COMPARACIN DE LA EVOLUCIN DEL INFORME 32 HASTA EL 45 EN RELACIN CON LAS BPL Y VALIDACIONES.

AVANCE 2

ANDREA ESCOBAR CATALINA SANCHEZ YADIRA ASA EDITH LOZADA MAFLA

UNIVERSIDAD ICESI FACULTAD DE CIENCIAS NATURALES CURSO SISTEMAS DE GESTIN DE CALIDAD SANTIAGO DE CALI, VALLE 2012

RESUMEN

Con este trabajo se hace un acercamiento a los cambios que, varios servicios nacionales y de reglamentacin farmacutica, han establecido para centrar las pautas que indican que el concepto de las PAF (practicas adecuadas de fabricacin) de los productos farmacuticos estn en permanente evolucin, y esta evolucin viene implicada por ciertos factores fundamentales para la administracin y los requerimientos bsicos de funcionamiento para la preparacin de un producto farmacutico bien sea a nivel industrial u hospitalario, teniendo en cuenta como se planea el servicio, que se hace en l, cmo se verifica, como se acta y que salidas tiene este servicio farmacutico, as como lo que se hace en la produccin a gran escala de medicamentos. En este trabajo se describen las caractersticas de las BPL y las validaciones como parte esencial en las especificaciones de elaboracin de un producto farmacutico de calidad. Se realizar la descripcin de cada uno de estos procesos con enfoque particular en los informes tcnicos (32 al 45) del comit de expertos de la OMS. A travs de los conceptos analizados en este trabajo de documentacin de especificaciones para las preparaciones farmacuticas y la puesta en el papel de los cambios del mismo, se quiere promover y hacer nfasis en la importancia de una adecuada implementacin de las PAF en el proceso de las preparaciones farmacuticas teniendo una herramienta clara con que se permite calificar y diagnosticar el nivel de cumplimiento de los requisitos necesarios para la realizacin adecuada de los medicamentos e insumos mdicos, as como la identificacin de problemas, propuestas de solucin y actividades de seguimiento.

INTRODUCCIN En este trabajo se presenta la caracterizacin de un servicio farmacutico hospitalario utilizando como criterio las guas de lo OMS, en las cuales se consideran los elementos y criterios que se deben tener en cuenta para asegurar la calidad de un producto, donde se deben realizar diferentes tipos de controles desde que llega una materia prima hasta que se tiene un producto terminado que est listo para salir al mercado. As como tambin se incluyen los mecanismos de control y seguimiento basados en el cumplimiento de los requisitos legales y unas claras polticas de operacin, donde tambin se consideran aspectos como quejas, reclamos, validacin, buenas prcticas de laboratorio (BPL), etc. Adems se ha aprovechado el material de soporte para la elaboracin de un producto farmacutico (informe tcnico 32 al 45, entre otros) con el objetivo de manejar un formato y lenguaje apropiado proporcionando una informacin slida que permita avanzar en la prctica farmacutica con fines asistenciales y de mejoramiento de la calidad de vida del paciente, sabiendo que el papel del farmacutico ha cambiado de elaborador y dispensador al de gestor de la farmacoterapia; esto implica la responsabilidad de asegurarse que donde quiera que se proporcionen y se utilicen los medicamentos, se seleccionen, almacenen, distribuyan, dispensen y administren productos de calidad, para que contribuyan a la salud de los pacientes y no lo contrario. Lo anterior se logra con un trabajo adecuado, comprometido y solidario por parte del personal de salud que garantice el bienestar de los pacientes asegurndose de que todos los medicamentos sean de buena calidad, eficacia y seguridad probadas; con la inversin en nuevos medicamentos innovadores, asegurar que los medicamentos se utilicen de forma razonable, que sean bien prescriptos y se tomen correctamente, dando informacin que orienten a toda la comunidad. Todos estos nuevos desafos que se deben afrontar necesitan de una reforma global del sector de la salud pero sobretodo de la perseverancia del personal idneo para llevarlas a cabo. Por tanto es importante realizar la evaluacin del cambio que se ha venido realizando a travs del tiempo comparando el informe 32 con los informes desde el 33 al 45 en cuanto a los aspectos relacionados con la validacin y las buenas prcticas de laboratorio (BPL), observando los criterios que se han ido ampliando que van en pro del mejoramiento de los procesos que se llevan a cabo dentro de las organizaciones para la fabricacin de un producto de calidad.

ALCANCE El alcance de la prctica farmacutica incluye ahora el cuidado centrado en el paciente y es por ello de vital importancia contar con productos farmacuticos de calidad, que permitan el bienestar del paciente, y que cumplan con toda la reglamentacin adecuada, incluyendo infraestructura fsica y condiciones ptimas de manufactura, de manera que se proporcionen los medios idneos para que el trabajo del personal de las plantas farmacuticas y afines sea preciso y se superen los desafos de la elaboracin adecuada de los medicamentos. Como parte de las estrategias de seguridad en la elaboracin de medicamentos y para mejorar la calidad de estos, es importante reconocer que en las ltimas dcadas ha habido una tendencia a cambiar con respecto a las condiciones adecuadas de fabricacin; de sus regulaciones y documentacin original para producir un medicamento a una orientacin ms estructurada y documentada en los procesos de produccin que garanticen la calidad y seguridad durante todos los pasos implicado para tal fin. Para cumplir con estas obligaciones el fabricante debe asegurar que sus BPL y sus validaciones se estn llevando a cabo de la manera ms efectiva, segura y documentada posible. Con el fin de analizar la evolucin que se ha presentado en las guas que describen las PAF de un producto farmacutico, este trabajo pretende visualizar los cambios que estn presentes en lo que se refiere a las validaciones y BPL para la elaboracin de un producto farmacutico, teniendo una visin del trabajo que se est realizando actualmente en los laboratorios farmacuticos. Se adopta como herramienta el reglamento de la produccin farmacutica, mediante los informes tcnicos de la OMS; donde se considera que los productos farmacuticos autorizados deben ser producidos solamente por fabricantes registrados cuyas actividades sean inspeccionadas regularmente por las autoridades nacionales. Es as que al concluir este trabajo contaremos con un acercamiento ms provechoso acerca del contenido de las guas tcnicas de la OMS relacionadas con el tema de validaciones y BPL, contaremos con un mejor manejo de tales guas y estaremos en capacidad para facilitar el cumplimiento de las condiciones exigidas por las PAF. Finalmente, la prctica farmacutica y las acciones de mejoramiento a implementar debido a la complejidad de los cuidados que se deben tener en procesos de elaboracin de medicamentos requieren un enfoque multidisciplinario que incorpore la competencia de varias disciplinas con el fin de optimizar los resultados para obtener un medicamento que cumpla con las especificaciones. Todo esto fundamentado en la normatividad, complementada con experiencias tomadas de algunas industrias farmacuticas que han obtenido la certificacin de cumplimiento en buenas prcticas de elaboracin y que de una u otra forma contribuyen a la implementacin de un mejor desarrollo farmacutico.
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CONTENIDO INTRODUCCIN.3 ALCANCE.4 OBJETIVOS...6 EVOLUCIN DE LAS BPL Y LAS VALIDACIONES..7 CONCLUSIONES.12 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS...13

