncia. Os benzodiazepnicos clordiazepxido ostensivamente metabolizado.
tm metabolizao heptica. O e o oxazepam so
J o lorazepam
conjugados diretamente, demandando pouco trabalho heptico, portanto esto indicados para os idosos e hepatopatas. Os benzodiazepnicos so classificados, de acordo com sua meia-vida plasmtica,
como sendo de ao muito curta, curta, intermediria e longa. Apesar dessa diviso, sabe-se
20
Praf. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jniar
hoje que o grau de afinidade da substncia pelo receptor benzodiazepnico tambm interfere na durao da ao. Os benzodiazepnicos possuem cinco propriedades farmacolgicas. So sedativos, hipnticos, ansiolticos, relaxantes musculares e anticonvulsivantes. Apesar de presentes em qualquer tipo de BDZ, algumas propriedades so mais notrias em um do que em outro. O midazolam um BDZ com propriedades eminentemente sedativa-hipnticas. O alprazolam mais ansioltico e menos sedativo.
Indicaes Teraputicas
A melhor indicao para os Benzodiazepnicos so nos casos onde a ansiedade NO faz parte da personalidade do paciente ou ainda, para os casos onde a ansiedade NO seja secundria a outro distrbio psquico. Resumindo, sero bem indicados quando a ansiedade estiver muito bem delimitada no tempo e com uma causa bem definida. Naturalmente podemos nos valer dos Benzodiazepnicos como coadjuvantes do tratamento psiquitrico, quando a causa bsica da ansiedade ainda no estiver sendo prontamente resolvida. No caso, por exemplo, de um paciente deprimido e, conseqentemente ansioso, os Benzodiazepnicos podem ser teis enquanto o tratamento antidepressivo no estiver exercendo o efeito desejvel. Trata-se, neste caso, de uma associao medicamentosa provisria e benfica ao paciente. Entretanto, com a progressiva melhora do quadro depressivo no haver mais embasamento para a continuidade dos Benzodiazepnicos. Os ansiolticos/hipnticos do grupo dos benzodiazepnicos so prescritos com grande freqncia em adultos por serem eficazes em quadros de ansiedade e bons indutores do sono. Na inffincia, os distrbios de sono e as. manifestaes de ansiedade so freqentes e, geralmente, a resoluo desses quadros depend~ muito mais de intervenes no ambiente do
\
que do emprego de drogas psicoativas. A indicao de benzodiazepnicos nessas situaes fica reservada ao uso a curto prazo, enquanto outras modalidades de assistncia e medidas de suporte ambiental esto sendo tomadas. Deve ser levada em conta a relao risco-beneficio no uso dessas drogas, pois alteraes cognitivas e sedao podem ocorrer ocasionando prejuzos no aprendizado escolar. Conforme o efeito que se deseja obter, os benzodiazepnicos so escolhidos segundo sua alta ou baixa potncia e tempo de ao breve ou mais longa. Quanto menor a criana, maior o cuidado na prescrio dos benzodiazepnicos. Deve se dar preferncia queles cujos mecanismos farmacocntcos e efeitos adversos so mais conhecidos (ex. diazepan,
21
lorazepan, c1onazepan). Tambm deve ser lembrado que os de alta potncia (clonazepan) e/ou de meia vida curta (lorazepan, alprazolan) so os que mais provocam problemas de dependncia e sndrome de retirada. O c10nazepan vem sendo usado em crianas como droga antconvulsivante h dcadas, mas s mais recentemente seu emprego tem se estendido a quadros psiquitricos. Recentemente, determinados benzodiazepnicos (alprazolan, clonazepan) tambm vem sendo indicados para transtorno de ansiedade de separao, transtorno de pnico e fobia escolar em crianas e adolescentes. Devido falta de estudos controlados, o uso de ansiolticos deve ser limitado a situaes especiais e por curto perodo de tempo. Em crianas so descritos quadros de "reao paradoxal" (irritabilidade, crises de raiva, hiperatividade ou agressividade) com o uso de benzodiazepnicos e que remitem com a retirada da droga. Exemplos: ALPRAZOLAM - Frontal, Tranquinal BROMAZEP AM - Brozepax, Deptran, Lexotam, Nervium, Novazepam, Somalium, Sulpam BUSPIRONA - Ansienon, Ansitec, Bromopirim , Brozepax, Buspanil, Buspar CLOBAZAM - Frizium, Urbanil CLONAZEPAM - Rivotril CLORDIAZEPXIDO - Psicosedim Valium LORAZEP N\;l - Lorum, Lorax, J\1esmerin.
~.-.,.~.~
CLOXAZOLAtVi - Elum,
Olcadil
DIAZEPAM - Ansilive, Calmociteno, Diazepam, Diazepan, Kiatriun, Noam, Somaplus,

-.-----------_ .... :.: :.;_._.:.;,._.;_.:.:.:.:.:.:.:
..
------_ -_.:.: .; :.:" :.: ,.:.:, . ., . ~,.:.:~
..
--------------.-- ,.;.:.;
''' :.,.: _ ; ., ._.;.,.,.; . : .. :.' :.:.'_.:.: : ,.:.,.: : . : _.:.:._
.. --.-.-- ;.;.:.:.:.:._.;
..
._~_.:.'_ _~,~_.: __~___.;. :.:~_.,._.:.:.,.'_.:.;.'_.;._.:.;.;
_._.;.;
--. ; ' '_.,.;.:.;.;.;.'_.;.:.~.-,.;.,.~~,
.
. :.: . _.: ,.:.~ _..,.:.:.:.:.:-: ,.:.: .,~_.: ._.: _.:.:.-_ .:.:.' .,.', ' :.' : ~ _.: ._: .. :.- . _.:.: ,.:
tabela 1: parmetros teraputicas dos benzodiazepnicos

BZD imeia-vidailigao :: (h) proteica (%) HH!doster~p~ticaHHHHdosequivairicja: -. i(diazepam 10mg)
(meia-vida) Muito curta

Midazolam
(mg)
1,5 - 2,5
Curta
__ .u u_
Alprazolam
.-
6-20
-
0,75-4
.. ....
1mg
.-
.~.-...-.-
.-
..-.'.;~.;.-
-.-
-.;.; ..
~ .. .. ....
-
-.'
'
-,.-
....-.' ....
-
-~
..
~~ ~ ~~~ ~.-
.....-.'.- .. .;~; ...
~ ..
'
~.-
~.- ~~..... '.'.-~ .....-.-.-.- ..
.-
..
~.-.-.'~ ..;~ ........ .-~ .. .-.-._ ...
.-
.-.- .. .-_ ... '~.:.. ~.-.-
..
.-~ ........
.-.:-
.~~?~,~~ep'~~ ... '." Lorazepam Intermediria Clordiazepxido
,.L
~.
..,..,.. :3 ,..,
9 - 22
!..
,.".
HHYOHHH'" 85 H
! ".'H ..,.,,~}.~.~
~~,.........
...... .-.-
.-.-.-.,;
.............-.- .....'
-~.''-~'''-~~''.'''';.':
"~~~L .. ,,,:
2mg
H..~-:-:6H ..H ..
10-29
93
15 - 100
25mg
19-42
14-61 98
1 3
4 40
16-48
FONTE: HoIlister & Csemansky (1990)
10
22
Apesar de geralmente bem tolerados, os BDZs podem apresentar efeitos colaterais (Quadro 1), principalmente nos primeiros dias. Desse modo, os pacientes devem ser orientados a no realizarem tarefas capazes de exp-Ios a acidentes, tais como conduzir automveis ou operar mquinas.
Quadro 1:da Efeitos colaterais dos BDZs. Tontura, Quedas e zumbidos; fraturas; Piora Sonolncia Idosos: maior memria coordenao excessiva risco (amnsia de diurna interao motora antergrada); ("ressaca") fina; medicamentosa, piorada dos desempenhos (psicomotor "Anestesia Risco de Dependncia emocional" - 50% indiferena dos queafetiva usaram a eventos por mais de vida; um ano chegaram a usar por e5 a Reao Paradoxal: Consiste de excitao, agressividade e desinibio ocorrem mais 10 anos. cognitivo [reversvel]), quedas e risco de acidentes no trnsito; freqentemente em crianas, idosos e em deficientes mentais;
PRECAUES,
CUSTOS E RISCOS COM
(!) USO \
DE BENZODIAZEPNICOS
Ao escolher um tratamento com benzodi~zepnicos.deve-se pensar tambm nas \

..
complicaes potenciais, tais como efeitos colaterais, risco de dependncia e custos sociais (Quadro 2).
Custos scio-econmicos Risco Risco Risco Risco aumentado aumentado aumentado de atitudes do uso prolongado de BDZs (12 meses ou mais).
de acidentes: no trfego, em casa, no trabalho de overdose em combinao com outras drogas de tentativas de suicdio, especialmente em depresso anti-sociais
Contribuio para problemas na interao interpessoal Reduo da capaCidade de trabalho, desemprego Custo com internaes, consultas, exames diagnsticos
23
Sndrome de Abstinncia dos Benzodiazepnicos
(SAB)
por mais de em clnicas
Os BDZs tm potencial de abuso: 50% dos pacientes que usam benzodiazepnicos 12 meses evoluem com sndrome de abstinncia (provavelmente ainda mais
especializadas).
Os sintomas comeam progressivamente
dentro de 2 a 3 dias aps a parada de de meia-
benzodiazepl>llcos de meia-vida cu,rta e de 5 a 10 dias aps a parada de benzodiazepnicos vida longa, podendo tambm ocorrer aps a diminuio da dose (Quadro 3).
ls
"'. Delirium -, Pesadelos Nuseas Irritabilidade Anorexia Cefalia Sintomas Convulses Disforia Insnia Vmitos Dores Tremores Sudorese Alucinaes Psquicos Agitao Dificuldade Inquietao de concentrao e Prejuzo Despersonalizaol Palpitaes da memria desrealizao Letargia . Menores
abstinncia por BDZ Sinais Maiores u 3: Sinais e sintomas da sndrome de musculares
Abstinncia refere-se emergncia de novos sintomas seguintes descontinuao ou reduo dos benzodiazepnicos. Ela deve ser diferenclada dos sintomas de rebate, que se caracterizam pelo retomo dos sintomas originais para o.s quais os benzodiazepIiicos foram prescritos, numa intensidade significativamente maior. Ocorrem dentro de poucos dias aps a retirada dos benzodiazepnicos e permanecem por vrios dias. Numa pequena minoria, pode ocorrer o que se chama de sndrome de abstinncia protrada ou ps-abstinncia. Os sintomas so similares aos da retirada dos
benzodiazepnicos, porm em menor nmero e intensidade, podendo durar alguns meses. A retirada gradual e um acompanhamento psicolgico mais freqente e prolongado colaboram no alvio destes sintomas).
24
Prol. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior
Intemes Medicamentosas
-A eficcia dos BDZ semelhante; sua diferena reside na farmacocintica. O maIS
rapidamente absorvido VO o diazepam (30-60 mim);
-o BDZ no
sofre tolerncia ao efeito sedativo;
-Na ansiedade, comea com BDZ; entretanto, altera a memria e causa dependncia; Inserir antidepressivo conjuntamente; Com o decorrer do tempo, aumentar ADP devagar. Quando
estiver em sua dose plena, comear a diminuir o BDZ devagar (6 meses);
-o
uso EV errado e perigoso. S pode ser usado se houver condio de RCR, em caso de
delirium tremens; -Com o lcool o sono no repousante. uma droga que age em muitos neurotransmissores excitatrios, como o glutamato, alm do GABA. -Os BDZ se acumulam em tecido adiposo, exceto o lorazepam. O diazepam (valium ) vai para o crebro; a seguir vai para o tecido adiposo; se comear a dar diazepam todos os dias, vai saturar a gordura; a ao vai se tomar muito longa, levando dias para deixar o organismo.
-o diazepam oxidado, enquanto o lorazepam conjugado; as pessoas com hepatopatias podem acumular diazepam.
-Para tratamento da dependncia, para evitar o rebote, usa-se diazepam -A buspirona um ansioltico no benzodiazepnico, contrrio dos benzodiazepnicos agonista parcial da serotonina, que ao nem
no tem efeitos sedativos, hipnticos miorrelaxantes
/'
interao com o lcool. No tem ~~/de dependncia e no est associada com fenmenos de abstinncia. Seus efeitos porm no so imediatos como os benzodiazepnicos, podendo demorar 2 a 4 semanas para que se evidenciem.
25
4.1. BARBITRICOS
o cido
barbitrico deve o seu nome a Santa Brbara, uma vez que foi sintetizado no
dia da mesma por Adolf Von Baeyer (1863). Desde essa altura que foram e tm sido investigados mais de 2500 derivados do cido. Os barbitricos, juntamente com os opiceos, foram durante bastante tempo as
substncias usadas para tranquilizar psiquitricos. Este fato contribuiu
a agitao e ansiedade de doentes com problemas para o alargamento da sua utilizao clnica e,
consequentemente,
para o seu consumo abusivo, que se veio a tornar num problema social e
sanitrio em vrios pases. A Organizao Mundial de Sade, desde 1956, fez vrios alertas para as
consequncias do abuso de barbitricos, mas apenas em 1971, com a Conveno de Viena, que se iniciou o controlo dos mesmos. Estes frmacos passaram a ser comercializados apenas com receita medica para, progressivamente, serem retirados da composio de vrios
medicamentos. Devido ao esforo intenso de restrio dos anos 80, nos anos 90 o consumo decaiu fortemente em vrios pases, tendo inclusivamente desaparecido do mercado negro,
com excepo dos que eram desviados ou roubados dos laboratrios farmacuticos. Em 1903, foi lanado no mercado farmacutico o Veronal, que se mostrava um promissor hipntico que vinha substituir os medicamentos menos eficientes at ento existentes. O prprio nome
comercial era uma aluso cidade de Verona, sede da tragdia "Romeu e Julieta", onde a jovem toma uma droga que induz um sono profundo confundido com a morte para, em seguida, despertar suavemente. Em 1912 surge o fenobarbital com o nome comercial de Luminal, que apresenta uma ao mais prolongada. Este frmaco teve ampla aceitao clnica, sendo utilizado atualmente c~-l::l1fanti-convulsivo eficaz. Os barbitricos foram amplamente empregados como hipnticos at o aparecimento das benzodiazepinas, na dcada de 60. A partir da, suas indicaes se restringiram. Hoje
alguns deles so teis como antiepilpticos. Nos primeiros anos, no se suspeitava que causassem dependncia. Depois que
milhares de pessoas j haviam se tornado dependentes, que surgiram normas reguladoras que dificultaram a sua aquisio. At algum tempo atrs, sedativos leves que continham barbitricos em pequenas
quantidades, no estavam sujeitos aos controles de venda, podendo ser livremente adquiridos
26
em farmcias. Era o caso dos analgsicos. Vrios remdios para dor de cabea, alm da aspirina e os antigos Cibalena, Veramon, Optalidon, Fiorinal etc., continham o butabarbital ou secobarbital (dois tipos de barbitricos) em suas frmulas. Tolerncia e dependncia de barbitricos
o uso regular
de barbitricos provoca desenvolvimento
de tolerncia aos seus efeitos.
Ou seja, os efeitos perdem eficcia. Isso pode ocasionar a necessidade de aumentar as doses para obter os efeitos farmacolgicos originalmente dependncia dependncia fisica e psicolgica, psicolgica de desejados. Barbitricos podem ocasionar A O
e tm um grande risco de abuso na utilizao. pode se desenvolver rapidamente.
barbitricos
desenvolvimento
da tolerncia um problema,
e os sintomas da interrupo
do uso de
barbitricos podem ser desagradveis e perigosos se for desenvolvida dependncia. Idosos e mulheres grvidas devem considerar os riscos associados ao uso de barbitricos. Abusos na utilizao de barbitricos e sintomas de intoxicao Os barbitricos intoxicao. so intoxicantes e produzem efeitos similares ao lcool durante a incluem depresso respiratria, incomum, irritabilidade, tontura,
Os sintomas da intoxicao por barbitricos
queda na presso sangunea, fadiga, febre, excitamento
concentrao ruim, sedao, confuso, coordenao prejudicada, vcio, e parada respiratria que pode ocasionar morte. Os barbitricos agem sobre o sistema nervoso central deprimindo ou inibindo os sinais nervosos no crebro, alterando o equilbrio qumico e reduzindo as funes de alguns sistemas orgnicos. A ao neurolgica diminuda, assim como o batimento cardaco, a presso sangunea e a respirao. 'Simultaneamente, ocorre um relaxamento geral dos msculos que esto juntos do esqueleto. Os efeitos da droga aumentam de acordo com a dosagem, ao mesmo tempo em que as funes do corpo so desaceleradas, produzindo, como
consequncia, desde o alvio da ansiedade at a sedao, hipnose, anestesia, coma e morte. O uso abusivo de barbitricos com finalidade recreativa -- para produzir sensao de relaxamento, contentamento e euforia -- resulta em srios riscos de parada respiratria que
pode ocasionar morte. A dependncia fisica e psicolgica tambm pode ser desenvolvida com o uso repetitivo. Outros efeitos da intoxicao por barbitricos incluem sonolncia, nistagmo
27
(oscilaes repetidas e involuntrias dos olhos), fala enrolada, ataxia (falta de coordenao dos movimentos podendo afetar a fora muscular e o equilbrio de urna pessoa), e perda das inibies. Os barbitricos so produzidos atravs da condensao de derivados do cido malnico e da uria. Atualmente existem diversos barbitricos disponveis:
Nome Genrico: Arnobarbital

......................................
Nome Comercial
"
Durao da Ao Ao curta a intermediria Ao prolongada

i
.....
Amytal
. .
Barbital Veronal: """"",,,,,,,,".:",,,,.,,,,,,,,,,,,,.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, Butabarbital Fenobarbital ..H e.. x .o ... .. b a rb ital Mefobarbital ................................ Pento ..barb it .. a . }.. . Secobarbital """,.""".""""""""""",,,,,;,,,,,,,,,,,,;; Tiamilal Butisol Gardenal, Luminal
i
~?~?.~~~.~.~.i.~.t~~~~~i.;i~ ;
-
Ao prolongada . .
-
- - -
. -
. ,
: .
.. .... .. l......~.?~?.~~.~~~.i~t~~~.~d~~i.~.. .. .: Mebaral: Ao prolongada : ..

,
,---.-
------
,-.,--,.-.-"
.--
------
Nembu .. ta } [ , .. ,,~~~? .. i~~,~,,~,I~t,~i~~di;i~ Seconal ~ Ao curta a intermediria ",,,,,;,,,,,,,,,;,,,,,,,,.,,,;,,,;,;,,,;;,,,,,;;,,,;,;;,,,;,,,,,,,,,,;,,;,,;;;.;,,,,;,,,;;;,;,,,,,,,;,;,;,.;,,,; ... Surital: Delvinal
_
.------
Aoultra-curta Ao curtaaintennediria ... --...

_ h _. __ __
------
....
Absoro, Metabolismo e Excreo dos barbitricos
uso de barbitricos pode ser oral, intramuscular, endovenoso, ou retal.
Independentemente da via de administrao eles se distribuem uniformemente pelos tecidos. Aps"{L absoro, eles se ligam a protenas do sangue e vo agir principalmente no crebro, devido \ao seu alto fluxo sangneo. Os efeitos depressores aparecem entre 30 segundos e de 15 minutos, dependendo do tipo de barbitrico utilizado. Os barbitricos so metabolizados no fgado e excretados na urina. Existem trs categorias de barbitricos: 1. Drogas de longa ao (de oito a 16 horas): so usadas no tratamento de epilepsia, no controle de lceras ppticas e presso sangnea alta. Esto nesse grupo o Veronal (barbital), Lurninal (phenobarbital), Mebaral (nefobarbital), e Gemonil (metabarbital).
28
2, Drogas de ao mdia (quatro a seis horas): so usadas como plulas para dormir, e
os barbitricos (amobarbital), Butisol
mais
comumente
abusados:
Alunite
(aprobarbital), (pentobarbital),
Amytal Seconal
Sodium (butabarbital),
Nembutal
(seccobarbital) e Tuinal (amobarbital e secobarbital). 3. Barbitricos de curta ao (imediata mas breve): so usados como anestsico ou e incluem Penthotal Sodium (thiopental), Brevital
sedativo junto com inalantes,
(sodium methohexital) e Surital (sodium thiamylal).
Envenenamento Barbitrico
envenenamento
barbitrico um problema clnico significativo,
podendo levar
morte em alguns casos. A dose letal do barbitrico varia de acordo com muitos fatores, mas provvel que o envenenamento grave ocorra com a ingesta de uma s vez de doses dez vezes maiores que a dose hipntica total. Se o lcool ou outros agentes depressores forem utilizados junto com o barbitrico, as concentraes que causam morte so mais baixas. Em casos de envenenamento grave o paciente apresenta-se comatoso, com a
respirao lenta ou rpida e curta, a presso sangunea baixa, pulso fraco e rpido, pupilas miticas reativas luz e volume urinrio diminudo. As complicaes que podem ocorrer so: insuficincia renal e complicaes pulmonares (atelectasia, edema e broncopneumonia).
O tratamento nestes casos de suporte.
Tolerncia aos barbitricos
o uso
\
crnico de barbitricos pode levar ao desenvolvimento da tolerncia. Isso ocorre
tanto pe~o aumento do metabolismo da droga, como pela adaptao do sistema neVOSO central qroga. O grau de tolerncia limitado, j que h pouca ou nenhuma tolerncia aos " efeitos letais destes compostos. A sndrome de privao, no caso de usurios crnicos, pode durar at duas semanas, uma eternidade para a vtima, que sofre sintomas cada vez mais violentos medida que passa o tempo sem a droga. Entre os sintomas esto a perda de apetite, ansiedade, transpirao, agitao, nusea, hiperatividade, tremores, cibras, acelerao insnia, cardaca,
alucinaes, delrios, parania, febre, convulses e relaes semelhantes epilepsia. Em casos
29
extremos ocorrem delirium tremens, tal como nas crises alcolicas, resultando em estados psicticos, exausto, colapso cardiovascular, falha dos rins e, finalmente, morte. Quando misturados a outras substncias, os perigos dos barbituratos so multiplicados. A combinao lcool-barbitrico
considerada especificamente mortfera, j que as bebidas
potencializam os efeitos dos barbitricos, reduzidos a quantidade necessria para se chegar dose letal. A mistura de barbitricos com anfetamina, por exemplo, considerada uma das formas mais perigosas de abusos de drogas. Combinadas, grau de euforia muito maior do que quando tomadas essas duas substncias geram um separadamente. Os viciados em
anfetaminas costumam utilizar barbitricos para conseguir relaxar depois de dias e noites movidos por anfetamina. Mulheres grvidas devem decididamente evitar o uso de
barbitricos. 4.2. ANTICONVULSIV ANTE Uma convulso a resposta a uma descarga eltrica anormal no crebro. O termo crise convulsiva descreve vrias experincias e comportamentos e no o mesmo que uma
convulso, embora os termos sejam s vezes utilizados como sinnimos. Qualquer coisa que irrite o crebro pode produzir uma crise convulsiva. Dois teros dos indivduos que
apresentam uma crise convulsiva jamais a apresentam novamente. Um tero dos indivduos continuaro apresentando crises convulsivas recorrentes (condio denominada epilepsia). O que ocorre exatamente durante uma convulso depende da parte do crebro que afetada pela descarga eltrica anormal. A descarga eltrica pode envolver uma rea mnima do crebro, fazendo apenas que o indivduo perceba um odor ou sabor estranho, ou pode envolver grandes reas, acan;etando uma convulso (abalos e espasmos muscularys generalizados).
\
Alm disso,
o indivduo pode apresentar episdios breves de alterao da conscincia;
pode perder a
conscincia,' o controle muscular ou o controle vesical; e pode apresentar confuso mental. As convulses freqentemente so precedidas por auras - sensaes incomuns de odores, sabores intensa de que uma crise convulsiva est prestes a ser
ou vises, ou uma sensao desencadeada.
Causas de Convulses
30
I Insolao Nveis de acar, clcio, Acidente vascular cerebral Overdose de intracrani cocana Fenitona para o carbono Meningite a dio no o Hemorragia a i ~ebre baixos alta mo crnio-e~fliCO
/
/
!e
Anfetaminas xicas Cnfora Pentilenotetrazol Estricnina Ceftazidima Alcool Chumbo Indometacina Teofilina Lpus eritematoso Ec1mpsia Reaes adversas a medicamentos de Encefalopatia hipertensiva lcool (grandes quantidades) lAf?stinncia Tranqilizantes Clorpromazina Imipenemo Meperidina Exposio a aps drogas ou substncias Cloroquina receita Medicamentos obrigatria para dormir Outras doenas utilizao excessiva
I-
rebro
31
Os Sintomas das Crises Convulsivas Variam de Acordo Com a Localizao

_ _" . _._ . __ .. _._. _._.,._._._., . _" _._"_._._._ _ " .. ,._ . ,._._ ,._._._' ,._ _ , ""_',_._._'" o o-o _
i !Local da Descarga Eltrica

: :
L.i~~.~~~.~.~~~ ,,~""~ ~ ~~~ .. ~"' "'''",.,.,' ~, ,., .. ~, ~.L. ,,~ j~~., .. ~"~,,, ,.. ~~ ~.,.,,"',.-.-.-.-, ,.,. ,..-.,..-.-, "".-.-,." .. , , ,.,.-., ,.. ,.,., , .-... ,.(.-... ::
! :Lobo parietal
'.>.:
;;S
o::
Int ornas
!"lt~~:~:~;~il~f: : .:.:::.:::.:: :::::'~::.::.:.:.: ._ .. :::.:.:._.:,:::: ,:::I~~~~~~~W~]~~E~io~:l~~=~.::._:.::. .~..-,....-.
' Donnncia ou formigamento numa parte ;:especfica do ...corpo, , r::~~b.-~'t~~p'~i~r""'"~,,,,,,~,,,,~ .-.-'.-.-.-.-.-.-'r~"Af~~i~;~;d~"i~~g~~~,~~~~p~rt~~~ tepetitivo complicado (p.ex.,caminhar em .
t.:::::;
,::::l~?~~.~f~~p~i~!::~~!~~~?~ ::.:::::::::::::::::'::::::.:' 2;~{~~~!?i..-~.~ .. ~.~.~.!i~~.9.~?2 .. ~:~!.~l.~~ .. ?~ !.~~.~.~.~

: Lobo temporal anterior profundo lAlucinao intensa de um odor, agradvel ou .. ,
HHHH""'H" H"'HH'
.. ~~J.J~~~~~rt~~y~1 ~ ...
Algumas extremamente vezes, essas sensaes so agradveis,
enquanto
em outras, elas so
desagradveis. Aproximadamente
20% dos indivduos epilpticos apresentam
auras. Uma crise convulsiva comumente dura 2 a 5 minutos. Quando ela cessa, o indivduo pode apresentar uma cefalia, dores musculares, sensaes incomuns, confuso mental e o indivduo no consegue recordar o
fadiga profunda (estado ps-comicial). Habitualmente, que ocorreu durante o episdio. Espasmos Infantis e Convulses Febris
Dois tipos de convulses ocorrem quase exclusivamente
em crianas. Nos espasmos
infantis, a criana, deitada de co~tas, flexiona bruscamente os membros superiores, flexona o pescoo e o tronco para frent~ e estende os membros inferiores. Os episdios duram apenas alguns segundos, mas poden<' repetir-se muitas vezes ao dia. Eles normalmente ocorrem em crianas com menos de trs anos de idade e, posteriormente, muitos evoluem tipicamente para outras fOffilas de crises convulsivas. A maioria das crianas com espasmos infantis apresenta comprometimento intelectual ou atraso do desenvolvimento neurolgico. O retardo mental
normalmente persiste na vida adulta. As crises convulsivas dificilmente so controladas com medicamentos antiepilptcos. As convulses febris so conseqncia da febre em crianas
com trs meses a cinco anos de idade. Elas afetam cerca de 4% de todas as crianas e tendem a ocorrer em famlias. A maioria das crianas apresenta apenas uma convulso febril e a maioria das crises convulsivas dura menos de 15 minutos. As crianas que sofreram uma 32
Praf. Dr. Itamar
s. de
Oliveira-Jnior
convulso febril apresentam uma probabilidade discretamente mais elevada de desenvolver epilepsia mais adiante em suas vidas.
Epilepsia
Epilepsia um distrbio caracterizado pela tendncia de sofrer convulses recorrentes. De modo geral, 2% da populao adulta sofreram uma convulso em um determinado momento. Um tero desse grupo apresenta crises convulsivas recorrentes (epilepsia). Em cerca de 25% dos adultos com epilepsia, a causa descoberta quando exames como, por exemplo, o eletroencefalograma (EEG) revelam uma atividade eltrica anormal ou quando a ressonncia magntica
(R1VI)
revela a presena de cicatrizes em pequenas reas do crebro.
Em alguns casos, esses defeitos podem ser cicatrizes microscpicas decorrentes de alguma leso cerebral ocorrida durante o parto ou posteriormente. Alguns tipos especficos de distrbios convulsivos (como a epilepsiamioclnica juvenil) so herdados. No resto dos indivduos com epilepsia, a doena considerada idioptica, isto , no evidenciada qualquer leso cerebral nem se conhece a sua causa. Os indivduos com epilepsia idioptica habitualmente apresentam a primeira crise convulsiva entre o segundo e dcimo quarto ano de vida. As crises convulsivas que ocorrem antes dos dois anos de idade geralmente so causadas por defeitos cerebrais, desequilbrios qumicos ou febres altas. As crises convulsivas que comeam aps os 25 anos de idade so mais provavelmente decorrentes de um traumatismo cerebral, de um acidente vascular cerebral, de um, tumor ou de uma outra doena. As crises convulsivas epilticas algumas vezes so deseI1cadeadas por sons repetitivos, flashes luminosos, videogames ou inclusive pelo toque em\determinadas regies do corpo. Mesmo um estmulo leve capaz de desencadear uma convulso em uin indivduo com epilepsia. Os estmulos muito fortes (p.ex., determinados medicamentos, a oxigenao insuficiente do sangue ou a hipoglicemia) podem desencadear uma convulso, mesmo em indivduos que no sofrem de epilepsia.
Sintomas
Algumas vezes, as convulses epilpticas so classificadas por suas caractersticas. As convulses parciais simples se iniciam com descargas eltricas em uma pequena rea do crebro e as descargas permanecem confinadas a essa rea. De acordo com a parte afetada do
33
crebro, o indivduo apresenta sensaes anormais, movimentos ou aberraes psquicas. Por exemplo, se a descarga eltrica ocorrer na parte do crebro que controla os movimentos musculares do membro superior direito, este membro pode apresentar espasmos musculares intensos e contraes. Se ela ocorrer profundamente no lobo temporal anterior (a parte do crebro que detecta os odores), o indivduo pode sentir um odor muito agradvel ou desagradvel. O indivduo com uma aberrao psquica pode apresentar, por exemplo, uma sensao de dej vu, situao na qual ambientes estranhos parecem inexplicavelmente familiares. Nas convulses jacksonianas, os sintomas comeam em uma parte isolada do corpo, como a mo ou o p e, em seguida, avanam pelo membro medida que a atividade eltrica se dissemina pelo crebro. As convulses parciais complexas (psicomotoras) se iniciam com um perodo de I a 2 minutos, durante o qual o indivduo perde o contato com o ambiente. O indivduo pode cambalear, mover os membros superiores e inferiores de modo estranho e involuntrio, emitir sons sem significado, no compreender o que os outros esto falando e resistir ajuda. O estado confusional prolonga-se por mais alguns minutos e, em seguida, o indivduo recuperase completamente. As crises convulsivas (grande mal ou convulses tnico-clnicas) normalmente iniciam com uma descarga eltrica anormal em uma pequena rea do crebro. A descarga eltrica rapidamente dissemina- se s partes adjacentes do crebro, causando uma disfuno de toda a rea. Na epilepsia primria generalizada, descargas eltricas anormais em uma grande rea do crebro provocam uma disfuno generalizada desde o incio. Em qualquer caso, as convulses so uma resposta do organismo s descargas anormais.
~-
Durante essas crises convulsivas, o inCii~o
apresenta uma perda temporria da
conscincia, espasmos musculares intensos e contraes de todo o corpo, rotao acentuada da cabea para um lado, dentes firmemente cerrados e incontinncia urinria.
A seguir,
ele
pode apresentar cefalia, confuso mental temporria e fadiga intensa. Normalmente, o indivduo no se lembra do que ocorreu durante a crise. O pequeno mal (crise de ausncia) pode ter incio na infncia, comumente antes dos cinco anos de idade. Essas crises no produzem convulses nem outros sintomas dramticos das crises convulsivas do tipo grande mal. Por outro lado, o indivduo apresenta episdios de olhar vago, pequenas contraes palpebrais ou contraes dos msculos faciai s, os quais duram de 10 a 30 segundos. O indivduo no responsivo, mas tambm no cai, no entra em colapso e nem apresenta movimentos espticos. No estado de mal epilptico (status epilepticus), o mais grave dos
34
distrbios convulsivos, as convulses no cessam. O status epilepticus uma emergncia mdica porque o indivduo apresenta convulses acompanhadas por intensas contraes musculares, incapaz de respirar adequadamente e apresenta descargas eltricas disseminadas (difusas) no crebro. Se no for institudo um tratamento imediato, pode ocorrer sobrecarga e leso permanente do corao e do crebro e o indivduo pode morrer.
Diagnstico
Um indivduo que perde a conscincia, apresenta espasmos musculares que sacodem o corpo, perde o controle vesical e toma-se confuso e desatento pode estar sofrendo uma crise convulsiva. Contudo, as convulses verdadeiras so muito menos comuns do que pensa a maioria das pessoas. A maioria dos episdios de perda de conscincia breves ou de comportamento anormal no so causados por descargas eltricas anormais no crebro. O relato de uma testemunha do episdio pode auxiliar muito no diagnstico, pois ela capaz de descrever exatamente o que ocorreu, enquanto que o indivduo que apresentou o episdio no consegue faz-lo. preciso conhecer as circunstncias envolvendo o episdio: com que rapidez ele se iniciou; se foram observados tovimentos musculares anormais, como
espasmos dos msculos da cabea, do pescoo o,rida face e se o indivduo mordeu a lngua ou apresentou incontinncia urinria; qual a durao do episdio; e quo rapidamente o indivduo se recuperou. O mdico tambm precisa saber o que o paciente sentiu: se ele teve uma premonio ou aviso de que alguma coisa incomum estava para aContecer; se ocorreu algo que aparentemente tenha precipitado o episdio, como certos sons ou flashes luminosos. Alm de anotar a descrio do episdio, o mdico basear seu diagnstico de um distrbio convulsivo ou de epilepsia nos resultados de um eletroencefalograma (EEG), que mensura a atividade eltrica do crebro. O exame indolor e no apresenta qualquer risco. So instalados eletrodos no couro cabeludo para medir os impulsos eltricos no interior do crebro. Como mais provvel que as descargas anormais ocorram aps um perodo de sono muito curto, os EEGs so algumas vezes programados para aps um perodo deliberado de viglia de 18 a 24 horas. O mdico analisa o registro do EEG em busca de evidncias de descargas eltricas anormais. Ainda que no ocorra um episdio durante o registro do EEG, algumas anormalidades podem estar presentes. No entanto, como o EEG registrado apenas por um tempo limitado, essa tcnica pode deixar de registrar uma atividade convulsiva e apresentar um registro normal, inclusive quando o indivduo epilptico. Uma
35
vez diagnosticada a epilepsia, normalmente so necessrios outros exames complementares para se identificar uma causa com possibilidade de tratamento. Os exames de sangue de rotina so a dosagem da concentrao de acar, clcio e sdio no sangue; as provas de funo heptica e renal e a contagem leucocitria (de glbulos brancos), pois um aumento da quantidade dessas clulas pode indicar a presena de urna infeco. Freqentemente, o mdico solicita um eletrocardiograma para verificar se a causa da perda da conscincia foi uma arritmia cardaca que produziu um fluxo sangneo insuficiente ao crebro. Geralmente, o mdico solicita urna tomografia computadorizada (Te) ou urna ressonncia magntica (RM) para verificar a presena de um cncer e de outros tumores, de um acidente vascular cerebral anterior, de pequenas cicatrizes e de leses produzidas por traumatismos. Algumas vezes, necessria a realizao realizao de urna puno lombar para determinar se o indivduo apresenta uma infeco cerebral.
Agentes Anticonvulsivantes
Se for identificada urna causa tratvel (p.ex., um tumor, uma infeco ou concentraes anormais de acar ou sdio no sangue), esta ser tratada em primeiro lugar. Aps a correo da condio do problema, as convulses em si podem no necessitar de tratamento. Quando o mdico no encontra uma causa ou quando a causa no pode ser completamente curada ou controlada, pode ser necessrio que o paciente utilize medicamentos anticonvulsivantes para evitar novas convulses. Somente o tempo pode determinar se o indivduo apresentar convulses recorrentes. Aproximadamente um tero dos indivduos apresentar convulses recorrentes, mas os outros dois teros apresentaro somente uma convulso durante toda a existncia. A medicao geralmente considerada desnecessria para os casos de um nico episdio, mas necessria para as convulses recorrentes. As convulses devem ser prevenidas por vrias razes: as contraes musculares rpidas e violentas podem causar leses corporais e mesmo produzir fratura ssea. A perda sbita da conscincia pode causar leses graves decorrentes de quedas e acidentes. A atividade eltrica turbulenta de uma crise convulsiva do tipo grande mal pode causar urna leso cerebral menor. Entretanto, a maioria dos indivduos com epilepsia apresenta dezenas ou mesmo quantidades maiores de crises convulsivas durante a vida sem sofrer uma leso cerebral grave. Embora as convulses individuais no comprometam a inteligncia, as crises
36
Praf. Dr. Itamar S, de Oliveira-Jnior
convulsivas recorrentes podem faz-Io. Os medicamentos
anticonvulsivantes
podem evitar
completamente as crises convulsivas do tipo grande mal em mais de metade dos epilpticos e reduzem muito a freqncia das crises em outro tero. Os medicamentos so apenas
discretamente menos eficazes para as crises convuIsivas do tipo pequeno mal. Metade dos indivduos que respondem ao tratamento medicamentoso acabam interrompendo o tratamento sem apresentar recidivas. Nenhum medicamento controla todos os tipos de crises convulsivas. Alguns indivduos podem controlar as crises convulsivas com um nico medicamento, enquanto outros devem utilizar vrios. Como o estado de mal epilptico (status epilepticus) uma emergncia, o mdico deve administrar doses elevadas de um anticonvulsivante atravs
da via intravenosa e o mais rapidamente possvel. Durante uma crise prolongada, devem ser tomadas precaues para se evitar a ocorrncia de leses. Embora as drogas
anticonvulsivantes
sejam muito eficazes, elas podem produzir efeitos colaterais. Muitos eles podem causar
desses medicamentos provocam sonolncia. No entanto, paradoxalmente, hiperatividade em crianas. Periodicamente,
o mdico solicita exames de sangue para
controlar se o medicamento est afetando os rins, o figado ou as clulas sangneas. O usurio de medicamentos anticonvulsivantes deve ter cincia dos possveis efeitos colaterais e deve
consultar seu mdico ao primeiro sinal dos mesmos. A dose ;te um medicamento anticonvulsivante de importncia crucial. Ela deve ser suficientejriente alta para evitaras crises convulsivas, mas no a ponto dos efeitos colaterais tornarem~se um problema. Agentes utilizados no tratamento das crises convulsivas
......................................................
-
. :17'
t.L..~o~.~.~.~o~ o__ oo
;
t.. i~~y~~s.~Y.~.o.oo.o ..o __ . .ooo oooo oooo.J.oo.'ooooo.~~ __ ~osoo __ ~..~..~~~I~ __~~~~~~I.~oo ..o ..o __ oo; ..__
'Ge l' d . I parCia . o nera lza a,__
00 __ 000000 000.0.00 "."""." " '.000 0.....
lTipo de Crise
: 'Efi't
C I t
. P
, .
.!.o)
b .~ ;, o, ar amazepma"
:C'
. [Baixas contagens de leuccitos e "t ' 't o o oL:~:~oE<:~~?~

