Critres de choix dune catcholamine en chirurgie cardiaque

J.L. FELLAHI

Choisir de faon rationnelle une catcholamine en chirurgie cardiaque ncessite de prendre en compte deux catgories de facteurs : les uns lis au patient et les autres lis la chirurgie. Parmi les premiers, lexistence dune maladie coronaire plus ou moins bien stabilise ou dune insuffisance cardiaque svre reprsente un problme quotidien. Concernant la chirurgie proprement dite, le recours la circulation extra-corporelle (CEC) plus que le type de produit anesthsique employ intervient directement dans les critres de choix dun agent inotrope positif au bloc opratoire. Lensemble de ces lments oriente les indications pr, per et postopratoires des catcholamines en milieu cardiaque chirurgical. Ce chapitre se propose danalyser les consquences physiopathologiques de linsuffisance cardiaque, de lischmie myocardique et de la CEC et de dgager systmatiquement pour chacune dentre elles les implications thrapeutiques guidant en pratique le choix des catcholamines.

Linsuffisance cardiaque
Dun point de vue pharmacologique et physiopathologique, linsuffisance cardiaque peut tre considre la fois comme un phnomne de dsensibilisation chronique des -rcepteurs adrnergiques, une situation dpuisement progressif des stocks endognes de noradrnaline (NA) au niveau des terminaisons nerveuses sympathiques intramyocardiques et un tat pathologique o linfluence de la postcharge sur la performance cardiaque globale est dterminante. Chacun de ces trois lments est susceptible de peser sur la stratgie thrapeutique concernant le choix dun agent inotrope positif.

Correspondance : Dpartement dAnesthsie-Ranimation, Groupe Hospitalier Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 PARIS Cedex 13.

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Dsensibilisation chronique des -rcepteurs

Le mcanisme de la dsensibilisation des -rcepteurs est bien connu et trois tapes successives sont individualises [1]: le dcouplage au niveau du sarcolemme entre le rcepteur et la protine G rgulatrice, linternalisation ou squestration du rcepteur qui disparat de la membrane cellulaire et la dstructuration du rcepteur qui correspond stricto sensu la down-regulation des anglo-saxons (Fig. 1). Seule cette dernire tape se traduit par une baisse de la densit en rcepteurs, signant une atteinte structurelle de la cellule myocardique. Les deux tapes prcdentes, suffisantes pour initier un phnomne de dsensibilisation clinique, dfinissent en revanche une atteinte purement fonctionnelle du mcanisme de transduction membranaire du signal. La notion de rserve en rcepteurs impose cependant de relativiser limportance du phnomne au plan clinique, 50% des rcepteurs semblant suffir lobtention dune contractilit maximale [2]. La baisse du nombre de rcepteurs fonctionnels est responsable de la tachyphylaxie couramment observe au-del de 48 heures de perfusion continue par un agoniste -adrnergique. On sait, depuis les travaux de Bristow et coll. [3], que la dsensibilisation touche lectivement les rcepteurs 1 et que son intensit est directement corrle la svrit clinique de linsuffisance cardiaque [4] (Fig. 2). Cette constatation suggre fortement de recourir, dans la prise en charge thrapeutique de linsuffisance cardiaque chronique congestive dcompense, une catcholamine exerant une stimulation non slective ou 2 prdominante (Fig. 3). Le maintien inchang des bnfices hmodynamiques de la dopexamine aprs 48 heures de perfusion continue chez linsuffisant cardiaque svre illustre cliniquement cet effet [5]. Pourtant, le phnomne est vraisemblablement plus complexe et pourrait dpendre de ltiologie de linsuffisance cardiaque. En effet, si les cardiopathies dilates primitives terminales sont bien lobjet dune dsensibilisation lective des 1-rcepteurs, les cardiopathies ischmiques svres et les cardiopathies volues dorigine valvulaire semblent responsables linverse dune dsensibilisation globale des rcepteurs [6]. Les raisons dune dsensibilisation diffrentielle selon la nature de linsuffisance cardiaque ne sont pas clairement comprises aujourdhui.

(A) Dcouplage

Rcepteur

Sarcolemme Protine G PO4 ARK

(B) Internalisation

Dstructuration Rcepteur Dphosphorylation et recyclage

Fig. 1. - Dsensibilisation chronique des -rcepteurs : (A) La phosphorylation du rcepteur par la ARK provoque le dcouplage entre le rcepteur et la protine G rgulatrice. (B) Le rcepteur subit secondairement un processus dinternalisation avant dtre dstructur ou recycl par dphosphorylation. ARK = adrenergic receptor kinase.