1. OBJETIVOS 1.1. OBJETIVO GENERAL Analizar y conceptualizar los requerimientos de las BPL y las validaciones en un proceso de preparacin de un producto farmacutico basado en los informes tcnicos (32 al 45) del comit de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones farmacuticas en donde se determinan las pautas, condiciones esenciales y procedimientos propios de los procesos de elaboracin y control farmacutico. 1.2. OBJETIVOS ESPECFICOS Observar conceptos bsicos del proceso administrativo y organizacional en el proceso de elaboracin de un producto. Expresar los objetivos de la preparacin farmacutica de acuerdo con la normatividad vigente (informes tcnicos de la OMS). Identificar y analizar los factores de riesgo a los que est expuesto un laboratorio de preparaciones farmacuticas.

2. EVOLUCIN DE LAS BPL Y LAS VALIDACIONES 2.1. Del informe 32 al 33

El informe 33 contiene informacin de buenas prcticas de manifactura para productos biolgicos en el cual se resalta procedimientos de fabricacin dentro del mbito de las directrices entre las que se podra destacar como buena prctica de laboratorio (seccin 3.2), el personal debe trabajar en zonas aspticas, reas que deben ser seleccionadas con el fin de cuidar al personal de enfermedades o condiciones que puedan afectar las condiciones del producto. En el informe 32 las prcticas adecuadas para la fabricacin de productos farmacuticos se encuentran en el anexo 1, en este caso no hace referencia a productos de tipo biolgico especficamente como sucede en el caso del informe 32, en el cual en la seccin 2 se especifica mas claramente las PAF, adems cabe resaltar que en la seccin 4 se encuentra saneamiento e higiene En cuanto a la validacin en el informe 32, se encuentra en el anexo 1 en la seccin 5.1, en el cual describe que debe efectuarse conforme a los protocolos definidos. En el informe 33 plantea que en el caso de una validacin se debe incluir informacin que ha sido armonizada con otras farmacopeas.

INFORME 32
Validacin del Proceso *Los procesos de importancia deben validarse prospectiva y retrospectivamente. *Demostrar siempre que los procesos conllevan a fabricacin de un producto de calidad. *Todos las modificaciones a los procesos se deben validar. - En el anexo 1 seccin 2 se encuentran las practicas adecuadas para la fabricacin de medicamentos. - Y en la seccin 5, explica como se debe llevar a cabo un proceso de validacin.

INFORME 33
- En el caso de la validacin se debe incluir la informacin que ha sido armonizada con otras farmacopeas

2.2. Del informe 33 al 34 El informe 33 consta de 12 captulos iniciales, y de 3 anexos mientras que el informe 34 presenta 8 captulos, constituidos algunos de ellos por subtemas, posterior a estos se encuentran 12 anexos. En el informe 33 no se encuentra informacin sobre el tema de BPL ni de validacin, por lo tanto se hablara un poco del 34 que presenta el anexo 6 donde si se habla un poco de validacin para realizar la comparacin con el 32 que tambin presenta algunos aspectos importantes sobre el tema, en el informe 34 se brinda un glosario con trminos importantes que se deben tener en cuenta para realizar el proceso de validacin, menciona los aspectos generales e importantes de la validacin y los tipos de validacin que se pueden presentar, algo importante a tener en cuenta son los requisitos que se deben de cumplir antes de realizar unan validacin y como es el procedimiento a seguir para una buena validacin, tambin aqu mencionados, mientras que en el 32 se tocan aspectos mucho ms generales, como la importancia de hacer validaciones para tener productos de calidad, que se puede realizar por una va prospectiva y una retrospectiva, y menciona finalmente que este es un procedimiento que debe realizarse cuando pretende hacrsele algn tipo de cambio a algn proceso.

INFORME 32
Validacin del Proceso *Los procesos de importancia deben validarse prospectiva y retrospectivamente. *Demostrar siempre que los procesos conllevan a fabricacin de un producto de calidad. *Todos las modificaciones a los procesos se deben validar.

INFORME 33
- En este informe no se encuentra ningn anexo o capitulo que hable sobre el proceso de validacin.

INFORME 34
En el anexo 6 se encuentra toda la informacin relacionada con la validacin de procesos, aqu se puede encontrar un glosario de los trminos utilizados en el anexo, los aspectos generales de la validacin, los tipo de validacin del proceso, los requisitos previos par la validacin, los mtodos para validacin, como se deben realizar los protocolos para un avance de validacin
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entre otros aspectos.

2.3. Del informe 34 al 35 En el informe 32 las prcticas adecuadas de control de calidad se encuentran en el captulo 16 del anexo 1 (uno) donde se mencionan el control de materias primas, los requisitos exigidos en las pruebas, examen de los registros de produccin y estudios de estabilidad. Se resalta que el control de calidad no se limita a las operaciones de laboratorio sino que debe estar involucrado en todas las decisiones vinculadas con la calidad del producto. El departamento de control de calidad debe llevar a cabo una evaluacin de los productos farmacuticos acabados, establecer fechas de caducidad y especificaciones sobre el tiempo de conservacin. En el informe 34 en el anexo 6 se encuentran las prcticas adecuadas de fabricacin con directrices sobre la validacin de los procesos de fabricacin. En este informe 34 se trata de la validacin como parte integral de la garanta de la calidad y como sta requiere de la colaboracin de varios departamentos para tener varios beneficios como: Permite conocer ms a fondo los procesos, disminuye los riesgos de que se produzcan problemas en estos, y garantiza que el proceso se realice sin contratiempos. Disminuye los riesgos de costos por defectos Disminuye los riesgos de falta de cumplimiento de los reglamentos. Un proceso bien validado puede requerir menos control durante el proceso y menos pruebas del producto final.