00 0 00 . 0..... 0. 0 0 .. 0.0 . 00 ' , , ~~
o
, ~E "d : ; tosuXlml a
~L"""""."""".""."
; '.p 1 . Baixas contagens de leuccitos e o;: ;; equeno ma : 't' . ooooo"".L). .E?,~~!g~., .. 'J!~PolJ?,~~!~.~~ 'oo__ .t :]>arci~!." ...., ... --,., ..'oJ~~~.~2~g :~l:~?!o~~.~~~ J.lg~~~~l:!,~~l:~l:~.oP~?~~! ...o Lj~~P2~?". L.r~~??!=l:~?~!~! ..o toj~~~o~l:.1.~~.~.~ol:'oJ?~~oi~1.o. oooo.oool.oj~~~~2~? Fenitona: ; .. ' ..
"0 000 __ 0000000 __ 00.000 000 00 .......... 0 ............
1.h ..d ' ).......... G. enera ..a .. da, .pa.r .. c l.a I o hz [oo\ol'oool:~~?~~l: ". :lr:iI!l~~?l1~ ooo .. Lj~~~~~li~~~l:,Pl~~i~!
0 0'0:.0; .... 0. 0 0 0'0 0.0 __ __ '.'0
__ 0
0 ;.0.:
:.G eng.l.v.asl.n . .. f ..a. 1 m a. d ..a s

0 __ " 0 ' ' 0 '.0
, , ,"
, " ,
'
0." ' ,
,;
:Se~ayo .'. Aumento de peso, perda de cabelo
: .: 'Espasmos infantis, " Va 1 proato, " " muu'mu_o uuuuuum omLu:P~9~~~?uI?ol!.uuu
37
5. ANALGSICOS
OPIIDES E ANESTSICOS. GERAIS E LOCAIS
Quimicamente, os analgsicos opiides esto relacionados morfina, uma substncia natural extrada da papoula, embora alguns opiides sejam extrados de outras plantas e outros sejam sintetizados laboratorialmente. Os analgsicos opiides so muito eficazes no controle da dor, mas apresentam muitos efeitos colaterais. Com o tempo, o indivduo que utiliza analgsicos opiides pode necessitar de doses mais elevadas. Alm disso, no caso de uso prolongado, a sua dose deve ser reduzida gradualmente, para que sejam minimizados os sintomas causados pela abstinncia da droga. Apesar desses problemas, os indivduos que apresentam dores intensas no devem evitar o uso de analgsicos opiides. A utilizao adequada desses medicamentos ajuda a evitar efeitos colaterais. Os vrios analgsicos opiides apresentam vantagens e desvantagens diferentes. A morfina, o prottipo desses medicamentos, pode ser utilizada sob a forma injetvel, oral ou oral de liberao prolongada. A forma oral de liberao prolongada prov um alvio da dor por um perodo de 8 a 12 horas e amplamente utilizada no tratamento da dor crnica. Os analgsicos opiides freqentemente causam constipao, especialmente nos indivduos idosos. Os laxantes, normalmente os estimulantes (p.ex.,\sene ou fenolftalena) so teis na preveno ou no tratamento da constipao. Freqentement\, os indivduos que necessitam de doses elevadas de opiides tomam-se sonolentos. Para alguns, essa sonolncia bem-vinda, mas, para outros, e um efeito indesejvel. Os medicamentos estimulantes (p.ex., metilfenidato) podem ajudar o indivduo a permanecer acordado e alerta. Em alguns casos, os indivduos com dor apresentam nusea e os analgsicos opiides podem pior-Ia. Os medicamentos antiemticos (orais, injetveis ou sob a forma de supositrios) ajudam a evitar ou a aliviar a nusea. Alguns antiemticos comumente utilizados so a metoclopramida, a hidroxizina e a proclorperazina. Uma dose excessiva de opiide pode causar reaes graves, inclusive uma depresso respiratria grave ou mesmo o coma. Esses efeitos podem ser revertidos com a administrao do naloxone, um antdoto administrado pela via intravenosa.
Analgsicos No-Opiides
38
Praf. Dr. Itamar
s. de
Oliveira-jnior
Todos
os
analgsicos
no-opiides,
excetuando-se
acetaminofeno,
so
antiinflamatrios no-esterides (AINEs). Esses medicamentos agem de duas maneiras. Primeiramente, eles interferem no sistema das prostaglandinas, um sistema de substncias interativas que so parcialmente responsveis pela sensao de dor. Em segundo lugar, a maioria desses medicamentos reduz a inflamao, o edema e a irritao que freqentemente circundam uma ferida e pioram a dor. A aspirina, o prottipo dos AINEs, vem sendo utilizada h aproximadamente cem anos. Inicialmente, ela era extrada da casca do salgueiro. Apenas recentemente os cientistas compreenderam o seu mecanismo de ao. A aspirina administrada pela via oral e prov um alvio moderado da dor que dura de 4 a 6 horas. No entanto, ela causa efeitos colaterais. A aspirina pode irritar o estmago e acarretar lceras ppticas. Por afetar a coagulao sangnea, a aspirina aumenta a propenso de sangramento em todo o organismo. Em doses muito elevadas, pode causar efeitos colaterais muito graves (p.ex., respirao anormal). Um dos primeiros sinais da dose excessiva o zumbido nos ouvidos (tinido). Os muitos AINEs disponveis variam quanto velocidade de ao e durao\de sua ao analgsica. Embora o grau de eficcia dos AThl'Esseja semelhante, os indivduqs respondem a eles de modo diferente. Por essa razo, um indivduo pode achar determinado medicamento mais eficaz que outro ou que ele produz menos efeitos colaterais que outro. Todos os AINEs podem irritar o estmago e causar lceras ppticas, mas, em comparao com a aspirina, a maioria deles apresenta menor probabilidade de causar esses efeitos colaterais. A administrao de um AINE com a alimentao e o uso de anticidos so medidas que podem evitar irritao gstrica. O misoprostol pode ajudar a evitar a irritao gstrica e as lceras ppticas, mas ele tambm pode causar outros problemas, inclusive diarria. O acetaminofeno um pouco diferente da aspirina e dos AINEs. Ele tambm atua no sistema das prostaglandinas, mas em um ponto diferente. Alm disso, ele no afeta a coagulao sangnea nem causa lceras ppticas ou sangramento. O acetaminofeno administrado pela via oral ou sob a forma de supositrio e seus efeitos geralmente duram 4 a 6 horas. As doses muito elevadas podem causar efeitos colaterais graves (p.ex., leso heptica).
39
Prof. Dr. Itamar
s. de
Oliveira-Jnior
Analgsicos Opiides
o gada - 8 a 12/ Oximorfona de 4 horas -cerca 4 horas
oral 4 a 6 -intramuscular horas, s vezes! ~ntravenosa ou - potente 4 I ~Ivia 3 horas Via oral3 a 4 horas IUsualmente, ela utilizada em combinao [opiides. Quase to quanto a 3 a Via oral 3 a 4 horas Via oral 3 a 4 horas Via oral at 4 horas Droga da Durao do Efeito ~ezes, utilizada concomitantemente com a dor Outras Informaes horas Via oral2 aacetaminofeno 4 horas ~spirina ou o no tratamento !cncer :i1 44 horas Supositrio retal 4 ~omea a agir rapidamente. Pode ser ~ndrome abstinncia da herona lutilizada ll()' lugar da morfina. til na do [Comea a agir rapidamente !cerca de 3 horas Via oral -morfina no ugar da Irambm utilizada no tratamento da iA forma oral ~ntravenosa ou ntramuscular forte. Pode 2 ser utilizado no ~spasmos musculares [pode ~ausada ser pelo muito cncer eficaz no tratamento da dor Pode causar crises convuIsivas, tremores e ~omea a agir rapidamente. A forma oral lGeralmente administrado juntamente com a [da dor leve lansiedade, sobretudo nos idosos tcodena. Pode causar confuso mental e ~spirina ou o acetaminofeno !com a aspirina ou o acetamnofeno !pode bloquear a ao analgsica de outros iMenos potente que a morfina. Algumas
ntramuscular tramuscular -- 23 Oxicodona ntramuscularMetadona
40
Prol. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior
5.1, Anestsicos Locais e Gerais Os anestsicos locais podem ser aplicados diretamente ou nas proximidades de uma rea dolorida, para ajudar a reduzir a dor. O mdico pode, por exemplo, injetar um anestsico local na pele antes de realizar uma pequena cirurgia. A mesma tcnica pode ser utilizada no controle da dor causada por uma leso. Quando a dor crnica causada pela leso de um nico nervo, o mdico pode injetar uma substncia qumica diretamente no nervo, eliminando a dor de modo permanente. Os anestsicos tpicos como, por exemplo, uma loo ou pomada contendo lidocana, so utilizados no controle da dor causada por alguns distrbios. Por exemplo, determinados anestsicos misturados em um colutrio podem aliviar uma dor de
garganta. Algumas vezes, um creme contendo capsaicina (substncia encontrada na pimenta malagueta) pode ser til na reduo da dor causada pelo herpes zoster, pela ostemuLrite e por outras condies. Efeitos Adversos Apesar das precaues, alguma pequena qu~ntidade de frmaco chega sempre a outros rgos, nomeadamente ao crebro e ao corao. Ansiedade com tremores. Euforia, agitao. Confuso Convulses (incomum) Depresso nervosa, em altas doses algum risco de depresso respiratria. Vasodilatao e reduo da frequncia cardaca. Hipotenso arterial Reaces alrgicas.
41
Classificao De acordo com a natureza da cadeia intermediria, os anestsicos locais classificam-se em agentes: tipo ster ou amida.
h u u.u .u
Classificao ..
dos anestsicos locais de acordo com a estrutura qumica!

.
--.
:Cocana
.-
..... .. ..... ............... -----"
--
..
.. -
".----
.. ..
.
.
:De cido benzico

.
iBenzocana
u ~
;Esteres
:Tetracana :Procana :De cido para-aminobenzico (PARA)

:Cloroprocana
._
. .. -,
'C
;p~~p~~i'~'~i~~'''''''''l
::Lidocana
., -" ................ , .
-
iMepivacana !Agentes derivados da xilidina 'Amidas jRopivacana

............
--_._--
:Etidocana
:Agentes derivados da toluidina
i~ii:l~;~i~~~:::: ..:~.: .. ::!

:Articana .
Tratamentos No-Medicamentosos da Dor Alm dos medicamentos, muitos outros tratamentos podem ajudar no alvio da dor. Freqentemente, o tratamento da doena subjacente elimina ou reduz a dor. Por exemplo, a imobilizao gessada de uma fratura ssea ou a administrao de antibiticos para combater uma inefeco articular ajudam no alvio da dor. Freqentemente, os tratfullentos aplicados diretamente na rea da dor, como compressas frias e quentes, so teis. Algumas tcnicas recentes podem aliviar a dOi crnica. O ultra-som produz um aquecimento profundo e pode
42
aliviar a dor causada por rupturas ou leses musculares e por inflamaes ligamentares. No caso da estimulao nervosa eltrica transcutnea ("transcutaneous electrical nerve
stimulation", TENS), uma corrente eltrica de baixa intensidade aplicada sobre a superficie
cutnea. Alguns indivduos acham que isso alivia a dor. Na acupuntura, pequenas agulhas so aplicadas em reas especficas do corpo. O mecanismo de ao dessa tcnica ainda pouco conhecido e alguns especialistas duvidam de sua eficcia. No entanto, muitos indivduos sentem um alvio importante com a acupuntura, pelo menos durante algum tempo. O biofeedback e outras tcnicas cognitivas (p.ex., hipnose ou distrao) podem aliviar a dor atravs da alterao do modo como o individuo concentra sua ateno. Essas tcnicas treinam os indivduos a controlar a dor ou a reduzir o seu impacto. A importncia do suporte psicolgico para os indivduos com dor no deve ser subestimada. Como os indivduos com dor sofrem, eles devem ser observados cuidadosamente, verificando- se a presena de sinais de depresso e de ansiedade que podem exigir o auxlio de um profissional da rea da sade mental.
Analgsicos Adj uvantes
Os analgsicos adjuvantes so medicamentos geralmente administrados por outras razes que no a dor. Entretanto, em determinadas circunstncias, eles podem aliviar a dor. Por exemplo, alguns antidepressivos tambm so analgsicos inespecficos e so utilizados no tratamento de muitos tipos de dor crnica, incluindo a lombalgia, as cefalias e a dor neuroptica. Os medicamentos anticonvulsivantes (p.ex., carbamazepina) e os anestsicos locais orais (p.ex., mexiletina) so utilizados no tratamento da dor neuroptica. Muitos outros medicamentos so analgsicos adjuvantes e o mdico pode sugerir tentativas com medicamentos diferentes para os indivduos que apresentam uma dor crnica de dificil controle.
43
6. ANTllNFLAMATRIOS
NO ESTERIDES (AINES)
DOR E INFLAMAO LESO TISSULAR PERIFRICA: Liberao de neuromediadores leucotrienos e radicais livres);
e
(citocinas, bradicininas,
serotonina, prostaglandinas,
Estes promovem e facilitam a transmisso dolorosa; Hiperalgesia; Alteraes inflamatrias: edema, calor e vermelhido (rubor); Liberao de neurotransmissores excitatrios (aspartato, glutamato e substncia P).
NVEL CENTRAL:
Os neurotransmissores espinhal;
acima citados so liberados
no como
dorsal da medula
Ativam receptores NMDA (N-Metil-D-Aspartato); Provocam a atuao de 2 mensageiros [Fosfolipase (IP-3)];
t, Ai\riP \
cclico, fosfatidilinositol
Promovem a abertura dos canais de clcio aumentando o influxo destes ons para o interior das membranas celulares;
O aumento do clcio estimula a produo de outros mediadores qumicos (xido ntrico e metablitos do cido aracdnico); Alm da formao de ONCOGENES (cfos, fos B, C jun, jun B e D);
Estes alteram a transmisso do potencial de ao, sensibilizao medular e fenmeno wind up (aumento da durao da resposta de certos neurnos); Quanto maior a intensidade do estmulo agressivo, maior a quantidade de receptores acionados.
A transmisso dolorosa ascende atravs da medula espinhal e faz conexes com: Formao reticular, hipotlamo, motor e somestsico; Trarlsporte de substncia P para as fibras nociceptivas perifricas, promovendo: Ativao de fibras adrenrgicas, neuroendcrinas, espasmos musculares reflexos, alteraes imunes e vaselar, a atrao de
44
tlamo, ncleos da base, sistema Imbico, crtex
que provocam aumento da pemleabilidade
Prot Or. Itamar S. de Oliveira-Jnior
clulas fagocitrias neuromediadores. CICLOOXIGENASES
e aumento da sensibilidade das fibras nociceptivas
ao dos
(COX)
So enzimas essenciais para a sntese de prostaglandinas a partir do cido aracdnico (AA) liberado pelas fosfolipases A2 da membrana celular.
Classificao das CICLOOXIGENASES

... _.u u_ .. _ .~. __ , ., .... __ .. d
.._' .., .. _. nu Ou nu
~COX-l
iCOX-2
.
cl~~~ifi~~~~rE;~~~~i~i~~~p;~~~;;~~~~~~,,~,,~~~~rfud~~i& ... ~.. ~.~ ,

. Sanguneos .
,
[fisiolgicos
iPGI), e contrao, aumento da
~mediadores(ILI, IL2 e TNF-a) .

m.w ,'"""', ...,, . , . ' . ,.
V~~~.~~R~l~~;;~~t~~;~~~i;;(PGEl :" " '

TXA)
--
lpermeabilidade capilar (PGF,

,.,
"
1
--
Brnquios
--
--
--.----
[Contrao(PGF2, LTC, LTD,
..--
--
--
--
..,--,
,--
--
..--
: : i
--
----
----.------
'./:/~
~
,
--
'--
"
..-- ..----
,.,., .. ,",.i!~)?l1~~l~~~~~!?~~g~),.,""',."., ,., ..

"".t,."".,.""",."."",
",.,.,." ,.,
,.,',',
,',',., ',.,.,.,',',',',',',',.,',.,.,',.,.,.,'.' .., ,',', .. ',',',',',',',.,',', ..'.,.,',','.,'".,.,',.',.,'.',',.,','
Rins (PGEl, PGI)
:Mantm o fluxo sanguneo renal 1empacientes com ICC, ~insuficinciarenal ou cirrose. lRegula metabolismo de sdio e
Aumentam na privao do sal. Aumentam a iformao de PGU e PGE2, que estimulam a jsecreo de renina.
.,.,
Plaquetas
}!??~~.~~.?: ," ',
"..,
,., ~
"'
'.m __ --. __
:Induo da agregao plaquetria :No detectvel. ' . '. ,__ ..,".,.'" . ..:~!:xA?! __ ?ll,i.~.i?i.?~~ __ ~~~I.!:. _,.,. _ .__ ..... l ..... _..__ _ . .__ ..__ .,.'" ..... .._,.__ _ '.,. i GestaolParto ~Induza contrao uterina (PGE, ~Possuiexpresso no epitlio uterino em i ~PGF2a). !diferentesperodos da gestao inicial e ' 1 :importante na implantao do embrio e na ;angiognese necessria para o .l.~s.~<l?~I~~.il1!.~~!? __ ~.<l __ p.l~~~~~: _._ SNC ~Modulaodo sistema ~Presenteapenas no crtex, hipocampo, ;neurovegetativo e do processo ;hipotlamo e medula espLllhal.
' __ . __ mmm. __ m' " ' __ __ mm ' , __ __ __ __ ,. __ .m __
..~.~.. ~.o~ ..... ,.....
t~~~~,?~~ .. ~:~~' .. ~g!??'.~g~!.:~ .. J

,,,
n
~~mm ~ .,~, ~ ~~.~ ,~~~~~,
Febre
lH produo de PGE2 que ativa o lAumenta COX-2 no endotlio dos vasos ~centrotermorregulatrio ~cranianose micrglia.
..~i~?~~.~~~?: .. ,." ,,' '

Hiperalgesia .......... __
.~~o~~~~o.. o
"
t
w'w ..
, . , . ,." , ..........
;Potencializa a ao dos mediadores 1Aumentaa imunorreatividade para RNAm ;da dor e sensibiliza os ~daCOX-2. . __ ~.n.()~i~.~p'~().~e~:
n "" n n. __
w w
oj.. w
o ..,
.:~.~~.~P.?!?~:::~.~: ,
, ,.",
,
45
Fonte: Silva, P. Farmacologia. (2004)
ALGUMAS
INFORMAES
TEIS
L Farmacocintica:
Todos os AINES (exceto Paracetamol) so cidos fracos facilmente absorvidos no estmago e intestino. A velocidade de absoro est aumentada com o uso de
comprimidos de rpida dissoluo ou efervescentes; Ligam-se ex-tensivamente s protenas plasmticas (95 - 99%); So metabolizados pelo fgado e excretados pelos rins.
2. Mecanismo de ao:
Inibio da sntese de prostaglandinas
(PG):
Inibe a COX-l ou COX-2 ou ambas, impedindo a formao de PG. Tambm antagonizam os receptores das PG. Inibem a liberao de histamina dos mastcitos .
.
Inibem a migrao de leuccitos P11N (polimorfonuelfes)
e moncitos, reduzindo a
quimiotaxia.
Reduo da permeabilidade capilar, diminuindo o edema e vermelhido. Inibem a liberao da PGEl na rea pr-ptica do hipotlamo fulterior, inibindo o mecanismo da FEBRE. 3. Usos teraputicos: Inflamao: so as drogas de 1a linha para inibir o processo inflamatrio em doenas
reumticas e no-reumticas, incluindo artrite reumatide, osteoartrite, artrite psoraca, espondilite anquilosante. Esses frmacos no revertem a progresso da doena
reumtica, mas retardam a destruio das cartilagens e ossos e aumentam a mobilidade das articulaes. Analgesia: a melhor opo para o tratamento da dor leve a moderada. os AINES diminuem a temperatura corporal elevada pela ao nos
Ao antipirtica:
centros hipotalmicos. Outros: a Aspirina (AAS) pode ser utilizada proflaticamente para reduzir a 46
formao de trombos, profilaxia do infarto e de doenas coronarianas.
ClASSIFICAO
DOS AINES:
1. Derivados do cido saliclico:
cido saliclico e salicilato de metila (Gelol): uso externo em casos de dores articulares e musculares; cido acetil saliclico (AAS) [Aspirina], salicilato de sdio (Salicetol) e Diflunisal (DOR-BID): v.o.
FARMACOCINTICA:
A forma no-ionizada absorvida passivamente por difuso pelo TGI; Mais de 50% ligam-se s albuminas plasmticas; Sofrem ampla distribuio; So metabolizados pelas enzimas hepticas;
Excretados pelos rins atravs da filtrao glomerular, secreo tubular e reabsoro tubular; So sensveis ao pH da urina.
Reaes Adversas: Efeitos gastrointestinais: Desconforto gstrico, nuseas, vmitos, por serem altamente irritantes para a mucosa gstrica; Aumento da secreo cida gstrica; Hemorragias gstricas; lceras, gastrite medicamentosa; Fator: inibio das PGE2 e PGI2 - inibem a secreo cida gstrica e promovem a secreo de muco citoprotetor. Alteraes no tempo de coagulao: Aumenta o tempo de coagulao por inibir a agregao plaquetria. Hipersensibilidade: Urticrias;
47
Choque anafiltico . Alteraes do equilbrio cido-base: Hiperventilao pulmonar: maior consumo de 02 e maior produo de C02: alcalose respiratria e aumento do pH sanguneo;
Intoxicaes graves: depresso pulmonar, respiratria;
do centro respiratrio com diminuio ventilatria
aumento de ons H+ no sangue, reduo do pH sanguneo e acidose
Intoxicao aguda: Nuseas, vmitos; Hiperventilao pulmonar - alteraes do equilbrio cido-base; Depresso do centro respiratrio, falncia respiratria e choque circulatrio; Medidas: lavagem gstrica, administmo EV de bicarbonato, administrao de
vitamina K e transfuso de sangue (em casos de choque). Intoxicao crnica: Distrbios gastrointestinais; lceras ppticas; Alterao do tempo de coagulao; Reaes de hipersensibilidade.
2. Derivados da Pirazolona: Fenilbutazona (butazolidina)[BUTAZONA], dipirona (NOV ALGINA),
oxifenilbutazona (TANDERIL) e feprazona (Zepelan). So rapidamente absorvidas pelo TGI, metabolizadas pelo figado e lentamente
excretadas pelos rins; Mecanismo de ao: inibem a sntese e liberao de PGs;
Reaes Adversas: Reteno de sdio, cloro e gua a nvel renal; Aumento do volume plasmtico; Reduo do volume urinrio; Alterao da dinmica cardaca;
Intoxicao aguda:
Nuseas, vmitos, estimulao do SNC e edema;
48
Pref. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior
., .
Intoxicao crnica: Sintomas da intoxicao aguda; Trombocitopenia, agranulocitose (bloqueio medular); Ictercia, febre e leses orais.
3. Derivados do Para-Aminofenol:
>
Paracetamol (TYLENOL) e fenacetina (acetofenetidina); Analgsicos e antipirticos; So bem absorvidos pelo TGI, metabolizados pelo fgado e excretados pelos rins; Metabolizao: (3%). conjugao com cido glicurnico (60%), sulfato (35%) e cistena
Mecanismo
de Ao: so fracos inibi dores das PGs perifricas, porm potentes inibidores
das PGs do SNC; Vantagens: No afetam o equilbrio cido-base; . No afetam o tempo de coagulao; No provocam irritaes nem hemorragias gstricas;
Reaes Txicas: Necrose heptica; Nuseas, vmitos, dores abdominais; ~~-
Insuficincia heptica; Bioativao:
a produo de intermedirios metablicos altamente reativos para as clulas
hepticas. Isto s ocorre em altas doses de Paracetfullol. Ou seja, urna vez que estes metablitos glicurnico, txicos no so mais conjugados eles reagem com compostos devido depleo do sulfato e do cido presentes nas rnacromolculas
nucleoillicos
(protenas, lipdeos, glicoprotenas, etc.). Antdoto: administrao de compostos contendo grupos SULFIDRILA, como N-
acetilcistena, cistena, cisteamina e metionina . A N-acetilcistena (Fluimucil) a preferida para o tratamento das intoxicaes:
140mglKg, diludos em solues a 5%, seguida de 70mg/Kg a cada 4 horas, num total de 18 DOSES, por via oral. Suspenso imediata da droga.
49
4.
Derivado do cido Fenilactico:
Diclofenaco de sdio (Voltaren, Biofenac, Dorgen) e de potssio (Cataflan). Rapidamente absorvido por via oral e parentera!. O pico da concentrao plasmtica alcanado dentro de 2 horas;
Aps absoro, liga-se a 99,7% das protenas plasmticas. Possui excelente atividade antiinflamatria, analgsica e antitrmica. Tem sido recomendado at para anaIgesia ps-operatria em infuso IV contnua. plasmticas do ltio, digoxina e metotrexato
Interaes: aumenta as concentraes
(MTX), quando administrado concomitantemente. Em altas doses, inibe a agregao plaquetria. Tem que haver precauo na
administrao com outros antiagregantes plaquetrios.
Contra-indicao: portadores de lceras, gastrites ou pessoas alrgicas ao frmaco. No

administr-Io a crianas, hepatopatas, gestal'1tes e lactantes.
Reaes
adversas:
sangramento,
ulcerao
ou
perfurao
da
parede
intestinal.
Hepatotoxicidade:
pode evoluir para hepatite txica com ou sem ictercia. da injeo IM, abscesso e necrose local. Deve
Indurao no local da aplicao administrar somente no GLTEO.
Insnia, irritabilidade, convulses, viso borrada, diplopia.
5. Derivados do cido Indolactico:
Indometacina (Indocid) e sulindaco (Clinoril); Ao antiinflamatria analgsica comparvel; de intensidade equivalente da aspirina, ao antitrmica e
Potente inibidor da sntese das PGs; adversas: cefalia, nuseas, vmitos, anorexia, dores abdominais, vertigens,
Reaes
leucopena, hipersensibilidade; Sulindaco: pr-droga - baixa incidncia de toxicidade TGI.
6.Derivados do cido Propinico:

50
Naproxeno
(Naprosyn),
ibuprofeno
(Motrin),
cetoprofeno
(Profenid),
i:' c: Al'glpron ) ; lenoproleno"
Bem absorvidos pelo TGI; Acopla-se s protenas plasmticas (90%);
extensamente metabolizado pelo figado; excretado pelos rins;

Potente inibidor das PGs; Reaes adversas: irritao do TGI e leses pr-u1cerosas.
7. Derivados do cido Fenilantranlico:
cido mefenmico (ponstan) e cido flufenmico (Mobilisin); cido mefenmico: antiinflamatrio, analgsico e antipirtico; cido flufenmico: apenas antiinflamatrio; So absorvidos lentamente pelo TGI; Possuem efeitos txicos (no devem ser utilizados por tempo prolongado); Cefalias, tontuas, perturbaes gastrointestinais, agranulocitoses e reaes de
hipersensibilidade.
8. D~~s-aos

cidos Enlicos:
Piroxicam (Feldene), tenoxicam (Tilatil); Piroxicam: meia-vida longa, o que permite administrao em dose nica diria;
completamente absorvido pelo TGI, liga-se extensamente s protenas plasmticas

(99%) e excretado pela urina;
Tem atividade analgsica, antiinflamatria e antitrmica; Sua atividade F enilbutazona; antiinflamatria superior
da Indometacina,
Naproxeno
Sua atividade analgsica superior do Ibuprofeno, Naproxeno, Fenilbutazona Fenoprofeno;
Ambos so indicados para inflamao remntica e no-reumtica;