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1 Normal Insuffisance cardiaque 80 % 60 %

2 20 % 40 %

Fig. 2. - Densit relative en rcepteurs 1/2 ventriculaires gauches chez lhomme normal et insuffisant cardiaque. Daprs Bristow et coll. [3].

Agonistes Inoconstricteurs Noradrnaline Adrnaline Dopamine Inodilatateurs Dobutamine Dopexamine Isoprotrenol

1 +++ +++ ++ + 0 0

Rcepteurs 1 ++ +++ ++ +++ + +++ 2 0 ++ + +++ +++ +++ DA 0 0 ++ 0 + 0

Fig. 3. - Classification des agents agonistes -adrnergiques. Toutes les catcholamines naturelles sont des inoconstricteurs.

Epuisement des stocks intramyocardiques de NA

Parce quelle est le site de stockage de la NA endogne, la terminaison nerveuse sympathique est implique dans la stimulation inotrope positive indirecte, soit par biotransformation de la dopamine en NA, soit par stimulation du relargage synaptique ou inhibition du recaptage prsynaptique de la NA (Fig. 4). Lpuisement des stocks de NA en rponse une stimulation sympathique prolonge expose la disparition de cet effet pharmacodynamique. Linsuffisance cardiaque chronique congestive, la perfusion prolong e dagents inotropes positifs indirects et la transplantation cardiaque (le coeur transplant tant totalement dnerv) ralisent des situations cliniques illustrant le phnomne. Utilisant un modle exprimental dinsuffisance cardiaque haut dbit chez le chien, Mac Cannel et coll. [7] ont dmontr lpuisement des effets hmodynamiques systmiques et rgionaux de la dopamine ds la cinquime heure de perfusion continue tandis que les effets de la dobutamine taient inchangs. Ltude de la contractilit in vitro de trabculations prle-

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ves au niveau de la paroi libre du ventricule droit chez lhomme a mis en vidence une rduction considrable des effets inotropes positifs de la dopamine et de la dopexamine dans linsuffisance cardiaque ou aprs transplantation cardiaque [8]. Les effets du zintrol (un 2 agoniste pur daction directe utilis pour linvestigation) ntaient pas modifis dans cette tude. En pratique, le choix dune catcholamine daction directe affranchit le prescripteur du risque de voir leffet hmodynamique souhait rduit par lpuisement des stocks intramyocardiques de NA (Fig. 5).

Direction of Nerve Impulse

1
Phenylalanine Tyrosine DOPA Dopamine Norpinphrine

2
Nerve Terminal

Presynaptic Membrane Synaptic Cleft Postsynaptic Membrane Neuroeffector Junction

2
4 5 6
COMT MAO

Fig. 4. - La terminaison nerveuse sympathique, site de stockage endogne de la noradrnaline. Daprs DA Schwinn: Cardiac pharmacology. In Cardiac anesthesia: principles and clinical practice. Editions J.B. Lippincott Company, Philadelphia 1994.

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Mcanisme daction Direct Dobutamine Isoprotrenol Adrnaline Noradrnaline Indirect Dopamine Dopexamine

Fig. 5. - Catcholamines daction directe et indirecte : 50% des effets de la dopamine rsultent dun mcanisme daction indirect dpendant de ltat des stocks endognes de noradrnaline.

Influence de la postcharge sur la fonction cardiaque

Linfluence dterminante des variations de postcharge ventriculaire gauche sur la performance cardiaque globale dans linsuffisance cardiaque chronique congestive est reconnue de longue date [9]. Elle est lorigine de lutilisation avec succs des vasodilatateurs artriels dans cette indication depuis le dbut des annes 1980 [10]. Nanmoins, ladjonction dun agent inotrope positif savre souvent ncessaire, en particulier au cours des pisodes de dcompensation aigu. Le choix dun inodilatateur, alliant les deux proprits pharmacodynamiques, apparat alors idal et doit tre prfr de principe celui dun inoconstricteur (Fig. 3). Etudiant 12 patients prsentant une insuffisance cardiaque chronique congestive svre en rapport avec une cardiopathie dilate primitive, Baumann et coll. [11] ont montr la supriorit de la dobutamine et de la dopexamine sur le nitroprussiate de sodium en terme de bnfice hmodynamique. Cependant, lassociation dun agent inotrope positif pour augmenter la contractilit myocardique et dun vasodilatateur pour amliorer la performance cardiaque est parfois indique.

