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Universidade de So Paulo Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto Programa de Ps-Graduao em Imunologia Bsica e Aplicada

Autores: Cssia Alves Srgio e Luana Silva Soares Imunidade Adaptativa Celular A principal clula envolvida na imunidade adaptativa celular o linfcito T. Ele se origina de precursores linfides na medula ssea e migra para o timo, onde ocorrem maturao e seleo (link Mecanismos de Escape da Tolerncia Imunolgica e Compartimentos da Resposta Imune) destas clulas. O processo de maturao dos linfcitos T envolve a expresso de um receptor de clula T (TCR- T cell receptor) funcional e das molculas CD4 e CD8. A gerao dos receptores TCR, constitudos por duas cadeias proticas diferentes, geralmente cadeia alfa e cadeia beta, consiste no rearranjo de vrios segmentos gnicos de regies denominadas varivel (V), diversidade (D) e juno (J). Os segmentos gnicos V, D e J que compem a cadeia beta localizam-se no cromossomo 7 humano, enquanto os segmentos V e J que compem a cadeia alfa localizam-se no cromossomo 14. A recombinao entre esses diferentes segmentos mediada pelas enzimas RAG1 e RAG2, que so expressas durante a fase de maturao dos linfcitos, gerando um repertrio de linfcitos T em torno de 1016 (Figura 1). Este repertrio possibilita o reconhecimento de diferentes molculas denominadas antgenos, por serem capazes de induzir respostas imunolgicas especficas. Finalizado o processo de maturao no timo, originam-se duas populaes de linfcitos T, T CD4+, descritos como auxiliares, e T CD8+, denominados citotxicos. Essas clulas atingem a corrente sangunea e recirculam nos rgos linfides secundrios, como linfonodos e bao, at encontrarem seu antgeno especfico e serem ativadas. Os linfcitos T somente reconhecem antgenos proticos, processados e apresentados por molculas de MHC (Major Histocompatibility Complex) na superfcie de uma clula apresentadora de antgeno (APC, do ingls Antigen Presenting Cell). Existem dois tipos principais de MHC, as molculas de classe I que esto expressas em todas as clulas nucleadas, e as molculas de classe II que so encontradas nas APC, principalmente macrfagos, clulas dendrticas e linfcitos B. O linfcito T CD4+ auxiliar somente reconhece o complexo peptdeo-MHC de classe II, enquanto o linfcito T CD8+ citotxico reconhece o complexo peptdeo-MHC de classe I. Para que ocorra a apresentao do complexo peptdeo-MHC na superfcie celular necessria a degradao dos antgenos oriundos dos microrganismos, evento denominado

processamento antignico. A localizao do antgeno ir determinar por qual molcula de MHC ele ser apresentado. Se os antgenos forem fagocitados, eles sero degradados em peptdeos, no interior de vesculas, e apresentados na superfcie celular associado ao MHC de classe II. Por outro lado, se os antgenos estiverem no citosol das clulas, os mesmos sero clivados por complexos multienzimticos e associados ao MHC de classe I. O processo de reconhecimento dos antgenos pelos linfcitos T altamente especfico, com capacidade de distinguir diferenas sutis entre os antgenos. Este evento ocorre nos rgos linfides secundrios, onde os linfcitos sero ativados e proliferaro aps encontrarem as clulas dendrticas, APC que migram do stio infeccioso. A resposta mediada por clulas T ocorre alguns dias aps o contato inicial com o antgeno, tempo requerido para que os clones especficos proliferem-se e tornem-se clulas efetoras. Diferentemente da imunidade inata, composta por clulas que reconhecem o patgeno, em seu local de entrada no organismo, atravs de receptores de reconhecimento padro (PRR, do ingls Pattern Recognition Receptors). Esses receptores ligam-se a estruturas compartilhas por diversos patgenos (PAMP, do ingls Pathogen Associated Molecular Patterns) ativando rapidamente as clulas naquele local. Os linfcitos T que reconhecem o complexo peptdeo-MHC especfico iro passar por diversas etapas de ativao at adquirir a capacidade efetora. A ativao dos linfcitos T compreende trs etapas: 1 sinal - o reconhecimento inicial pelo TCR do complexo peptdeo-MHC, expresso na superfcie da APC; 2 sinal - interao das molculas co-estimuladoras, como B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), expressas nas APC com CD28, expresso nos linfcitos T; 3sinal - secreo de citocinas pelas APC que atuam nos linfcitos. Aps o 1 e 2 sinais, ocorrer a produo da citocina IL-2 e a expresso do seu receptor de alta afinidade (CD25) que favorecerem a expanso dos linfcitos especficos (Figura 2). Com base nesse conhecimento, podem ser feitas algumas intervenes teraputicas: utilizao de anticorpos que bloqueiam CD25 e/ou molculas coestimuladoras, inibindo a proliferao e ativao dos linfcitos e, consequentemente, uma eventual resposta imune direcionada a enxertos em casos de transplante. Aps a ativao e expanso clonal dos linfcitos T nos rgos linfides secundrios ocorre a diferenciao destes linfcitos em clulas T efetoras e aquisio de molculas de adeso que permitem o seu endereamento para o stio infeccioso. Alm disso, essa migrao dependente de quimiocinas secretadas no stio infeccioso. Neste local, os linfcitos reconhecem novamente o complexo peptdeo-MHC para desempenharem sua funo efetora de acordo com o seu padro de diferenciao, ampliando os mecanismos efetores da imunidade inata (Figura 3). At o presente, so bem caracterizadas quatro populaes de linfcitos T CD4+: Th1 (Th, do ingls T helper), Th2, T reguladoras e Th17. Os linfcitos T CD4+ do padro Th1 secretam IFN , principal citocina envolvida na ativao de macrfagos, importante no controle de infeces por

patgenos intracelulares.