51
Provocam leucoperua;
discrasias
sanguneas
tais como
prpura,
anemia, trombocitopenia
Provocam leses gstricas, nuseas, vmitos, diarria, gastrite; Aumentam o tempo de coagulao.
Contra-Indicaes: Portadores de lceras e outros problemas do TGI; Portadores de alteraes da coagulao somente quando indispensvel e sob rigorosa superviso mdica; No foi estabelecido o risco do uso em crianas, gestantes e lactantes. Antiinflamatrios No-Esterides Aspirina Trissalicilato de colina magnsica Dic1ofenaco Diflunisal Fenoprofeno Flurbiprofeno Ibuprofeno Indometacina Cetoprofeno Mec1ofenamato Nabumetona Naproxeno Oxaprozina Fenilbutazona Piroxicam Salsalato Sulindac Tolmetina
~mportante: A inflamao a resposta de proteo do organismo frente a uma eso. A circulao sangnea na rea lesada aumenta, levando lquidos e euccitos que isolam o tecido lesado e limpam a rea. Esse processo provoca aumento de volume, rubor, calor, sensibilidade e dor. Os antiinflamatrios no-esterides (AINEs) interrompem a inflamao e diminuem esses sintomas. Tanto os AINEs quanto o acetaminofeno reduzem diretamente a dor e a febre.
52
7. DROGAS USADAS NO TRATAMENTO DA ESQUIZOFRENIA E

ESTABILIZANTES DO HUNIOR
A Esquizofrenia uma doena da personalidade total que afeta a zona central do eu e altem toda estrutura vivencial. Culturalmente o esquizofrnico representa o estereotipo do
"louco", um indivduo que produz grande estranheza social devido ao seu desprezo para com a realidade reconhecida. Agindo como algum que rompeu as amaITas da concordfulcia
cultural, o esquizofrnico menospreza a razo e perde a liberdade de escapar s suas fantasias. O termo "esquizofrenia" foi ciado em 1911 pelo psiquiatra suo Eugem Bleuler com o significado de mente dividida. Ao propor esse termo, Bleuler quis ressaltar a dissociao que s vezes o paciente percebia entre si mesmo e a pessoa que ocupa seu corpo. Hoje o nome universalmente aceito para este transtorno mental psictico, entretanto, no meio tcnico
e profissional se admite que o termo pode ser insuficiente para descrever a complexidade dessa condio patolgica. Alguns autores acreditam que, aproximadamente 1% da populao acometida pela
doena, geralmente iniciada antes dos 25 anos e sem predileo por qualquer camada sciocultural. O diagnstico se baseia exclusivamente na histria psiquitrica e no exame do estado mental.
extremamente
raro o aparecimento de esquizofrenia antes dos 10 ou depois dos 50
anos de idade e parece no haver nenhuma diferena na prevalncia entre homens e mulheres. Os transtornos esquizofrnicos pensamento, da percepo se caracterizam, em geral, por distores caractersticas do dos afetos. Usualmente o paciente com
e por inadequao
esquizofrenia mantm clara sua conscincia e sua capacidade intelectual._~ Cintica e mecanismo de ao de neurolpticos Os antipsicticos ou neurolpticos so medicamentos inibidores das funes
pS1comotoras, como o caso da excitao e da agitao. Paralelamente eles atenuam tambm os distrbios neuropsquicos substncias ditos psicticos, tais como os delrios e as alucinaes. So em clulas nervosas que
qumicas sintticas, capazes de atuar seletivamente
regulam os processos no homem e a conduta em animais. Os neurolpticos sedativos so os antipsicticos cujo principal efeito a sedao, ao
contrrio dos neurolpticos incisivos (como o Haloperidol, p. ex.) cujo efeito principal e a remoo de delrios e alucinaes.
53
Dos neurolpticos
incisivos fazem parte o Haloperidol,
Penfluridol,
Flufenazina,
Fenotiazina, ete. Ao contrrio dos sedativos, os incisivos tm baixa capacidade de sedao mas urna melhor atuao naquilo que se chama sintomas produtivos das psicoses (delrios e alucinaes), enqufulto os sedativos tm melhor aplicao nos casos de agitao psicomotora. Os neurolpticos atpicos no podem ser classificados de sedativos ou incisivos tendo em vista a diversidade de ao, ora cumprindo um objetivo, ora outro. So os antipsicticos recentemente introduzidos no mercado que no se classificam nem como Fenotiaznicos,
como Butirofenonas e nem como Ortopramidas. CLORPROMAZINA LEVOMEPROMAZINA SULPIRIDA TIORIDAZINA TRIFLUOPERAZINA A biodisponibilidade Amplictil, Clorpromazina Levozine, Neozine Dogmatil, Equilid Melleril Stelazine relativa 94% e a absoluta 70%. A ligao protica muito A
alta (90%) para a risperidona e alta (77%) para o metablito ativo (9-hidroxirisperidona). biotransformao
heptica dando origem ao metablito ativo. A excreo 7% renal
(funo normal), entre 60 80% (funo renal comprometida) e 15% biliar. A concentrao sangunea mxima d~se entre 5 6 dias. A meia-vida de eliminao est entre 20 24 horas (funo renal normal).
54
Figura 1 - Esquema ilustrativo dos stios de ao dos principais grupos de psicofrmacos

na transmisso sinptica
Os antidepressivos pscoestimulantes
inibem a MAO e/ou a recaptura
de neurotransmissores,
os
atuam na liberao, os neurolpticos bloqueiam receptores, o litio inibe a Os benzodiazepnicos ligam-se a a ao desse
liberao e interfere com o ciclo do fosfatidinilinositol.
receptores prprios localizados prximos ao receptor GABAA,potencializando transmissor. Efeitos colaterais e tratamento
As drogas antipsicticas, por ocasionarem prejuzo na sexualidade e no controle de peso dos seus usurios, tm seus efeitos adversos como os principais responsveis descontinuao, pela
pela baixa adeso, pela reduo da qualidade de vida, da interao e da
adaptao social. Com freqncia, observa-se que a troca por outro antipsictico provoca uma mudana do perfil de efeitos indesejados, e no a supresso dos mesmos. Assim, deve-se escolher o menos desastroso para o sujeito. O clnico deve estar sensvel para as dificuldades particulares de seu paciente, e selecionar o medicamento com maior efeito antipsictico e
menor desconforto e risco. Assim como os antipsicticos de nova gerao (ANG) ou atpicos (como c1ozapina, risperidona, olanzapina e quetiapina) significaram uma grande contribuio ao tratamento farmacolgico das psicoses, ainda no tempo de aposentar os de primeira em
gerao, no s por seus efeitos clnicos, mas tambm por sua eventual ~ vantagem pacientes nos quais existe preocupao com o ganho de peso e com o control~~licemia. Efeitos neurolgicos Neurotoxicidade Os registros de neurotoxicidade desequilbrio hidroeletrolitico durante ocorrem principalmente junto desidratao o uso de antipsicticos, ou associao
e ao de
antipsicticos com ltio. A melhor medida de preveno nos dois casos o asseguramento de adequado balano hdrico. Reserva-se a associao de ltio para situaes em que haja um ganho teraputico real, suspendendo a mesma em caso de dvida quanto a esse ganho ou pela
55
possibilidade
de ocorrncia de sintomas como tremor, incoordenao
motora e sndrome
cerebelar, delirium e discinesia. Discinesia tardia (DT) Pelo risco de surgimento desses efeitos, deve-se, em nvel preventivo, reservar o uso continuado de antipsicticos somente aos casos de esquizofrenia ou psicose persistente nos
transtornos de humor, limitando o tempo de uso nos demais casos. importante assegur a adeso e a manuteno de nveis estveis de antipsicticos, sem uso preventivo de
antiparkinsonianos
e sem uso desnecessrio
de fluoxetina. Foi evidenciada melhora em 1/3 propem dois diferentes algoritmos de avaliar a
dos casos de DT com vitamina E. Bassit
& Louz-Neto
acordo com a gravidade da DT. Na DT leve a moderada, deve-se primeiramente necessidade do uso de antipsictico. Em caso de piora com a retirada
desse, tentar
estabilizadores de humor antes de reintroduzir o antipsictico. Na necessidade de manuteno, reduzir a dose do neurolptico clssico ou trocar por um ANG. Na ausncia de melhora da DT, adicionar vitamina E e, por fim, trocar por c1ozapina. Na DT grave, antes de clozapina, associar em seqncia: (1) vitamina E (1600 DI/dia), (2) bloqueador de canal de clcio (nifedipina), (3) antagonista de noradrenalina (c1onidina), (4) benzodiazepnicos, de doparnina dopaminrgico (reserpina e oxpertina), (6) agonista colinrgico (tacrina), (5) depletor (7) agonista
(amantadina), (8) agonista serotoninrgico
5-HTl (buspirona), (9) agonista de
receptores para cido gama-aminobutrico
(gabapentina, progabida, valproato ou baclofen),

~
(10) inibidor seletivo de recaptao de serotonina, (11) antagonistas opiides, (12) estrgeno (prednisona), (13) esterides e (15) eletrocon~oterapia. Na ineficcia dessas medidas, trocar por ANG que no c10zapina e, na piora ou falta de efeito;. usar c1ozapina. Essa deve ser tentada em primeiro lugar isoladamente supressores antipsicticos gradualmente usados anteriormente. e, se necessrio, depois em combinao com os
Na intolerncia
a c1ozapina, deve-se ento retomar a
que foram eficazes antes, comeai"1do em doses mais baixas e elevando a dose at nveis mais altos que os tentados anteriormente, associando em
seguida os supressores anteriormente citados. Na suspeita de que a intolerncia a clozapina possa ter ocorrido por elevao abrupta de dose, podem-se reintroduzir elevao lenta de dose. Em casos refratrios, aminocidos de cadeia ramificada, insulina doses baixas e
existe o relato de uso de dietas ricas em ou abordagem cirrgica (talamotomia). A
56
irreversibilidade desse ltimo procedimento e sua pouca disponibilidade,

exc(,;pClOnals.
deixa-o para casos
Sindrome neurolptica maligna (SNM) Uma medida preventiva da SNM evitar a associao com carbamazepina. descreve o tratamento com dantrolene e bromocriptina. Distonia tardia Da mesma forma que na DT, na distonia universalmente,4 sendo a preveno a melhor tardia no existe tratamento Deve-se reservar aceito de Still
medida.
o uso
antipsicticos aos casos de real necessidade, e avaliar ocorrncias de sintomas motores antes do uso de medicao. So em gemI indicados os anticoIinrgicos (trihexefenidiI baclofen, clozapina, toxina botulnica local (com resultados 15 rng/dia),
inconsistentes),
benzodiazepnicos7 e L-dopa associada a anticolinrgicos. Tremor tardio Nessa ocorrncia, existe a indicao de troca por clozapina. Convulses Uma vez que todos os antipsicticos reduzem o limiar convulsivante, recomenda-se a
reviso da histria de convulses nos candidatos a uso, especialmente de clozapina. Na presena de convulses, indica-se o tratamento sintomtico, sem evidncia de superioridade de um anticonvulsivante em especial. Sedao No caso da sedao transitria de incio de tratamento, a melhor medida de preveno a elevao lenta da dose. Em uso prolongado, a melhor preveno o ajuste peridico a cada 3 meses. Quando no possvel diminuir a dose nem trocar por outro frmaco, pode-se associar fluoxetina. Quando utilizado metilfenidato, deve ser esclarecido para a famlia e para o paciente o risco de surgimento de sintomas psicticos. 57
Praf. Or. Itamar S. deOliveira-Jnior
Hipotermia
Schwaninger descreve como provvel mecanismo de hipotermia o antagonismo de receptores serotoninrgicos 5-HT2, sendo de ocorrncia maior com A... 1\JG. Esse autor prope o tratamento com drogas agonistas 5-HT2 como sibutramina, com cuidado em relao possibilidade de surgimento de hipertermia juntamente com a reduo de peso.
Acatisia
Gardos prope tratamento com vitamina E, alm de propranolol, benzodiazepnicos e c1onidina.No h eficcia comprovada para o uso de anticolinrgicos.
Blefarospasmo
Prope-se reduo da dose do antipsictico.

Parkinsonismo
No existe evidncia de vantagem de uso preventivo de drogas antiparkinsonianas (McDermid, 1998). Com o surgimento desses efeitos, deve-se tentar a reduo da dose de antipsictico e, se no houver resoluo, pode-se tratar com anticolinrgicos, amantadina ou difenidramina, sendo que a ltima apresenta menor eficcia e menos efeitos colaterais. Estudos demonstram a eficcia dos benzodiazepnicos, propranolol e clonidina.
Efeitos hematolgicos Eosinofilia
Recomenda-se a suspenso do antipsictico.

Neutropenia
Ocorre mais freqentemente com a clozapina. H a necessidade de vigilncia hematolgica semanal nas primeiras 18 semanas e, depois desse prazo, mensalmente. Em casos leves, tentar associao com ltio.
58
Agranulocitose Tambm mais comum com c1ozapina. A melhor medida preventiva o controle hematolgico adequado e a troca pela reduo gradual em caso de ausncia de melhora. Em casos graves, utilizar estimuladores de medula. Efeitos endocrinolgicos Aumento de peso Ocorre com praticamente todos os antipsicticos, principalmente com os tpicos de
baixa potncia e os A.NG. Nesses ltimos postulado um mecanismo misto de bloqueio de receptores 5-HT2c, beta3-adrenrgicos, histaminrgicos Hl e dopaminrgicos D2. Uma vez
que muitos dos ANG possuem essa qudrupla ao, a melhor medida preventiva consiste na restrio de seu uso continuado, com monitorao precoce e adoo de medidas no
farmacolgicas de controle de peso, como dieta balanceada, atividade fisica regular e controle do uso de lcool, especialmente em pacientes com risco de diabetes. Stahl recomenda "lutar ou trocar" (fight or switch), com associao de drogas pr-dopamina-noradrenalina
(bupropiona), pr-noradrenalina-serotonina 5-HT2C (Venlafaxina), bromocriptina). Hiperglicemia
(sibutramina), pr-B3-noradrenalina
+ agonismo
ou agonistas 5-HT2C (nefazodone)
agonistas D2 (cabergolida e
Ocorre mais com os ANG, e as melhores medidas preventivas
so as mesmas
utilizadas na preveno do ganho de peso. Pessoas com maior risco de diabetes devem cumprir com monitorizao peridica de glicemia e com medida de tolerncia glicose no caso de aumento de glicemia ou peso corporal. Hiperprolactinemia Diretamente relacionada potncia antidopaminrgica da droga e evidenciada com
mais freqncia com neurolpticos tpicos e alguns l\NG, como a risperidona. A preveno importante em pacientes com tumores de hipfise, sendo indicada a troca do neurolptico pela 59
Prof. Dr. Itamar
s. de Oliveira-Jnior
clozapina olanzapinao Amenorria
ou, em caso de impossibilidade
de uso por problemas
hematolgicos,
pela
Mais freqente com neurolpticos de alta potncia, sendo proposta a reduo de dose, ou troca por ANG. Dursun prope tratamento com vitaminas E e B6, porm com poucas confirmaes de seus achados. No caso de aumento importante de prolactina, a reduo da dose do antipsictico demonstrou melhora somente nos homens. Ginecomastia
Ocorre mais freqentem ente com os neurolpticos de alta potncia, especialmente associao homens. Efeitos cardiovasculares Hipotenso postural com fluoxetina. Deve-se evitar associao com essa droga especialmente
em em
O paciente deve ser orientado a se levantar com cuidado, depois de permanecer sentado durante algum tempo. Em raros casos necessria a prescrio de meias elsticas ou vasopressores. Alteraes eletrocardiogrficas A mais comum o aumento de intervalo Q- T. O tratamento consiste na diminuio da dosagem da droga. Sndromes psiquitricas secundrias
Mania
O tratamento consiste no uso de drogas antimanacas. Deve-se, no entanto, evitar o uso de ltio e carbamazepina por problemas associados, optando-se por valproato - se no houver preocupao com ganho de peso.
60
Catatonia
A questo mais importante no surgimento de sintomas de catatonia diz respeito possibilidade de instalao de um quadm de DA, DT ou SNl\r1. Assim, o primeiro passo uma avaliao clnica sobre o possvel prdromo dessas situaes. Em caso de ativao do mesmo quadro psictico, sem relao com DA/DT/SN1vl, pode-se aumentar a dose do antipsictico, trocar por outro de maior potncia ou por clozapina na ausncia de efeito teraputico. Tambm existe indicao de associao de neurolpticos com benzodiazepnicos, como o lorazepan.
Sintomas obsessivo-compulsivos
Biondi descreve tratamento desses sintomas com clomipramina. Miscelnea

Sialorria
Para esse efeito adverso, que ocorre principalmente com clozapina, uma das alternativas o uso de tricclicos.
Superdosagem
recomendada terapia de suporte.

Sndrome serotoninrgica fatal
Ocorre mais freqentemente com ANG. A maior medida preventiva consiste em elevar lentamente o antipsictico. Infelizmente, no existe antipsictico isento de efeitos indesejados. A vantagem clnica de um grupo de drogas muitas vezes expe o usurio a complicaes particulares, como no caso dos ANG, que apresentam melhor tolerabilidade de efeitos parkinsonianos, SNl\1, distonias e problemas de ejaculao, porm com maior risco de ganho de peso, hiperglicemia ou reduo de libido. Da mesma forma, a clozapina apresenta a vantagem de menor risco de Sl~vl, DT, distonias (inclusive sendo usada no tratamento dos ltimos), mas
61
tambm est associada a maior ganho de peso, sedao e sialorria. Sendo assim, no existe frmula nica ou universal. O tratamento precisa ser individualizado e o uso continuado de antipsicticos deve ser reservado aos pacientes que efetivamente necessitam dessa indicao, como os esquizofrnicos e em alguns casos de demncia ou transtorno bipolar com psicose. Alm disso, por meio do estudo do perfil individual de sensibilidade a efeitos colaterais, devese optar pela utilizao da menor dose possvel, pois pode haver uma pequena variabilidade individual na dose necessria para induzir vrios dos efeitos indesejveis, como ganho de peso e distonia. Cautela, deteco precoce de efeitos adversos, diminuio de dose, troca por outra droga, suspenso de associaes desnecessrias e modificao comportamental so as estratgias recomendadas. A associao de diferentes agentes farmacolgicos precisa ser utilizada em seqncia, visando um maior controle de sintomas, uma maior qualidade de vida e menores custos familiar, individual e social.
ANTIDEPRESSIVOS E ESTABILIZANTES DO HUMOR
A descoberta no final da dcada de 50 de drogas antidepressivas e sua utilizao na prtica clnica trouxe um aVfuloimportante no tratamento e no entendimento de possveis mecanismos subjacentes aos transtornos depressivos. Tomou a depresso um problema mdico passvel de tratamento, semelhante a outras doenas como o diabetes e a hipeltenso arterial. At os anos 80 havia duas classes de antidepressivos, os tricclicos (ADTs) e os inibidores de monoaminooxidase (IMAOs). Embora muito eficazes, apresentavam efeitos colaterais indesejveis causados pela inespecificidade de sua ao farrnacolgica e eram potencialmente letais em casos de superdosagem. Nas ltimas duas dcadas surgiram novas classes de antidepressivos a partir da pesquisa de molculas desprovidas dos efeitos colaterais dos heterocc1icos.Eles diferem dos clssicos ADTs e IMAOs, irreversveis pela seletividade farmacolgica, modificando e atenuando os efeitos colaterais. Os antidepressivos no influenciam de forma acentuada o organismo normal em seu estado basal, apenas corrigem condies anmalas. Em indivduos normais no provocam efeitos estimulantes ou euforizantes como as anfetaminas. Aproximadamente 70% dos pacientes com depresso se beneficiam com os ADTs, mas 30% a 40% falham na resposta ao primeiro ensaio farmacolgico, necessitando outra classe de antidepressivos ou mesmo eletroconvulsoterapia.
62
Classe e Mecanismos de Ao
Abordaremos os dois mais utilizados.
Antidepressivos lnibidores da Monoaminooxidase (IMAOs)

Mecanismo de ao
mecanismo de ao dos IMAOs foi pouco estudado e ainda no est totalmente Sabe-se que a atividade da enzima monoaminoxidase (MAO) est inibida. Os e
esclarecido.
subtipos da MAO, A e B, esto envolvidos no metabolismo de serotonina, noradrenalina dopamina. Isocarboxazida, fenelzina e tranilcipromina
so ll-,1lA.Os no seletivos que se ligam
de forma irreversvel s MAOs A e B (tabela 1). A reduo na atividade da MAO resulta em aumento na concentrao desses neurotransmissores nos locais de armazenamento no sistema
nervoso central (SNC) e no sistema nervoso simptico. O incremento na disponibilidade de um ou mais neurotransmissores tem sido relacionado ao antidepressiva dos IMAOs. A e tranilcipromina resulta em as
inibio no seletiva dos IMAOs fenelzina, isocarboxazida subsensibilizao de receptores a2- ou b-adrenrgicos
e de serotonina. Possivelmente
mudanas nas caractersticas dos receptores produzidas pela administrao crnica de IMAOs se correlacionam melhor com a atividade antidepressiva do que o aumento na atividade do neurnio secundria ao aumento na concentrao demora para incio da ao teraputica. Mais recentemente foram desenvolvidos IMAOs seletivos da MAO-A e da MAO-B, alm de compostos reversveis, que contornam o problema das crises hipertensivas (tabela 1). A moclobemida um antidepressivo inibi dor seletivo da MAO:"A e reversvel, que desamina 5-HT e NA, ao passo que inibidores seletivos da MAO-B, como a selegilina, no possuem ao antidepressiva significativa. Farmacocintica de neurotransmissores, e pode explicar a
Os IMAOs so bem absorvidos pelo trato gastrintestinal, sofrem biotransformao heptica rpida por oxidao e possivelmente tm metablitos ativos. O incio de ao se d entre 7 a 10 dias com doses apropriadas em alguns pacientes, mas pode levar de 4 a 8 semanas para atingir o efeito teraputico pleno. O pico de concentrao plasmtica de 3 a 5 horas
63
para isocarboxazida,
2 a 4 para fenelzina e 1 a 3,5 para tranilcipromina.
Em mdia so
necessrios 10 dias para que a atividade da MAO se recupere, uma vez que em 5 a 10 dias os IMAOs irreversveis inibem as MAOs A e B de forma permanente. Elas voltam a ser ao
produzidas em uma a duas semanas, mas nesta fase o paciente continua vulnervel desencadeamento provenientes de crises hipertensivas pelo aumento da concentrao A eficcia
de aminas se
da dieta ou de medicamentos
aminrgicos.
da fenelzina
correlaciona com a inibio de 80 % da MAO plaquetria, ao passo que o melhor preditor de resposta teraputica da tranilcipromina renal, inclusive dos metablitos. A moclobemida inibe apenas a MAO A, por tempo menos prolongado no e outros parece ser a rea sobre a curva cintica. A eliminao
(aproximadamente necessrio aguardar
24 horas apenas) duas semanas
e de forma reversvel. at que a MAO
Conseqentemente,
volte a ser produzida
antidepressivos possam ser prescritos. Efeitos colaterais Os efeitos colaterais descritos a seguir foram selecionados de acordo com a relevncia clnica. Necessidade de ateno mdica Freqentes: hipotenso ortosttica grave (vertigens e tonturas, especialmente podem ocorrer quedas); dividir ou reduzir as doses quando necessrio. Menos freqentes: diarria, edema nos ps e tornozelos (pode ceder espontaneamente em ao levantar;
semanas); caso persista, monitorar secreo inadequada do hormnio
e1etrlitos para verificar a existncia da sndrome de antidiurtico; estimulao simptica (taquicardia e
palpitao), menos freqentemente nervosismo e excitao. Raros: hepatite, leucopenia, sndrome de Parkinson, sndrome serotonrgica na combinao com medicamentos serotonrgicos (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina;
fluoxetina, sertralina, paroxetina ou trazodona). A sndrome pode se manifestar por confuso mental, hipomania, inquietao, mioclonias, hiperreflexia, arrepios, calafrios, tremores,
diarria, incoordenao e febre. A melhora rpida com a retirada das substncias.

64
Necessidade de ateno mdica se persistirem: Menos freqentes: efeito anticolinrgico, sndrome da secreo inadequada do honnmo
antidiurtico (levando diminuio na pOduo de urina); viso turva; estimulao do SNC (mioclonias durante o sono, inquietao ou agitao, dificuldades no sono) mais freqente com tranilcipromina; disfuno sexual (anorgasmia em homens e mulheres, alteraes
ejaculatrias, raramente impotncia masculina); sonolncia (mais freqente com fenelzina e isocarboxazida); cefalia leve sem aumento da presso arterial; aumento de apetite e peso relacionado fissura por carboidratos; aumento da sudorese; hipotenso ortosttica; vertigens, tontura, cansao ou fraqueza leve; abalos musculares ou tremores. Raros: anorexia; calafrios; constipao; boca seca. Interaes medicamentosas Na tabela 2 esto descritas as principais interaes entre IMAOs e outros
medicamentos. Pelo fato de os ThiA.os inibirem a ]\1i~>Ode forma permanente, necessrio adotar dieta pobre em tiramina, aminocido precursor de catecolaminas, de modo a evitar uma crise hipertensiva potencialmente fatal.
T~e1il2 -Irte.-aesmedicamentosas
Medicamentos
Antcolinrgcos Artklepressi\>Os
-IMAOs
h1erno
Polencializao dos efeitos A associao, quando indic!lda, deve respeitar !llgumas regras: incio simultneo e emprego de doses menores. Risco meoor: amitriptilina, nortriplHina. Rls() cOllsidervel: imipramina, clomipramina, inibidores seletivos ele recaptao de serolonina Reserpina: excitao oolontnica, agitao, hipertenso; Qonidina: hiperienso. Tiazclicos: polencializao de efeitos hipolensores. Guanetidha: inibio dos etei/os anli-hipertensivos Crises hipertensivas com bebidas ricas emtiramina (ver ~sla de cuidados especiais) Pode haver polencializao do efeito hipoglicemiante de insulina e hipoglicemiantes contendo sul10riluria ' Hipertenso, agitao, febre, convulsoos, coma Cuidado com suplementaes que contenham tirosina O uso de fenelzina pode levar a apnia prolongada Delirium, miocloni!ls, hipomania
Anti-hipeierd,,'os lcooi Agentes hipog~cemianles
Aminas simpatomimlices Suplementao diettica Su=irrilcolin!l Triptofano
Fades;
Ciraulo DA, Shader RI, Greenblatl: DJ, Creelman W. Drug interaction in psychialry.2'" edilion, Battimore (Maryland), 1995. Uniled slales pharmacopeial. Dispensing informetion (USP-DI). Drug informslion forthe heatth care professional. 19'"edttion. Massachussetts (USA): Micromedex Inc . 1999 .
Sintomas da crise hipertensiva Cefalia intensa, palpitaes, dor torcica intensa, dilatao das pupilas, taquicardia ou bradicardia, amento da fotossensibilidade, pode haver aumento da sudorese, febre ou
65
.------------
sensao de frio, pele viscosa, nusea ou vmitos, rigidez de nuca. Existem relatos de hemorragia intracraniana (algumas vezes fatal) em conseqncia das crises hipertensivas. Palpitao ou cefalia freqente constituem sintomas prodrmicos da reao hipertensiva.
Tabela 1- Classifiai'iodosan:idepressillos
bibidoresdit rnonoaTlino~ase(IViAO)
No seletivos e rreversveis iproniazida isocarboxazoa tr6nilcipromna fenelzna Seletivos e Irreversveis c1crgiina (tI'1AO-A) Seetivos e Reversveis brofet"omna moclcbemida tdoxatcna befbxma
Inbidoresno seletivos de reapturn de mol1llJ<itrRl'l8S (ADTs)

Inbioo mista ele recaptura de 5-HT/NE imipramina desipralTina clomipramina amitrptilina nortripUina doxepna maprctilina
Inbidoresseletivosde
flioxetna psroxetha sertralha citalopram flivoxamha venafaxha dubxena
rec:apturade ser-otonn8 (lSRS)
lnillidores seletillos de recaptura de 5-HT.tIE(lSRSN)
inibidores de reaptura de 5-HTe antagonistas ALF.A-2(RSA)

nefazooma trazoelcoa ti6neptina
Etirnulantesdar-eaptur-a de5-HT (ERS) Inibi dores seletillos de rec:aptura de tE (ISPH)

rrooxetha vloxazha
Inbidoresseletillos
amineptina bl4)ropon minaprina
de reaptura de DA (lSRD)
Antagonstasdealfa-2 a-enorreceptol-es
mi6nselina mirtazapna 5-HT: serotonina; NE: nrraelrenalila;
D.A.:
cbpamna
Fonte:8ez:chibnyk-8uUer KZ, Jeffries JJ. Clilical hanclbookof psycholrop~ elrlgs. 9'h ecI.Tcronto (Calada): Hogefe & HLber Plblishers; 1999.
66
Antidepressivos Tricclicos (ADTs) Mecanismo de ao
o mecanismo
de ao comum aos antidepressivos tricclicos em nvel pr-sinptico
o bloqueio de recaptura de monoaminas, principalmente norepinefrina (NE) e serotonina (5RT), em menor proporo dopamina (DA). Aminas tercirias inibem preferencialmente recaptura de 5-HT e secundrias a de NE (tabela 3). Atualmente a
se considera no haver A e
diferenas significativas quanto seletividade do bloqueio de recaptura pr-sinptico.3 atividade geralmente ps-sinptica varia de acordo pelos efeitos com o sistema neurotransmissor colaterais. Os ADTs bloqueiam envolvido
responsvel
receptores
muscarnicos (colinrgicos),
histaminrgicos de tipo 1, a2 e b-adrenrgicos,
serotonrgicos
diversos e mais raramente dopaminrgicos
(tabela 3). Essas aes no se correlacionam
necessariamente com efeito antidepressivo, mas com efeitos colaterais (tabela 4). O bloqueio do receptor 5-RTl contribuiria para o efeito teraputico.
67
r~os;
+++ + + +++ + + +1+1+.1O + + +++ +++ + O H1 alfa-1 O O +.1O O O +15-HT1 5-HT2 O Tabela 3 - Efeito Ac:h dos aRidepressivos no bloqueio de receJores 5-HT2= serctonrgicos tj:lo 2;O= sem eteito; +++ =1; etelo acenh.ado H = histamricostipo 1;5-HT1 = sffotonrgcostipo Dregas fita 1 = alfa adrenrgicos; + +++ +++ +
Tabela 4- Efeitos colatenis receptores Anttolinrgcos
relaciDnadosao
bloqueio de
Histaminrgicos sonoBncia sedao fadga tortura nusea ganho de peso hpotenso Potencializao de drogas de}:feSSCHIs centrais
boca seca vistaturva aumento da f:resso ocular retenourinria taqutardia cons:tipfio ganho de peso ccnfuso disfuniessexusis alfa-1- oorenrgc:os hipotensJ postural taqutardia reflexa nariz entupido tortura disflmo ertl e ejaculatria Verti~ns Tremores
5-HT2- rgicos fadga tortura alteraes de sono irritab i1idade ganho de peso hipotenso disfunessexuais
68
TRATAMENTO DO TRANSTORNO BIPOLAR
o transtorno
bipolar um transtorno crnico e complexo caracterizado por episdios
de depresso, mania ou hipomama de forma isolada ou mista com grande morbidade e mortalidade. O tratamento do paciente eutmico deve sempre considerar a possibilidade de o paciente vir a ter episdios de mama e/ou depresso. A eutimia, usualmente, definida como a remisso dos sintomas, entretanto, idealmente, seria o perodo no qual o paciente no apenas estaria sem sintomas, mas (re)integrado funcionalmente em suas atividades de rotina. O
do tratamento, portanto, manter o paciente sem sintomas. Assim, a meta principal do tratamento a remisso e no apenas a resposta clnica (reduo de 50% dos sintomas observados), que comumente usada como medida de desfecho nos ensaios clnicos. O tratamento do transtorno bipolar dividido em trs fases: aguda, continuao e manuteno. Os objetivos do tratamento da fase aguda so: tratar mania sem causar depresso e/ou consistentemente melhorar depresso sem causar mania. A fase de continuao tem
como meta: estabilizar os beneficios, reduzir os efeitos colaterais, tratar at a remisso, reduzir a possibilidade de recada e aumentar o funcionamento global. Finalmente, os
objetivos do tratamento de manuteno
so: prevenir mania e/ou depresso e maXImlzar
recuperao funcional, ou seja, que o paciente continue em remisso. SAIS DE LTIO E OUTROS ESTABILIZANTES DO HUMOR
Os critrios para definir um estabilizador do humor so: ser eficaz na mania e em estados mistos, tratar depresso aguda bipolar, reduzir a freqncia e/ou gravidade de
recorrncias manacas e/ou depressivas, no piorar mania ou depresso ou induzir mudana ou ciclagem rpida.
Ltio
O ltio o agente que possui mais evidncias como tratamento de manuteno no transtorno bipolar, prevenindo recadas de mania mais freqentemente que de depresso.
Entretanto, o ltio tambm um antidepressivo. Ele ainda reduz o risco de suicdio. Em uma metanlise, o ltio demonstrou diminuir o risco de o paciente cometer suicdio em 8,85% (95%IC: 4,1 a 19,1).
69
Prof. Dr. ltamar S. de Oliveira-Jnior
Os pacientes para os quais o ltio preferido so aqueles com doena heptica, no estgio final da gravidez e jovens adolescentes. Uma reviso da Cochrane envolvendo nove estudos concluiu que o ltio mais eficaz do que o placebo em prevenir todas as recadas dos pacientes com transtorno bipolar - 61 % com placebo e 33% com ltio.
ralproato
O valproato foi a primeira droga, aps o ltio, a demonstrar que tem efeito no
tratamento de manuteno do transtorno bipolar. Em um estudo, embora os tratamentos (valproato, ltio e placebo) no tenham o
mostrado diferena estatisticamente significativa no tempo para ocorrer uma recorrncia,
valproato revelou ter efeito profiltico melhor que o ltio em medidas secundrias (maior tempo de durao bem-sucedida de profilaxia e menor deteriorao de sintomas depressivos) e melhor que o placebo com taxas menores de descontinuao. Efeito profiltico parece ser
maior contra os episdios manacos do que contra os episdios depressivos. O efeito positivo do valproato em remitir um episdio de mania pode ser um bom preditor para a resposta profiltica. Outros estudos demonstram que o valproato sozinho ou em combinao tem eficcia equivalente ao ltio e possivelmente maior que a carbamazepina. Os pacientes para os quais o valproato preferido so aqueles com doenas cardacas, renais, TCE, idosos com demncia e dependncia qumica. Carbamazepina Uma srie de estudos j foi publicada relacionando oxcarbamazepina com profilaxia do transtorno bipolar. O ltio mostrou-se melhor que a carbamazepina em morbidade interepisdica, taxas de desistncia e de re-hospitalizao. Em quatro estudos, a carbamazepina foi comparada com o a carbamazepina (CBZ) e a
ltio em tratamento de manuteno do transtorno bipolar. Em apenas um estudo o ltio foi superior, nos outros trs estudos, as drogas obtiveram resultado semelhante. Carbamazepina
indicada como tratamento no incio da doena e com um padro alternativo do humor. Uma comparao de dez estudos de carbamazepina com o ltio mostrou uma eficcia semelhante. Um estudo mostra que apenas 8% dos pacientes tratados com carbamazepina ficaram estveis por trs a quatro anos.
70
A carbamazepina tem potencial de interao importante com outras drogas, por isso ela vem sendo substituda pela oxcarbamazepina. sobre a carbamazepina: funes hepticas Lamotrigina A lamotrigina demonstrou ser to eficaz quanto o ltio no tratamento de manuteno dos pacientes com transtorno bipolar. Tem algumas vantagens em seu uso: no apresenta ganho de peso nem dficit cognitivo, no necessrio controlar nveis sangneos. Tem eficcia no tratamento de recadas depressivas (Ernst et aI., 2003). Possui eficcia mnima em mama. Ela tambm tem demonstrado bipolares tipo resultados favorveis na manuteno de pacientes mais Esta ltima tem uma srie de vantagens
no necessrio monitorar os nveis plasmticos, realizar testes de sangneos, e causa menos induo do citocromo P450.
nem testes
IIe ciclagem
rpida. A monoterapia da lamotrigina foi significativamente
eficaz do que o placebo na depresso bipolar I. Topiramato Cinco estudos negativos controlados por placebo falharam. til como medicamento adjuvante e na reduo de peso. No usado como droga de primeira linha para tratamento de manuteno do transtorno bipolar. Em um estudo com 76 pacientes uma melhora leve foi vista em 47% e moderada em 13% de bipolares tratados com topiramato. Gabapentina Dois ensaios clnicos controlados por placebo falharam em demonstrar um desfecho clnico favorvel. No usado como droga de primeira linha para tratamento transtorno bipolar. Um estudo naturalstico em pacientes com transtorno pipolar resistente produziu 18 respostas positivas com gabapentina. A gabapentina foi considerada eficaz em 30% dos de manuteno do
pacientes com transtorno bipolar ou unipolar. Em um estudo com a lamotrigina, a gabapentina no foi melhor que o placebo.
OUTRAS DROGAS
Metilfenidato Mostrou-se eficaz em 11 de 14 pacientes com depresso bipolar.
mega-3 - Os cidos mega-3 produziram uma remisso significativa mais longa do que o placebo em alguns pacientes bipolares. Prarnipexole - H relatos de pacientes com depresso bipolar resistente em que a introduo
da pramipexole produziu uma melhora.
71
Prat. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior
Tiabagina - Tiabagina pode ser uma droga til como terapia adjuntiva do transtorno bipolar,
continuando ser eficaz por diversos meses. Bloqueadores de canais de clcio (verapamil, nimodipina, diltiazeno) - Embora tenham demonstrado alguma eficcia no tratamento de transtorno bipolar, estas drogas no so usadas como medicamentos de primeira linha para tratamento de manuteno.
72
ProL Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior
8. DROGAS ADRENRGICAS As drogas simpatomimticas), adrenrgicas, tambm
E ANTIADRENRGICAS simpatomimticas (ou ammas
denominadas
so substncias que tm a caracterstica farmacolgica de reproduzirem
ou imitarem, total ou parcialmente, os efeitos da estimulao simptica. As drogas vaso ativas mais empregadas aminas vasoativas ou drogas simpatomimticas. so as catecolaminas, tambm denominadas a noradrenalina
Dentre elas, destacam-se eoisoproterenol. so 5: aI,
(NA), a adrenalina, a dopamina, a dopexamina,adobutamina Os mais importantes receptores adrenrgicos
0.2, J31, ~2 e
J33.
al:
so receptores acoplados protena G, agindo via fosfolipase C, aumentando o Ca++ Principal responsvel pelo tnus da PA. Tambm distribudo em algumas
intracelular. glndulas.
@
a,2: so receptores acoplados protena Gi, inibindo a guanilato cic1ase. Inibio sinptica
homotrpica e heterotrpica (acetilcolina [Ach] e norepinefrina [NA]), agregao plaquetria e