En relacin con las BPL y considerando su importancia en el proceso de organizacin y las condiciones tcnicas bajo las cuales los estudios de laboratorio se han planificado, realizado, controlado, registrado e informado, y la importancia de estas BPL para asegurar la calidad y la rectitud de los resultados generados por un laboratorio; entonces es indispensable que las organizaciones encargadas de la elaboracin de productos farmacuticos manejen unos protocolos adecuados donde se establezcan normas de cmo se debe trabajar a lo largo de todo el proceso desde el estudio hasta el ltimo termino implicado para tal fin. Siguiendo con este orden de ideas, en el informe 32 se pueden revisar varios apartados que se relacionan con las BPL, como son instalaciones adecuadas (cap. 11), personal calificado (cap. 10), equipos mantenidos y calibrados de manera apropiada (adems de disponer de los registros de los mantenimientos, cap. 12), y tambin procedimientos operacionales estandarizados por escrito. Tambin el captulo 14 de este anexo 1 se establece todo lo relacionado con una buena documentacin.
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En el informe 34 en el anexo 7 se describen las directrices para la fabricacin de productos farmacuticos de investigacin usados en ensayos clnicos y se resalta la importancia de la garanta de la calidad y las validaciones ya que algunos procesos de fabricacin de productos de investigacin que no han recibido autorizacin para la comercializacin quiz no puedan validarse en el grado necesario para una produccin ordinaria. Las especificaciones del producto y las instrucciones de fabricacin pueden variar durante el desarrollo. Esta mayor complejidad de las operaciones de fabricacin exige contar con un sistema sumamente eficaz de garanta de la calidad3. En el captulo 3 del anexo 5 del informe 34 tambin se plantea los estudios de estabilidad de un producto farmacutico acabado, estableciendo que los estudios de estabilidad de un producto se deben planificar tomando en consideracin las propiedades y caractersticas de estabilidad de la sustancia medicamentosa, as como las condiciones climticas de la zona donde se ubica el mercado destinatario; todo esto hace parte de las BPL. En el informe 35 en el anexo 5 se menciona como deben ser validados los principales procesos de fabricacin y ensayo si son diferentes; adems se restablece el tema de la contaminacin cruzada en las prcticas adecuadas de produccin, as como tambin se refiere al control de la contaminacin microbiana. En este informe 35 es importante el tema de los sistemas de agua y la calidad del agua al igual que el control de los materiales de partida, pruebas durante el proceso y los registros de calidad los cuales deben ser legibles e identificables con el producto que se trate; y deben ser almacenados y conservados de tal forma que sean fciles de recuperar evitando al mnimo el deterioro, daos o perdida. Por otro lado en este anexo tambin se tienen en cuenta las prcticas adecuadas en la produccin y el control de calidad en cuanto al uso de los equipos y programas de limpieza; y en el anexo 4 (informe 35) se establece todo lo relacionado con el personal autorizado, el papel que desempea, las funciones y capacitacin que son sper importantes para las BPL. INFORME 32 Validaciones Todas las operaciones y procedimientos deben efectuarse de conformidad con instrucciones escritas; si se va hacer alguna modificacin debe ser aprobada por la persona encargada. INFORME 34 Validaciones Explica y promueve concepto de validacin. INFORME 35

Validaciones el Los fabricantes deben contar con un sistema formal de modificacin del Validacin referente a proceso con fabricacin de principios procedimientos de activos. operacin por escrito.

Establecer prioridades y La realizacin de informes Verificar que los seleccionar mtodos cuando sirve para la validacin de procedimientos para prevenir se prepara un programa de los procedimientos de
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la contaminacin cruzada se validacin. estn llevando a cabo correctamente y que estn Se enfatiza en los tipos de normalizados. validaciones y sus beneficios. BPL En el anexo 1 de este informe BPL se encuentran varios captulos En este informe en los que se relacionan con las BPL, anexos 7 y 8 se realiza una como son los captulos donde descripcin de las se describen las instalaciones directrices para la adecuadas, el personal fabricacin de productos calificado, los equipos farmacuticos, donde se mantenidos y calibrados de establecen las condiciones manera apropiada (adems de para garantizar un sistema disponer de los registros de los eficaz de calidad que tiene mantenimientos), y tambin especial atencin en el procedimientos operacionales manejo del personal, estandarizados por escrito. equipos, documentacin y especificaciones necesarias.

fabricacin y control. BPL Caractersticas necesarias del personal autorizado, todo lo relacionado con sus funciones y su capacitacin. Aplicacin del sistema de calidad Garantizar programas de limpieza y eficacia de estos; procedimientos detallados y limpieza de limpieza segn mtodo analtico a utilizar. Registros de produccin de lotes (documentacin y especificaciones)