Lischmie myocardique
Trois raisons essentielles font de lischmie myocardique un problme constant quant au choix dune catcholamine en milieu cardiaque chirurgical : 1) la plupart des patients oprs souffrent dune cardiopathie ischmique plus ou moins bien stabilise, 2) la CEC induit une ischmie globale invitable du coeur dont la svrit est largement conditionne par le temps de clampage aortique et la qualit de la protection myocardique, 3) lutilisation des catcholamines est susceptible daggraver un authentique phnomne aigu dischmie myocardique en dsquilibrant la balance nergtique du myocarde. La figure 6 rappelle les dterminants principaux de la dlivrance et de la consommation

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myocardique en oxygne (MvO2). Etudiant 20 patients oprs dun triple pontage coronaire, Van Trigt et coll. [12] concluent la supriorit de la dobutamine sur la dopamine quelle que soit la dose utilise, pour la double raison dune augmentation plus importante de la contractilit et du dbit cardiaque et dune rduction significative de la contrainte systolique ventriculaire gauche, dterminant essentiel de la MvO2. De la mme faon, Fowler et coll. [13] dmontrent la supriorit de la dobutamine sur la dopamine dans une tude portant sur lhmodynamique coronaire de 10 patients ayant bnfici dune triple revascularisation coronaire chirurgicale. Pour une augmentation identique de la MvO2 (+30%), leffet coronaro-constricteur direct ou indirect de la dopamine empche la vasodilatation coronaire rflexe dorigine mtabolique et induit une lvation significative de lextraction tissulaire myocardique en oxygne. Etudiant exprimentalement la contractilit segmentaire ventriculaire gauche pendant et au dcours dune preuve de clampage artriel de 15 minutes 37C, Kabas et coll. [14] mettent en vidence un retard significatif de rcupration fonctionnelle myocardique la 24me heure dans le groupe trait par dopamine par rapport au groupe contrle. Ces trois tudes ont le mrite de montrer limprative ncessit de respecter la balance nergtique du myocarde en situation risque dischmie aigu et chez le patient coronarien et soulignent cet gard le caractre potentiellement dangereux de la dopamine et des inoconstricteurs, responsables dune lvation dltre de lextraction tissulaire en oxygne au sein dun organe dont la rserve dextraction est quasinulle dans les conditions physiologiques. Enfin, lischmie myocardique est responsable exprimentalement dune diminution spectaculaire de la concentration intracellulaire en protine G stimulatrice [15]. Il sensuit une rduction de la production intracellulaire dAMPc en rponse la stimulation -agoniste adrnergique plaidant pour un recours ventuel une stimulation inotrope positive -indpendante (IPDE III).

MvO2 Conditions de charge Frquence cardiaque Contractilit

DO2 PPCo Hmoglobine Oxygnation artrielle

Fig. 6. - Dterminants principaux de la balance nergtique du myocarde. MvO2 = consommation myocardique en oxygne, DO2 = dlivrance myocardique en oxygne, PPCo = pression de perfusion coronaire. Egale la diffrence entre la pression aortique et la pression intraventriculaire, la PPCo gauche est quasi-nulle pendant toute la dure de la systole.

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La circulation extra-corporelle
Outre le temps dischmie globale impos au coeur, deux phnomnes physiopathologiques caractrisent la CEC et interfrent avec le choix dune catcholamine au cours et au dcours de lintervention : une dsensibilisation aigu des -rcepteurs et des modifications des principales circulations rgionales de lorganisme.

Dsensibilisation aigu des -rcepteurs

Reproduisant exprimentalement chez le chien tous les vnements cliniques habituels dune CEC (refroidissement, clampage aortique, cardioplgie, rchauffement), Schwinn et coll. [16] ont mis en vidence une multiplication par sept des taux plasmatiques dadrnaline et de NA en fin de procdure et dmontr laide de biopsies ventriculaires gauches ralises en pr, per et post-CEC que la CEC induisait un phnomne aigu de downregulation non slectif des -rcepteurs de lordre de 15%, la densit relative en rcepteurs 1/2 ntant pas modifie. Rcemment, la mme quipe a ralis une tude similaire chez lhomme et prouv lexistence dune dsensibilisation aigu des -rcepteurs denviron 20%, sans modification de la densit cellulaire en rcepteurs, suggrant un mcanisme purement fonctionnel de dcouplage ou dinternalisation des rcepteurs myocardiques [17]. La question se pose dsormais de connatre le retentissement fonctionnel dun tel phnomne, en particulier chez les patients prsentant une altration propratoire de la fraction djection ventriculaire gauche. Nanmoins, ces rsultats suggrent demble lavantage de recourir une stimulation indpendante (adrnaline, IPDE III) en cas de besoin dun agent inotrope positif pour le sevrage de la CEC. Ils expliquent galement en partie les succs cliniques attribus ladrnaline pour les sorties difficiles de CEC, la stimulation alpha 1 agoniste inotrope positive myocardique ntant pas concerne par les phnomnes de dsensibilisation aigu et chronique des rcepteurs et restant indpendante des taux dAMPc intra-cellulaires.