J31, J32,
SNC . ~3: so receptores acoplados protena Gs, todos estimulando a guanilato cic1ase.
f32 f31 f33
est mais distribudo nos ventriculos cardacos, est relacionado com o tecido adiposo (liplise).
na vasculatura, no bao e vias areas e
Ao das principais catecolaminas sob receptores:
Noradrenalina > adrenalina > isoprenalina

.f3:
quanto
maior
cadeia
ligada
ao
terminal,
maior
ao
agonista.
Isoprenalina
> adrenalina > noradrenalina
73
Prof. Dr. Itamar S.de Oliveira-Jnior
. Esquema da potncia dos agonistas e antagonistas adrenrgicos nos respectivos receptores .

---
...............
----
--
. .
__
._.
__
...
,.
0--
...
Agonistas
;RecepioresAdrenrgi"cos
_ h "_
o __ _
Noradrenalina
.--.-
](11:(12 +++
++
.
:~1 +++ ++ +++ +++ +++
':~2
+ +++ +++
Adrenalina
.......
-,
,
..-.,
.............................
lsoprenalina Fenileflina
Metilnoradmnalina
++ +
: :..h:..::. ..~ u.u.u
+++ t :..:~ .:..[h :

~ ~ ..: ..~
:.~~:~~~t~T.~' .. .:.
,.u..~.::.~:.u
Dobutamina'
+++
+'
..
_
.'
::R~~~ptoresdre~~rgicos
:.~~ :::: ::i~~.:::: ..::: ]:~X::.. : ::.:::.:.:.:~~.:uw, + + +: +++ .
[u' .. ~ u~ ..
'A.~.t.~~.~~I.~~~s u F~l1tolamina
iFeno~bef1~~~i'~~""""
f.. u ...: i:.~u~

.
..~
:.,:uu uu '..'.uu:
.~.r~?t.~.~.i~.~
Prazocin'
.
-
: ~.. ~.. {:'\.~: :..~

+++ +
_.u _ ....
: +++
-
.
u u.
Propanolol: . .
. .
-
- -
.. .. ..
,
-
nn'nn n:umn.nu~n.nn.:n --"

------
+ + +...
-
:x.pren'ioi .......nhmnh.n.
-
----,,-----_
.. ---,,-_ u~u. un jnn'i-n+n+A:p:nnu ,,------
.. -.-----+n+':j:n.: .
:;A,teiioioj ........
liofTlbin.uu.' h _ __ ._ .
__ _ _>_
.u
: u
_._
: t .. ~
j.j, '' __ '_..v

:tu+.+ ..
....
.--------_
:t
"".
-
+
.......
++
iLabetolol
---.--
----""",,--
. .
++
++
74
Efeitos mediados pelos receptores adrenrgicos e seus segundos mensageiros. Os principais que se deve ter em mente: vasoconst., relaxo da musc. lisa do trato gastrointestinal (TGI), secreo salivar e glicogenlise heptica; a2: inibio sinptica homotrpica e heterotrpica, agregao plaquetria e SNC. /31: crono e inotropismo (+), relaxo musc. TGI. /32: bronco e vasodilatao, glicogenlise heptica, tremor muscular, inibio da liberao de histamina por mastcitos e relaxante musculatura do TGI. /33: liplise
........ _._ ...... _ _._.j._ ........
aI:
'no.
Tecidos
..,
,
,",",
.~c~c~r~c~r~~~~:~,~~~!~cccc""":.ccc,ccc"c,ccc"c,,,,.:'"'',,,,,c,,,;,,c,;,,,c,,,,;,,,;;;,,;,,;;:
..-.-.-,",","-'
a1
_.
ia2
,
H:31
c.132.
lMusc. Liso ............................
.. y:cc~~~~~-i~~?~_c__ .. ucucu~c?c~~r~i:.::
:~.~?~.~.~.i?~;c,;",,, c,,'c ccc
--o
-
..ctu ..o~~-~~I.c-::::
... CHCCC~CCcccccccc >cc,'c,"'ccccPil,~t:~c,'ccc,'cc'cccc . : c, ~.i.~a..~~c,,""cc 'c, ,ccc

,", -,---._-_
'''''''~~~t.~~~u:
--------
c~;cc,c"c""Lc" "ccc~c.c c"c" ..;.. "

----.---.-.--.----_
_-_ _-_
'Via GI
.....
---.---
.. ..
-
. .. e axa: .. ----- .............. Contrai ..

_ _._._._._
,
--.---
---.--
':.
:'R .. e Iaxa
-
(N-.~.esfrelei--"""""
---
..... -
(hlperp.). .:. .... ... ... ---
.-- -'.1
--
--.[' -R--'--I"'"
--
[--..--'(fi'~"" .. .~ hlperp.)
[-
--
-- --
Esfncter ..
_u_ -. H
--
__ u.uh_hu_h
_.n
._.h
__
__ u
ia1ia2ij31
,tero---- Contrai
... - .. -
Relaxa
,Bexiga
-
.M. Detrusor .. ..
-
_ '_ .. __ ._ " '. _u
_ u _
Relaxa
_.u ........ _
'Esftiicter------------m"
..................................................
Contrai
_ _.. _._
Vias Seminais 'M. ciliar
. .
Contrai'
-'
m,m, -""-----
Relaxa

;crci~cc~~c:"~~c~~I>..c";c"c""?~~t.~~i"cc,,;;c,,.cc,,,,
o __ __ __
-1
'
Relaxa
iCorao
.. '~?~f~pi~M~--~----"'--"------"~---------C
lCron()tr()pi.smo __._............. _. ... . " .._ . . ._n .. _
---------,
""~---.--m--r--++
"._
+ Glicogenlise e gliconeognese Tremor
. ~
:~ + + +
'Fgado
... _ .... _ ......................... _ ....
'Glicogenliseq
_u_._u .... __ .. h __
M. esqueltico .,
, ---"""""'w." ."" __ m"~w"m'
""mTLipiise:
""""w_w""
,~~cr~;~,~~""cccc",c,cc".cccc""";;""~cccccccc,,",,c::cc,,""c;;;~cc"cc"c",,::c'c"c~~c~)'cc"c
;;;"c"c"""c"""",,"cc,,"c,,
"""i
'GI Sal" a
:"".""IV"f
u ~ ~
:' Liberao de::

- .w.- .
_1
" .-.-....... .-- .... -- .. .-.. ---" ...
K+.1 """.-.-.-"m
__ _
".-.-.-.-." -.
_H _
Lib. de 1 amilase -------
;c;c.ccc.cccc.ccc.c.c.c.c.cc.:::;ccc.ccccccccc.ccc.ccc:C
iPlaque~s'
++
__
.H U __
-""Agregao
.Mastcitos
iSeg'UndO~'--"""c,,: -- ... ;.~;~~~ __
o
Inib. liberao histamina
Mensageiros;"
'J"'i'~~~~"-r----;~~~--
__ ,, .
AMPc
75
Praf. Dr. ltamar S. de Oliveira-Jnior
. Usos clnicos .Adrenrgicos:
I teraputicos:
" Pamda cardaca: Adrenalina .Choque cardiognico: Dobutamina, dopamina (a ltima perfuso renal! diurese) .Bloqueio cardaco: Marca-passo, Isoprenalina .Reaes anafilticas: Adrenalina .Asma: Salbutamol, salmeterol, terbutalina, fenoterol .Congesto nasal: Efedrina, oxmetazolina .Prolongador da eficincia de anestsicos locais (por vasoconstrico): adrenalina .Inibio de parto prematuro: Salbutamol, ritodrina .Profilaxia de enxaqueca: clonidina .Antiadrenrgicos: .Hipertenso: Propanolol (principal), atenolol, alprenolol, oxprenolol, prazocin, etc . .Glaucoma: Timolol .Estados de ansiedade .Tireotoxicose: b-bloqueadores .Continncia urinria por hipertrofia benigna da prstata: antagonistas aI .Arritmias .Doena Cardaca Isqumica .Feocromocitoma Antagonistas e Antagonistas Adrenrgicos Simpatomimticos ou agonistas adrenrgicos
MECANISMO DE AO
SIMPATOMIMTICOS NoradrenalinaDE AO DIRETA
agonista de receptores a, e 131,com pouca ao sobre os receptores 132,sendo dos neurnios adrenrgicos ps-ganglionares.
o neurotransmissor
Adrenalina- agonista de receptores a, e ~. Dopamina- precursor para a sntese de noradrenalina e adrenalina. Em baixas concentraes interagem em receptores DI vasculares e produz vasodilatao; em concentraes
intermedirias atua em receptores 131,produzindo efeito inotrpico positivo, e em altas doses, apresenta efeitos em receptores
aI,
podendo resultar em vasoconstrio.
76
Isoproterenol-
mais potente agonista f3-adrenrgico no seletivo de origem sinttica e
possui afinidade muito baixa pelos receptores a-adrenrgicos. Dobutamina- agonista de receptores a e 13 Agonistas a l-adrenrgicos: Fenilefrina e Metoxamina - agonistas aI seletivos Metaraminol- agonista de receptores a e tambm estimula a liberao de noradrenalina. Agonista a2-adrenrgicos: Xilazina, detomidina e romifidina- atuam em receptores a2 pr-simpticos inibindo a liberao de noradrenalina, a xilazina tambm apresenta afinidade por receptores
aI.
Agonistas f32-adrenrgicos: Salbutamol, terbutalina e metaproterenol- agonistas relativamente especficos para p2, com pequena ao em receptores 131, entretanto em altas doses, atuam preferencialmente neste ltimo receptor. Fenoterol- agonista relativamente seletivo para 132. Clembuterol- agonista seletivo para 132.
Efeitos Colaterais: taquicardia, fibrilao ventricular, hipertenso e arritmias. SIMPATOMIMTICOS DE AO INDIRETA
Efedrina- exerce sua ao primariamente por facilitar a liberao e bloqueio da captao de noradrenalina. Apresenta efeito direto em receptores a e p. Pouco utilizada na teraputica. Efeitos farmacolgicos: aumenta presso arterial, bronco dilatao, aumenta a freqncia cardaca e a fora de contrao do corao.
77
SIMP A TOLTICOS OU ANTAGONISTAS Classificao Antagonistas a-adrenrgicos:
ADRENRGICOS
fenoxbenzamina, prazo sina, fentolamina e ioimbina.
Antagonistas /3-adrenrgicos: propanolol e atenolol. Mecanismo de ao Propanolol- bloqueia competitivamente supraventricular) . Efeitos colaterais: a retirada abrupta pode causar taquicardia e arritmias. os receptores /3. Utilizado em arritmias (taquicardia
78
9. DROGAS COLINRGICAS, ANTICOLINRGICAS ANTICOLINESTERSICAS Classificao das drogas colinrgicas Diretos: atuam diretamente nos receptores de acetilcolina. Colinrgicos de ao direta. Exemplos: muscarina, pilocarpina e carbamilcolina. Indiretos: so inibi dores da enzima acetilcolinesterase (por
isto, conhecidas
como
anticolinestersicas) Colinrgicos de ao indireta. Exemplos: edroronio (ao curta), fisiostigmina (ao mdia) e organofosfarato (ao prolongada} Antagonistas colinrgicos - Atropina Os antagonistas bloqueando seletivamente colinrgicos so drogas que agem nos receptores colinrgicos,
a atividade parassimptica
(reduzindo ou bloqueando a ao da ou frmacos
acetilcolina), sendo estes antagonistas tambm chamados parassimpaticolticos anticolinrgicos colinrgica. ou anticolinrgicos assim, diminuem,
inibem ou bloqueiam a resposta do sistema nervoso colinrgicos), e, em
Portanto,
reduzem ou anulam o efeito de estimulao estimule os receptores o efeito estimulante
parassimptico determinadas simptico.
(impede que a acetilcolina situaes (indiretamente) tem
do sistema nervoso
Os antagonistas antiespasmdicos
colinrgicos
so agentes tambm
chamados
espasmolticos
ou e,
porque reduzem os espasmos principalmente
no trato gastrintestinal,
apresentam a frmula R-COO(CH2)nN,
sendo que R corresponde ao grupo volumoso ligado De em:
ao nitrognio bsico atravs da ponte ou grupo isstero -COO-, e, a cadeia -(CH2)n. acordo o local da ao e efeitos, os antagonistas colinrgicos so classificados
79
Bloqueadores ou agentes antimuscarnicos - Bloqueadores ganglionares - Bloqueadores neuromusculares - Anticolinrgicos centrais

Os receptores
muscarnicos so os receptores
colinrgicos
(os que liberam a
aceti1colina nos neurnios do sistema nervoso autnomo parassimptico) que so estimulados pelo alcalide muscarina, e, bloqueados pela atropina. Os receptores muscarnicos (esto acoplados a protena G) so classificados em: lvfJ
ou neural, M2 ou cardacos, e, M3 ou glandular. Existem mais dois tipos de receptores

muscarnicos que ainda no esto bem caracterizados. O receptores MIou
neurais produzem excitao (lenta) dos gnglios (entricos e
autnomos), das clulas parietais (estmago), e, do SNC (crtex e hipocampo). O receptores M2 ou cardacos so encontrados nos trios e provocam reduo da freqncia cardaca e fora de contrao dos trios. Estes receptores tambm agem na inibio pr-sinptica. Os receptores M3 ou glandulares causam a secreo, contrao da musculatura lisa vascular, e, relaxamento vascular (agindo no endotlio vascular). Os bloqueadores parassimptico,
ou agentes antimuscarnicos
so
seletivos
para
o sistema
agindo unicamente nos receptores muscarnicos, bloqueando ou inibindo as
aes da aceti1colina nestes receptores. Existem vrios agentes antimuscarinicos, entretanto, so mais utilizados:
Atropina - escopolamina ou hioscina - ipratrpio - propantelina ..,dicicloverina diciclomina - glicopirrolato - ciclopentolato - tropicamida.
A TROPINA
(Sulfato de atropina)
A atropina um a1calide extrado, principalmente da planta A tropa belladona, usado na forma de sulfato, consiste em um bloqueador muscarnico potente com ao tanto central quanto perifrica, com durao de quatro horas, exceto quando administrado no epitlio so
ocular que pode durar alguns dias os seus efeitos. Todos os receptores muscarnicos
bloqueados pela atropina. Embora seja um frmaco relativamente seguro, em doses elevadas bloqueia as funes do sistema nervoso parassimptico.
Efeitos - indicaes - vias de administrao:

Os efeitos da atropina consistem em: Antiespasmdico (no trato gastrintestinal),
80
broncodilatador, antiarrtmi co.
midritico,
anti-secretrio
do
trato
respiratrio
superior
e inferior,
O efeito antiespasmdico espsticos funcionais
utilizado no tratamento (hipermotilidade
de distrbios
gastrintestinais utilizado por via
ou neurognicos
gastrintestinal),
oral ou subcutnea. Na asma, como broncodilatador
utilizado em crises asmticas via inalao diludo

reduzindo as secrees, e, provocando a
em 3 a 5 mL de soluo salina atravs de nebulizador. Como adjuvante da anestesia
broncodilatao, pode ser administrada por via oral ou intramuscular. Utilizado no exame oftalmolgico como midritico, pelo epitlio ocular, para
investigar melhor a retina (as aes midriticas da atropina podem persistir por uma semana aps a aplicao ocular, assim, tem sido preferidas, atualmente, outras drogas como
ciclopentolato, e, a tropicamida, pois, a recuperao completa da acomodao visual ocorre, respectivamente, entre 6 a 24 horas, e, 2 a 6 horas). Na intoxicao por anti-colinestersicos, a atropina utilizada praguicidas tambm como e
antdoto aos efeitos dos inibidores da acetilcolinesterase,
organofosforados
muscarina, podendo ser administrada por via venosa (1 a 2 mg).
E utilizada na bradicardia,
venosa. As contra-indicaes
e, como antiarrtmico
pode ser administrado por via
da atropina consistem: glaucoma, pois, pode precipitar crise de
glaucoma em indivduos predispostos; uropatia obstrutiva; doena obstrutiva do trato gastrintestinal; leo paraltico; atonia intestinal de pacientes debilitados ou idosos; colite u1cerativa grave, especialmente se complicada por megacolo txico; estado cardiovascular instvel em hemorragia aguda; miastenia grave; hiperplasia da prstata. Entre os efeitos adversos da atropina destacam-se: Secura da boca, cic1oplegia, sede exagerada, dificuldade em urinar e rubor facial. No SNC, pode provocar confuso,
inquietao, alucinaes e delrio. Tem sido relatados casos de rubor, principalmente, na rea maxilar devido vasodilatao. Em doses elevadas a atropina pode provocar a taquicardia, e, isquemia cardaca. Em crianas tem sido relatados casos de rubor ("vermelhido intensa") da face, e, do tronco aps 15 a 20 minutos da injeo llvl de atropina sendo denominado de "rubor atropnico".
81
--------------------------------
Praf. Dr. Itamar S. de Olveira-Jnior
Cintica e Mecanismo de ao dos frmacos colinrgicos Praticamente equivalente a ao e efeito dos impulsos nervosos parassimpticos ganglionares. ps-
A potencia varia muito mais do que a seletividade aos diferentes subtipos de
receptores muscarinicos. Estes receptores pertencem a famlia dos metabotrpicos (receptores acoplados a protena G). Receptor Ml: tambm conhecido como neurais, dado a sua distribuio no SNC, crtex e hipocampo. Receptor M2: presentes no corao (trios, tecidos de conduo) membrana pr-sinptica (autoreceptor). Inibio vagal do corao Receptor M3: glandular; presente em glndulas excrinas, msculo liso e endotlio vascular. Efeitos colaterais de colinrgicos e anticolinrgicos Os frmacos anticolinrgicos, freqentemente, provocam constipao podendo e no SNC na
necessria a administrao
de laxativos, e, como os medicamentos
que afetam o sistema
nervoso autnomo no so muito especficos, os efeitos colaterais devem ser observados de acordo com o segmento salivao), nusea, afetado, como por exemplo, ressecamento clicas abdominais, da boca (reduz a dificuldade na
vmito,
diarria,
taquicardia,
deglutio, reteno urinria, e, fraqueza. Portanto, podem ser importantes procedimentos para aliviar alguns dos efeitos adversos.
82
10. BLOQUEADORES Os bloqueadores
DA JUNO NEUROMUSCULAR (BNM) so frmacos que interrompem a
neuromusculares
transmisso do impulso nervoso na juno neuromuscular (JNivf). Atualmente, a escolha entre BNM despolarizantes e adespolarizantes influenciada pelo tempo de latncia, pela durao de ao e pela possibilidade de aparecimento de efeitos colaterais CURARES E SUCCINILCOLINA
BloQueadores dessensibilizantes (despolarizantes) Estes antagonistas do receptor no so competitivos e provocam seus efeitos pela dessensibilizao dos receptores na juno neuromuscular. Agem de maneira a produzir
efeitos semelhantes aqueles resultantes de um excesso de acetilcolina. In vitro, ocorre uma estimulao inicial da placa terminal, que se despolariza e o msculo se contrai.
Subsequentemente, a placa terminal permanece despolarizada, enquanto o msculo se relaxa. No decorrer de mais alguns minutos, a placa motora se repolariza, porm o msculo ainda permanece relaxado e a placa terminal insensvel liberao normal de acetilcolina.
medida que os receptores so dessensibilizados,
cai o potencial de placa terminal, a insensvel estimulao
placa terminal sofre repolarizao nervosa ou aceti1colina. As
e toma-se,
neste momento, das
caractersticas
interaes
DOS
bloqueadores
dessensibilizantes (despolarizantes) na juno neuromuscular . Succinilcolina Esta droga hidrolisada pela colinesterase plasmtica, mas no pela acetilcolinesterase; age semelhana neuromuscular. libera histamina. As caractersticas especiais da succinilcolina so seu rpido incio de ao de um excesso de acetilcolina quando alcana a fenda sinptica
No consegue ultrapassar a barreira hematoenceflica
ou a placenta e no
(aproximadamente o tempo de uma circulao) e sua curta durao de ao (2-3 minutos). O uso clnico da succinilcolina vantajoso devido sua ao rpida e curta. Suas duas utilizaes principais so, portanto, facilitar a intubao traqueal para ventiiao artificial
83
durante
a anestesia
geral
e para
paralisar
os
msculos
esquelticos
durante
eletroconvulsoterapia
(choque das doenas).
Cintica e mecanismo de ao Por serem drogas de administrao predominante por via venosa, no consideramos a fse de absoro para os BNM. Na corrente sangnea os BNM ligam-se s protenas plasmticas, em percentuais variveis. O grau de ligao protica um dos fatores
determinantes do volume de distribuio (Vd), e passa a ser clinicamente importante quando excede os 90%. Quando h reduo da proteinemia resultando numa maior disponibilidade relativamente aumenta a frao livre no plasma,
da droga. Como para os BNM a ligao protica de seus efeitos na presena de
baixa, no se espera uma intensificao
hipoproteinemia. O estudo cientfico do mecanismo de ao dos BNM teve incio em 1850, quando Claude Bernard, em experincia que se tornou clssica em farmacologia, demonstrou em r que a administrao de curare no alterava a conduo do impulso ao longo do nervo e no modificava a resposta da estimulao direta do msculo. Conseqentemente, do msculo responder estimulao indireta resultava a incapacidade
da ao da droga num ponto
intermedirio entre o nervo e o msculo. Estudos histolgicos evidenciaram a inexistncia de continuidade protoplasmtica entre o nervo e o msculo despertando a ateno para o modo
como se deveria processar a TNM. Cada uma das fibras musculares dos vertebrados inervada por um nico ramo
axnico proveniente do neurnio motor inferior de localizao medular25. Fazem exceo essa regra as fibras musculares que realizam movimentos finos. como as dos msculos extraoculares, as de alguns msculos da face e do pescoo, nos quais cada fibra muscular recebe inervao de mais de um axnio. Quando o axnio se aproxima a 100 mm do msculo que deve inervar, perde a sua camada de mielina e se divide em ramos secundrios que se destinam, cada um, a uma nica fibra muscular26. Denomina-se JNM ou placa motora a unio de um terminal axnico desmielinizado com a membrana da clula muscular. Sua funo
transferir fibra motora o impulso propagado pelo nervo, resultando em contrao muscular. Atravs de microscopia eletrnica identifica-se a terminao nervosa contendo grande nmero de vesculas, a fenda sinptica de 150 500 A e a membrana ps-sinptica apresentando
84
invaginaes, na qual possvel identificar dois tipos de protenas, os receptores nicotnicos e a enzima acetilcolinesterase (AChE). A cadeia de eventos que se segue estimulao de um nervo motor pode ser delineada da seguinte maneira: a acetilcolina (ACh) liberada do terminal axnico se difunde atravs da fenda sinptica e se liga aos receptores colinrgicos ps-sinpticos. Essa ligao promove a abertura de um canal intico, com influxo celular de sdio e efluxo de potssio, cujo resultado uma diminuio do potencial de membrana, que em repouso da ordem -90 mV. Esse fenmeno conhecido corno despolarizao. Quando um nmero suficiente de receptores so acionados
colinrgicos ativado na JNM, outros canais de sdio voltagem-dependentes
nas adjacncias da placa motora e inicia-se contrao muscular. O trmino do efeito se d quando h dissociao da ACh do receptor nicotnico. Efeitos colaterais So dose-dependentes. Sonolncia, fraqueza, vertigens, nusea, vmitos, hipotenso. Outros efeitos: lcera pptica, reteno urinria, broncoespasmo. Sndrome de abstinncia pode ser causada pela suspenso abrupta levando alucinaes,
espasticidade, taquicardia, confuso, convulses Interaes medicamentosas Exacerbao dos efeitos: lcool, ltio, antidepressivos tricclicos, antiparkinsonianos.
85
11. ANTIARRlTMICOS Classificao
E DROGAS VASOATIV AS
Os medicamentos utilizados para o tratamento das arritmias podem ser classificados de acordo com sua ao sobre os canais inicos das clulas. As drogas do Grupo I (a, b, c) so os bloqueadores dos canais de sdio. O grupo fi constitudo pelos beta-bloqueadores. O Gmpo TIl so drogas que atuam sobre canais de potssio. O Grupo IV atua sobre canais de clcio. Drogas como o digital e a adenosina no so classificveis nesses parmetros mas possuem propriedades sobre o sistema de conduo e em certas arritmias, sendo estudadas em captulos especficos. O diagnstico das arritmias e a escolha clnica das drogas antiarrtmicas nos casos clnicos no assunto desse captulo, sendo abordado exclusivamente no curso de eletrocardiografia. S sero abordados aspectos particulares da farmacologia de cada droga. Grupo I - Bloqueadores de canais de Na+ Grupo Ia Quinidina, Procainamida e Disopiramida Quinidina Ao eletrofisiolgica Possui pouca ao direta sobre o automatismo do n sinusal normal, mas diminui o automatismo na fibra de purkinge, especialmente em marca-passos ectpicos. Na doena do n sinusal pode causar depresso do automatismo nesse nvel. Experimentalmente pode causar ps-potenciais precoces que podem ser relacionados como causa de "torsade de pointes". In vivo, no corao enervado, a quinidina produz taquicardia e aumenta a conduo nodal AV, por ao reflexa de estmulo simptico, produzido pelo seu efeito anticolinrgico e por bloqueio alfa com conseqente vaso-dilatao perifrica. Ao direta sobre o corao produz prolongamento do tempo de conduo AV e His-Purkinge e da reftatariedade em vias acessrias. Prolonga a durao do potencial de ao atrial e ventricular. Aumenta o perodo refratrio efetivo sem alterar o potencial de repouso da membrana. O prolongamento da
86
Proi. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior
repolarizao mais notavel em FC menores. A amplitude do potencial de ao e o Vmax da fase Oso diminudos e de forma mais proeminente durante a isquemia e hipoxia. Farmacocintica Pela via oral o pico plasmtico atingido em 90 minutos se administrado sulfato de quinidina e 3 a 4 horas se for o gluconato de quinidina. Uso IM produz necrose muscular e tem absoro incompleta. Pode ser administrada EV se for feita em infuso lenta. 80% fica ligada a protenas plasmticas em especial alfa 1 glicoproteina cida. Eliminao renal e heptica. O metabolismo pela via do cito cromo P450. A dose deve ser reduzida tanto na doena heptica, como na insuficincia cardaca e na insuficincia renal. Meia vida de 5 a 8 horas aps administrao oral. Dose usual de 300 a 600 mg 4 vezes ao dia. Doses de ataque de at 1000mg produzem um pico de ao mais rpido. Se a forma for gluconato a dose oral 30% maior. Dose EV 10 mg/kg, seguida de 0,5 mg/kg/min, com ateno nos parmetros de PAeECG. Indicaes Taquiarritmias sustentadas, fibrilao atrial e flutter. Previne a reentrada nodal AV e a taquicardia reciprocante da Sind. Vl.P.\V. Quando usada para a FA/Flutter agudos deve-se primeiro reduzir a resposta ventricular com o uso de digital, propranolol ou verapamil. O aumento da conduo AV por efeito reflexo aliada a diminuio da freqncia do flutter atrial pode produzir conduo 1:1, com aumento da resposta ventricular. Efeitos adversos Nuseas, vmitos, diarria e dor abdominal (mais comuns). Toxicidade do SNC com zumbidos, perda da audio, distrbios visuais, confuso delrio e psicose, leva o nome de cinchonismo. anticoagulantes. Distrbios do ritmo e conduo. Torsade de pointes. Sincope normalmente deve ser relacionada a um episdio de torsade e a droga deve ser imediatamente interrompida. Nomes comerciais: Quinicardine (Barrene) 200 mg; Quinidine Duriles (Astra) 200 mg 87 Reaes alrgicas. Trombocitopenia. Sangramentos pela associao com
...
_._-------------------~------
Procainamida Ao eletrofisiolgica Anlogo do anestsico procaina. Possui efeitos eletrofisiolgicos semelhantes a
quinidaina, no possuindo no entanto a ao vagolitica e alfa bloqueadora deste frmaco. O uso IV tolerado melhor que a quinidina, podendo ser usado para arritmias supra-
ventriculares e ventriculares. O uso oral crnico pouco tolerado devido a efeitos adversos, alm de ser de posologia incoveniente necessitando 3 a 8 tomadas dirias devido sua rpida e heptica (formao de
eliminao (1/2 vida = 3 a 4 horas), por via renal (inalterado) NAPA).
A procainamida um bloqueador dos canais abertos de sdio, com uma constante de tempo de recuperao do bloqueio intermediria. Tambm prolonga o tempo do potencial de ao provavelmente por bloquear o efluxo de K+. A procainamida diminui o automatismo, aumenta o perodo refratrio e diminui a conduo. Seu principal metablito o N-acetil
procainamida (NAP A). Este metablito no possui a ao bloqueadora dos canais de Na+ no entanto possui ao eqipotente no prolongamento do potencial de ao. Como a
concentrao plasmtica do metablto geralmente maior que a da prpria procainamida o aumento da reftatariedade e prolongamento do QT durante o uso crnico so atribuveis pelo
menos em parte ao NAP A. Contudo a procainamida que reduz a condutancia e prolonga o QRS. Hipotenso pode ocorrer em altas doses, devido bloqueio ganglionar. O efeito
inotrpico negativo mnimo. Efeitos adversos Hipotenso e reduo marcante da condutncia so os efeitos adversos maIS
importantes. Ocorre em especial no uso IV, em concentraes plasmticas altas (> 10 ghr..L). Nuseas so frequentes durante a terapia oral, sendo dose dependente e atribuvel ao NAPA. Torsade de pointes pode ocorrer especialmente com nveis sricos de NAPA acima de 30g/mL. Aplasia medular fatal pode ocorrer numa incidncia de 0,2%, sendo o mecanismo desconhecido e dose independente. No uso crnico, a maioria dos pacientes apresenta formao de anti-corpos anti-
nucleares. De 25 a 50~ vo apresentar sintomas da sndrome lupus like, com rash e artralgia
88
de pequenas articulaes. Outras manifestaes podem ocorrer como pericardite com tamponamento cardaco. O envolvimento renal no usual.
Disopiramida Ao eletrofisiolgica
Bloqueio dos canais de Na+, sem causar prolongamento do potencial de ao. Possui um perfil eletrofisiolgico semelhante ao da quinidina. Possui uma ao anticolinrgica importante, responsvel pelos seus efeitos adversos (precipitao de glaucoma, constipao, boca seca, reteno urinria). Pode precipitar insuficincia cardaca por depresso miocrdica e torsade de pointes.
Farmacocintica
Boa absoro por via oral. A ligao plasmtica concentrao dependente, assim um pequeno aumento da concentrao total da droga pode produzir um aumento substancial da frao livre desta. A eliminao heptica, por metabolismo e renal pela excreo da droga no modificada.
Indicaes
Esta indicada nos casos de manuteno do ritmo sinusal em pacientes com flutter ou tibrilao atrial e na preveno de casos de taquicardia e fibrilao ventricular. Nome Comercial: Dicorantil
lOmg/lOO mL; GrupoIb
(Aventis Pharma) F 250 comp 250mg
injetavel
amp.
Lidocaina, Tocainida, Hidantoina