2.4. Del informe 35 al 36 En el informe 35 contiene 9 anexos, y es en el anexo 5 captulo 7. 7.1 donde se encuentra lo relacionado con validacin de procesos. En el informe 36, los procesos y especificaciones referentes a la validacin se encuentran en el anexo 3, parte 2 captulo 12. Comparando el informe 32 con los informes 35 y 36 se puede notar que hay un gran avance en cuanto a las especificaciones sobre que debe validarse y como se realizaran dichas validaciones. En el informe 32 se encuentra una descripcin general que solo indica que los procesos de modificacin deben validarse y de esta parte se encargara un departamento independiente. En el informe 35 se habla de los documentos en los cuales debe estar reportado que los procesos de fabricacin empleados si cumplen con el objetivo final, pues es a partir de estos de donde se obtendr la informacin que certifique aquellos procesos realizados continuamente en la organizacin. Adems se habla de la ampliacin comercial, la cual debe estar controlada y debe revisarse para demostrar la idoneidad de dicho proceso, pues es un factor de riesgo para la uniformidad de lotes piloto, ya que este se compone de varias etapas. En el informe 36 se ampla ms la informacin en cuanto a qu se debe validar y se hace nfasis en la
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validacin del funcionamiento y calibracin de los equipos. Adems se especifica que cada elemento, dispositivo, equipo, prueba entre otros, debe estar correctamente identificado. Tambin se menciona que los mtodos analticos de pruebas qumicas y fisicoqumicas para materias y productos deben estar validados y se refieren al anexo 5 del informe 32. En cuanto a las buenas prcticas de laboratorio, en el informe 36 si se habla de lo relacionado con estos aspectos aplicado a laboratorios farmacuticos nacionales. En el captulo 4, se habla de metodologas analticas de muestreo, sin embargo sobre esto no se proporciona mucha informacin. INFORME 32 Validaciones Los procesos de importancia deben validarse prospectiva y retrospectivamente. Demostrar siempre que los procesos conllevan a fabricacin de un producto de calidad. Todas las modificaciones a los procesos se deben validar. BPL En el anexo 1, Segunda parte, se habla de las Practicas Adecuadas de Fabricacin, y se especifica cules son los requisitos que se deben cumplir para que el laboratorio cumpla con estas prcticas adecuadas. Se menciona por ejemplo como se deben prevenir la contaminacin cruzada operaciones de procesado, y operaciones de envasado. tambin se habla de las Practicas Adecuadas de Control de Calidad. INFORME 35 Validacin del Proceso Sistema formal de modificacin del proceso, operaciones uniformes. Departamento de calidad independiente encargado de las modificaciones y las aprobaciones de las mismas. Los informes servirn como validacin para demostrar que el fabricante est trabajando correctamente. Preparacin de documentos que comprendan los datos de ampliacin, reacciones del proceso, parmetros de operacin, purificaciones, impurezas, y pruebas claves necesarias para el control de proceso. BPL Se encuentra en el Anexo 4: Prcticas adecuadas: persona autorizada, papel, funciones y capacitacin. Su objetivo es ofrecer un fortalecimiento a aquellas entidades que estn interesadas en el mejoramiento de sus sistemas de garanta de INFORME 36 Validacin del Proceso Se especifica que se deben realizar procesos de validacin a los equipos utilizados, y se debe especificar que se encuentran calibrados. Deben estar etiquetados. Se deben incluir las observaciones del tiempo en el cual se han utilizado los equipos. Los mtodos analticos tambin deben estar validados. BPL En este informe si se refieren a las buenas prcticas de laboratorio pero en cuanto a los laboratorios farmacuticos de control nacional. Menciona en diferentes captulos y anexos las buenas
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calidad. en este anexo se especifica los responsables y lo que deben hacer. en el Anexo 5: Practicas Adecuadas de Fabricacin se habla del control de modificaciones, validaciones y prcticas adecuadas de control de calidad.

prcticas de manufactura, dentro de los cuales se incluye la fabricacin de productos estriles. en el captulo 4 se refieren a los equipos, requisitos para realizar anlisis de muestras y evaluacin externa de la calidad.

2.5. Comparacin del el informe 37 hasta el informe 39 En el informe 37 en el anexo 4, (Buenas prcticas de fabricacin para los productos farmacuticos), captulo 4 se habla sobre calificacin y validaciones, teniendo en cuenta que la calificacin es la accin de probar que las instalaciones, sistemas y elementos del equipo funcionen correctamente y, de hecho conducen a los resultados esperados. El significado de la palabra "validacin" a veces se extiende para incorporar el concepto de calificacin6. Con lo anterior tambin se estn relacionando las buenas prcticas de laboratorio, ya que estas deben relacionarse con todo lo que de alguna forma interviene en el proceso de elaboracin del producto farmacutico terminado con unos altos estndares de calidad. En el informe 38 en las generalidades se refiere el tema de validaciones en el captulo 6 y tambin se hace referencia al tema de calefaccin, aire acondicionado y el agua para uso farmacutico considerando estos tems de importancia en el manejo y el proceso de elaboracin de un producto farmacutico estable y adecuado para su consumo, donde se deben manejar las BPL inherentes a todo lo relacionado con el producto. Tambin en la parte de las generalidades en el captulo 5 se trata el tema de control de calidad mencionando los equipos para laboratorios de control de calidad y un esquema de la verificacin externa de evaluacin de calidad. En este informe, en los anexos 4 y 5, respectivamente, se mencionan tambin los procedimientos para evaluar la aceptabilidad, en principio, de los laboratorios de control de calidad para su uso por las agencias de las naciones unidas, pero que consideramos son aplicables en general, y tambin las directrices para la preparacin de un archivo de informacin de laboratorio, estableciendo pautas que son tiles para tener la descripcin de los procedimientos para la preparacin, la revisin y distribucin de la
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documentacin necesaria para obtener las especificaciones, estndares de los procesos y poder optimizar el trabajo. Breve descripcin de la poltica general para la validacin de los mtodos de anlisis. El informe 39 tiene un esquema muy similar al informe 38, en este informe en el anexo 3 se tambin se toca el tema del agua d uso farmacutico, se tiene en cuenta el control de calidad, es importante el tema del control de la contaminacin como se viene manejando desde el informe 32. La calificacin debe seguir la convencin de la validacin en la revisin del diseo o calificacin del diseo (DQ), calificacin de instalaciones (IQ), calificacin de operaciones (OQ) y calificacin de desempeo (PQ). En el anexo 4 del informe 39 se explican los programas de vigilancia y se establece que las autoridades nacionales de reglamentacin farmacutica son responsables de supervisar la calidad de todos los medicamentos comercializados en su pas como est definido por la legislacin. Este informe 39 tambin refiere temas de muestreos de productos farmacuticos. INFORME 32 Validaciones Asegurar que el proceso dar resultados reproducibles y confiables que sean adecuados para el propsito previsto. Todas las operaciones y procedimientos deben efectuarse de conformidad con instrucciones escritas. Prevenir la contaminacin cruzada. INFORME 38 Validaciones Archivos de informacin, pautas que son tiles para tener la descripcin de los procedimientos necesarios para la produccin. Revisin y distribucin de la documentacin necesaria para obtener las especificaciones, estndares de los procesos y poder optimizar el trabajo. INFORME 39 Validaciones Controles de calidad y de contaminacin; prevenir la contaminacin cruzada. Seguir convenciones de validacin en calificacin del diseo, calificacin de instalaciones, calificacin de operaciones y calificacin de desempeo. BPL Programas de vigilancia segn reglamentacin de cada pas para garantizar calidad del producto. Realizacin de muestreos de productos farmacuticos y materiales relacionados. Aplicacin del sistema de calidad.
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Control y verificacin de los procesos de elaboracin BPL durante la produccin. Equipos para laboratorios de control de calidad. BPL Pautas para garantizar la Personal: Organigrama que calidad de los productos muestra las modalidades, farmacuticos. responsabilidades y las Las instalaciones adecuadas, lneas en el laboratorio. el personal calificado, los Responsabilidades claves de equipos mantenidos y acuerdo a la experiencia calibrados de manera

apropiada (adems de Agua de uso farmacutico, disponer de los registros de los calefaccin y aire mantenimientos), y tambin acondicionado. procedimientos operacionales estandarizados por escrito.