Modifications des circulations rgionales

La CEC interfre avec les principales circulations rgionales de lorganisme. Parmi les diffrentes raisons voques, on peut citer la grande frquence des hypovolmies propratoires, le passage dun dbit pulsatile un dbit continu au cours de la CEC et le dveloppement non exceptionnel dun syndrome inflammatoire systmique au dcours de la CEC, susceptible de redistribuer le dbit cardiaque global au sein des diffrents lits rgionaux. En pratique clinique, il est difficile de mesurer correctement la plupart des dbits sanguins rgionaux. De nombreux auteurs se sont nanmoins intresss aux effets des diffrentes catcholamines sur la circulation rnale [18-20] et plus rcemment hpato-splanchnique [21] des oprs de chirurgie cardiaque. Malheureusement, des rsultats discordants et certaines limitations mthodologiques doivent tre signals concernant la plupart de ces tudes et il nest pas possible actuellement de recommander le choix dune catcholamine pour ses proprits bnfiques sur les diffrentes circulations rgionales. Deux tudes rcentes suggrent cependant que lutilisation prophylactique de la

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dopexamine la dose de 2 g/kg/min permettrait une rduction significative de la permabilit gastro-intestinale [22] et des taux plasmatiques de cytokines pro-inflammatoires 12 heures aprs la CEC [23] ainsi quune amlioration de la clairance postopratoire de la cratinine [23]. Ces tudes, ralises sur de faibles collectifs de patients, demandent tre confirmes.

Conclusion
Lagent inotrope positif idal en chirurgie cardiaque devrait rassembler les qualits suivantes : exercer un effet inotrope positif direct, respecter la balance nergtique du myocarde, tre vasodilatateur artriel pulmonaire et systmique, maintenir la pression de perfusion coronaire, avoir un effet stable dans le temps, possder des proprits pharmacocintiques permettant une utilisation on/off et enfin exercer des effets rgionaux bnfiques, en particulier sur les circulations rnale et hpato-splanchnique. Bien quaucune des catcholamines actuellement disponibles sur le march ne runisse lensemble de ces qualits, il semble raisonnable de proposer en premire intention en milieu cardiaque chirurgical le choix dun inodilatateur (dobutamine ou dopexamine) dont linconvnient principal rside dans la survenue possible dune hypotension artrielle svre quil faudra corriger. A cet gard, lhypovolmie, frquente, doit tre systmatiquement dpiste et traite. En revanche, les dsavantages nombreux des inoconstricteurs (dopamine, adrnaline) doivent en faire un choix de seconde intention, motiv essentiellement par la ncessit de restaurer une pression artrielle effondre. Ils seront alors utiliss seuls ou en association avec un inodilatateur. Lassociation de deux inoconstricteurs est a priori illogique et doit tre vite. Enfin, les donnes disponibles actuellement dans la littrature ne permettent pas de recommander lutilisation de la dopamine dose dopaminergique pour ses effets bnfiques sur les principales circulations rgionales aprs chirurgie cardiaque.

BIBLIOGRAPHIE
[1] Lefkowitz R.J., Benovic J.L., Kobilka B., Caron M.G. - -adrenergic receptors and rhodopsin: shedding new light on an old subject. TIPS, 1986, 7, 444-448. [2] Vallet B., Dupuis B., Chopin C. - Dobutamine : mcanismes daction et utilisation en pathologie cardiovasculaire aigu. Ann. Cardiol. Angiol., 1991, 40, 397-402. [3] Bristow M.R., Ginsburg R., Umans V. et al. - 1 and 2-adrenergic receptor subpopulations in nonfailing and failing human ventricular myocardium: coupling of both receptor subtypes to muscle contraction and selective 1receptor down-regulation in heart failure. Circulation Research, 1986, 59, 297309. [4] Bristow M.R., Ginsburg R., Minobe W. et al. - Decreased catecholamine sensitivity and -adrenergic receptor density in failing human heart. N. Engl. J. Med., 1982, 307, 205-211.