Lidocaina
Anestsico local, til nas arritmias ventriculares relacionadas com, isquemia miocrdica. No possui ao a nvel atrial. Diminui o automatismo pela reduo da despolarizao da fase 4. No prolonga o tempo total do potencial de ao, podendo at encurt-Io.
89
No altera o PR e o qrs. O QT pode encurtar. Causa pouca alterao hemodinamica, havendo relato no entanto de casos de IC desencadeada pela droga. Efeitos adversos: Convulses, alteraes de nvel de consciencia, disartria e tremores.
Nistagmo um sinal precoce de toxicidade. Dose usual: I a 4 mg / minoDose inicial: 3 a 4 mg / minopor at 30 mino ou 100 mg EV seguidas de 50 mg a cada 8 min em 3 doses. Existe fenmeno de perda de eficcia nas primeiras horas de uso por redistribuio da droga, por isso as doses iniciais altas. O equilbrio na concentrao plasmtica da droga atingido aps 8 a 10 horas de tratamento. Concentrao plasmtica ideal: 1,5 a 5 /lg I mL . Dosagens plasmticas so recomendaveis para evitar toxicidade. Nome comercial: Xylocaina
Grupo Ic
Flecainida, Propafenona
Propafenona
Bloqueador dos canais de sdio com uma taxa lenta de recuperao do bloqueio. Seu maior efeito eletrofisiolgico em tecidos de resposta rpida. Prolonga o PR e o QRS. Atua em arritmias supra-ventriculares, incluindo a fibrilao atrial. Possui efeito em arritmias ventriculares mas em menor grau de eficcia, como outras drogs do grupo L A droga bem absorvida pela via oral e eliminada tanto por via heptica quanto renal.
Grupo
n- Beta
Bloqueadores
Entre os diversos beta-bloqueadores para uso como antiarritmico ou para a preveno da morte sbita ps IAM o acebutalol, o esmolol, o metoprolol, o propranolol, o atenolol e o timolol, so os mais utilizados.
90
Prot Dr. Itamar S. de liveira-Jnior
Ao Eletrofisiolgica A ao eletrofisiolgica dos beta-bloqueadores exercicida basicamente pela inibio Essa ao quase
competitiva da ligao das catecolaminas aos receptores beta-adrenrgicos. exclusivamente realizada pelo esteroisomero L (levorrotatrio).
Tambm existem aes
quinidina like e de estabilizao direta da membrana. Esta ltima ao, um efeito anestsico por bloqueio de canais de Na, ocorre apenas em concentraes concentraes usuais que produzem beta bloqueio lO vezes maiores que as deve ter proticipao ser nas
e portanto
insignificante na ao antiarritmica.
Assim a maior ao dos beta-bloqueadores
clulas mais estimuladas pelo sistema adrenrgico. O beta-bloqueio produz reduo do automatismo no n sinusal e nas fibras de
Purkinge, que estejam sofrendo estmulo adrenrgico. No h alterao, nas doses usuais, do potencial de repouso transmembrana, da amplitude mxima do potencial diastlico, do Vmax, repolarizao ou refratariedade das clulas atriais, purkinje ou musculares ventriculares. O propranolol reduz a freqncia sinusal em lO a 20%. Pode ocorrer bradicardia severa na presena de doena do n sinusal ou se a FC muito dependente do tnus adrenrgico. O intervalo PR e a conduo a nlvel do n AV aumentam. No ocorrem
alteraes do QRS ou do QT. Exceo se faz ao Sotolol que ser discutido nas drogas da Classe lH. Indicaes e uso clnico Arritmias associadas a tireotoxicose, feocromocitoma, halotano ou arritmias induzidas por estimulo adrenrgico anestesia com ciclo-propano excessivo como exerccios ou ou
emoes. Reduz a freqencia ventricular na F A/flutter mas no altera a freqencia atrial nessas arritmias. No capaz de reverter a FA crnica para o ritmo sinusal, mas pode reverter o quadro agudo. mais eficaz que o digital no controle da freqncia cardaca no paciente sem insuficincia cardaca. Pode ser usada nas taquicardias supra-ventriculares por reentrada: taquicardia AV
nodal, taquicardia ortodrmica da sndrome de Wolf Parkinson White, taquicardia sinusal inapropriada e reentrada sinusal. Nesses casos pode reverter a arritmia e previnir novos surtos. Propranolol pode ser usado nas arritmias ventriculares associadas ao prolapso da valva mitral e na sndrome do QT longo.
91
Propranolol reduz o risco de morte sbita ps IAM mas diversos mecanismos podem estar envolvidos alem de ao antiarritmica. Grupo
m - Bloqueadores
de canais de K + na
Drogas que atuam no bloqueio dos canais de potssio interferem fundamentalmente
repolarizao (fase 3), sendo drogas que prolongam o QT. Pertencem a essa classe trs drogas bastante distintas, a amiodarona, o sotalol e o Bretlio. O Bretlio uma droga da classe lU
inexistente no Brasil e portanto no ser citada. AMIODARONA A amiodarona um potente antiarrtmico da classe lU, utilizado no tratamento de e fibrilao e "flutter" atria!.
arritmias ventriculares, taquicardia paroxstica supraventricular, A amiodarona um derivado benzofurnico,
com peso molecular de 643,3 em base livre ou
681,8 na forma salina (cloridrato). classificada como droga anfifllica por possuir, em sua molcula, um ncleo polar e outro apoIar. Apresenta propriedades hidrofilicas (amina
terciria) e lipofilicas (anel benznico biodado e benzofurnico). incio da dcada de 1960, foi inicialmente
Desenvolvida na Europa no e, posteriormente,
utilizada como antianginoso
como antiarrtmico. A amiodarona relaxa a musculatura lisa e diminui a resistncia coronria e vascular perifrica. Alm disso, provoca bradicardia sinusal e exerce aes antiadrenrgicas no-competitivas adrenrgicos. que provavelmente no so mediadas pela inibio direta dos receptores
Apresenta meia-vida de 45 dias e tem como principal metablito a n-desetil
amiodarona. Tanto esse antiarrtmico como seu metablito so provavelmente excretados por via biliar, visto que sua eliminao renal praticamente desprezvel. Como certas drogas anfifllicas, a amiodarona apresenta a tendncia de induzir o acmulo de fosfolpides em certas clulas e tecidos-alvo. Essa substncia apresenta, em sua composio, grande quantidade de iodo, cerca de 37% de seu peso, responsvel, juntamente com a semelhana estIUtural da droga com os hormnios da tireide, por seus efeitos na funo dessa glndula. Efeitos eletrofisiolgicos
92
----------------------------~-----Prof. Dr. ltamar S. de Oliveira-Jnior
Prolonga o potencial de ao e a refratariedade de todas as fibras cardacas, sem afetar o potencial de repouso. QUfuldo administrado agudamente o potencial de ao nas fibras de purkinge reduzido. Reduz a freqncia sinusal e AVe prolonga o tempo de conduo AV. O metablito desetilamiodarona possui ao antiarritmica e a demora na constituio desse metablico amiodarona. explica em parte o tempo retardado para o efeito antiarritmico da
A inibio da converso
de T4 para T3 conta em parte para os efeitos
eletrofisiolgicos da amiodarona. Ocorre aumento do intervalo QT e aparecimento de onda U. No ocorre disperso do QT. A freqncia sinusal se reduz em cerca de 20%. A Amiodarona possui efeitos de Classe l, H e IV, alm dos efeitos classe lH. As catecolaminas podem reverter parcialmente os efeitos da amiodarona. Farmacocintica A absoro lenta varivel e incompleta. O pico plasmtico ocorre em 3 a 7 horas aps a dose oral. Ocorre mnimo efeito de primeira passagem indicando pequena extrao heptica. Eliminao heptica, com certa quantidade de recirculao entero-heptica. desetilamiodarona, inicial. Ambos A
principal metablito ocorre numa constante de 3:2 em relao a droga se acumulam no figado, pulmes, gordura, pele e outros tecidos. O clearence plasmtico A
concentrao miocardica
50 vezes maior que a plasmtica.
pequeno e a excreo renal mnima, sendo desnecessrio
o ajuste de dose na insuficincia
renal. A droga e seu metablito tambm no so dializaveis. Volume de distribuio
varivel e alto, em mdia de 60 lJKg. A ligao proteica alta (96%). Amiodarona atravessa a barreira placentria e encontrado no leite. O incio de ao aps uma dose EV ocorre em 2 a 3 horas. Doses orais necessitam de 2 a 3 dias ou mais para demonstrarem eficcia clnica, necessitando doses iniciais de ataque para diminuio desse perodo. A concentrao srica teraputica varia de 1 a 2,5 mcg/m1.
Durante o tratamento oral crnico a concentrao srica tem boa correlao com a dose oral, na mdia de 0,5mcg/ml para cada 100mg VO/dia. A meia vida plasmtica multifsica e dura de 3 a 10 dias a reduo a 50% dos nveis plasmticos aps a interrupo da droga, seguida de uma meia vida terminal que em mdia possui 50 dias.
93
-----------------------~-------
Indicaes e posologia Pode ser usada em vrias arritmias supraventriculares at a idade adulta. Em geral a eficcia da amiodarona drogas com as mesmas indicaes. No existe consenso sobre uma dose tima. Recomenda-se 800 a 1600 mgldia por 1 a e ventriculares desde intra-utero
equivale ou maior que as demais
3 semanas, reduzindo-se para 600 a 800 mg por outras 4 semanas e com nova reduo para 200 a 400 mg/dia como dose de manuteno. A dose deve ser a menor possvel para o melhor efeito desejado, no intuito de se evitar os efeitos colaterais. Uma dose de ataque EV pode ser usada nos casos emergenciais. Brauwald sugere 15 mg/min por 10 minutos seguidos de lmglmin por 6 horas e de 0,5 mglmin por outras 18 horas. Efeitos Colaterais e reaes adversas de seus numerosos efeitos colaterais, em geral dose-dependentes, corneano, hiperpigmentao cutnea,
conhecimento
deve ser bem difundido.
Estes incluem acmulo
hepatotoxicidade, toxicidade pulmonar, neuropatia perifrica e disfunes tireoideanas. Foram descritas reaes adversas em vrios rgos e sistemas. Efeitos oculares da amiodarona so descritos desde 1968. So microdepsitos na crnea, geralmente bilaterais.
Existem evidncias de que todo esse processo reversvel com a suspenso ou reduo da dosagem, procedimento que s deve ser relevante, sugerido se houver em repercusso relao clnica. o
comprometimento
endcrino
principalmente
s disfunes
tireoideanas, sendo abordadas em captulo a parte. A amiodarona pode provocar importantes alteraes laboratoriais tireoideanas, hipotireoidismo. Os acometimentos neurolgicos mais freqentes consistem em tremor de mos e e clnicas que podem variar desde simples alteraes em dosagens clnica, at quadros importantes de tirotoxicose ou
sem repercusso
distrbios do sono. Mas, sem dvida, devido a sua freqncia, as alteraes dermatolgicas so as mais conhecidas. So descritas alteraes cinza azuladas de pele, principalmente da pele est relacionada qualquer correlao ao tratamento na
regio da face. Essa hiperpigmentao durao com amiodarona, inexistindo
de longa na
com fotossensibilizao,
verdade sempre precedendo-a.

94
A incidncia de disfunes pulmonares em usurios desse antiarritmico varia de 1% a 10%. Essa complicao medicamento (superiores parece ser mais freqente em pacientes tomando altas doses do a 600 mg/dia), podendo, entretanto, existir comprometimento
pulmonar em usurios que fazem uso de pequenas doses (200 mg/dia). Existem pelo menos dois padres clnicos diversos de enfermidade nos pacientes com toxicidade pulmonar por arniodarona. Na forma mais comum, as queixas clnicas geralmente ocorrem progressivamente em prazos de um a dois meses. Existe uma segunda maneira de
instalao da doena, a forma aguda, estabeleci da em horas, com insuficincia respiratria associada ou no a sndrome do desconforto respiratrio agudo, que aparece em um nmero bem mais reduzido de casos. Ancoron (Libbs) 100/200 mg; Angiodarona (Cazi) 200 mg; Angyton (Royton) 200 mg!amp
150 rng
SOTALOL
sotaloI uma droga betabloqueadora
com caracteristicas peculiares, associando

TI
efeitos eletrofisiolgicos betabloqueadoras
tpicas das drogas pertencentes s classes e
(potentes propriedades das fibras do
no-cardiosseletivas)
III
(prolongamento
da repolarizao
cardacas). Ao eletrocardiograma,
provoca aumento do intervalo PR e prolongamento
intervalo QT. No apresenta atividade estabilizadora intrnseca, exceto em altas doses.
de membrana ou atividade simptica
Causa o aumento da durao do potencial de ao (concentrao-dependente) prolongamento anmalas dos perodos refratrios absolutos dos trios, ventrculos, O mecanismo para
NA V e vias o .retardo na
do bypass,
antergradas
ou retrgradas.
repolarizao pode ser conseqente a inibio das correntes de sada de potssio, nas fases 2e 3 do potencial de ao, o que contribui para retardar a inativao dos canais lentos de clcio. O aumento absoluto do clcio intracelular responsvel pelo aumento da pela
contratilidade miocrdica. No entanto, este efeito inotrpico positivo contrabalanado ao betabloqueadora,
que provoca a diminuio da freqncia cardaca, do dbito cardaco e
presso sistlica, e aumento da resistncia vascular perifrica. Ocorre assim uma tendncia da droga em agravar a insuficincia betabloqueadores convencionais.
95
cardaca,
embora de forma menos intensa do que os
Os efeitos eletrofisiolgicos baixas. No eletrocardiograma
so mais pronunciados observar
em freqncias cardacas mais da conduo intranodal
podemos
a lentifica
(aumento do intervalo PR), prolongamento do intervalo QT e alteraes mnimas na durao doQRS.
Farmacocintica: A absoro por via oral rpida (2 a 3 h) e completa (> 90%) com biodisponibilidade prxima a 100%. Alimentos, especialmente o leite e derivados, reduzem a absoro oral em 20%. Seus efeitos betabloqueadores ocorrem em 2 a 3 h. aps a absoro e sua concentrao
plasmtica mxima atingida em 2 a 3 dias. Por via oral, a dose varia entre 160 a 640 mg/dia (dose mxima) dividida em duas tomadas, antes das refeies, no sendo necessria dose de ataque. A dose de manuteno em geral de 240 a 320 mg/dia. A dose deve ser ajustada de acordo com a funo renal, idade ou presena de fatores de risco para proarritmia. Por via endovenosa, a dose utilizada varia entre 0,2 a 1,5 mglkg, administrada do ECa e da
lentamente em intervalo superior a 5 minutos, sobre rigorosa monitorizao presso arterial. Esta formulao comercial ainda no est disponvel no Brasil. Os nveis sricos teraputicos esto entre 1 a 4
f.l
g1rnL. A ligao
protica
praticamente no existe e, por ser pouco lipofilico, sua ao sobre o SNC mnima. No foram identificados metablitos ativos. A depurao plasmtica primariamente renal, com meia vida de eliminao de 7-18 h, variando linearmente com o clearance de creatinina. A hemodilise reduz a meia vida da droga em 6 h e sua concentrao plasmtica em 35 a 75%. O ajuste da dose deve ser feito de acordo com o clearance da creatinina. Devido a suas propriedades hidrofilicas, seu volume de distribuio est aumentado
nas condies clnicas que representem hipervolemia, idade avanada, insuficincia renal e cardaca e nos estados hipodinmicos. Durante a gestao a droga atravessa a placenta rapidamente, podendo ocorrer
depresso fetal. No h evidncias de teratogenicidade Uso clnico:
e a droga excretada no leite materno.
96
droga de primeira linha, eficaz e bem tolerada na supresso de taquiarritmias

ventriculares sustentadas, refratrias e que representam risco de vida, principalmente quando
associadas a cardiopatia isqumica. Possibilita a supresso de extra-sstoles atriais, de taquicardias atriais ectpicas, das
taquiarritmias da sndrome de Wolff-Parkinson-White,
sendo til ainda na reduo da
resposta ventricular ao flutter e fibrilao atriais. Estudos recentes demonstraram que o sotalol superior aos betabloqueadores convencionais na reduo do nmero e complexidade das extra-sstoles ventriculares e quando comparado aos antiarrtmicos do grupo I, mais eficaz na preveno de fibrilao ou taquicardia ventriculares induzi das por estimulao eltrica progamada. Quando comparado quinidina na manuteno do ritmo sinusal aps cardioverso eltrica da fibrilao atrial crnica, o sotalol no somente mais eficaz como melhor tolerado. Tanto no flutter quanto na fibrilao atriais seu efeito na preveno destas arritmias parece ser muito mais significativo do que na resoluo das mesmas. Na reverso aguda das IPSV reentrantes incerto o real papel da droga, entretanto na sndrome de Wolfl-Parkinson-White, o sotalol aumenta o perodo refratrio efetivo do trio e
ventrculo direitos, alm de deprimir a conduo do NA V e feixes acessrios, tanto na direo anterogrda quanto retrgrada, mostrando-se tambm, muito til no controle da resposta ventricular na fibrilao atrial associada a essa arritmia. O sotalol parece ser eficaz nas taquiarritmias supraventriculares na infncia, quando doses maiores que 1,5 mglk:g.foram utilizadas. Contudo, a incidncia elevada de proarritmias observada neste grupo de pacientes e a pequena experincia com o uso peditrico da droga tornam necessria cautela no seu uso. A suspenso abrupta da droga deve ser evitada diante do risco de hipertenso rebote e do agravamento de angina ou arritmias, resposta comum aos beta-bloqueadores.
Efeitos Colaterais:
Os efeitos colaterais cardacos e extra-cardacos se assemelham s reaes anteriormente descritas dos betabloqueadores. Adicionalmente, pode produzir proarritmia (3 a 5% dos casos) relacionadas sndrome do QT prolongado e torsade de pointes (forma mais comum de arritmia). Em geral, os efeitos proarrtmicos do sotalol ocorrem aps 7 dias do incio do tratamento ou da progresso das doses. Portanto, a monitorizao eletrocardiogrfica
97
do intervalo QT, dos eletrlitos sricos e da freqncia cardaca so mandatrias. Quando a medida do intervalo QTc for igualou suspenso imediata da droga. Interaes Medicamentosas: Drogas que prolongam o intervalo QTc, como antiarrtmicos da classe IA (quinidina, procainamida, disopiramida), certos antihistamnicos (terfenadina, astemizol), fenotiaznas, superior a 550 msegs, recomenda-se a reduo ou
eritromicina e antidepressivos tricclicos, teoricamente aumentam o potencial proarrtmico. O uso concomitante de diurticos necessita monitorizao bloqueadores do clcio e demais betabloqueadores srica do potssio. Os a funo
podem interagir deprimindo
ventricular, do ns SA e AV. Hiperglicemia foi observada com o uso de insulina ou hipoglicemiantes orais. No h relato de interao com a digoxina. Contra-indicaes: Hipersensibilidade conhecida droga, sndromes do QT longo, presena de fatores de
riscos evidentes para proarritmia alm das contra-indicaes prprias dos betabloqueadores. Grupo IV - Bloqueadores de canais de Ca+ O Verapamil eletrofisiolgicas prottipo para este grupo. O Diltiazem possui caractersticas
similares.
As dihidropiridinas
no possuem
efeitos
e1etrofisiolgicos
significativos, no sendo discutidas aqui. Ao Eletrofisiolgica O Verapamil bloqueia os canais lentos de clcio em todas as fibras cardiacas,
reduzindo a fase de plat do potencial de ao, encurtando discretamente o potencial de ao nas fibras musculares e aumentando o potencial de ao nas fibras de purkinge. No altera a fase
O,
nem o potencial de repouso em clulas de resposta rpida (fase
INa+ dependente).
O,
Causa supresso do n sinusal e n AV. Atua na reduo do Vmax da fase
do potencial
mximo diastlico, da amplitude do potencial de ao tanto no n ,sinusal como no n AV e aumenta o tempo de conduo e o perodo refratrio do n AV.
98
Verapamil aumenta o intervalo AH sem interferir os intervalos PA, HV, e o QRS. Aumenta o perodo refratrio do n AV tanto anterogrado quanto tetrogrado. A freqncia do n sinusal diminue, sendo apenas parcialmente reversvel pela atropina. Normalmente a
vasodilatao causada pela droga causa de forma reflexa uma reduo pouco significativa da FC. Em associao com o beta bloqueador esse reflexo esta bloqueado e a reduo da FC potencializada. O Verapamil no atua em vias acessrias. No entanto pelo efeito simptico reflexo, pode aumentar a resposta atrial da fibrilao atrial e com isso aumentar a resposta ventricular na fibrilao atrial com sndrome de W olfParkinson Farmacocintica White.
o prolongamento
da conduo no n AV acontece a partir de 30 mino aps uma dose
oral, mantendo-se por 4 a 6 horas. Aps uma dose EV esse efeito ocorre em cerca de 1 a 2 minutos, sendo detectvel por at 6 horas. A concentrao plasmtica necessria para abolir uma taquicardia supra ventricular da ordem de 125 ng/ml aps uma dose de 0,075 a 0,150 mglKg. Uma dose oral tem absoro completa rpida mas uma biodisponibilidade de apenas
30% devido efeito de primeira passagem heptica. A meia vida de 3 a 7 horas e a eliminao e principalmente renal (70%). Ligao a protenas sricas de cerca de 90%. O principal metablito Norverapamil possui ao eletrofisiolgica e auxilia nessa ao da droga. Indicaes e uso clnico Segunda opo aps a adenosina nas taquiarritmias por reentrada sinusal, AV nodal e associadas a via anmala (ortodrmica). Taxa de sucesso de at 90%. Dose usual do
verapamil 10mg EV em 1 a 2 minutos de infuso. Dose pode ser repetida em 30 minutos. A dose venosa de Diltiazem de 0,25mg!Kg em bolus de 2 minutos, com uma segunda dose em 15 minutos se necessrio. Beta bloqueadores no devem ser associados ao Verapamil. Verapamil apesar de poder atuar em certas arritmias ventriculares (fascicular/septal), usualmente causa colapso circulatrio nas formas mais comuns de TV. Portanto regra geral no administrar verapamil em taquiarritmias de complexo QRS alargado, salvo certeza absoluta de sua eficcia para o respectivo caso. A manuteno oral com Verapami1240 a 480 mg/dia ou diltiazem 120 a 360 mg/dia previnem a recorrncia das taquicardias AV nodal e reciprocante ortodromica do WPW.
99
DROGAS VASOATIVAS
Controle do tnus do msculo liso vascular Assim como outras clulas musculares, as clulas do msculo liso vascular sofrem contrao quando aumenta a concentrao intracelular de clcio [Ca2+]i; todavia, o
acoplamento entre [Ca2+]i e a concentrao menos rigoroso do que no msculo estriado ou no msculo cardaco. Os vasoconstritores e os vasodilatadores atuam ao aumentar ou reduzir a [Ca2+]i e/ou alterar a sensibilidade da estrutura contrtil ao [Ca2+]i. Mecanismo de Contrao
Ca2+ intracelular
no msculo liso vascular encontra-se
principalmente
no
retculo sarcoplasmtico, nas mitocndrias.
que o principal local de armazenamento
do Ca2+ LIBER VEL, e
Muitos vasoconstritores
ativam a fosforilase C (uma enzima ligada membrana),
aumentando o IP3 (trifosfato de inositol). Este ativa receptores do retculo, liberando Ca2+ no citoplasma. No msculo liso o complexo Ca2+-calmodulina regula a quinase de mio sina MLCK, que fosforila as cadeias livres da miosina, permitindo a interao da miosina + actina iniciando assim o processo de CONTRAO. Mecanismo de Relaxamento Os agentes que produzem relaxamento podem atuar reduzindo a [Ca2+]i. (1) Os canaiS de potssio (K+) sensveis ao ATP intracelular diazxido, provocando hiperpolarizao so abertos por drogas, como o
.
e, assim, impedindo
abertura dos canais de Ca2+.
(2) Receptores acoplados adenilato cic1ase aumentam a produo de cAMP. Este atua inibindo a contrao. relaxamento (3) A estimulao da guanilato cic1ase solvel pelo NO (fator de
derivado do endotlio) aumenta a formao de cGMP, este que relaxa o
msculo liso vascular. Ao Direta das Drogas As drogas vasoativas incluem os vasodilatadores e vasos constritores.
100
Contrao
.::::"-::~':.>.>::
:::::::.:::~::::?
.~
_".
--
l'
Al'g~!.)tnsi<1a tC.
'-
f.' <1,if>t:r;Jin<
..
Controle do msculo liso vascular. Os agentes que produzem contrao o fazem atravs do aumento da [Ca2+], ou da sensibilidade dos miofilamentos ao Ca2+. Ocorre aumento de [Ca2+], de vrias maneiras: (1) Receptores acoplados fosfolipase C (PLC), que resultam em produo de trifosfato de inositol (IP3) com produo e liberao de Ca2+ armazenado (2) Canais de Ca21+ regulados por voltagem, que se abrem em resposta despolarizao (3) Canais operados por receptores, que permitem a entrada do Ca2+e que tambm causam despolarizao. (4) Reduo da atividade da mio sina fosfatase, que provoca contrao atravs da sensibilizao do Ca2+. Os agentes que produzem relaxamento podem atuar ao reduzir a [Ca2+]i ou diretamente na estrutura contrtil: (5) os canais de K+ sensveis ao ATP intracelular so abertos por certas drogas, como o diazxido, provocando hiperpolarizao e, assim, impedindo a abertura dos canais de Ca2+ regulados por voltagem (6) Receptores (ex., para PGh adenosina) acoplados adenilato ciclase, cuja ativao provoca aumento da produo de cAMP. Este atua atravs da protena quinase A (PKA) e de quinase da mio sina de cadeia leve (MLCK), inibindo a contrao. Os inibidores da fosfodiesterase (PDE) protegem o cAMP ou cGMP contra a degradao. (7) A estimulao da guanilato ciclase solvel pelo NO aumenta a formao de cGMP. (8) O ANP ocupa um receptor que est diretamente acoplado guanilato cic1ase ligada membrana. (Enzimas: AC -= adenilato cic1ase: GC = guanilato cic1ase; MLCK = quinase miosina de cadeia leve; PKA = protena quinase cAMP-dependente; PKQ = protena quinase cGMP-dependente.) Este diagrama s mostra as principais vias.
101
UTILIZAO DOS VASOCONSTRITORES Choques e Estados Hipotensos
choque uma emergncia mdica caracterizada por difuso inadequada dos
rgos vitais, geralmente devido a uma presso arterial muito baixa. A hipotenso resulta em falncia de mltiplos rgos e os especialistas em terapia intensiva dedicam muitos esforos para manter a circulao desses pacientes com coquetis de drogas vasoativas (p. ex. adrenalina, dobrutamina, dopamina, prostaciclina) planejados para otimizar o fluxo dos rgos vitais.
Embolia Pulmonar
Na embolia pulmonar a hipotenso pode ser causada por baixo dbito cardaco secundrio a obstruo do trato de sada do VD ou a disfuno miocrdica por isquemia. A terapia inicial deve incluir a administrao agressiva de lquidos cristalides quando a presso venosa central (PVC) for normal ou o uso de vasopressores como a dopamina caso a PVC esteja normal ou aumentada.
Crise Supra-renal
Suas manifestaes se devem basicamente a deficincia de cortisol. A hipotenso comum, inclusive a hipotenso postural. O tratamento deve ser institudo de imediato incluindo a reposio de lquidos e sdio, administrao de glicocorticides, a correo da hipotenso realizada com ajuda de agentes vasopressores.
Vasoconstritores Endgenos
Os agentes dos receptores ALFAl-adrenrgicos e as drogas que liberam noradrenalina das terminaes simpticas ou que inibem a sua captao ("aminas simpaticomimticos") provocam VASOCONSTRIO. Alguns eicosanides (produtos derivados do dico aniquidnico importante na reao inflamatria) como o tromboxano A2 e diversos peptdeos como endotelina, a angiotensina e a vasopressina so predominantes vasoconstritores. Alcalides do esporo do centeio que atuam em receptores 5-HT causam vasoconstrio. Trataremos aqui da: angiotensina, vasopressina, endotelina e alcalides do esporo do centeio.
102
Angiotensina: um potente vasoconstritor produzido no figado com potncia de
40 vezes maior que a adrenalina na elevao da presso arterial. Seus efeitos perifricos assemelham-se aos dos agonistas dos receptores ALFAI. Sua importncia farmacolgica reside no fato de que outras drogas (por ex. captopril e losartan) afetam a produo da angiotensina.
Vasopressina
(hormnio antidiurtico): um hormnio peptdeo da neuro-
hipfise, importante em virtude de seus efeitos sobre os rins. Provoca reteno de gua e tem a capacidade de potente vasoconstrio generalizada, incluindo vasos mesentricos, coronarianos. algumas vezes utilizada no tratamento de pacientes com varizes esofgicas hemorrgicas.
Endotelina:
exercem efeitos tanto dilatadores como vasoconstritores, com
predomnio da vasoconstrio. So mais potentes que a angiotensina lI. Contudo, ainda no tem nenhuma aplicao clnica e sua importncia farmacolgica ir residir no fato de que outras drogas afetam o sistema cardiovascular alterando a produo ou ao das endotelinas.
Alcalides do esporo do centeio : constitui um grupo de drogas de dificil
classificao onde a maioria atua em receptores 5-HT de forma no seletiva. Esses alcalides ocorrem naturalmente em fungos que infestam gros de areais. Tem a capacidade de provocar elevao persistente da presso arterial visto que ativa receptores ALFA-adrenrgicos, resultando em vasoconstrio.
DROGASVASOCONSTRITORAS
Tambm chamadas estimulantes do msculo liso, so usadas em vrias condies em que necessria a vasoconstrio, em anestesia, arritmias, hemorridas, hipotenso, enxaqueca, congesto nasal, oftalmologia e choque.
Etilefrina
Nome comercial: Efortil (Boehringer Ingelheim). Farmacodinmica: vasoconstritor. :MECANISMODE AO (M.A.): Atua de modo simpaticomimtico por se ligar aos receptores ALF A e BET A-adrenrgicos. Por sua ao ionotrpica positiva e sobre o
103
Prof. Dr. Itamar
sistema circulatrio, aumenta o dbito cardaco e eleva a presso arterial. Usada na forma de cloridrato. Suas formas farmacuticas: comprimidos, frascos e ampolas. Metaraminol Nome comercial: Aramin (Cristlia). Farmacodinmica: vasoconstritor e agente de reverso do priapismo. de modo direto.
M.A.: Atua primariamente sobre receptores ALFA-adrenrgicos Indiretamente
liberando norepinefrina de seus locais ligantes. Tambm estimula diretamente do corao. Produz igualmente vasoconstrio pulmonar,
os receptores BET Al-adrenrgicos
aumento do tono venoso e diminuio do fluxo sanguneo cerebral. Formas farmacuticas: ampolas, frasco-ampola N orepinefrina M.A : resulta do estmulo dos receptores ALF A-adrenrgicos; o acentuado efeito vasoconstritor se deve principalmente ao aumento da resistncia vascular perifrica. Tambm estimulando o miocrdio e aumentando o dbito
estimula receptores BETA1-adrenrgicos
cardaco ( sendo til no choque cardiognico por Infarto Agudo do Miocrdio). No Brasil s comercializada em associao com o anestsico locallidocana. N oradrenalina
um neurotransmissor
do sistema nervoso simptico e precursor endgeno da adrenalina.
M. A.: interage com receptores ALF A e BET A - adrenrgicos. Indicaes: deve ser empregada como droga vasopressora de eleio na sepse hiperdinmica quando outros medicamentos falharem para elevar a presso arterial. Pode ser utilizada em pacientes severamente reposio volmica. Observao: Epinefrina = Adrenalina. DROGAS VASODILATADORAS
104
hipovolmicos
e hipotensos
at que se processem as manobras de
r----------------------~~------- __ . _
Muitos
vasodilatadores
so usados
no tratamento
da hipertenso,
insuficincia
cardaca e angina do peito. Existem musculares simpticas) . os vasodilatadores de ao direta (atua diretamente nas clulas nervosas
lisas) e ao indireta (atua nas clulas endoteliais
e terminaes
Vasodilatadores de ao direta Antagonistas do Ca2+

~
so drogas utilizadas no tratamento de angina e de
ICe.
v' Diidropiridina (antodipina inimodipina): atuam preferencialmente no
msculo liso vascular. Est includo a nitedipina. v' Verapamil: corao. v' Diltiazem: um intermedirio em termos de capacidade. As diidropirinas geralmente produzem taquicardia reflexa transitria em alm de agir na musculatura vascular atua tambm no
conseqncia da reduo da presso arterial. O verapamil e o diltiazem no o fazem porque alm de reduzir a presso arterial reduzem tambm a velocidade do marcapasso cardaco atravs de sua capacidade direta sobre o corao.
Drogas que ativam os canais de K+ ~ relaxam o msculo liso atravs do

aumento da permeabilidade da membrana ao
K+
(abrindo
os canais de
K+),
e isso
hiperpolariza a membrana desligando os canais de Ca2+ inibindo um potencial de ao. Os canais de K+ em alguma clula (msculo cardaco, clulas beta secretoras de insulina no pncreas) so fechados pelo ATP, ento essas drogas atuam antagonizando o ATP permitindo a abertura e relaxamento desses canais. v' Diazxido: provoca hiperglicemia (inibir a secreo de insulina).
administrado por IV no tratamento de emergncia da hipertenso. v' Minoxidil: um vasodilatador potente de ao prolongada, utilizada como frmaco de ltima escolha no tratamento taquicardia reflexa. de hipertenso grave. Causa
Agentes que atuam aumentando a concentrao de nucleotdeos cclicos ~

relaxam a musculatura lisa vascular atravs de aumento na concentrao celular de cG1vfP e cAMP.
105
-./ Dopamina:
exerce aes vasodilatadoras e vasoconstritoras mistas.
Produz uma mistura de efeitos cardiovasculares resultantes de suas aes agonistas sobre receptores ALFA e BET A-adrenrgicos, bem como sobre receptores de dopamina, quando administrada por infuso intravenosa. A PA aumenta ligeiramente, porm, h vasodilatao na circulao renal e aumento do dbito cardaco. Em baixas doses a dopamina relativamente seletiva para os receptores de dopamina na vasculatura renal, em doses maiores os efeitos sobre os receptores ALFA e BET A-adrenrgicos tornam-se progressivamente mais evidentes. Os principais efeitos so: vasodilatao nos rins, vasoconstrio em outro leito vascular causada pela ativao dos receptores ALFAl-adrenrgicos, aumento da fora de
contrao do corao, devido a ativao dos receptores BETAladrenrgicos. Essa droga mais utilizada em UTI em pacientes com insuficincia renal associada a reduo da perfuso renal.
-./ Nitroprusseto
(nitroferricianeto): um vasodilatador potente. Sofre
degradao fisiolgica produzindo xido ntrico. Atua sobre o msculo liso arterial e venoso. Deve ser administrado por via IV na forma de infuso contnua, com cuidadosa monitorizao para evitar a ocorrncia de hipotenso excessiva. Ocorre taquicardia reflexa, potencializada pelo bloqueio dos receptores ALFAz.O ALFAl que faz aumentar a liberao de noradrenalina, aumentando a taquicardia.
Vasodilatadores
com mecanismo de ao desconhecido
-./ Hidralazina:
atua sobre artrias e arterolas causando queda da PA,
acompanhada de taquicardia reflexa e aumento do dbito cardaco. Parece que inibe a liberao de Caz+ do retculo sarcoplasmtico. pouco utilizada devido a sua toxicidade.
./ Etanol: dilata vasos cutneos. Vrios anestsicos gerais por ex.: propofol
causam vasodilatao como efeito indesejvel.