2.6 informes del 39 al 40

2.6 informes del 39 al 40 En el informe 40, el anexo 4 presenta de manera ms detallada en comparacin con los otros informes, todo lo que tiene que ver con los procesos de validacin, documentacin e importancia. Algunos de los aspectos importantes mencionados son: La documentacin asociada a la validacin Los procedimientos normalizados de trabajo (PNT) Especificaciones Validacin del plan maestro (VMP) Calificacin protocolos e informes Protocolos e informes de validacin Lo que se necesita para que se realicen los procedimientos de validacin como: Hora: por lo general el trabajo de validacin est sujeta a horarios rigurosos. Financiero: validacin requiere a menudo el tiempo de personal especializado y tecnologa costosa. Personal: requiere la participacin de expertos de varias disciplinas (por ejemplo, un equipo multidisciplinario, que incluye control de calidad, ingeniera, fabricacin y otras disciplinas, dependiendo del producto y el proceso de ser validado). En la introduccin se especifica lo siguiente: Estas directrices tienen por objeto orientar a los inspectores de fabricacin de productos farmacuticos, instalaciones y fabricantes de productos farmacuticos los requisitos para la validacin. La parte principal cubre los principios generales de validacin y calificacin. Adems de la parte principal, apndices sobre validacin y calificacin (por ejemplo, sistemas de limpieza, informtica y computarizados, equipos, servicios y sistemas, y mtodos analticos) estn incluidos

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Como se puede notar, este informe abarca ampliamente este tema que es de gran importancia para la industria farmacutica porque lo que se quiere conseguir finalmente es la confianza por parte del usuario o comprador, ya que con esto se asegura la calidad de los productos producidos.

Se indica adems que los procesos que requieren validacin son: -Nuevas instalaciones, equipos, servicios y sistemas, y procesos y procedimientos; -A intervalos peridicos, y - Cuando los cambios que se han realizado son importantes. En el informe 40 no se presenta mucha informacin acerca de las BPL, solo se mencionan como parte fundamental de los procesos de fabricacin de productos farmacuticos en general.

INFORME 32

INFORME 39

INFORME 40 Validaciones Para garantizar la calidad de un producto, no solo se debe observar el producto terminado, sino que se debe tener en cuenta todos los procesos desde el inicio hasta la terminacin de su fabricacin. En el anexo 4 se ampla el tema de validacin, reportndose el alcance, el enfoque, calibracin y comprobacin, validacin del plan maestro, informes, control de cambios, procesos de limpieza y personal. Todos los mtodos empleados deben ser validados y cada paso critico tambin. Se incluyen las buenas prcticas de documentacin y que este
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Validaciones Validaciones Asegurar que el proceso dar Controles de calidad y de resultados reproducibles y contaminacin; prevenir la confiables que sean adecuados contaminacin cruzada. para el propsito previsto. Seguir convenciones de Todas las operaciones y validacin en calificacin procedimientos deben del diseo, calificacin de efectuarse de conformidad con instalaciones, calificacin de instrucciones escritas. operaciones y calificacin Prevenir la contaminacin de desempeo. cruzada. Control y verificacin de los BPL procesos de elaboracin Programas de vigilancia durante la produccin. segn reglamentacin de cada pas para garantizar BPL calidad del producto. Pautas para garantizar la calidad de los productos Realizacin de muestreos de farmacuticos. productos farmacuticos y Las instalaciones adecuadas, materiales relacionados. el personal calificado, los equipos mantenidos y Aplicacin del sistema de calibrados de manera calidad.

apropiada (adems de disponer de los registros de los mantenimientos), y tambin procedimientos operacionales estandarizados por escrito.

proceso en general depende de las personas encargadas. En el anexo contiene tambin el alcance y un glosario.

BPL Los procesos de la validacin son tiles para demostrar que un mtodo particular usado para la medicin cuantitativa de analitos en matrices biolgicas como sangre, plasma, suero o en la orina, es fiable y reproducible para el uso previsto. Para esto se deben aplicar las BPL y se deben seguir en la realizacin de anlisis qumico de productos.

2.6

Del informe 40 al 41:

El informe 40 se encuentra conformado por 16 captulos y 9 anexos, en los que se puede encontrar informacin relacionada con el proceso de validacin ms exactamente en el anexo 6, mientras que en el informe 41 en el cual se encuentran 15 captulos y 6 anexos en donde tambin se puede encontrar informacin sobre las BPL en el anexo 5. RELACIN DE BPL: Al observar la informacin presentada tanto en el informe 40 sobre las BPL, se tiene que no se presentan pautas sobre este tema, de lo que se habla en este informe ms exactamente en el captulo 5, es sobre un esquema de verificacin de evaluacin de la calidad en laboratorios de las seis regiones de la OMS que se encontraban participando en dicho programa, para realizar la inspeccin se seleccionaron muestras de medicamentos utilizados para tratar el VIH/ SIDA, la tuberculosis y la malaria, el comit tuvo muy en cuenta la retroalimentacin que se hizo a cada uno de los laboratorios, para posteriormente realizar una mejora en los mismos y un seguimiento completos, especialmente en los casos en los que se encontraba fuera de la norma.