As clulas T CD4+ de padro Th2 secretam IL-4 e IL-5, e esto

associadas com as doenas alrgicas e infeces por helmintos. Os linfcitos T CD4+ de padro Th17 secretam IL-17, que possui importante papel na inflamao, por induzirem o recrutamento de neutrfilos (Figura 3). Evidncias clnicas e experimentais sugerem que algumas doenas autoimunes, como esclerose mltipla e artrite reumatide, estejam relacionadas produo exacerbada de IL-17. E por fim, as clulas T CD4 + reguladoras (Treg) tm a funo de evitar o desenvolvimento de doenas autoimunes, alm de minimizar respostas imunes exacerbadas que provoquem leso tecidual. Essas clulas atuam por diferentes mecanismos, sendo um deles a secreo de citocinas com funo antiinflamatria, como a IL-10 e o TGF-. Alm dos linfcitos T CD4+ atuarem sobre as clulas da imunidade inata, eles tambm influenciam na proliferao e diferenciao dos linfcitos B e T CD8 +. Os linfcitos T CD8+ atuam de forma mais direta na clula-alvo atravs da secreo do contedo de seus grnulos: perforinas e granzimas (Figura 3). Essas enzimas induzem a morte da clula alvo basicamente por dois mecanismos: necrose e apoptose. As clulas T CD8 + esto envolvidas principalmente nas respostas antivirais e tambm possuem atividade antitumoral. Aps migrarem para o local da infeco, serem ativados e desempenharem sua funo efetora, os linfcitos T morrem por apoptose, permanecendo no organismo as clulas T de memria. Clulas de memria sero importantes numa prxima exposio quele mesmo antgeno porque so ativadas mais rapidamente, e portanto, sero capazes de gerar resposta imune mais intensa e eficiente. Imunidade Adaptativa Celular e Implicaes Clnicas A integridade das clulas que compem tanto a imunidade inata como a adaptativa necessria para estabelecer uma resposta imune eficiente contra os agentes patognicos. A falha em algum componente desse sistema pode levar a imunodeficincias e a quadros de imunossupresso. A imunodeficincia uma desordem do sistema imunolgico caracterizada pela incapacidade de se estabelecer uma imunidade efetiva contra patgenos. Os indivduos acometidos por tal quadro apresentam uma crescente susceptibilidade a infeces e a certos tipos de cncer. As imunodeficincias podem ser subdivididas em: primrias e secundrias. A primria geralmente oriunda de defeitos genticos, podendo acometer a imunidade inata atravs do comprometimento da fagocitose ou do complemento, ou a adaptativa, levando a falhas no desenvolvimento, ativao ou funcionamento dos linfcitos. A sndrome de DiGeorge (SDG) um exemplo de imunodeficincia primria causada pela deleo de uma regio do cromossomo 22, o que resulta em alteraes na formao do embrio. A malformao do embrio tem como consequncia tais anomalias: malformao cardaca, dimorfismos facias e hipoplasia do timo. A

hipoplasia do timo induz a uma maturao defeituosa de todos os linfcitos T, levando a nmeros reduzidos ou ausentes na corrente sangunea. Os indivduos no eliminam de forma eficaz os patgenos intracelulares, como por exemplo, micobactrias e vrus, mas so capazes de enfrentar as infeces causadas por bactrias extracelulares. A imunodeficincia secundria ou adquirida pode ser consequncia da desnutrio, envelhecimento, uso de quimioterpicos e aquisio de doenas especficas, como a infeco pelo vrus da imunodeficincia humana (HIV, do ingls Human Immunodeficiency Virus) ou mesmo alguns tipos de cncer, particularmente aqueles que afetam as clulas geradas na medula ssea. O HIV infecta principalmente os linfcitos T CD4+ auxiliares causando sua reduo no indivduo. Dessa forma, a resposta imune desses indivduos fica comprometida devido ausncia da funo auxiliar que essas clulas exercem sobre vrias clulas do sistema imunolgico. Diferente das imunodeficincias relacionadas reduo do nmero de linfcitos T seja por alterao no rgo onde ocorre maturao dessas clulas ou por infeco, tambm existem as doenas associadas com excesso de proliferao dos precursores dos linfcitos T, que originam as doenas neoplsicas. Dentre elas, a leucemia linfoctica aguda (LLA), na qual a proliferao constante dos precursores leva ao acometimento de toda a medula ssea, reduzindo a hematopoese. Consequentemente, indivduos acometidos por essa doena apresentam nmeros reduzidos de linfcitos, hemcias e plaquetas, sendo susceptveis a quadros variveis de infeco, anemia e sangramento.