106
Prof. Dro Itamar S. de Oliveira-Jnior
Vasodilatadores de ao indireta
Os dois grupos mais importantes de vasodilatadores indiretos so os que inibem a vasoconstrio de mediao simptica e os que inibem o sistema renina-angiotensina. Drogas que inibem a via simptica: antagonistas dos receptores ALFA adrenrgicos . ./ Antagonistas no seletivos dos receptores dos receptores ALFA: Ex: Fenoxibenzamina e fentolamina : alm de antagonizar os receptores ALFA
I
E ALFA 2 tambm antagoniza as aes da acetilcolina, histamina e 5-
hidroxitriptamina - causam queda da PA e hipotenso postural. ./ Antagonistas ALF A1 seletivos: ex: Piazolina, doxazosina e terazosina. So drogas altamente seletivas para receptores ALF AI, causam
vasodilatao e queda de PA, porm com menos taquicardia . Drogas que inibem o sistema renina-angiotensina ./ Inibidores de enzima conversora de angiotensina (ECA). Ex.: captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, peridropil e trandolapril. Essas drogas reduzem a PA, inibindo a angiotensina. No afetam a contratilidade cardaca de modo que o dbito cardaco normalmente aumenta e atuam preferencialmente nos leitos vasculares sensveis a angiotensina que incluem aqueles dos rins, corao e crebro. Essas drogas so indicadas em hipertenso arterial, insuficincia cardaca, aps IAM, nefropatia diabtica e insuficincia renal progressiva. ./ Antagonistas dos receptores de angiotensina 11 do subtipo 1: saralasina - inibe o efeito vasoconstritor da angiotensina II - deve ser administrado por via parentera!. J o Losartan pode ser administrado oralmente. So indicados para pacientes com hipertenso e que o tratamento com inibidores de ECA causam-lhe tosse seca. Sua preparao deve ser feita no momento da administrao e o frasco deve ser protegido da luz com papel laminado. Esse medicamento til apenas para tratamento a curto prazo. utilizado em UTI para crises hipertensivas, para produzir hipotenso controlada na cirurgia e para reduzir o trabalho cardaco durante a
107
disfuno cardaca reversvel que ocorre aps cirurgia de cardopulmonar.

Precaues com o uso de vasodilatadores em insuficincia cardaca
by
pass
1. Embora os pacientes com IC sejam resistentes aos hipotensores, deve-se tomar cuidado com a titulao e a dosagem para evitar grandes quedas de presso. 2. Os vasodilatadores de efeitos vasculares pulmonares (nitroprussiato,
fentolamina e associao de nitratos e hidralazina) podem causar hipoxemia e isto pode tornar-se problema quando a P02 muito baixa. 3. A terapia vasodilatadora deve ser suspensa gradualmente, pois sua suspenso abrupta pode causar falncia ventricular esquerda aguda. 4. O uso prolongado de vasodilatadores pode causar reteno de Na+ e H20, necessitando de terapia diurtica. ~ Vrios mecanismos podem contribuir para o desenvolvimento de tolerncia pela terapia vasodilatadora prolongada: atuao de foras vasoconstritoras endgenas, aumento da reao vascular devido a reteno de Na+ e H20, reduo da afinidade da droga com seus receptores, reduo do nmero de receptores especficos.
108
12.Antihipertensivos
o objetivo primordial do tratamento da hipertenso arterial a reduo da morbidade e

da mortalidade cardiovasculares do paciente hipertenso, aumentadas em decorrncia dos altos nveis tensionais, sendo utilizadas tanto medidas no-medicamentosas isoladas como associadas a medicamentos anti-hipertensivos. Assim, os agentes anti-hipertensivos a serem utilizados no tratamento do paciente hipertenso devem permitir no somente a reduo dos nveis tensionais, mas tambm a reduo da taxa de eventos mrbidos cardiovasculares fatais e no-fatais. At o presente momento, a reduo da morbidade e da mortalidade cardiovasculares em hipertensos leves a moderados foi demonstrada de forma consistente, em inmeros estudos, apenas para os diurticos e betabloqueadores. Em relao presso arterial, o tratamento medicamentoso visa a reduzir os nveis de presso para valores inferiores a 140 mmHg de presso sistlica e a 90 mmHg de presso diastlica, respeitando-se as caractersticas individuais, a co-morbidade e a qualidade de vida dos pacientes. Redues da presso para nveis inferiores a 130/85 mmHg podem ser teis em situaes especficas, como em pacientes com nefropatia proteinrica e na preveno de acidente vascular cerebral.
Princpios Gerais do Tratamento Medicamentoso
Depois de decidido o tratamento medicamentoso, devem-se observar os critrios relacionados no Quadro 1.

Escolha do Medicamento Anti-Hipertensivo
Os medicamentos anti-hipertensivos de uso corrente em nosso meio podem ser divididos em 6 grupos, apresentados no Quadro 2. Qualquer grupo de medicamentos, com exceo dos vasodilatadores de ao direta, pode ser apropriado para o controle da presso arterial em monoterapia inicial, especialmente para pacientes portadores de hipertenso arterial leve a moderada, que no responderam s
109
Prof. Dr. Itamar S. de Olivera-Jnior
medidas no-medicamentosas. anteriormente.
Sua escolha dever ser pautada nos princpios gerais descritos
Alm do controle da presso arterial, j mencionado, os anti-hipertensivos devem ser capazes de reduzir a morbidade e a mortalidade cardiovasculares Essa capacidade, j demonstrada para diurticos e betabloqueadores, recentemente, em um estudo (Syst-Eur)
tambm
dos hipertensos.
tambm foi observada, de hipertenso
com pacientes idosos portadores
arterial sistlica isolada tratados com nitrendipina, diidropiridnico,
um antagonista dos canais de clcio
isoladamente ou em associao com o inibidor da ECA enalapril. da ECA e antagonistas do
Esto sendo realizados vrios estudos com inibidores
receptor da angiotensina II e com outros antagonistas dos canais de clcio, para avaliar o impacto dessas drogas sobre a morbidade e a mortalidade cardiovasculares dos hipertensos.
Entretanto, at o presente momento no existem dados que permitam avaliar a capacidade de essas classes teraputicas influenciar esses parmetros. Diurticos
o mecanismo
mecanismos diversos.
anti-hipertensivo dos diurticos est relacionado, numa primeira fase,
depleo de volume e, a seguir, reduo da resistncia vascular perifrica decorrente de
So eficazes como monoterapia no tratamento
da hipertenso
arterial, tendo sido Como
comprovada sua eficcia na reduo da morbidade e da mortalidade cardiovasculares. anti-hipertensivos,
d-se preferncia aos diurticos tiazdicos e similares. Diurticos de ala
so reservados para situaes de hipertenso associada a insuficincias renal e cardaca. Os diurticos poupadores de potssio apresentam pequena potncia diurtica, mas
quando associados a tiazdicos e diurticos de ala so teis na preveno e no tratamento de hipopotassemia. O uso de diurticos poupadores de potssio em pacientes com reduo de
funo renal pode acarretar hiperpotassemia. Entre hipopotassemia, ventriculares), os efeitos indesejveis dos diurticos, ressalta-se fundamentalmente a
por vezes acompanhada
de hipomagnesemia
(que pode induzir arritmias
e a hiperuricemia. ainda relevante o fato de os diurticos poderem provocar
intolerncia glicose. Podem tambm promover aumento dos nveis sricos de triglicerdeos,
110
em geral dependente da dose, transitrio e de importncia clnica ainda no comprovada. Em muitos casos, provocam disfuno sexual. Em geral, o aparecimento dos efeitos indesejveis dos diurticos est relacionado dosagem utilizada. Quadro 1
,~~~i,~~~,~~~,?~,?,:":",,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,",,,,,,,,,,,,,.,,,,_,
O medicamento deve ser eficaz por via oral Deve ser bem tolerado Deve permitir a administrao do menor nmero possvel de tomadas dirias, com preferncia para aqueles com posologia de dose nica diria O tratamento deve ser iniciado com as menores doses efetivas preconizadas para cada situao clnica, podendo ser aumentadas gradativamente e/ou associar-se a outro hipotensor de classe farmacolgica diferente (deve-se levar em conta que quanto maior a dose, maiores so as probabilidades de surgirem efeitos indesejveis) Respeitar um perodo mnimo de 4 semanas para se proceder o aumento da dose e ou a associao de drogas, salvo em situaes especiais Instruir o paciente sobre a doena, sobre os efeitos colaterais dos medicamentos sobre a planificao e os objetivos teraputicas Considerar as condies socioeconmicas utilizados e
Quadro 2
Inibidores
u._ .....
.H ... _.... H
Vasodilatadores diretos .......................... ..

.
-
lni?idoresdt _ enziIll(1conversora~t _ angi otensiI1t dos canais de clcio

''' __.",_' '_""' u "._.. ". '_' ._._._".
Antagonistas do receptor da angiotensina TI
111
lnibidores adrenrgicos a) Ao central
Atuam estimulando os receptores alfa-2-adrenrgicos pr-sinpticos (alfametildopa, c10nidinae guanabenzo) e/ou os receptores imidazolidnicos (moxonidina) no sistema nervoso central, reduzindo a descarga simptica. A eficcia anti-hipertensiva desse grupo de medicamentos como monoterapia , em geral, discreta. At o presente momento, no existe experincia clnica suficiente em nosso meio com o inibidor dos receptores imidazolidnicos. Essas drogas podem ser teis em associao com medicamentos de outras classes teraputicas, particularmente quando existem evidncias de hiperatividade simptica. Entre os efeitos indesejveis, destacam-se aqueles decorrentes da ao central, como sonolncia, sedao, boca seca, fadiga, hipotenso postural e impotncia. Especificamente com a alfametildopa, pode ocorrer ainda, com pequena freqncia, galactorria, anemia hemoltica e leso heptica. O emprego da alfametildopa contra-indicado na presena de disfuno heptica. No caso da clonidina, destaca-se a hipertenso rebote, quando da suspenso brusca da medicao.
b) Alfa-l bloqueadores
Apresentam baixa eficcia como monoterapia, devendo ser utilizados em associao com outros anti-hipertensivos. Podem induzir o aparecimento de tolerncia farmacolgica, que obriga o uso de doses crescentes. Tm a vantagem de propiciar melhora do metabolismo lipdico (discreta) e da urodinmica (sintomas) de pacientes com hipertrofia prosttica. Os efeitos indesejveis mais comuns so: hipotenso postural (mais evidente com a primeira dose), palpitao e, eventualmente, astenia.
c) Betabloqueadores
O mecanismo anti-hipertensivo, complexo, envolve diminuio do dbito cardaco (ao inicial), reduo da secreo de renina, readaptao dos barorreceptores e diminuio das catecolaminas nas sinapses nervosas. Esses medicamentos so eficazes como monoterapia, tendo sido comprovada sua eficcia na reduo da morbidade e da mortalidade cardiovasculares. Aqueles com atividade simpatomimtica intrnseca so teis em gestantes
112
hipertensas e em pacientes com feocromocitoma. Constituem a primeira opo na hipertenso arterial associada a doena coronariana ou arritmias cardacas. So teis em pacientes com sndrome de cefalia de origem vascular (enxaqueca). Entre as reaes indesejveis dos betabloqueadores destacam-se: broncoespasmo, bradicardia excessiva (inferior a 50 bat/min), distrbios da conduo atrioventricular, depresso miocrdica, vasoconstrio perifrica, insnia, pesadelos, depresso psquica, astenia e disfuno sexual. Do ponto de vista metablico, podem acarretar intolerncia glicose, hipertrigliceridemia e reduo do HDLcolesterol. A importncia clnica das alteraes lipdicas induzidas pelos betabloqueadores ainda no est comprovada. A suspenso brusca desses bloqueadores pode provocar hiperatividade simptica, com hipertenso rebote e/ou manifestaes de isquemia miocrdica. Os betabloqueadores so formalmente contra-indicados em pacientes com asma, doena pulmonar obstrutiva crnica e bloqueio atrioventricular de 29. e 32 graus. Devem ser utilizados com cautela em pacientes com doena arterial obstrutiva perifrica.
Vasodilatad9res diretos
Os medicamentos desse grupo, como a hidralazina e o minoxidil, atuam diretamente sobre a musculatura da parede vascular, promovendo relaxamento muscular com conseqente vasodilatao e reduo da resistncia vascular perifrica. Em conseqncia da vasodilatao arterial direta, promovem reteno hdrica e taquicardia reflexa, o que contra-indica seu uso como monoterapia, devendo ser utilizados associados a diurticos e/ou betabloqueadores.
Antagonistas dos canais de clcio
A ao anti-hipertensiva dos antagonistas dos canais de clcio decorre da reduo da resistncia vascular perifrica por diminuio da concentrao de clcio nas clulas musculares lisas vasculares. No obstante o mecanismo final comum, esse grupo de antihipertensivos dividido em 4 subgrupos, com caractersticas qumicas e farmacolgicas diferentes: fenilalquilaminas (verapamil), benzotiazepinas (diltiazem), diidropiridinas
(nifedipina, isradipina, nitrendipina, felodipina, amlodipina, nisoldipina, lacidipina) e antagonistas do canal T (mibefradil).
113
So medicamentos eficazes como monoterapia, e a nitrendipina mostrou-se tambm eficiente na reduo da morbidade e da mortalidade cardiovasculares em idosos com hipertenso sistlica isolada. No tratamento da hipertenso arterial, deve-se dar preferncia ao uso dos antagonistas dos canais de clcio de longa durao de ao (intrnseca ou por formulao galnica), no sendo recomendada a utilizao de antagonistas dos canais de clcio de curta durao de ao. Os efeitos adversos desse grupo incluem: cefalia, tontura, rubor facial (mais freqentes com didropiridnicos de curta durao de ao) e edema perifrico. Mais raramente, podem induzir hipertrofia gengival. Os didropiridnicos de curta durao de ao acarretam importante estimulao simptica reflexa, deletria ao sistema cardiovascular. Verapamil e diltiazem podem provocar depresso miocrdica e bloqueio atrioventricular. Bradicardia excessiva tambm tem sido relatada com essas duas drogas e com o mibefradil especialmente quando utilizados em associao com betabloqueadores. Obstipao intestinal um efeito indesejvel observado principalmente com verapamil.
Inibidores da enzima conversora da angiotensina
O mecanismo de ao dessas substncias fundamentalmente dependente da inibio da enzima conversora, bloqueando, assim, a transformao da angiotensina I em II no sangue e nos tecidos. So eficazes como monoterapia no tratamento da hipertenso arterial. Tambm reduzem a morbidade e a mortalidade de pacientes hipertensos com insuficincia cardaca, e de pacientes com infarto agudo do miocrdio, especialmente daqueles com baixa frao de ejeo. Quando administrados a longo prazo, os inibidores da ECA retardam o declnio da funo renal em pacientes com nefropatia diabtica e de outras etiologias. Entre os efeitos indesejveis, destacam-se tosse seca, alterao do paladar e reaes de hipersensibilidade (erupo cutnea, edema angioneurtico). Em indivduos com insuficincia renal crnica, podem induzir hiperpotassemia. Em pacientes com hipertenso renovascular bilateral ou com rim nico, podem promover reduo da filtrao glomerular com aumento dos nveis sricos de uria e creatinina.
114
Seu uso em pacientes com funo renal reduzida pode se acompanhar de aumento dos nveis sricos de creatinina. Entretanto, dessas drogas. Em associao com diurtico, a ao anti-hipertensiva dos inibidores da ECA a longo prazo, prepondera o efeito nefroprotetor
magnificada, podendo ocorrer hipotenso postural. Seu uso contra-indicado na gravidez. Em adolescentes e mulheres jovens em idade frtil e que no faam uso de mtodo anticoncepcional medicamente aceitvel, o emprego dos
inibidores da ECA deve ser cauteloso devido ao risco de malformaes fetais.
Antagonistas do receptor da angiotensina
Essas drogas antagonizam a ao da angiotensina II por meio do bloqueio especfico de seus receptores AT 1. So eficazes como monoterapia no tratamento do paciente hipertenso. Em um estudo (ELITE), mostraram-se eficazes na reduo da morbidade e da mortalidade de pacientes idosos com insuficincia cardaca. Apresentam bom perfil de tolerabilidade e os efeitos colaterais relatados so tontura e, raramente, reao de hipersensibilidade cutnea ("rash"). As precaues para seu uso so semelhantes s descritas para os inibi dores da ECA.
Esquemas Teraputicos
Os medicamentos preferenciais para o controle da presso arterial em monoterapia inicial so diurticos, betabloqueadores, antagonistas dos canais de clcio, inibidores da
enzima conversora da angiotensina e antagonistas do receptor da angiotensina lI. O tratamento deve ser individualizado e a escolha inicial do medicamento como
monoterapia deve basear-se no mecanismo fisiopatognico pr~dominante, nas caractersticas individuais, nas doenas associadas, nas condies socioeconmicas medicamento influir sobre a morbidade e a mortalidade cardiovasculares. A dose do medicamento como mono terapia deve ser ajustada at que se consiga reduo da presso arterial a um nvel considerado satisfatrio para cada paciente (em geral, inferior a 140/90 mmHg). O ajuste deve ser feito buscando-se a menor dose eficaz, ou at que smjam efeitos indesejveis. Se o objetivo teraputico no for conseguido com a monoterapia inicial, so possveis trs condutas: e na capacidade de o
115
a) Se o efeito for parcial ou nulo e sem reao adversa, recomenda-se o aumento da dose do medicamento escolhido para mono terapia inicial ou a associao com medicamento de outra classe teraputica. b) Quando no ocorrer efeito na dose mxima preconizada, ou se surgirem efeitos indesejveis, recomenda-se a substituio da droga em monoterapia. c) Se, ainda assim, a resposta for inadequada, devem-se associar duas ou mais drogas. Finalmente, como mencionado anteriormente, os esquemas teraputicos institudos devem procurar conservar a qualidade de vida do paciente, resultando em melhor adeso s recomendaes mdicas. Os medicamentis mais indicados so:
Farmacologia do Atenolol Propriedades Farmacodinmicas:
T'
O Atenolol um betabloloqueador beta-l seletivo (isto , age preferencialmente sobre os receptores adrenrgicos beta-l do corao). A seletividade diminui com o aumento da dose. O Atenolol no possui atividade simpatomimtica intrnseca, nem atividade estabilizadora de membrana. Assim como outros betabloqueadores, o Atenolol possui efeito inotrpico negativo e, portanto, deve ser evitado na insuficincia cardaca descompensada. provvel que a ao do Atenolol na reduo da freqncia econtratilidade cardacas faa com que ele se mostre eficaz na eliminao ou reduo de sintomas de paciente com angma. Atenolol efetivo e bem tolerado na maioria das populaes tnicas, apesar de sua resposta poder ser menor em pacientes negros.
Propriedades Farmacocinticas:
A absoro do Atenolol aps a administrao oral consistente mas incompleta (aproximadamente 40-50%), com picos de concentrao plasmtica que ocorrem 2-4 horas aps a administrao da dose. Os nveis sanguneos de Atenolol so consistentes e sujeitos pequena variabilidade. No h metabolismo heptico significativo e mais de 90% da quantidade absorvida alcanam a circulao sistmica inalterados. A meia-vida plasmtica cerca de 6 horas, mas pode se elevar na presena de comprometimento renal grave, uma vez que os rins so a principal via de eliminao. O AtenoIol penetra muito pouco nos tecidos
116
devido a sua baixa solubilidade lipdica, e sua concentrao no crebro baixa. Sua ligao s protenas plasmticas baixa (aproximadamente 3%).
Atenolol efetivo por pelo menos 24 horas aps dose oral nica diria. Essa simplicidade de dose facilita a aceitao do tratamento por parte do paciente. Farmacologia do Captopril O primeiro frmaco inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA), que uma enzima carboxipeptidase responsvel pela converso de Angiotensiva I (que
praticamente inativa) em Angiotensina II atravs da remoo de dois aminocidos. A Angiotensina lI, alm de promover vasoconstrio, estimula a secreo de
aldosterona no crtex adrenal, levando reteno de sdio e gua. O reflexo destas aes um aumento da presso arterial promovido pela Angiotensina
II, portanto,
a ao do captopril
como uma ferramenta til no tratamento da hipertenso, deve-se ao seu efeito de reduzir a produo de Angiotensina lI. O captopril apresenta um grupamento sulfidrila que se liga ao tomo de zinco da
Enzima Conversora de Angiotensina, desta forma, inativando-a . O captopril, assim como os demais inibidores da ECA, afetam tanto a resistncia quanto a capacitncia dos vasos e, assim, reduzem tanto a presso arterial quanto a carga cardaca. Ao contrrio de outros vasodilatadores, portanto, o dbito cardaco normalmente ele no afeta a contratilidade cardaca, e, nos
aumenta. O captopril age preferencialmente
leitos vasculares sensveis a angiotensina, que incluem aqueles dos rins, corao e crebro. Esta seletividade pode ser importante para manter uma adequada perfuso destes rgos vitais diante da reduo de perfuso. Farmacologia do Maleato de Enalapril Maleato de Enalapril um derivado de dois aminocidos, L-alanina e L-prolina. Aps administrao oral, Maleato de Enalapril rapidamente absorvido e, a seguir, hidrolisado a enalaprilato, que um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) altamente
especfico, de longa ao e no sulfidrlico. Pode ser usado isoladamente como terapia inicial ou associado outros anti-hipertensivos, particularmente inibe a formao de Angiotensina os diurticos. Maleato de Enalapril (substncia que diminui o
n, um
potente vasoconstritor
calibre dos vasos sangneos e aumenta a presso arterial), que tambm estimula a secreo de Aldosterona (substncia responsvel pela reteno de gua e sdio no organismo).
117
Portanto, a inibio da ECA resulta em um nvel plasmtico diminudo de Angiotensina como conseqncia, leva uma diminuio da atividade vasopressora e diminuio
TI,
da
secreo da Aldosterona
(o que pode resultar em discreto aumento nos nveis sricos do
potssio). Atravs desta ao, o Maeato de Enalapril pode tambm facilitar o trabalho do corao, tomando-o mais eficiente, o que importante em casos de insuficincia cardaca. O incio da ao do lYaleato de Enalapril suave e gradativo; inicia-se dentro de uma hora e seus efeitos geralmente continuam por 24 horas. O controle da presso arterial , em geral, obtido aps alguns dias de tratamento. Farmacologia da Furosemida Consiste num dos principais diurticos de ala, sendo estes os diurticos maiS
poderosos de todos, capazes de acarretar a excreo de 15-25% do sdio existente no filtrado. A rurosemida ag0 ~vbre u :St:glUt:l1lV t:;spt::ssoda ala de Henle ascendente, inibindo o transporte de cloreto de sdio para fora do tbulo e para dentro do tecido intersticial atravs
da inibio UV lHUlSVOHCtOor NaT ; K -r I2C1L- na l11t:J!alla .illral.
Associao de Agentes Anti-hipertensivos As associaes de drogas devem seguir um racional, obedecendo-se a premissa de no associar drogas com mecanismos de ao similares, exceo da associao de diurticus tiazdicos e de ala com poupadores de potssio. Como norma, no recomendado iniciar o tratamento com associaes fixas de so eficazes.
drogas. Todas as associaes entre as diferentes classes de anti- hipertensivos
Entretanto, os diurticos em doses baixas como segunda droga tm sido universalmente utilizados com bons resultados clnicos. Algumas associaes fixas de drogas esto
disponveis no mercado. Seu emprego aps o insucesso da monoterapia, desde que criterioso, pode ser til por simplificar o esquema posolgico, reduzindo o nmero de comprimidos administrados. Para os casos de hipertenso resistente dupla terapia, pode-se prescrever terapia com trs ou mais drogas. Nessa situao, o uso de diurticos fundamental. Em casos maiS
resistentes, a associao de minoxidil ao esquema teraputico tem-se mostrado til. Interao Medicamentosa
118
Praf. Dr. Itamar
A possibilidade de interao medicamentosa merece especial ateno nos casos de patologia crnica, como a hipertenso arterial, para a qual est indicado tratamento com medicamentos de uso contnuo e, muitas vezes, associaes de anti-hipertensivos. Alm disso, com freqncia o paciente hipertenso necessita tambm de outros medicamentos de uso contnuo, para tratamento de patologias associadas e/ou complicaes do prprio quadro hipertensivo.
119
Praf. Dr. Itamar
s. de Oliveira-Jniar
13. FARMACOS QUE AGEM NA HEMOSTASIA E CARDIOTNICOS OS medicamentos que modificam direta ou indiretamente a cintica da coagulao sangnea so as heparinas, os dicumarnicos, os antiagregantes plaquetrios e os agentes trombolticos. Neste artigo nos deteremos nas heparinas e nos anticoagulantes orais, tambm chamados AVK (antivitamina K). A heparina uma mistura heterognea de polmeros de um polissacride natural, extrado de vsceras animais com peso molecular variando entre 3.000 a 30.000 daltons. A interao com a antitrombina
fi que confere o seu principal efeito anticoagulante, atravs
de uma mudana na conformao da antitrombina lU, que acelera sua habilidade em inativar as enzimas da coagulao: trombina e fatores Xa e lXa. Sua ao biolgica, expressa em VI (unidades internacionais) no satisfaz os critrios atuais de avaliao de medicamentos de origem biolgica. Os novos derivados tm utilizado a expresso de atividade em unidades ant-Xa. A heparina pode ser utilizada em esquemas teraputicos com baixas ou altas doses. A sua utilizao, em baixas doses, est indicada quando se deseja prevenir a trombose venosa profunda (TVP) em pacientes com determinado risco trombtico (ps-operatrio de cirurgias abdominais e ortopdicas, portadores de neoplasias ou sepse, pacientes em repouso prolongado, etc). As altas doses so utilizadas com fins teraputicas, quando se pretende prevenir a ocorrncia de um segundo episdio tromboemblico em TVP j instalado, em pacientes com TVP, EP, tromboses ou embolias arteriais ou que estejam sendo submetidos a procedimentos, que implicam em risco trombtico, como cateterismos arteriais ou angioplastias, hemodilise e cirurgia cardiovascular com circulao extracorprea. O beneficio do uso profiltico da heparina em baixas doses pode ser demonstrado com o uso do fibrinognio marcado com 1-131. Tcnicas utilizando plaquetas marcadas com tecncio tambm parecem eficientes neste sentido. O efeito antitrombtico deste tipo de procedimento baseia-se na ao da antitrombina lU relacionada ao fator Xa. Como se sabe, o fator Xa importante tanto para o sistema intrnseco como para o extrnseco da coagulao e influi tambm na agregao plaquetria. A ao fibrinoltica da heparina discutvel e, provavelmente, indireta pela reduo da atividade coagulante. As doses utilizadas so de 5.000 a 7.500UI de heparinato de ccio ou sdio, cada 8 ou 12h, por via subcutnea (Se). No caso de cirurgias, a profilaxia deve se iniciar antes do ato operatrio. As alteraes laboratoriais, principalmente considerando-se o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) so insignificantes ou inexistentes e as complicaes
120
hemorrgicas intra ou ps-operatrias, raramente, so significativas. A realizao de controles do TTPa, 2 a 5h aps administrao (pico mximo), mesmo se tratando da via SC, pode ser til apenas no sentido de detectar pacientes hiper-reativos, absoro brusca da medicao e erros de administrao (aplicao intramuscular no lugar da SC). A utilizao da heparina em altas doses tem como objetivo o tratamento e preveno de novos fenmenos tromboemblicos em pacientes com Tv'P, EP, tromboses ou embolias arteriais ou tromboses cardacas intracavitrias. Pode-se administrar a medicao via endovenosa (EV) ou Se. A forma endovenosa tem sido a preferida por produzir efeito imediato, no depender de condies individuais de absoro, facilidade de reverso do efeito e por no produzir hematomas nos locais de aplicao. A administrao EV pode ser realizada de forma contnua ou intermitente. A infuso contnua propicia doses totais dirias mais baixas, controles mais adequados e menor incidncia de compiicaes hemorrgicas. Dependendo das condies clnicas do paciente, deve-se aplicar uma dose de ataque de 2.500 a 5.000UI, seguida do esquema de manuteno. A administrao deve ser feita, preferentemente, com o uso de bomba de infuso diluda em soluo salina (a soluo glicosada reduz a atividade da heparina). A dose pode ser ajustada de acordo com os controles laboratoriais e quadro clnico do paciente e, usualmente, varia entre 1000 a 2000 UI/h. No entanto, devemos lembrar que doses maiores ou menores esto na dependncia de condies individuais, do nvel de plaquetas, fatores p.r:edisponentesao quadro trombtico e variaes de ao do medicamento. Nos casos de coagulao intravascular disseminada, quando o nvel plaquetrio baixo, a dose no deve ultrapassar 500 UI/h. Na administrao intermitente, a dose diria varia de 30.000 a 40.000 DI, divididas em aplicaes a cada 3 a 5h. A vida mdia do efeito anticoagulante de 1h e 30min e o seu desaparecimento que est relacionado ao sistema moncito-macrfago, neutralizao plasmtica e excreo urinria pode permanecer por 3 a 5h. Os testes de coagulao baseados na medida do tempo de coagulao do sangue total ou plasma so, teoricamente, sensveis heparina. No entanto, os testes plasmticos como o TTPa, tempo de trombina (TT) e determinao da atividade residual do fator Xa com substrato cromognico possuem maior sensibilidade e preciso. Quando o TTPa e o TT esto bem padronizados, pode-se obter a heparinemia em DI por roL de plasma. Nveis teraputicos de 0,1 a 0,4UI por mL de plasma correspondem a 60 a
121
100s (relao de tempo de 1,5 a 2,5) do TTPa com reagente padronizado
pelo grupo de
Manchester na Inglaterra. Com outros reagentes, este resultado pode estar acima do nvel de segurana e os nveis teraputicos laboratrio correspondem de 50 a 70s. Desta forma, o clnico e o heparina do reagente utilizado,
devem estar informados
da sensibilidade
devendo sempre essa sensibilidade ser testada a cada lote de reagente. Para altos nveis de heparinizao como os utilizados em hemodilise e circulao
extracorprea, o teste denominado tempo de coagulao ativado tem sido utilizado por Efeitos Coiaterais Doenas como hrnia de hiato, lcera pptica, diverticulite ou tumores no
diagnosticados ou no considerados podem causar situaes hemorrgicas. Pacientes com os primeiros sinais de insuficincia cardaca, hepatite ou outras viroses podem ter seus controles laboratoriais, estveis h muito tempo, instabilizados. hemorrgicas teraputica. so mais freqentes, Em pacientes idosos as complicaes dentro da faixa Alargamentos do
mesmo com tempo de protrombina
O TTPa um exame til no controle do risco hemorrgico.
TTPa indicam doses excessivas de cumarnicos. A principal complicao do uso de heparina o sangramento. A freqncia de
fenmenos hemorrgicos, clinicamente significantes, varia de 3 a 5% e, aparentemente, no se relacionam a nveis de TTPa e sim a fatores de risco individuais. A observao de condies que possam impedir teraputica, constitui a principal forma de preveno de fenmenos hemorrgicos.
Absolutns Hipertenso severa refiatria a

tratml1ento Ttftu.:ma. recente do
Entlocanlite bactaiana
slstelna nef\~OS central {SNC) ". .. '