108

[5] Baumann G., Felix S.B., Filcek S.A.L. - Usefulness of dopexamine hydrochloride versus dobutamine in chronic congestive heart failure and effects on hemodynamics and urine output. Am. J. Cardiol., 1990, 65, 748-754. [6] Brodde O.E., Zerkowski H.R., Borst H.G., Maier W., Michel M.C. - Drug and disease-induced changes of human cardiac 1 and 2 adrenoceptors. Eur. Heart J., 1989, 10(suppl. B), 38-44. [7] Mac Cannell K.L., Giraud G.D., Hamilton P.L., Groves G. - Haemodynamic responses to dopamine and dobutamine infusions as a function of duration of infusion. Pharmacology, 1983, 26, 29-39. [8] Port J.D., Gilbert E.M., Larrabee P. et al. - Neurotransmitter depletion compromises the ability of indirect-acting amines to provide inotropic support in the failing human heart. Circulation, 1990, 81, 929-938. [9] Ross J. Jr. - Mechanisms of cardiac contraction. What roles for preload, afterload and inotropic state in heart failure? Eur. Heart J., 1983, 4, 19-26. [10] Pouleur H., Covell J.W., Ross J. Jr. - Effects of nitroprusside on venous return and central blood flow in the absence and presence of acute heart failure. Circulation, 1980, 9, 1148-1155. [11] Baumann G., Gutting M., Pfafferott C., Ningel K., Klein G. - Comparison of acute haemodynamic effects of dopexamine hydrochloride, dobutamine and sodium nitroprusside in chronic heart failure. Eur. Heart. J., 1988, 9, 503-512. [12] Van Trigt P., Spray T.L., Pasque M.K., Peyton R.B., Pellom G.L., Wechsler A.S. The comparative effects of dopamine and dobutamine on ventricular mechanics after coronary artery bypass grafting: a pressure-dimension analysis. Circulation, 1984, 70(suppl. I), 112-117. [13] Fowler M.B., Alderman E.L., Oesterle S.N. et al. - Dobutamine and dopamine after cardiac surgery: greater augmentation of myocardial blood flow with dobutamine. Circulation, 1984, 70(suppl. I), 103-111. [14] Kabas J.S., Spratt J.A., Davis J.W., Rankin J.S., Glower D.D. - The effects of dopamine on myocardial functional recovery after reversible ischemic injury. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1990, 100, 715-723. [15] Maisel A.S., Motulsky H.J., Ziegler M.G., Insel P.A. - Ischemia and agonist-induced changes in alpha-beta adrenergic receptor traffic in guinea pig hearts. Am. J. Physiol., 1987, 253, H1159-H1167. [16] Schwinn D.A., Leone B.J., Spahn D.R. et al. - Desensitization of myocardial adrenergic receptors during cardiopulmonary bypass. Evidence for early uncoupling and late downregulation. Circulation, 1991, 84, 2559-2567. [17] Landolfo K., Atwell D.M., Booth J.V., Chesnut L.C., Schwinn D.A. - Direct evidence of acute myocardial -adrenergic receptor desensitization during cardiopulmonary bypass in humans. Anesth. Analg., 1997, 84, SCA6 (abstract). [18] Davis R.F., Lappas D.G., Kirklin J.K., Buckley M.J., Lowenstein E. - Acute oliguria after cardiopulmonary bypass: renal functional improvement with low-dose dopamine infusion. Crit. Care Med., 1982, 10, 852-856. [19] Stephan H., Sonntag H., Henning H., Yoshimine K. - Cardiovascular and renal haemodynamic effects of dopexamine: comparison with dopamine. Br. J. Anaesth., 1990, 65, 380-387. [20] Myles P.S., Buckland M.R., Schenk N.J. et al. - Effect of renal-dose dopamine on renal function following cardiac surgery. Anaesth. Intens. Care, 1993, 21, 56-61.

109

[21] Karzai W., Gnnicker M., Scharbert G., Vorgrimler-Karzai U.M., Priebe H.J. Effects of dopamine on oxygen consumption and gastric mucosal blood flow during cardiopulmonary bypass in humans. Br. J. Anaesth., 1996, 77, 603-606. [22] Sinclair D.G., Houldsworth P.E., Keogh B., Pepper J., Evans T.W. - Gastrointestinal permeability following cardiopulmonary bypass: a randomised study comparing the effects of dopamine and dopexamine. Intensive Care Med., 1997, 23, 510-516. [23] Berendes E., Mllhoff T., Van Aken H. et al. - Effects of dopexamine on creatinine clearance, systemic inflammation and splanchnic oxygenation in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Anesth. Analg., 1997, 84, 950-957.

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