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En el informe 41, en el anexo 5 se encuentra informacin relacionada con las BPL, en dicho anexo se habla especficamente de los procedimientos que deben de seguirse para la precualificacin de los laboratorios de control de calidad, para el uso de las agencias de las Naciones Unidas, por lo tanto en dicho anexo se plantean las etapas que deben de seguirse, hacindose una breve explicacin de cada una de ellas, estas etapas se deben llevar a cabo debido a que la OMS requiere informacin que presente una relacin con las actividad que llevan a cabo los laboratorios de control de calidad de productos que estn interesados en ser evaluados bajo el procedimiento que aqu se presenta, en algunos casos se puede realizar una inspeccin del lugar que se encuentra bajo evaluacin. Una de las primeras etapas del procedimiento es la publicacin de la invitacin por la OMS a los laboratorios para que se sometan a la evaluacin ya mencionada, y que presenten as la informacin requerida, es importante mencionar que si el laboratorio presenta esta informacin en forma de Manual de Calidad esta informacin debe ser complementada con un archivo de informacin de laboratorio (LIF), pero si no se presenta en forma de manual de calidad, esta informacin debe presentarse como se indica en el documento de Directrices para la preparacin de la informacin de laboratorio, y debe contener informacin como: Documentacin, Personal, La manipulacin de las muestras, Materiales, Local, equipos, Auto-inspeccin, Estabilidad de las pruebas, Anlisis microbiolgico, El agua del sistema, entre otros , cuando ya se haya presentado esta informacin, se debe realizar el control de la informacin y la evaluacin de la misma. Como se mencion anteriormente el lugar puede ser inspeccionado dependiendo de los resultados obtenidos en la evaluacin de la informacin presentada por los laboratorios, la OMS en la que encargada de planificar y coordinar las inspecciones de laboratorio para evaluar el cumplimiento de las "Buenas prcticas para los laboratorios de control", quien se encarga de realizar la inspeccin ser un inspector o equipo de inspectores designado por al OMS y que preferentemente sea de autoridad reguladora de inspeccin y deben tener la calificacin y experiencia pertinente, (en el apndice de este anexo, se presenta informacin sobre las provisiones para los inspectores o miembros que se encargan de la visita al lugar de evaluacin) estas personas encargadas de la evaluacin deben presentar un informe como los resultados de esa evaluacin realizada, para posteriormente realizar una reevaluacin si se hace necesario. Ya para finalizar el procedimiento de precualificacin, se debe verificar que la empresa presente una buena confidencialidad y mirar cuales son los conflictos de inters encontrados durante todo el procedimiento.

INFORME 32
BPL

INFORME 41
BPL En uno de los 6 anexos presentados en el informe se observa que en el anexo 5 llamado: Precualificin de laboratorios de control de

INFORME 40
BPL: En el captulo 5 de este informe se observa que se presenta informacin sobre el control de calidad de laboratorios nacionales, en
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Para garantizar la calidad de los productos farmacuticos. Las instalaciones adecuadas, el personal calificado, los

equipos mantenidos y calibrados de manera apropiada (adems de disponer de los registros de los mantenimientos), y tambin procedimientos operacionales estandarizados por escrito

calidad. Procedimiento para evaluar la aceptabilidad, en principio, la laboratorios de control de calidad para uso de las agencias de las Naciones Unidas, en este anexo se encuentran mencionados aspectos como: Presentacin de informacin de laboratorio - Control de informacin de laboratorio presentados Evaluacin de la informacin de laboratorio - Inspeccin del sitio - Informe y resultados de la evaluacin, los resultados de la evaluacin. - Re-evaluacin - Seguimiento de las quejas Recuperacin de costos Confidencialidad empresa Dentro del anexo se menciona que el laboratorio debe brindar o proporcionar evidencia que sirva de soporte para corroborar la eficiencia del mismo. En este anexo tambin se menciona lo siguiente: La informacin de laboratorio sern evaluados por la OMS de conformidad con un procedimiento operativo estndar establecido por la OMS para asegurar la uniformidad en la evaluacin de la informacin. Esta

el que se menciona que La verificacin externa de la evaluacin de calidad se ha prolongado durante los ltimos cinco o seis aos, en donde se evalu el procedimiento de HPLC en donde sugiri que el plan debera mejorar en el diseo de la forma de presentacin de informes y se debe realizar seguimiento completo, especialmente en los casos en que los resultados estaban fuera de la norma.

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informacin es evaluada contra las Directrices para la preparacin de un archivo de informacin de laboratorio como se describe en - Anexo este anexo (5) .

Al realizar una comparacin del informe 40 y 41 con el 32 se observa que estos dos informes presentan una informacin ms detallada sobre algn tema relacionado con la BPL, mientras que el informe 32, habla de manera ms general de cmo por medio de las BPL se puede garantizar la calidad de los productos farmacuticos, con instalaciones adecuadas, con personal calificado, los equipos calibrados de manera apropiada, y todos los requisitos establecidos para cumplir con dicho objetivo. RELACIN DE VALIDACIN: Con respecto a la validacin, el informe 41 no presenta ninguna informacin que sobre este tema, pero por el contrario, el informe 40 es el ms completo de todos los que hasta aqu se han estudiado debido a que presenta informacin detallada, este tema se ampla en el anexo 4, el cual se encuentra conformado por 13 captulos, y de 7 apndices. Segn el informe 41 La validacin es: una parte esencial de buenas prcticas de fabricacin (GMP), es un elemento del programa de garanta de calidad asociados con un producto o proceso , el realizar la validacin a un proceso es importante para poder conseguir el objetivo de tener productos de calidad, debido a que al llevar a cabo este proceso se establecen niveles de confianza sobre la satisfaccin que se tenga frente a las especificaciones que se deben de cumplir, los documentos que se asocian a este proceso son: Los procedimientos normalizados de trabajo (PNT), Especificaciones, Validacin del plan maestro (VMP), Calificacin de protocolos e informes, Protocolos e informes de validacin. Para poder llevar a cabo la validacin se necesitan recursos tales como: Hora, recurso financiero y humano. En este anexo tambin se presenta el alcance de los procesos de validacin y el glosario de todos los conceptos bsicos que deben de conocerse para poder tener claro cmo ser el proceso a seguir para poder realizar una validacin de manera correcta, adems de esto se habla de dos enfoques que presenta, una basada en evidencia obtenida a travs de las pruebas (validacin prospectiva y concurrente), y otro basado en el anlisis de acumulados (histricos) de datos (retrospectivo validacin).
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Adems, se habla como se debe realizar la calibracin y comprobacin de los diferentes equipos, instrumentos y dispositivos, estos procedimientos deben realizarse a intervalos regulares, y deben ser realizados por personal con formacin apropiada, estas personas deben contar con un programa de validacin que proporcione informacin como: estndares de calibracin, personas responsables, los intervalos de calibracin, los registros y las acciones que se deben tomar cuando los problemas son identificados. Otros temas tratados son la validacin del plan maestro, la validacin de protocolos, como se debe realizar los informes de validacin, y el personal que se vea implicado durante toda la validacin de algn tipo de procedimiento. Ya en la parte de los apndices se tratan los diferentes tipos de validacin que se pueden presentar como son: Validacin de los sistemas de calefaccin, ventilacin y aire acondicionado, La validacin de los sistemas de agua para uso farmacutico, validacin de la limpieza, Validacin del mtodo analtico, Validacin de sistemas informatizados, Cualificacin de sistemas y equipos.