.1<
H. ""I'llr"""'(>~I'-'I"",-~,pnto,F:t .... ::r".. '\;.:., V~:1.l;.l;::I __ (;e. -..;,;.\,;.. h t S'1'.. ":~ .....
-=..\...0: , .
. ~ Coagnli;)lX1tia
Retitlpaha (Habtka Plaquetopenia grave :10.OOlm.m.3) $ Idade avanada:

122
(congnita
ou adqllirida) gra\'"e
Tratamento Antiagregantes plaquetrios
Todos os frmaco antiagregantes utilizados agem do mesmo modo, ou seja, impedem o processo de mobilizao intracelular do clcio. Este processo de impedimento da
mobilizao pode ser feito atravs da membrana plaquetria ou do transporte intracelular do clcio. Do ponto de vista prtico, temos duas drogas que agem nesse processo: o cido acetil saliclico e o dipiridamol. O cido acetil-saliclico age bloqueando a enzima ciclo-oxigenase. O dipiridamol age aumentando a disponibilidade da adenosina, disponibilidade esta que ativa o AMP cclico intraplaquetrio, Cardiotnicos Drogas cardioativas possuem em sua composio glicosdeos cardiotnicos, que so compostos que atuam diretamente no miocrdio, sendo utilizados principalmente no conseqentemente impossibilitando a mobilizao do clcio.
tratamento da insuficincia cardaca congestiva. Quimicamente, as agliconas (ou geninas) desse grupo caracterizam-se pelo ncleo e so divididas em dois grupos de acordo com (cardenlido) ou hexacc1ico
fundamental do ciclopentanoperidrofenantreno o anel lactnico (bufadienlido). insaturado
ligado ao C-17: pentacclco
Os glicosdeos do grupo cardenlido so os mais importantes na medicina.
Os digitlicos so usados desde Roma e o Egito antigo quando eram utilizados como veneno, principalmente por causa dos seus efeitos colaterais (arritmias). Os glicosdeos digitlicos possuem corno caracterstica qumica um ncleo esteride com uma lactona insaturada na posio C 17 e um resduo glicosdeo na posio C3.
encontrado em diversas plantas, usualmente atua como veneno protetor contra predadores. Como medicamento
usado h sculos, sendo a primeira descrio cientfica do uso na
insuficincia cardaca coube William Withering em 1785 em monografia sobre a eficcia terapeutica e a toxicidade da planta Digitalis pUlpurea.
A digoxina e a digitoxina so
derivados da Digitalis lanata. Digoxina tornou-se caractersticas
o glicosdeo mais usado devido suas
farmacolgicas. A eliminao da digoxina renal enquanto a digitoxina da funo renal.
metabolizada pelo figado, independentemente Mecanismo de ao
123
Inibio reversvel da sdio-potssio ATPase, atravs de ligao em stio especfico na face extra-citoplasmtica da sub-unidade alfa desta enzima. Como resultado ocorre aumento da entrada de clcio na clula, secundrio ao acmulo de sdio no retirado pela ATPase, atravs de um canal Na+/Ca+. O aumento da disponibilidade de clcio proporciona o aumento da velocidade de encurtamento da fibra, resultando num desvio para cima e para a esquerda da curva de funo ventricular. Estudos mais recentes demonstram a atuao do digital na reduo da ativao neuro-humoral, por ao direta no baroreflexo carotdeo, o que contribuiria para sua ao na insuficincia cardaca. Ou seja, as duas propriedades dos digitlicos, inotropismo (+) e cronotropismo (-), possuem mecanismo de ao distintos:
Inotropismo (+): No repouso h uma enzima chamada ATPase de membrana que
mantm o K+ no meio intracelular e o Na+ no meio extracelular. Os digitlicos atuam competindo com o K+pelos receptores da ATPase, mantendo uma maior concentrao deste no meio extracelular e mais sdio no meio intracelular o que provocar um maior influxo de Ca++ para dentro da clula e consequentemente uma maior ativao do sistema actinamiosina, aumentando a fora de contrao miocrdica. A clula s voltar a se repolarizar quando as concentraes de K+forem suficientes para vencer a competio com os digitlicos pelos receptores da ATPase de membrana. Isto justifica o fato de pacientes com hipopotassemia serem mais susceptveis intoxicao por digitlicos, pois no haver K+ para vencer a competio, o que deixar a clula permanentemente despolarizada e hiper-excitada. Esta excitao excessiva levar a formao de focos ectpicos e extra-sstoles.
Cronotropismo (-): Ocorre por dois mecanismos
Diminuio da velocidade de conduo no n trio-ventricular: Na fisiologia normal, h uma pausa de milissegundos do estmulo eltrico n AV. os digitlicos aumentam esta pausa, pelo mesmo motivo de aumentar o tempo de despolarizao da clula, fazendo com que haja uma diminuio da freqncia cardaca. Aumento do estmulo vagal no n sinusal: Isto levar a uma diminuio da gerao de estmulos eltricos no n sinusal, provocando tambm uma diminuio da freqncia cardaca.
124
Oassificao
Podem ser classificados quanto a origem e a via de administrao. Origem: podem ser de origem animal ou vegetal. Animal: extrados da pele seca de sapos Vegetal: extrados da digitallis [anata e digitallis purprea. Vias de administrao: podem ser de uso parenteral ou oral. Parentera!: utilizado em pacientes com anasarca (edema generalizado), pois estes
pacientes apresentam congesto do TGI, o que dificulta a sua absoro. A droga mais utilizada o cedilanide. Uso oral: So utilizadas quando h uma regresso do edema e a compensao clnica da insuficincia cardaca. Com isso, h uma normalizao da absoro do
medicamento por via oral. Os mais usados so digoxina e digitoxina. Efeito diurtico Existe tambm o efeito diurtico, no existe um efeito diurtico esttico propriamente dito, ele est relacionado ao efeito hemodinmico, melhora o DC, que significa que chega
mais sangue, se mais sangue chega no rim, o mesmo filtrar mais, aumentando o volume urinrio. Alm disso, vai ter os efeitos dos diurticos propriamente aumentar a filtrao glomerular. Esquema: 1'DC~ MAIOR APORTE SANGNEO-+ AillvfENTO DA FILTRAO GLOJ\1ERULAR ditos que so os de
Uso Clnico Muita controvrsia surgiu aps o advento dos Beta-Bloqueadores Digital. O estudo DIG documentou impedindo a progresso em relao ao uso do no os
que a droga no possui impacto na mortalidade, cardaca, mas comprovadamente melhora
da insuficincia
sintomas e reduz as hospitalizaes.
Essas evidncias baseiam as Diretrizes atuais onde o
Digital est indicado em pacientes sintomticos. Aps melhora clnica e compensao no h evidncias de que o uso contnuo em associao ao beta-bloqueador recomendvel a descontinuidade da droga aps a compensao clnica.
125
traga beneficios, sendo
Os glicosdeos digitlicos esto especialmente indicados nos pacientes com freqncia cardaca elevada devido a fibrilao atrial, em qualquer grau de insuficincia sintomtica por disfuno sistlica. Nos pacientes assintomticos em fibrilao cardaca atrial a
freqncia cardaca pode ser controlada pelo digital, no entanto esta droga no superior ao beta-bloqueador nessas condies. Contra-indicaes Bradicardia, BA V 2 e 3 graus, doena do n sinusal, sndrome do seio carotdeo, sndrome de W olf Parkinson White, Miocardiopatia hipercalcemia Doses usuais Digoxina: 0,25mg /dia se creatinina srica for normal. No necessrio dose de ataque. Na insuficincia renal a dose pode ser corrigida com base no c1earance da creatinina calculado, uma vez que o c1earance do digital muito semelhante. Sua concentrao hipertrfica obstrutiva, hipocalemia e
plasmtica alterada pelo uso concomitante de amiodarona, quinidina. A Janela teraputica bastante estreita, com nveis txicos muito prximos aos nveis teraputicos. Doses menores de O, 125mg podem ser eficazes com menor risco de intoxicao. Nomes Comerciais (DEF 04/05) Cimecard (Cimed) 0,25mg; Darrowcor (Darrow) comp. 0,25mg; Digix (Herald's) 0,25mg; FURP) 0,25mg; FUNED Digoxina
Digoxen (Cifarma) 0,25mg; Digoxina ( GlaxoSmithkline, (Funed); Lanoxin (GlaxoSmithkline) DIGOXINA:
0,25mg; Valoxin (Sanval) 0,251Tlg.
um digitlico que bem absorvido por VO, excelentemente bem absorvido
pelo TGl. uma das drogas mais usadas na prtica clnica, na manuteno do paciente na insuficincia cardaca em domiclio, ento ele ta em casa controlado, tomando a medicao. Por VO, 75% dessa droga absorvida no TGl normal, qualquer procsso na diminuio da droga, ou acelerao do trnsito intestinal, diarria, esse tipo de coisa, pode diminuir esse grau de absoro, mas uma droga muito boa. Esses 75% que so absorvidos se sabe, que
fornecem uma resposta teraputica
muito boa. Os 25% restantes se ligam a protenas
plasmticas, tem meia-vida muito longa (assim como todos os digitlicos feitos por VO), pois a excreo renal. S 37% da digoxina absorvida excretada diariamente, ento, existe um tempo de acmulo dessa droga no organismo, isso faz com que um paciente com intoxicao digitlica, ocorra a suspenso da droga, sabemos que at 7 dias depois da suspenso da droga pode ter digitlico circulando no sangue, ento, o ideal aguardar, pelo menos, 7 dias sem
126
Proto Dr. ltamar S. de Oliveira-Jnior
Os glicosdeos digitlicos esto especialmente indicados nos pacientes com freqncia cardaca elevada devido a fibrilao atrial, em qualquer grau de insuficincia cardaca sintomtica por disfuno sistlica. Nos pacientes assintomticos em fibrilao atrial a freqncia cardaca pode ser controlada pelo digital, no entanto esta droga no superior ao beta-bloqueador nessas condies.
Contra-indicaes
Bradicardia, BAV 2 e 3 graus, doena do n sinusal, sndrome do seio carotdeo, sndrome de Wolf Parkinson White, Miocardiopatia hipertrfica obstrutiva, hipocalemia e hiperca1cemia
Doses usuais
Digoxina: 0,25mg /dia se creatinina srica for normal. No necessrio dose de ataque. Na insuficincia renal a dose pode ser corrigida com base no clearance da creatinina calculado, uma vez que o clearance do digital muito semelhante. Sua concentrao plasmtica alterada pelo uso concomitante de amiodarona, quinidina. A Janela teraputica bastante estreita, com nveis txicos muito prximos aos nveis teraputicos. Doses menores de
O, 125mgpodem
ser eficazes com menor risco de intoxicao.
Nomes Comerciais (DEF 04/05) Cimecard (Cimed) 0,25mg; Darrowcor (Darrow) comp. 0,25mg; Digix (Herald's) 0,25mg; Digoxen (Cifarma) 0,25mg; Digoxina ( GlaxoSmithkline, FURP) 0,25mg; FUNED Digoxina
(Funed); Lanoxin (GlaxoSmithkline) 0,25mg; Valoxin (Sanval) 0,25111g.

DIGOXINA: um digitlico que bem absorvido por VO, excelentemente bem absorvido
pelo TGI. E urna das drogas mais usadas na prtica clnica, na manuteno do paciente na insuficincia cardaca em domiclio, ento ele ta em casa controlado, tomando a medicao. Por V, 75% dessa droga absorvida no TGI normal, qualquer procsso na diminuio da droga, ou acelerao do trnsito intestinal, diarria, esse tipo de coisa, pode diminuir esse grau de absoro, mas urna droga muito boa. Esses 75% que so absorvidos se sabe, que fornecem uma resposta teraputica muito boa. Os 25% restantes se ligam a protenas plasmticas, tem meia-vida muito longa (assim como todos os digitlicos feitos por VO), pois a excreo renal. S 37% da digoxina absorvida excretada diariamente, ento, existe um tempo de acmulo dessa droga no organismo, isso faz com que um paciente com intoxicao digitlica, ocorra a suspenso da droga, sabemos que at 7 dias depois da suspenso da droga pode ter digitlico circulando no sangue, ento, o ideal aguardar, pelo menos, 7 dias sem
126
Praf. Dr. ltamar S. de Oliveira-Jnior
esse doente tomar essa medicao, e depois reiniciar numa dose teraputica adequada, tendo controle para o paciente no desenvolver mais urna intoxicao digitlica. A digoxina uma droga que atravessa a barreira placentria, isso significa que se deve ter muito cuidado quando usar digital numa gestante (por vasculopatias, doenas cardacas congnitas) uma vez que os efeitos dos digitlicos no corao da me podem ter os mesmos efeitos digitlicos no corao do feto. A digoxina feita, exclusivamente, Resumo:
por VO .
VO (exclusivamente)
-75% absorvida
com TGI normal
25% ligada a protenas plasmticas

1iz
vida longa
37% excretada pelos rins diariamente (acumulao) pode permanecer no organismo at 7 dias aps sua suspenso excreo: renal atravessa a barreira placentria (cuidado em gestantes)
DIGITOXINA: administrada, exclusivamente, por VO. Sua absoro quase que total, 90% ligada a protenas plasmticas, o metabolismo dessa droga mais heptica, ento, num
hepatopata, melhor ele tomar digoxina, pois o metabolismo da digoxina heptico pequeno, enquanto que o da digitoxina o metabolismo heptico dela muito maior, o que pode levar a hepatotoxicidade. A excreo renal e a excreo da digitoxina ainda mais lenta do que a dos outros digitlicos, ento, o paciente que faz intoxicao por digitlicos por uso da digitoxina, ele tem que passar, pelo menos, 10 dias sem droga, para excreo total. Resumo: VO (exclusivamente)- absorvida quase totalmente 90% ligada a protenas plasmticas metabolismo heptico (parcialmente em digitoxina) excreo: renal
c:>
mais lentamente excretada
leva mais de 7 dias para ser eliminada totalmente (+/-10 dias)
Uso na Insuficincia Cardaca

127
A viso atual da insuficincia cardaca diferente em relao ao incio do sculo quando as principais causas de insuficincia especialmente cardaca congestiva
xx,
eram miocardiopatia a insuficincia
hipertensiva
e valvopatias,
estenose
mitral. Atualmente,
cardaca vista como doena de progresso
lenta, permanecendo
compensada por muitos
anos, tendo como principal causa a miocardiopatia isqumica, seguida pelas miocardiopatias idioptica e hipertensiva; no Brasil, a miocardiopatia chagsica ainda prevalente. A sndrome da insuficincia cardaca conseqncia da incapacidade dos ventriculos em bombear quantidades adequadas de sangue para manter as necessidades perifricas do organismo. Essa sndrome era descrita primariamente como um distrbio hemodinmico. De
acordo com esse modelo, a insuficincia cardaca sobrevm aps agresso cardaca, que prejudique sua habilidade de ejetar sangue, levando diminuio do dbito cardaco, com conseqente baixo fluxo renal, levando reteno de sdio e gua e ao surgimento de edemas perifrico e pulmonar. Esse pensamento foi a base para o uso de digitlicos e diurticos no tratamento dessa entidade. A despeito dos controles da reteno hdrica e da freqncia cardaca, a insuficincia cardaca progredia, levando o paciente inexoravelmente ao bito. Atualmente, a insuficincia cardaca tem sido vista como uma doena da circulao e no apenas do corao. Quando o dbito cardaco cai aps agresso miocrdica, mecanismos neuro-hormonais originalmente so ativados com o objetivo de preservar a homeostase circulatria. Embora benfica, a liberao endgena de da
vista como uma resposta compensatria vasoconstritores
neuro-hormnios
parece exercer papel deletrio no desenvolvimento
insuficincia cardaca congestiva, pelo aumento da sobrecarga de volume e da ps-carga do ventrculo com contratilidade j diminuda. Isso leva progresso da insuficincia cardaca j existente. Esses neuro-hormnios podem exacerbar as anormalidades metablicas j a
existentes, ocasionando ativao neuro-hormonal
o aparecimento
de arritmias cardacas. Por esses mecanismos,
contribui de maneira significativa para os sintomas de insuficincia
cardaca, assim como est envolvida na alta mortalidade dos portadores dessa doena. Mecanismos compensatrios Para compensar a perda de clulas miocrdicas, mecanismos hemodinmicos e neurohormonais so ativados com o objetivo de aumentar a fora contrtil do miocrdio no lesado e, dessa forma, preservar a funo cardaca. Inicialmente, a incapacidade de esvaziamento dos ventriculos durante a sstole resulta em aumento das presses de enchimento ventriculares direito e esquerdo, aumenta a distenso diastlica das clulas miocrdicas no lesadas,
128
Prot. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior
levando ao aumento de sua contrao
(princpio de Frank-Starling).
Por outro lado, a
diminuio do volume sistlico ejetado para a raiz artica leva ativao do sistema nervoso simptico, aumentando com resultante estimulao dos receptores B-adrenrgicos miocrdicos, compensatrios
a fora e a freqncia da contrao. Esses dois mecanismos
envolvem vias intracelulares clcio-dependentes
diferentes, porm complementares. Enquanto a dilatao
a ativao simptica aumenta a liberao de clcio para os miofilamentos, ventricular aumenta a sensibilidade dos mioflamentos hemodinmicos e neuro-hormonais
ao clcio. Embora os mecanismos
visem ao aumento do inotropismo do corao lesado,
aumenta por outro lado a tenso diastlica da parede ventricular, levando alterao de sua arquitetura e ao aumento de seu consumo energtico. Com o objetivo de evitar esses efeitos estruturais e funcionais adversos, a circulao tenta regular, de maneira fina, a magnitude da dilatao ventricular e a ativao simptica. Em primeiro lugar, o aumento da tenso
diastlica na parede ventricular induz a produo de proto-oncogenes especficos (c-fos e c-
myc), que levam sntese de novas protenas miofibrilares.
O aumento subseqente da
espessura da parede ventricular reduz a dilatao ventricular por distribuir o excesso de tenso por meio do aumento do nmero de sarcmeros. Alm do mais, as protenas miofibrilares sintetizadas durante o estresse hemodinnico tm as caractersticas bioqumicas do miocrdio fetal e so bioenergeticamente mais eficientes do que as isoformas presentes no adulto. a hipertrofia cardaca reduz o gasto s custas, porm, de diminuio da
Assim, tanto quantitativa quanto qualitativamente, energtico do corao com sobrecarga volumtrica,
eficincia contrtil. Por outro lado, a distenso atrial durante a distole, com aumento da sua presso, estimula os barorreceptores que inibem a via eferente simptica do centro vaso motor, situado no sistema nervoso central, levando a sua supresso. A distenso atrial leva ainda secreo do fator natriurtico atrial, que inibe a liberao de noradrenalina e as aes desse neurotransmissor nos vasos sanguneos perifricos. Esse peptdeo tambm tem efeito de
vaso dilatao direta e natriurese, reduzindo a sobrecarga hemo dinmica dos ventrculos. Juntos, esses mecanismos compensatrios tm um papel fundamental em limitar as
conseqncias adversas secundrias dilatao ventricular e ativao simptica. Por meio de combinaes entre dilatao e hipertrofia ventricular e da ativao de foras vasoconstritoras neuro-hormonal energtico.
129
e vasodilatadoras,
o organismo busca equilbrio hemodinmico
com o objetivo de restaurar a funo cardaca s custas de mnimo gasto
14.FARMACOS
QUE AGEM NO SISTEMA RESPIRATRIO
Broncodilatadores
tratamento farmacolgico da broncoconstrio tem por objetivo no s reduzir a
ao dos autacides e neurotransmissores que desencadeiam o broncoespasmo, mas principalmente ativar os mecanismos que induzem relaxamento do msculo liso respiratrio. A contrao do msculo liso bronquiolar dependente de elevao da concentrao intracelular de clcio ionizado (Ca2+) livre no dtosol, mais precisamente ao nvel das protenas contrteis, actina e miosina. Este aumento na concentrao intracelular de Ca2+ livre depende de um processo de liberao de Ca2+ de reservatrios intracelulares, principalmente do retculo sarcoplasmtico, que decorrente da ativao de receptores da membrana do msculo liso por autacides endgenos (histamina, leucotrienos, bradicinina e outros) e neurotransmissores (acetilcolina, noradrenalina), os quais podem ser liberados por reaes alrgicas, por distrbios psicossomticos, pelo exerccio ou mesmo pela exposio ao frio. Estas substncias ligam-se aos seus respectivos receptores na membrana do msculo liso respiratrio, e atravs de um mecanismo complexo, induzem a liberao de Ca2+ para ntimo contato com as protenas reguladoras da contrao do msculo liso. de broncodilatao depende de mecanismos que tendem a reduzir a alta concentrao de Ca2+ gerada pelos broncoconstritores endgenos, e possivelmente, dois mecanismos envolvidos nesta reduo da concentrao de Ca2+, sejam o processo de captao de Ca2+ para o retculo sarcoplasmtico e o processo que transporta Ca2+ do interior da clula muscular lisa para o espao extracelular, tambm denominado de efluxp de Ca2+, Dessa forma, a bronco dilatao, assim como a broncoconstrio, dependem de um equilbrio ou desequilbrio entre os fatores que tendem a relaxar ou contrair o msculo liso respiratrio. Entre estes fatores, os sistemas adrenrgico (sistema nervoso simptico) e colinrgico (sistema parassimptico) so importantes no controle do tono bronquiolar e os medicamentos que ativam (agonistas) ou que inibem (antagonistas) os neurorreceptores autonlllcos so potencialmente importantes na teraputica farmacolgica, uma vez que, a estimulao parassimptica diminui o dimetro dos brnquios e dos bronquolos, enquanto a estimulao do simptico produz efeito contrrio. Os frmacos podem alcanar os pulmes por vias inalatria, oral ou parentera!. Com freqncia prefere-se a via inalatria porque o frmaco levado diretamente para o tecidoalvo, as vias areas, e torna-se efetivo em doses que no causam efeitos adversos sistmicos significativos.
130
o processo
---------~----------------------------Prot. Or. Itamar S. de Oliveira-Jnior
Agonistas Adrenrgicos A estimulao de receptores adrenrgicos ativa o adenilato cic1ase, que transforma o ATP em AMPc. O A1vfPc, por sua vez, teria inmeras funes intracelulares, e entre elas, a de promover a captao e o efluxo de Ca2+ do citosol, reduzindo a concentrao elevada de Ca2+ observada por ocasio do broncoespasmo. Farmacologicamente, os receptores adrenrgicos so divididos em dois grandes grupos (alfa e beta), com seus respectivos subgrupos (aI, a2;
f31, f32
e (33). Com a ativao destes receptores ocorrem vrias respostas:
Ativao dos receptores a: vasoconstrio e um efeito descongestionante sobre a mucosa bronquial, broncoconstrio. Ativao dos receptores
f3:
relaxamento do msculo liso bronquial:
Ativao dos receptores f31: aumento da freqncia cardaca, arritmias cardacas, aumento do inotropismo cardaco, aumento da conduo do potencial de ao do miocrdio, dilatao coronanana. Ativao dos receptores f32: relaxamento bronquiolar, aumento da motilidade do epitlio respiratrio, aumento da secreo de fluido do trato respiratrio, estabilizao dos mastcitos, inibio da liberao de histamina, dilatao vascular, aumento da liberao de neurotransmissores adrenrgicos, ativao miocrdica. Ativao dos receptores
f33:
aumento dos nveis plasmticos de glicose, de insulina, de
corpos cetnicos, de lactato, diminuio de K+, Ca2+, Mg2+ e pol-. Os medicamentos adrenrgicos mais adequados no tratamento do broncoespasmo seriam aqueles que apresentam ao preferencial sobre os receptores
f32,
com mnima atuao
sobre os demais receptores, reduzindo a incidncia de outros efeitos, alm dos efeitos adrenrgicos benficos sobre o aparelho respiratrio. Inmeros compostos adrenrgicos apresentam ao preferencial para os receptores
f32,
quando aplicados em doses teraputicas.
Todavia, esta caracterstica desaparece quando aplicamos doses elevadas destes compostos ou quando o paciente apresenta grande sensibilidade dos receptores
f31
aos medicamentos
simpaticomimticos. Este aspecto justifica o aparecimento de arritmias cardacas graves em pacientes que fazem uso de doses repetidas ou que apresentam doenas cardacas.
131
-----------------------------_.~-----~----Praf. Dr. ltamar S. de Oliveira-Jnior
As substncias
simpaticomimticas
classificam-se
em catecolaminas
(epinefrina ou e terbutalina)
adrenalina, isoproterenol e isoetarina), derivados do resorcinol (metaproterenol
e derivados salinos do isoproterenol (salbutamol). Os agonistas (32 clinicamente mais teis mostram rpido incio de ao (15 a 30 minutos) e promovem alvio por 4 a 6 horas. Eles so usados para tratamentos sintomticos de broncoespasmo e para combater a broncoconstrio e nunca devem ser usados
aguda. Os agonistas (32 no possuem efeitos antiinflamatrios
como agentes teraputicos isolados em pacientes portadores de asma crnica. Substncias simpaticomimticas: Adrenalina adrenrgicos, ou epinefrina: em funo da capacidade de estimular todos os receptores tambm apresenta inmeros
alm de induzir intenso efeito broncodilatador,
efeitos colaterais. Na prtica, seus efeitos indesejveis como agitao, aumento da freqncia cardaca, arritmias ventriculares, crise hipertensiva, sudorese, cefalia e nuseas tornaram seu uso incomum. Desta forma, esta substncia s empregada em casos excepcionais quando se deseja ao broncodilatadora rpida e intensa, como no estado de mal asmtico. A adrenalina, no sendo absorvida por via oral, prescrita por via subcutnea, na dose de 0,1 a 0,5 rnL da soluo aquosa milesimal aplicada muito lentamente. Como aerossol, pode ser usada em e/ou em certos
soluo de 1: 100 nos indivduos que no toleram outros broncodilatadores casos de emergncia. Efedrina: um broncodilatador
discreto; seu mecanismo de ao parece ser decorrente da
capacidade de promover a liberao de catecolaminas endgenas, atuando desta forma como um autntico ativador inespecfico do sistema simptico. aplicada exclusivamente por via
oral (comprimidos, solues e xaropes). Indicao para crianas: 0,3 a 0,5 mg/kg, quatro a seis vezes ao dia. Adultos: 25 mg, trs a quatro vezes ao dia. Apresenta efeitos colaterais corno estimulao cardaca, que praticamente restringe seu uso teraputico, devido ao risco de complicaes cardiovasculares (arritmias, elevao da presso arterial). Devido ao seu efeito estimulante sobre o sistema nervoso central, pode-se observar insnia, anorexia e tremores musculares. Isoproterenol: broncodilatador potente, de ao rpida, embora de curta durao, age como
(3-1
e (3-2 estimulante, por isso, alm de atuar sobre a musculatura brnquca, estimulante Costuma provocar taquicardia, nervosismo, tremores, cefalia e nuseas.
132
cardiovascular.
Prescrio: urna a trs inalaes (spray), duas a seis vezes ao dia ou em soluo a 0,5% (cinco
gotas de isoproterenol + 5 mL de gua destilada). Existem no mercado o isoproterenol associado fenilefrina visando prolongar o efeito beta-2 sobre o pulmo, e a ciclopentamina com ao descongestionante sobre a mucosa, ambos prescritos como aerossis.
Isoetarina (Bronkometer):
embora seja menos potente que o isoproterenol, est indicado para
os pacientes idosos com isquemia do miocrdio, sem possibilidade de suportar os efeitos indesejveis do isoproterenol sobre o aparelho cardiovascular. Prescreve-se exclusivamente como aerossol, spray ou em soluo.
Rimiterol: com ao semelhante da etarina, atua de maneira rpida e seletiva como
estimulante ~-2 adrenrgico sobre a musculatura brnquica; de ao potente e duradoura e seus efeitos indesejveis so mnimos. indicado sob a forma de aerossol.
Metaproterenol
(Alupent):
embora derivado do isoproterenol, menos ativo do que este.
Prescreve-se por via oral, um comprimido de 10 rng trs vezes por dia, ou sob a forma de xarope, que mais aconselhvel, pois facilita a personalizao das doses. Em nebulizao, usar em soluo a 5%.
Fenoterol (Berotec):
broncodlatador poderoso derivado do metaproterenol cuja ao rpida
perdura por aproximadamente oito horas. Est entre os mais ativos estimulantes 3-2 adrenrgicos e os menos ativos ~-1, com poucos efeitos colaterais indesejveis. Por via oral: um a dois comprimidos de 2,5 mg, duas a trs vezes ao dia. Xarope: uma medida, trs vezes ao dia. Em aerossol: cinco gotas da soluo em 5 mL de soro fisiolgico.
Indicaes - Tratamento sintomtico da asma brnquica e de outras enfermidades com
constrio reversvel de vias areas. Deve-se considerar a adoo de um tratamento concomitante para pacientes com asma brnquica ou doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) que responda o tratamento com esterides.
Contra-indicaes - Cardiomiopatia obstrutiva hipertrfica, taquiarritmia, hipersensibilidade
ao bromidrato de fenoterol e/ou a qualquer outro componente da frmula.

