Programa de Medicina Facultad de Ciencias de la Salud

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Jorge H H. Ramirez* Mauricio Palacios * MD, Estudiante de Magster en Farmacologa. MD, MSc.

NUEVOS BLANCOS TERAPEUTICOS EN NEUROFARMACOLOGIA PROTENAS TRANSPORTADORAS

Jorge Hernn Ramrez

NUEVOS BLANCOS TERAPEUTICOS EN NEUROFARMACOLOGIA

PROTENAS TRANSPORTADORAS Jorge H. Ramirez* Mauricio Palacios * MD, , Estudiante de Magster g en Farmacologa. g MD, MSc.

Jorge Hernn Ramrez

DISEO DE FARMACOS PARA EL SNC

Efectos f In vitro

Propiedades P i d d farmacocinticas

Actividad biolgica In I vivo i

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BARRERA HEMATOENCEFALICA

BARRERA HEMATO-LCR

Espacio extracelular

Sangre

LCR L.C.R.

Endotelio

Cel. epiteliales del coroideo d l plexo l id

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FUNCIONES DE LAS PROTENAS TRANSPORTADORAS

Transporte de Frmacos desde el SNC a la sangre PROTENAS TRANSPORTADORAS Homeostasis en el SNC

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TIPOS DE PROTENAS TRANSPORTADORAS

P li P-glicoproteina i Proteina Asociada de Resistencia a Multidrogas (MRP) Transportadores de Iones Organicos (OIT) Transportadores de Acidos Monocarboxilicos (MCTs)

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P-GLICOPROTEINA Prototipo de protena de resistencia a multidrogas (MDR) Localizada en mltiples tejidos Amplio rango de sustratos MDR1 Humanos MDR2 mdr1a mdr1b mdr2
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Ratas

P-GLICOPROTEINA Extracelular

10

11

12

P P

NH2
ABD1 ABD2

Intracelular

COOH

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P-GLICOPROTEINA

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LOCALIZACION DE LA P-GLICOPROTEINA

Endotelio

Epitelio del Pl Plexo coroideo id

P-glicoproteina
ATP ATP

P-glicoproteina

ADP + Pi

ADP + Pi

Cerebro

Sangre

LCR

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SUSTRATOS DE LA P-GLICOPROTEINA

I Ivermectina ti Esteroides Inmunosupresores Morfina Antineoplasicos Antibioticos Antiepilepticos Inhibidores de proteasa

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IMPORTANCIA DE LA P-GLICOPROTEINA EN EL DISEO DE FARMACOS Penetracin de principios activos por BHE

Diseo de frmacos Hidrofobicos y metabolicamente estables

MEJORES SUSTRATOS PARA LA P-GLICOPROTEINA!!

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PROTEINA ASOCIADA DE RESISTENCIA A MULTIDROGAS (MRP)

Caractersticas similares a la P-glicoproteina Menor importancia que la P-glicoproteina en el transporte de frmacos en el SNC 7 subtipos clonados (MRP1 a MRP7) en humanos Principales sustratos: Antineoplasicos y antiretrovirales

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PROTEINA ASOCIADA DE RESISTENCIA A MULTIDROGAS (MRP) E t Extracelular l l

NH2

P P

linker Intracelular
ABD1 ABD2

COOH

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PROTEINA ASOCIADA DE RESISTENCIA A MULTIDROGAS (MRP)

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PROTEINA ASOCIADA DE RESISTENCIA A MULTIDROGAS (MRP)

Endotelio

Epitelio del Pl Plexo coroideo id

MRP
ATP

MRP
ATP

ADP + Pi

ADP + Pi

Cerebro

Sangre

LCR

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OTROS SISTEMAS TRANSPORTADORES

1 TRANSPORTADORES DE IONES ORGNICOS (OITS) 1.

Transportador p de aniones orgnicos g (OAT) ( ) Transportador de cationes orgnicos (OCT) Protena transportadora de aniones orgnicos (oatp) Transportador d de d cationes/cartinina i / i i (OC (OCTN) )
2 TRANSPORTADORES DE CIDOS MONOCARBOXILICOS (MCTS 1 2. 1-8) 8)

Cual es la funcin de los transportadores OITs y MCTs en la distribucin de frmacos a SNC?

Jorge Hernn Ramrez

FUNCION DE LA P P-GLICOPROTEINA GLICOPROTEINA Y MRP IN VIVO POR SPECT 99mTc

Vallabhaneni et al. Proc Natl Acad Sci 1999. 96:3900-3905.

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MDR1 Y MRP1 EN EPILEPSIA RESISTENTE A FARMACOS

Sisodiya et al. Drug resistance in epilepsy. Brain 2002. 125:22-31

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MDR1 Y MRP1 EN EPILEPSIA RESISTENTE A FARMACOS MRP +

MDR +

Area adyacente (MRP - MDR -) )

Sisodiya et al. Drug resistance in epilepsy. Brain 2002. 125:22-31

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INHIBIDORES DE TRANSPORTADORES

Primera generacin Verapamilo Quinina Ciclosporina A

Segunda generacin Valspodar (Novartis) Biricodar (Vertex) VX-853 (Vertex) XR-9576 (Xenova) LY 335979 (Elli Lilly) LY-335979 MS-209 ( (Mitsui Pharmaceuticals) )
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Crditos C d os

Jorge H. Ramirez* Mauricio Palacios MD, Estudiante de Magster en Farmacologa. MD, MSc. NUEVOS BLANCOS TERAPEUTICOS EN NEUROFARMACOLOGIA PROTENAS TRANSPORTADORAS

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