INFORME 32
Validacin del Proceso *Los procesos de importancia deben validarse prospectiva y retrospectivamente. *Demostrar siempre que los procesos conllevan a fabricacin de un producto de calidad. *Todos las modificaciones a los procesos se deben validar.

INFORME 40
Validacin del Proceso: La informacin referente a la validacin de procesos, se encuentra en el anexo 4, Directrices complementarias sobre prcticas de fabricacin: validacin, en este anexo 4 se tratan temas como: Relacin entre la validacin y calificacin - validacin Enfoques para la validacin - mbito de validacin - cualificaciones Calibracin y comprobacin - Validacin del plan maestro Cualificaciones y validacin de protocolos - Cualificaciones educacin y los informes de validacin - Calificacin etapas - Control de cambios - personal este anexo se encuentra

INFORME 41
Validacin del Proceso.: en este informe no se encuentra informacin explicita relacionado con este tema.

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formado por una serie de apndices en los que se busca complementar la informacin y los cuales tratan temas como: Apndice 1:Validacin de los sistemas de calefaccin, ventilacin y aire acondicionado Apndice 2: La validacin de los sistemas de agua para uso farmacutico Apndice 3: validacin de la limpieza Apndice 4: Validacin del mtodo analtico Apndice 5: Validacin de sistemas informatizados Apndice 6: Cualificaciones de sistemas y equipos Apndice 7: No estril proceso de validacin

Al realizar la comparacin del informe 40 con el 32, se observa que el 40 presenta una informacin un poco ms detallada, ya que como se planteo anteriormente, este informe es el ms completo como se puede observar en lo ya descrito, mientras que en el 32, se habla principalmente de la importancia de llevar a cabo la validacin y que esta puede hacerse de manera prospectiva y retrospectiva, tambin menciona cuando se debe realizar la validacin y lo importante que es realizarla para obtener productos de calidad.

2.7

Del informe 41 al 42

En el informe 41 en el cual se encuentran 15 captulos y 6 anexos en donde tambin se puede encontrar informacin sobre las BPL en el anexo 5, mientras que el informe 42 se encuentra formado por 17 captulos que se complementan con 5 anexos, en los cuales no se encuentra informacin relacionada ni con BPL ni validacin, para este paso no se hablara del informe 32 ni el 41 con respecto a estos temas, ya que la informacin presentada en los mismo se desarrollo anteriormente.

INFORME 32
BPL

INFORME 41
BPL

INFORME 42
BPL:
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Para garantizar la calidad de los productos farmacuticos. Las instalaciones adecuadas, el personal calificado, los equipos mantenidos y calibrados de manera apropiada (adems de disponer de los registros de los mantenimientos), y tambin procedimientos operacionales estandarizados por escrito Validacin del Proceso *Los procesos de importancia deben validarse prospectiva y retrospectivamente. *Demostrar siempre que los procesos conllevan a fabricacin de un producto de calidad. *Todos las modificaciones a los procesos se deben validar.

En uno de los 6 anexos presentados en el informe se observa que en el anexo 5 llamado: Precualificin de laboratorios de control de calidad. Procedimiento para evaluar la aceptabilidad, en principio, la laboratorios de control de calidad para uso de las agencias de las Naciones Unidas, en este anexo se encuentran mencionados aspectos como: Presentacin de informacin de laboratorio - Control de informacin de laboratorio presentados Evaluacin de la informacin de laboratorio - Inspeccin del sitio - Informe y resultados de la evaluacin, los resultados de la evaluacin. - Re-evaluacin - Seguimiento de las quejas Recuperacin de costos Confidencialidad empresa Dentro del anexo se menciona que el laboratorio debe brindar o proporcionar evidencia que sirva de soporte para corroborar la eficiencia del mismo. En este anexo tambin se menciona lo siguiente: La informacin de laboratorio sern evaluados por la OMS de conformidad con un procedimiento operativo

En este informe no se encuentra ningn registro referente a las BPL. VALIDACIN DEL PROCESO: En este informe no se encuentra ningn registro referente a la validacin del proceso.

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estndar establecido por la OMS para asegurar la uniformidad en la evaluacin de la informacin. Esta informacin es evaluada contra las Directrices para la preparacin de un archivo de informacin de laboratorio como se describe en - Anexo este anexo (5) VALIDACIN DEL PROCESO: en este informe no se encuentra informacin explicita relacionado con este tema.

Del informe 45 al 46 INFORME 32 Validaciones Asegurar que el proceso dar resultados reproducibles y confiables que sean adecuados para el propsito previsto. Todas las operaciones y procedimientos deben efectuarse de conformidad con instrucciones escritas. Prevenir la contaminacin cruzada. Control y verificacin de los procesos de elaboracin durante la produccin. BPL Pautas para garantizar la calidad de los productos INFORME 44 Validaciones En el anexo 1 y 2, buenas prcticas para la industria farmacutica laboratorios de control de calidad y para ingredientes activos, se habla ampliamente de los mtodos de validacin que se deben realizar, los requerimientos, y donde deben realizarse. En contraste con el informe 32, es mucho ms amplio, especfico y aplicado, pues se determina donde se deben realizar estos procedimientos. BPL Se mencionan las Buenas Prcticas de Laboratorio INFORME 45 Validaciones Se habla de la validacin con respecto a los mtodos de ensayo, en mtodos microbiolgicos, en laboratorios como centros de transfusin sangunea y mencionan este concepto durante todo el informe. En algunos anexos van al detalle y especifican a que se les debe hacer, cuando y los documentos que se deben diligenciar para evidenciar estos procesos. Por tanto con respecto al informe 32, este tema es mucho ms amplio y esta mejor estructurado y abarca ms
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farmacuticos. Las instalaciones adecuadas, el personal calificado, los equipos mantenidos y calibrados de manera apropiada (adems de disponer de los registros de los mantenimientos), y tambin procedimientos operacionales estandarizados por escrito.

pero como requisito para especficamente muchos suministrar a las entidades ms campos donde es reguladoras cuando sea importante la validacin. solicitado. BPL En el anexo 10 de este informe, se habla de las BPL pero de manera general, pues se mencionan como requisitos en casos especficos de los procesos de produccin dentro de la industria. Se dice que deben ser facilitados cuando sea necesario a entidades reguladoras o partes interesadas, cuando se requiera, para constatar que el laboratorio maneja adecuadas prcticas de manufactura.