Uso prolongado - o uso sob demanda deve ser prefervel ao uso regular. Os pacientes devem
ser reavaliados para a administrao ou intensificao do tratamento antiinflamatrio (por exemplo, inalao de corticosterides), a fim de controlar as vias areas e prevenir os danos pulmonares a longo prazo. Se a obstruo brnquica piorar, pouco apropriado e
133
Praf. Dr. !tamar S. de Oliveira-Jniar
eventualmente perigoso simplesmente aumentar o uso de ~-2-agonistas como BEROTEC, alm da dose recomenda e por perodos de tempo prolongados. O uso regular de quantidades aumentadas de BEROTEC para controlar sintomas de obstruo brnquica, pode significar o controle inadequado da doena. Interaes medicamentosas - o efeito de BEROTEC pode ser potenciado por ~-
adrenrgicos, anticolinrgicos e derivados da xantina. A administrao simultnea de betabloqueadores pode causar uma reduo potencialmente grave na broncodilatao. Reaes adversas - efeitos indesejveis freqentes atribudos a BEROTEC so leves tremores dos msculos esquelticos, nervosismo, cefalia, tontura, taquicardia e palpitaes. Como com outros betamimticos, podem ocorrer fadiga, cimbras musculares ou mialgia, nusea, vmito e sudorese.
Terbutalina (Bricanl'l): tem notvel ao estimulante ~-2 adrenrgica, embora provoque
acentuada vasodilatao perifrica com baixa da presso arterial. Prescreve-se por via oral, em comprimidos de 2,5 mg, duas a trs vezes ao dia. Por via subcutnea, em ampolas de 0,5 mg, prescrev-Ia no mximo quatro vezes ao dia. Caractersticas - a terbutalina um agonista adrenrgico que estimula predominantemente os receptores ~-2, produzindo relaxamento do msculo liso bronquial, inibio da liberao de espasmgenos endgenos, aumento do movimento mucociliar e relaxamento do uterino. Em estudos clnicos, o efeito broncodilatador de BRICANYL (sulfato de terbutalina) tem durado at 8 horas. Indicaes - Asma brnquica, Bronquite crnica, enfisema e outras pneumopatias que apresentam bronco espasmos. Contra-indicaes - Hipersensibilidade terbutalina e aos componentes da frmula. Precaues e advertncias - Como para todos os agonistas ~-2, devem-se observar pacientes com tireotoxicose e pacientes com distrbios cardiovasculares graves, como cardiomiopatia hipertrfica, isquemia cardaca, taquidisritmia ou insuficincia cardaca grave. Devido ao risco de hiperglicemia dos agonistas ~-2, recomenda-se realizar testes adicionais de glicemia em pacientes diabticos. Hipocalemia potencialmente sria pode resultar da terapia com
134
agonistas 13-2.Cuidados especiais devem ser tomados em asma aguda grave, pois o risco associado pode ser aumentado por hipxia.
Interaes medicamentosas - Os betabloqueadores, incluindo os colrios, especialmente os
no seletivos, podem inibir parcial ou totalmente os efeitos dos agonistas beta. Hipocalemia pode resultar de terapia com agonistas /3-2, e pode ser potencializada com tratamento concomitante com derivados de xantina, esterides e diurticos.
Reaes adversas - A intensidade das reaes adversas depende da dose e via de
administrao. As aminas simpaticomimticas podem causar tremor, cefalia, cimbras musculares e palpitaes. A maioria desses efeitos, quando ocorrem, so espontaneamente reversveis dentro de 7 a 14 dias de tratamento. Distrbios de sono e de comportamento como agitao, hiperatividade e inquietao tm sido observados.
Fumarato de formoterol e budesonida (Foraseq):
ao esperada do medicamento:
FORASEQ contm cpsulas de formoterol, que tem ao broncodilatadora e cpsulas de budesonida que tem ao na reduo da inflamao das vias areas dos pulmes. O uso seqencial de um broncodilatador (com incio de ao imediata) e um esteride faz com que aumente a deposio deste nas vias areas e conseqente melhora do controle da asma.
formoterol um potente estimulante seletivo /32-adrenrgico. Exerce efeito
broncodilatador em pacientes com obstruo reversvel de vias areas. O efeito inicia-se rapidamente (em 1 a 3 minutos), permanecendo ainda significativo 12 horas aps a inalao. Com as doses teraputicas, os efeitos cardiovasculares so pequenos e ocorrem apenas ocasionalmente.
Indicao - Formoterol indicado para profilaxia e tratamento das broncoconstries em
pacientes com doena obstrutiva reversvel de vias areas, tais como a asma brnquica e bronquite crnica, com ou sem enfisema. Profilaxia de broncoespasmo induzido por alrgenos inalados, ar frio ou exerccio.
Contra-indicaes - hipersensibilidade ao formoterol e/ou budesonida ou a qualquer um dos
componentes da formulao.
Reaes adversas - Com FORASEQ, ocasionalmente podem ocorrer as seguintes reaes:
tremor, acelerao e irregularidade do batimento do corao ou dores de cabea; raramente,

135
ocorrem cimbras e dores musculares, agitao, tonturas, nervosismo ou cansao, dificuldade para dormir, irritao na boca ou na garganta e broncoespasmo. desaparecem no decorrer do tratamento. Alguns desses efeitos
Em alguns casos isolados, observam-se reaes
alrgicas, com reduo acentuada da presso arterial e inchao na face, plpebras e lbios. Posologia e forma de administrao - para uso em adultos e em crianas a partir de 5 anos de idade. Inalao de 1 a 2 cpsulas (12 - 24 /lg) de formoterol duas vezes ao dia e 1 a 2 cpsulas de budesonid de 200 ou 400 /lg duas vezes ao dia. A cpsula de budesonida deve ser inalada pelo menos 1 minuto aps a inalao da cpsula de formotero!. Se necessrio, 1 - 2 cpsulas de formoterol, adicionalmente s requeridas para terapia de manuteno, podem ser usadas cada dia para o alvio de sintomas. Salbutamol
(Aerolin):
com
ao
predominante
~-2 adrenrgica,
age sobretudo
na
musculatura lisa dos brnquios e s secundariamente
sobre o sistema cardiovascular. Em 31 e induzir efeitos
grandes doses ou em pacientes sensveis pode ativar os receptores
cardacos graves. Pode ser aplicado sob a forma de comprimidos, solues, xaropes e por inalao. No se deve ultrapassar a dose de 30 mg por dia, sob o risco de aparecimento de efeitos txicos. Indicaes e posologia - AEROLIN Spray: No alvio do broncoespasmo agudo: adultos-l a 2 inalaes por aplicao; crianas-l inalao. Repetir se necessrio, de manuteno a cada 4 horas. Na
preveno das crises ou no tratamento
: adultos- 2 inalaes; crianas-l
inalao. As inalaes devero ser feitas 3 a 4 vezes por dia. Na preveno do bronco espasmo induzido pelo exerccio (adultos e crianas), 2 inalaes antes do exerccio. Contra-indicaes - Gravidez e em pacientes com histria de hipersensibilidade a qualquer
dos seus componentes. Salmeterol (Serevent): um agonista ~-2 adrenrgico broncodilatao de ao prolongada, promovendo
por pelo menos 12 horas, o que justifica seu uso em duas sesses dirias
como spray. O salmeterol tem incio de ao lento e no deve ser usado nas crises agudas de asma. Modo de ao - O salmeterol uma nova classe de agonistas ~-2 adrenorreceptores doses teraputicas tem pequeno ou nenhum efeito cardiovascular mensurvel. e nas
A dose
136
regulada produzir uma melhora acentuada na funo pulmonar, tanto nos sintomas de obstruo de vias areas quanto nos sintomas de asma noturna.
Indicaes - Para tratamento regular de longa durao da obstruo reversvel de vias areas,
na asma (incluindo pacientes com asma noturna e asma induzida por exerccios), bronquite crnica e enfisema.
Posologia e modo de usar - SEREVENT spray administrado somente pela via inalatria.
Adulto; duas inalaes (2 x 25 /lg de salmeterol) duas vezes ao dia. Em pacientes com obstruo de vias areas mais graves recomenda-se 4 inalaes (4 x 25 Ilg de salmeterol) 2 vezes ao dia. O incio do efeito broncodilatador do salmeterol ocorre em aproximadamente 510 minutos. O completo beneficio ser observado aps a primeira ou segunda dose do produto.
Contra-indicaes - hipersensibilidade aos componentes da frmula. Precaues - O salmeterol deve ser prescrito com cautela em pacientes sofrendo de
tireotoxicose. Os pacientes que necessitarem utilizar doses maiores de agonistas 3-2 inalatrios (salbutamol) em adio ao salmeterol, para o alvio dos sintomas, devem procurar urgente orientao mdica. Gravidez: Como ocorre com qualquer droga o uso durante a gravidez deve somente ser considerado se o beneficio esperado me for maior do que qualquer possibilidade de risco ao feto.
Interaes medicamentosas - Drogas betabloqueadoras no seletivas, como o propanolol,
nunca devem ser prescritas na asma e drogas betabloqueadoras cardiosseletivas devem somente ser usadas com precauo em pacientes asmticos.
Superdosagem - Os sintomas e sinais de superdosagem com salmeterol so tremores, dor de
cabea e taquicardia. O antdoto preferido para superdosagem com salmeterol um agente betabloqueador cardiosseletivo. Porm betabloqueadores cardiosseletivos devem ser usados com precauo em pacientes com histria de broncoespasmo.
Antagonistas Colinrgicos
O uso de substncias bloqueadoras do sistema parassimptico, ou seja, de compostos anticolinrgicos, empregado com o objetivo de reduzir o broncoespasmo. Esta indicao se
137
Prof. Or. ltamar S. de Oliveira-Jnior
apia no fato de que o tnus vagal para o pulmo um dos grandes fatores desencadeantes do broncoespasmo. j3-adrenrgicos. Brometo de IvratrDio (Atrol'ent): como este composto aplicado sob a forma de inalao seus efeitos ficam restritos estrutura brnquica, visto que praticamente no ocorre grande absoro sistmica, devido s suas caractersticas farmacocinticas. Os agentes anticolinrgicos so, geralmente, menos eficazes que os agonistas
o ipratrpio
diretamente broncodilatao.
o nico anticolinrgico disponvel para uso inalatrio no Brasil. Ele atua muscarnicos (receptores da acetilcolina), induzindo
sobre os receptores
A dose para adulto seria de uma a duas inalaes, trs a quatro vezes ao dia.
Deve-se evitar a repetio da inalao antes de quatro horas. Possui incio lento de ao, com efeito broncodilatador mximo entre 30 a 90 minutos aps a inalao. A associao com 13agonistas pode ser feita, ocorrendo sinergismo. Estudos recentes, realizados em um grande nmero de portadores prescreveu um agente de DPOC, puderam mostrar que os resultados simpaticomimtico (salbutamol) associado obtidos quando se
a um anticolinrgico
(brometo de ipratrpio) isoladamente.
so superiores queles obtidos por um desses frmacos usados inferior a dos j3-2-agonistas e sua utilizao
Sua ao broncodilatadora
limitada no manejo da asma a longo prazo. Na asma aguda grave, tem efeito adicional aos 32-agonistas com comprovada relao custo-efetividade. O brometo de ipratrpio o
tratamento de escolha para bronco espasmo induzido por beta-bloqueadores. Indicaes - ATROVENT indicado como broncodilatador no tratamento de manuteno do broncoespasmo, associado doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC), incluindo
bronquite crnica, enfisema e asma. ATROVENT tambm indicado em combinao com uma medicao f3-2-agonista, como fenoterol (Berotec), no tratamento agudo associado doena pulmonar obstrutiva crnica e asma. Contra-indicaes ATROVENT contra-indicado a pacientes com histria de do broncoespasmo
Interaes medicamentosas efeto broncodilatador. drogas usuais no
- f3-adrenrgicos e derivados da xantina podem intensificar o tem sido utilizado doena obstrutiva concomitantemente crnica (DPOC), com outras incluindo 138
ATROV bNT tratamento da
broncodilatadores
simpaticomimticos,
metilxantinas,
esterides e cromoglicato
dissdico,
sem evidncia de interaes medicamentosas prejudiciais. Reaes adversas - as reaes adversas no-respiratrias mais comum ente observadas com o uso de ATROVENT foram: cefalia, nusea e secura da boca. Compostos Xantnicos Os compostos xantnicos (cafena, teofilina e teobromina) exercem inmeros efeitos importantes e, entre estes, efeito broncodilatador, diurtico, estimulante do SNC, estimulante cardaco, vasodilatador pulmonar e coronariano, ativador da contrao muscular esqueltica e dilatador de alguns msculos lisos. A margem teraputica das xantinas muito estreita, isto , a dose txica prxima da dose teraputica. Por outro lado, seus nveis sricos, devido ao seu metabolismo heptico, podem ser marcadamente afetados por diversos fatores, incluindo
idade, dieta, doenas e interaes com outras drogas, tudo contribuindo para a complexidade no uso seguro destas medicaes. Entre as drogas utilizadas para tratamento da asma, as xantinas tm maior potencial para toxicidade grave. Sintomas gastrointestinais intolerveis para alguns pacientes, mesmo nas doses teraputicas podem ser
usuais. No incio do
tratamento os efeitos colaterais podem ser reduzidos por elevao gradual das doses. Nuseas, diarria, vmitos, cefalia, irritabilidade e insnia so comuns quando a concentrao srica excede 20 IlglrnL, e convulses, encefalopatia txica, hipertermia, dano cerebral e morte podem ocorrer em concentraes sricas maiores. Hiperglicemia, hipocalemia, hipotenso e arritmias cardacas podem tambm ocorrer, especialmente aps superdosagem aguda.
Pacientes idosos e lactentes tm maior risco de toxicidade. O mecanismo pelo qual as xantinas induzem broncodilatao ainda est para ser determinado~ tudo leva a crer que este efeito
dependa de uma reduo da concentrao de clcio intracelular, derivado de vrias hipteses: - inibio da fosfodiesterase com conseqente elevao do teor de AMPc intracelular. - aumento da liberao de adrenalina. - bloqueio do receptor da adenosina. Nos asmticos, a adenosina induz broncoconstrio por aumento do teor de clcio intracelular. - outros mecanismos.
139
Sob a denominao genrica de metilxantinas
incluem-se
duas substncias de uso
corrente, a teofilina e a aminofilina. Ambas com a capacidade de potencializar o processo de broncodilatao ao interferirem com a liberao de mediadores responsveis pelo
bronco espasmo (inibi dores da fosfodiesterase). Aminofilina: uma opo secundria de broncodilatador para alvio imediato dos sintomas de
da asma. Seu uso como medicao de alvio deve restringir-se a pacientes hospitalizados,
preferncia em infuso contnua. Deve-se prescrev-Ia de preferncia por via venosa, embora a via oral, alm de ser de uso corrente, seja bem tolerada. A aminofilina por via venosa est reservada para os surtos agudos da DPOC. Sua aplicao por via venosa dever ser muito lenta, nunca em menos de 10 minutos. Habitualmente prescreve-se a aminofilina venosa na
dose de 240 a 480 mg (uma a duas ampolas) como dose de ataque, a seguir como dose de manuteno, 240 mg cada 8 a 12 horas. Reaes adversas - Cardiovasculares: arterial. Pulmonares: Aumento dos batimentos cardacos e queda da presso e respirao acelerada. Neurolgicas: Convulso,
Parada respiratria
depresso e confuso mental. Musculares: Espasmos musculares. Outras: Nuseas, irritao gstrica, vmitos, diarria, arritmia cardaca, queda de presso arterial e palpitao. Teofilina: de liberao lenta podem ser administradas como frmacos de controle, para evitar exacerbaes. So superiores s de ao curta por determinarem menor oscilao dos nveis a adeso e oferecerem melhor proteo contra a asma noturna.
sricos, melhorarem
Entretanto, sua eficcia para o controle de sintomas noturnos inferior obtida com uso dos J3-2-agonistas de longa durao, por via inalatria. Devido ao seu baixo ndice teraputico (relao entre concentrao txica e concentrao teraputic), inmeros efeitos colaterais
podem ser observados, como por exemplo, nusea, vmito, convulses e arritmias. As doses iniciais de teofilina seriam de + 15 mglkgldia para adultos e crianas acima de um ano. Se no houver resposta adequada, esta dose poder ser aumentada para 20 mglkg/dia ao fim de trs dias. Os efeitos benficos da teofilina aparecem com concentraes plasmticas da ordem de 10 a 20 Jlg/mL. As dosagens de teofilina devem ser feitas em sangue colhido cerca de quatro horas aps a ltima administrao, desde que no se tenha alterado ou omitido qualquer dose nos ltimos trs dias. Concentraes abaixo ou acima destes nveis so inativas ou txicas: <
5 IJ.glml(nenhum efeito); 10 a 20 flglmL (nvel teraputico); 20 a 30 /lglmL (nuseas); 30 a

140
40 Ilg/rnL (arritmias cardacas); 40 a 45 IlglrnL (convulses). Atualmente foi amplamente
substituda por agonistas p-adrenrgicos e corticosterides. Esses medicamentos podem ser divididos em duas categorias, conforme o objetivo da sua utilizao: 1) frmacos para a melhora dos sintomas agudos (p-2-agonistas com rpido incio de ao, brometo de ipratrpio e aminofilina); 2) frmacos para a manuteno, usados para prevenir os sintomas (corticosterides inalatrios e sistmicos, cromonas, antagonistas de leucotrienos, p-2-agonistas de longa durao e teofilina de liberao lenta).
Broncodilatadores
p-2-agonistas:
Os broncodilatadores mais usados na prtica clnica so os p-2-agonistas, que podem ser classificados em de curta ao, corno o salbutamol, a terbutalina e o fenoterol, cujo efeito broncodilatador dura aproximadamente quatro a seis horas, ou de longa ao, corno o salmeterol e o formoterol, com efeito de at 12 horas.
A
maioria dos efeitos dos p-2-agonistas mediada pela ativao da adenilciclase e da
produo intracelular de AMP cclico. O 13-receptor constitudo de sete domnios inseridos na membrana celular, dispostos em crculo. Os p-2-agonistas de curta durao estimulam domnios alcanados externamente, enquanto os de longa durao devem penetrar na membrana para estimular lateralmente o receptor, da seu incio retardado de ao. O formoterol exibe os dois mecanismos de ao, sendo de longa durao e de incio rpido de ao.
o 13-2-agonistasso parcialmente seletivos para os receptores 13-2,concentrando o seu

efeito sobre a musculatura brnquica e poupando o sistema cardiovascular de paraefeitos indesejveis. Os broncodilatadores p-2-agonistas de curta durao so as medicaes de escolha para o alvio dos sintomas da asma enquanto os 13-2-agonistas de longa ao so frmacos que associados terapia de manuteno com corticosterides inalatrios, atuam para o melhor controle dos sintomas.
141
Quando administrados por via inalatria esses medicamentos resultam em menos taquicardia e tremor. Raramente desencadeiam arritmias graves. As opes disponveis para o uso
inalatrio so: soluo para nebulizao,
aerossol dosimetrado e inaladores em p. Efeitos
centrais so incomuns e incluem cefalia, ansiedade, sedao, fadiga, nuseas e vmitos. Pode haver hipoxemia, em geral discreta, por piora da relao ventilao/perfuso. Em tratamento
intensivo, os B-2-agonistas tm sido empregados por via endovenosa ou subcutnea. OS B-2 de longa durao tm efeito por at 12 horas. Duas preparaes so
disponveis: salmeterol e formoterol. O incio de ao do formoterol rpido, semelhante ao dos B-2 de curta durao (um minuto), ao passo que o salmeterol tem incio de ao em 20 minutos, com pico de efeito entre duas e trs horas, aproximadamente. Em caso de crise, um Jj-2 de ao rpida deve ser preferido, no se reduzindo seu efeito se tiver havido uso prvio de B-2 de ao prolongada (locais distintos de estimulao do Jj-receptor). Entretanto h evidncias de que o formoterol induza melhor controle da asma que os Jj-2 de curta ao, podendo ser tambm utilizado como droga de resgate. Os efeitos adversos dos 13-2de ao prolongada so semelhantes aos dos 13-2de curta durao e incluem tremor, taquicardia e hipocalemia. Antileucotrienos Os leucotrienos originam-se do cido araquidnico, por ao da lipooxigenase.
Os leucotrienos cistenicos so potentes broncoconstritores. Montelucaste - meia vida plasmtica de 4-5 h, mas efeitos perduram mais, permitindo - meia vida plasmtica de 10 h, mas deve ser
administrao de uma dose diria.Zafirlucaste administrado de 12/12 h Metabolizao heptica Raros efeitos colaterais:
- Elevao das enzimas hepticas (hepatotoxicidade?) - Desencadear doena de Churg-Strauss ?? Cromonas Impedem degranulao dos mastcitos.
142
Prot Dr. ltamar S. de Oliveira-Jnior
Utilizados na preveno de crises asmticas. Rarssimos efeitos colaterais. Cromoglicato de sdio Utilizado especialmente em pediatria Colrio: para conjuntivites alrgicas Nedocromil Corticides Corticides sistmicos: Utilizados nas crises asmticas e, raramente, na teraputica de manuteno (na
manuteno os corticides inalatrios so preferveis) - Hidrocortisona; - Metilprednisolona - Prednisona e prednisolona; - Outros. - Hidrocortisona: Utilizar apenas quando no for possvel a via oral e o uso da metilprednisolona. Efeito mineralocorticide importante. Doses: 100 mg a cada 8-12h at ??? Via EY. - Prednisona: E o corticosteride mais utilizado. Menor efeito mineralocorticide que a
hidrocortisona. Efeito antiinflamatrio 4 x maior que o da hidrocortisona. Doses: 60 a 240 mg/dia (inicial) com reduo a seguir. - Prednisolona - metablito ativo da prednisona
143
Corticides inalatrios: Diversos corticides inalatrios, a maioria com pequena absoro que no determinam efeitos sistmicos importantes, especialmente os mais novos. Podem determinar candidase oral (pode ser evitada "enxaguando" a cavidade oral aps sua aplicao ou com o uso de
espaadores) e rouquido. 1--1edicaoessencial no tratamento da asma persistente. Omazilumab:
um anticorpo monoclonal recombinante humanizado contra a 19B. A 19B ligada ao

omazilumab no pode se ligar aos receptores da 19B dos mastcitos e basfilos. Exuecorantes Iodeto de potssio
o odeto
lacrimais, nasal.
age como irritante das terminaes parassimpticas gstricas, estimulando o
reflexo da tosse e ao mesmo tempo aumenta o volume de secrees brnquicas, salivares,
Doses: 300 mg 3 a 4 vezes por dia. Efeitos colaterais: - nuseas, vmitos, anorexia; - rinite, lacrimejamento, conjuntivite; - aumento de volume das glds salivares (caxumba idica); - alergia: empo urticariforme at reaes bolhosas graves, com febre; - suprime funo tireoideia e diminui a vascularizao da tireide (utilizada no pr-operatrio de cirurgias de tireide e no tratamento de crise tireotxica).) MucoIticos Bromexina e AmbroxoI
o ambroxol
derivado da bromexina.
144
Praf. Df. Itamar S. de Oliveira-Jnior
Mecanismo
de ao:
liberao
de
enzimas
lisossmicas
que
degradam
os
muco-
polissacardeos. N-acetilcisteina Mecanismo de ao: grupos sulfidrlas rompem pontes dissulfetos das mucoproteinas Vias de administrao: oral, inalatria e injetvel Efeito antioxidante Outras indicaes: - intoxicao pelo paracetamol - preveno da nefrotoxidade de contrastes radiolgicos Antitussgenos Codena 3 metil-ter da morfina. Eleva o limiar do centro da tosse. Analgsico e sedativo (fraco) Dose: 5- 20 mg VO ou Efeitos colaterais: Sedao, sonolncia, nuseas e vmitos, tonturas, constipao, Dependncia (incomum) Dextrometafano Antitussgeno no narctico, sem efeito analgsico ou sedativo. No causa dependncia Metabolzado pelo figado, devendo ser evitado em hepatopatas. Efeitos colaterais: nuseas, vmitos, diarria. Em doses elevadas: euforia, torpor, xerostomia ...
se at
3/3 h; Dose analgsica: 30 mg ou mais
incoordenao da marcha.
145
Dose usual: 15-30 mg 3-4 vezes/dia Outros: Cloridrato de pipazetato, Citrato de butamirato, Dropropizina etc.
146
15.REFERNCIAS
BIBLIOGRFICAS.
Griffiths RR. Benzodiazepine self-administration in animaIs and humans: a comprehensive literature review. NIDA Res Monogr 1980; (33): 22-36. Holden ID, Hughes IM, Tree A. Benzodiazepine prescribing and withdrawal for 3234
patients in 15 general practices. Fam Pract 1994 Dec; 11(4): 358-62. Hallfors DD, Saxe L. The dependence potencial of short half-life benzodiazepines: analysis. Am J Public Health 1993; 83(9): 1300-4. Hirschfeld R. M. A. General lntroduction. ln Benzodiazepines - Report of the W. P. A. a meta-
Presidential Educational Task Force; Edited by Y. Pelicier -1993. Mental Health Foundation (MHF). Guidelines for the prevention and treatment of
benzodiazepine dependence. Washington: MHF; 1992. Frances, RJ
& Miller,
SI - Clinical Tesxtbook of Addictive Disorders. 2nd ed. New York, NY,
USA. The Guilford Press, 1998. Gorenstein C, Pompia S. Farmacocintica Bemik M. A. Benzodiazepnicos: Hollister LE, Csemansky. e Farmacodinmica dos benzodiazepnicos. ln:
quatro dcadas de experincia. So Paulo: Edusp; 1999. ln: Hollister LE, Csemansky. Clnical
Benzodiazepines.
Pharmacology ofPsychoterapeutic
Drugs. New York, Chufchill Livinstone, 1990. -side effects, abuse risck and
Longo LP, Johnson B. Addiction: Part 1. Benzodizepines altematives. Am Fam Physician 2000; 61(7): 2121-8. Podhoma, J. The Experimental Pharmacotherapy Des 2002; 8(1) 23-43. Juergens, SM, Cowley, D. The Pharmacology
of Benzodiapine
Withdrawal. Curr Pham
of Sedatives-Hypnotics
in ln: Graham AW,
Schultz TK PrincipIes ofaddiction medicine. Chevy Chase: ASAlVI; 1998,2(3): 117-130. Bateson A N. Basic Pharmacologic Mechanisms involved in Benzodiazepine Tolerance and
Withdrawal. Curr Pharm Des 2002; 8(1): 5-21

147
Miller NS. Liability and efficacy from long-term use of benzodiazepines: documentation interpretation. Psychiatric Ann 1995 (3):166-73. dependence and withdrawal:
and
Schweizer E, Rickels K. Benzodiazepine
a review of the
syndrome and its clinical management. Acta Psychiatric Scand 1998; (98 - Supp1.393): 95101. Westra HA, Stewart, SH, As-need use of benzodiazepine incidence and implications. Curr Pharm Des 2002; 8(1):59-74. Rickels K, Schweizer E, Case WG, Greenblatt DI. Long-term therapeutics use of in managing clinical anxiety:
benzodiazepines 899-907.
- 1. Effects of abrupt discontinuation.
Arch Gen Psychiatry 1990; 47(10):
Tyrer P. Dependence as a limiting factor in the clinical use of minor tranquilizers. Pharmac Ther 1988; 36: 173-88. Rickels K, DeMartinis N, Rynn M, Mandos L. Pharmacologic benzodiazepine treatment. J Clin Psychopharmacol1999; guide to discontinuing strategies for discontinuing
19(6 - Suppl2): 12S-6S. benzodiazepine therapy - addiction
DuPont RL. A physician's
medicine and the primary care physician; West J Med 1990; 152:600-3. Perry PJ, Alexander B. Sedative/hypnotic dependence: patient stabilization, tolerance testing and withdrawal. Drug Intell Clin Pharm 1986; 20 (7-8): 532-7. Ashton H. The treatment ofbenzodiazepine dependence. Addiction 1994 (89): 1535-1541. induced by a combination of clozapine and
Lee SH, Yang YY. Reversible neurotoxicity
lithium: a case reporto Chung Hua I Hsueh Tsa Chi Taipei 1999;62(3):184-7. McDermid SA, Hood J, Bockus S, D'Alessandro E. Adolescents on neuroleptic medication: is this population at risk for tardive dyskinesia? Can J Psychiatry 1998;43(6):629-31.
148
Praf. Dr. Itamar
Barak: Y, Swartz M, Shamir E, Stein D, Weizman A. Vitamin E (alpha-tocopherol) treatment of tardive dyskinesia: a statistical meta-analysis. Ann Clin
in the
Psychiatry
1998;10(3): 101-5. Bassit D, Louz-Neto M. Discinesia tardia. So Paulo (SP): Editora Casa do Psiclogo; 1999. p.254. Hillier CE, Wiles CM, Simpson BA. Thalamotomy for severe antipsychotic induced tardive dyskinesia and dystonia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66(2):250-1. Still J, Friedman B, Law E, Deppe S, Epperly N, Orlet H. Neuroleptic malignant syndrome in a burn patient. Burns 1998;24(6):573-5. Kiriakakis V, Bhatia KP, Quinn NP, Marsden CD. The natural history oftardive dystonia. A long-term follow-up study of 107 cases. Brain 1998;121(Pt 11):2053-66. Looper KJ, Chouinard G. Beneficial effects of combined L-dopa and central anticholinergic in a patient with severe drug-induced Psychiatry 1998;43(6):646-7. Delecluse F, Elosegi JA, Gerard lM. A case of tardive tremor successfully treated with clozapine. MovDisord 1998;13(5):846-7. seizures and EEG abnormalities parkinsonism and tardive dystonia [letter]. Can J
Silvestri Rc, Bromfield EB; Khoshbin S. Clozapine-induced in ambulatory psychiatric patients. Ann Pharmacother
1998;3 2( 11): 1147-51.
Schwaninger M, Weisbrod M, Schwab S, Schroder M, Hacke W. Hypothermia induced by atypical neuroleptics. Clin Neuropharmaco11998;21(6):344-6. Gardos G. Managing antipsychotic-induced tardive dyskinesia. Drug Saf 1999;20(2): 187-93.
Sachdev P. Tardive blepharospasm. Mov Disord 1998;13(6):947-51. Wirshing DA, Spellberg BJ, Erhart SM, Marder SR, Wirshing Wc. Novel antipsychotics and new onset diabetes. Biol Psychiatry 1998;44(8):778-83.
149
Stahl
S. How
to appease
the
appetite
of psychotropic
drugs.
J Clin
Psychiatry
1998;59(10):500-1. Breier AF, Malhotra AK, Su TP, Pinals DA, Elman l, Adler CM, et aI. Clozapine and risperidone in chronic schizophrenia: effects on symptoms, parkinsonian side effects, and
neuroendocrine response. Am J Psychiatry 1999;156(2):294-8. Dursun SM, Oluboka OJ, Devarajan S, Kutcher SP. High-dose vitamin E plus vitamin B6 treatment of risperidone-related neuroleptic malignant syndrome. J Psychopharmacol
1998;12(2):220-1. Biondi M, Fedele L, Arcangeli symptoms during T, Pancheri P. Development of obsessive-compulsive response to
c10zapine treatment
in schizophrenia
and its positive
clomipramine (letter]. Psychother Psychosom 1999;68(2): 111-2. Paykel ES. Handbook 1992. Stahl SM. Psychopharmacology of Antidepressants. London: Martin Dunitz; 1997. of Mfective Disorders. 2nd ed. New York: The Guilford Press;
Kessel JB , Simpson GM. Tryciclic and Tetracyclic Drugs. ln: Kaplan RI , Sadock BJ, editors. Comprehensive 2096-112. Moreno RA, Moreno DH, Soares MBM. Psicofarmacologia Psiquiatr 1999;21(1):24-40. American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients with de antidepressivos. Rev Bras Textbook of Psychiatry. 6th ed. Baltimore: Williams e Wilkins; 1995. p.
Bipolar Disorder. 2nd. AP A, Washington, DC, 2002. Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL et aI. - A Randomized, Placebo-controlled Trial of Divalproex and Lithium in Treatment of Outpatients 12-Month
with Bipolar I Disorder.
Divalproex Maintenance Study Group. Arch Gen Psychiatry 57: 481-489, 2000.
150
Kleindienst N, Greil W. Inter-episodic Morbidity and Drop-out under Carbamazepine and Lithium in the Maintenance Treatment of Bipolar Disorder. Psychol Med 32(3): 493-501,
2002.
Letterman L, Markowitz JS. Gabapentin: a Review ofPublished Experience in the Treatment of Bipolar Disorder and Other Psychiatric Conditions. Pharmacotherapy 19(5): 565-572,
1999.
Lusznat RM, Murphy DP, Nunn CM. Carbamazepine versus Lithium in the Treatment and Prophylaxis ofMania. Br J Psychiatry 153: 198-204, 1988. Obrocea GV, Dunn RM, Frye MA, et a!. Clnical Predictors ofResponse to Lamotrigine and Gabapentin Monotherapy in Refractory A:ffective Disorders. Biol Psychiatry 5: 253-260,
2002.
Placidi GF, Lenzi A, Lazzerini F. et aI. The Comparative Efficacy and Safety of Carbamazepine versus Lithium: a Randomized, Double-blind 3-year Trial in 83 Patients. J Clin Psychiatry 47: 490-544, 1986. Blair SN; Goodyear NN; Gibbons LW; Cooper KH. Physical fitness and incidence of hypertension in healthy normotensive men and women. JAMA 1984;252:487-490. National High Blood Pressure Education Program Working Group in Hypertension Control in Children and Adolescents. Update on the 1987 task force report on high blood pressure in children and adolescents: a working group report from the national high blood pressure education programoPediatrics 1996;98:649-658. Sachs GS, Printz DJ, Kahn DA, et a!. The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment ofBipolar Disorder 2000. Postgrad Med 1-104,2000. Schaffer CB, Schaffer LC. Gabapentin in the Treatment ofBipolar Disorder. Am J Psychiatry.
154: 291-292, 1997.
Tondo L, Hennen J, Baldessarini RJ. Lower Suicide Risk With Long-term Lithium Treatment in Major A:ffectiveIllness: a Meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 104: 163-172, 2001.
152
Prof. Or. Itamar
s. de
Oliveira-Jnior
Watkins SE, Callender K, Thomas DR et a!. The effect of Carbamazepine Remission from Mfective Illness. Br J Psychiatry 150: 180-2, 1987.
and Lithium on
lU CONSENSO BRASILEIRO NO MANEJO DA ASMA. J PneumoI. v.28. supI.2. jun.2002. Clayton BD, Stock YN. Farmacologia na prtica de enfermagem. de Janeiro. Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 6.ed, EIsevier~2'O07, Rio de Janeiro. 13.ed, EIsevier, 2006, Rio
153

Apostila Farmacologia

Загружено:

Сведения о документе

Оригинальное название

Авторское право

Доступные форматы

Поделиться этим документом

Поделиться или встроить документ

Параметры публикации

Этот документ был вам полезен?

Это неприемлемый материал?

Авторское право:

Доступные форматы

Apostila Farmacologia

Загружено:

Авторское право:

Доступные форматы

Praf. Dr. Itamar S.

APOSTlLADE FARMACOLOGIA BSICA

PROF. DR. ITAMAR S. DE OLIVEIRA-JNIOR

CURSO DE ENFERMAGEM - NOTURNO

ProL Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior

Atenciosamente, Prof. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior Email: ijuniors@hotmail.com

Profe Dr. Itamar

Prof. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior

estudo das substncias ativas animais, vegetais e

Farmacoepidemiologia: numa populao.

Prof. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior

atravs das membranas

perfuso sangnea no local de absoro, rea de

a albumina) ou protenas de tecidos, formando um complexo

administrao, e apresentam estatisticamente-an1~~ma

Prof. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior

a permanncia do frmaco no organismo. Alm disso, a ligao s protenas

possuem propriedades farmacolgica reduzida

das drogas originais. Geralmente, mais hidroflicos,

Prof. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior

Excreo ou eliminao - a retirada do frmaco do organismo, seja na forma inalterada ou

Clearance ou depurao - a medida da capacidade do organismo em eliminar um frmaco.

incio do tratamento, com o objetivo de atingir rapidamente a concentrao efetiva (concentrao-alvo).

Praf. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior

- a concentrao plasmtica mxima atingida pelo

frmaco aps a administrao oral.

Praf. Or. Itamar S. de Oliveira-Jnior

2. VIAS DE ADMINISTRAO A administrao responsabilidade, de medicamentos

deve ser realizada com eficincia, segurana e e, dessa orma, uma

buscando os objetivos da teraputica implementada

dose mxima e efetiva, alm do intervalo entre as doses

muitas vezes, a via de administrao

VIA PARENTERAL Direta intravascular

Prof. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior

TPICA lndireta -drmica -conjuntival OUTRAS - inalatria - intratecal

de drogas, por isso as vias em alguns casos

destruio de alguns agentes farmacolgicos

Praf. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior

debaixo da lngua para serem

Praf. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior

importante ressaltar que a aplicao de drogas depende, alm das condies j

Prof. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior

geral do paciente e a proposta da injeo. As injees intramusculares

aplic-Ia, quer seja pelos riscos que oferece. A justificativa

de uso tem sido obter altas

Prof. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior

potenciais e a dor associada a ele.

Prof. Or. Itamar S. de Oliveira-Jnior

descreve uma infinidade de modos pelos quais as substncias

relaxar os msculos no trato gastrointestinal,

seletivas, porque atuam em

Prot Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior

Muitas drogas aderem (se ligam) s clulas por meio de receptores

se encaixe perfeitamente fechadura. Freqentemente

a natureza no criou os receptores para que, algum dia, os medicamentos

vantagem dos receptores. Exemplificando,

morfina e drogas analgsicas afins ligam-se aos

com que as clulas dos msculos

contraiam e causando broncoconstrio

(estreitamento das vias respiratrias). Outro agonista,

Prof. Dr. Itamar S. de Oliveira-Jnior

ipratrpio, que bloqueia o efeito broncoconstritor de antagonistas o dos beta-bloqueadores,

da acetilcolina. Um grupo muito utilizado

._~_.:.'_ _~,~_.: ~_.;. :.:~_.,._.:.:.,.'_.:.;.'_.;._.:.;.;

.~~?~,ep' ... '." Lorazepam Intermediria Clordiazepxido

.. .... .. l......~.?~?..~.i~t~~~.~d~~i.~.. .. .: Mebaral: Ao prolongada : ..