En el informe 44 en el Anexo 1: Buenas Prcticas para la industria farmacutica en laboratorios de control de calidad, se habla de los procedimientos de validacin para procedimientos analticos con el fin de demostrar su utilidad. Todos los procedimientos analticos empleados para pruebas, debera ser validado antes de ser utilizados. Los procedimientos de validacin se deben realizar de acuerdo a los procedimientos ya establecidos. Los procesos de validacin no solo se deben aplicar a metodologas analticas sino que tambin a los excipientes e ingredientes activos del producto farmacutico, segn se especifica en la monografa individual de la farmacopea de referencia. Se indica que la validacin correspondiente a pruebas de aptitud del sistema son fundamentales y la validacin en equipos tambin es importante. Segn este informe, la validacin de mtodos bsicos de la farmacopea como el pH, la prdida en el secado y mtodos de qumica hmeda no son necesarios de realizar previamente. Los cambios importantes realizados en procedimientos analticos sobre el estudio de la composicin de APIs, se deben someter a revalidacin.

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Y se refieren a los siguientes documentos donde se amplia sobre temas de validacin: Gua elaborada por la Conferencia Internacional sobre Armonizacin de los Requisitos Tcnicos para el Registro de Productos Farmacuticos para Uso Humano (ICH) (25); Gua elaborada por la Red Europea de Oficial Laboratorios de Control de Medicamentos (LOCM) (26); Captulos generales de la Farmacopea de los EE.UU. sobre la validacin de procedimientos y compendio de Verificacin de compendio procedimientos (27). En el Anexo 2: Buenas Prcticas para ingredientes farmacuticos activos, en capitulo 12 se refieren a los informes de validacin, lo que debe tener, lo que se debe documentar. Se describen los enfoques de la validacin, cuando se aplican los procesos de validacin, los procesos de validacin del programa, exmenes peridicos de mtodos validados, validacin de los procedimientos de limpieza, entre otros. En el Anexo 3: Buenas Prcticas de fabricacin para productos farmacuticos que contienen sustancias peligrosas. Tambin hay un captulo destinado a los procesos de validacin de mtodos analticos. En el informe 45 se habla de la validacin con respecto a los mtodos de ensayo cuando sean empleados en un laboratorio especfico, aunque en la farmacopea sean ya mtodos validados. Estos procesos de validacin, servirn para que el laboratorio pueda demostrar que los criterios de desempeo de los mtodos se satisfacen. De los aspectos relevantes a resaltar en este informe son: Los mtodos de validacin de deben aplicar para demostrar que los procesos realizados en el laboratorio son controlados. Los mtodos de ensayo que no se encuentran fundamentados en referencias conocidas, deben ser validados antes de ser usados. La validacin debe incluir, precisin adecuada, la determinacin, la precisin, el lugar especifico donde se realizo, el lmite de deteccin, Lmite de cuantificacin, linealidad y robustez. Los procesos de validacin dan cuenta de que se realizan operaciones controladas y siguen las BPM. Todo lo relacionado con estos procesos de validacin debe ser documentado. Cualquier cambio realizado significativo como: locales, instalaciones, equipos o procesos, que pueden afectar la calidad del producto, directa o indirectamente, debe ser calificado y validado. La responsabilidad de la validacin, debe estar claramente definida por el mismo establecimiento.

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En el Anexo 4: Centros de transfusin sangunea, tambin hay un capitulo (7) designado a la validacin de procesos pero de una forma ms especfica para este tipo de centros especializados. En el Anexo 7: Directrices de la OMS sobre la transferencia de tecnologa en la fabricacin farmacutica tambin incluye uno de estos captulos destinados a la validacin.

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3. CONCLUSIONES La base documental y el marco legal que soporta todos los procesos realizados en la elaboracin de un producto farmacutico son la clave para garantizar la estandarizacin en su produccin, pero adems es necesario completar esta gestin con la capacitacin y la documentacin existente que se aplica con rigurosidad, dejando registros de las labores que se realizan. La capacitacin e idoneidad del personal que labora en la elaboracin de un producto farmacutico son fundamentales para garantizar la calidad de los productos y la seguridad de los pacientes que son en ltima instancia los consumidores. El proceso de mejoramiento que se va realizando a travs del tiempo es de gran importancia, ya que a medida que se avanza tanto tecnolgicamente como en cuanto a los aspectos legales que se exigen en las farmacopeas y que exige el ente regulatorio nacional INVIMA, van surgiendo cambios en el proceso de fabricacin de productos farmacuticos, entre otros, con el fin de distribuirlos satisfaciendo las necesidades de la poblacin a la cual estn dirigidos. Durante la revisin de los informes desde el 32 hasta el 45, se pudo observar notable cambio en cuanto a lo relacionado con Validaciones, pues las exigencias, requerimientos, especificaciones y documentacin se fueron desarrollando y plasmando en mejora en los diferentes informes. Aunque cabe aclarar que en unos informes se tena un mejor descripcin de este tema que en otros, se avanzo bastante al comparar con el informe 32. Los ltimos informes, desde el 36 hasta el 45, se ampli bastante en lo relacionado con los procesos de Validacin y lo vinculado a esto, recalcndose en cada uno, su importancia en la industria.

Las normas BPL constituyen, en esencia, una filosofa de trabajo, son un sistema de organizacin de todo lo que de alguna forma interviene en la realizacin de un estudio o procedimiento encaminado a la investigacin de todo producto qumico o biolgico que pueda tener impacto sobre la especie humana. Las normas inciden en cmo se debe trabajar a lo largo de todo el estudio, desde su diseo, proceso y hasta el archivo.

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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Informe tcnico 32 del comit preparaciones farmacuticas. 2. Informe tcnico 33 del comit preparaciones farmacuticas. 3. Informe tcnico 34 del comit preparaciones farmacuticas. 4. Informe tcnico 35 del comit preparaciones farmacuticas. 5. Informe tcnico 36 del comit preparaciones farmacuticas. 6. Informe tcnico 37 del comit preparaciones farmacuticas. 7. Informe tcnico 38 del comit preparaciones farmacuticas. 8. Informe tcnico 39 del comit preparaciones farmacuticas. 9. Informe tcnico 40 del comit preparaciones farmacuticas. de expertos de la OMS en especificaciones para las de expertos de la OMS en especificaciones para las de expertos de la OMS en especificaciones para las de expertos de la OMS en especificaciones para las de expertos de la OMS en especificaciones para las de expertos de la OMS en especificaciones para las de expertos de la OMS en especificaciones para las de expertos de la OMS en especificaciones para las de expertos de la OMS en especificaciones para las

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