Alteraes citolgicas: uma reviso sobre a importncia da Citologia Onctica

Guilherme Cerutti Mller* Camila Maziero** Resumo A citologia onctica o mtodo de rastreamento para o cncer cervical, pois o diagnstico precoce garante sucesso do tratamento, reduzindo os casos de mortalidade por esse cncer. utilizada na preveno do cncer do colo uterino, adotada como metodologia para rastreamento em diversos pases ainda na dcada de 1950, na busca por alteraes cervicais em mulheres sexualmente ativas. Identificando as leses pr-cancerosas possvel trat-las, diminuindo a incidncia de carcinoma invasor e, consequentemente, a mortalidade por esse cncer. visvel a necessidade de programas de rastreamento de alta qualidade para reduo do cncer cervical, como a divulgao do Programa Nacional de Controle do Cncer do Colo do tero e de Mama para informar e sensibilizar a populao da importncia da realizao do exame; e a disponibilizao de terapias para inflamaes. Palavras-chave: Citologia onctica. Alteraes citolgicas. Cncer do colo do tero. Programas de rastreamento.

1 PROGRAMA VIVA MULHER O Programa Nacional de Controle do Cncer do Colo do tero e de Mama Viva Mulher consiste no desenvolvimento e na prtica de estratgias que reduzam a mortalidade e as repercusses fsicas, psicolgicas e sociais do cncer do colo do tero e de mama; por ao conjunta do Ministrio da Sade e todos os estados, oferecendo servios de preveno e deteco precoce das doenas, assim como tratamento e reabilitao em todo o territrio nacional (INSTITUTO NACIONAL DE CNCER, [2007]). O exame de citologia onctica possui alta sensibilidade, porm baixa especificidade; assim, praticamente todas as alteraes poderiam ser detectadas, apesar de alguns falsos-positivos. Devido sua alta sensibilidade, o teste de escolha para programas de rastreamento do cncer do colo uterino. Com a implementao de programas de rastreamento, pode-se reduzir a mortalidade e a incidncia de cncer do colo do tero, pela promoo da sade e deteco precoce das leses precursoras com potencial maligno ou carcinoma in situ. O exame possui baixo custo, simples realizao e muito eficaz; so necessrias medidas para controlar as infeces pelo papiloma vrus humano (HPV), j que este est diretamente relacionado com o cncer, reduzindo, assim, sua incidncia (MANOS; KINNEY; HURLEY, 1999; BRASIL, 1999, 2002a).

2 SISTEMA BETHESDA O sistema Bethesda a nomenclatura mais utilizada, classificando as anormalidades do epitlio escamoso cervical em leso de baixo grau (LSIL ou LIE-BG), leso de alto grau (HSIL ou LIE-AG), atipias celulares de significado indeterminado (ASCUS) e carcinoma invasor. Foi criado em 1988 para uniformizar as terminologias,

Mestre em Biologia Celular e Molecular; Especialista em Gentica e Biologia Farense; Graduado em Biomedicina; Coordenador do Curso de Biomedicina da Unoesc Campus de So Miguel do Oeste. ** Acadmica do Curso de Biomedicina.
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objetivando um sistema representativo claro e com significado relevante para o clnico; com informaes clinicamente relevantes, uniformes e reprodutveis entre diferentes patologistas, refletindo a compreenso mais atual da neoplasia cervical (NATIONAL CANCER INSTITUTE WORKSHOP, 1989; SOLOMON; NAYAR, 2005). Para diminuir confuses entre alteraes celulares benignas e realmente atpicas, foram feitas substituies; a de grande impacto foi a eliminao da categoria de displasia moderada (NIC 2). Foram introduzidos os termos: leso intraepitelial de baixo grau (low grade intraepithelial lesion LSIL ou LIE-BG), que so sugestivas de infeco pelo HPV e neoplasias intraepiteliais de grau I (NIC I); e a leso intraepitelial de alto grau (highgrade intraepithelial lesion HSIL ou LIE-AG), como expresso de NIC II e III, e atipias escamosas de significado indeterminado (atypical squamous cells of undetermined significance ASCUS). Mas devido s limitaes dessa nova categoria, essa classificao de ASCUS foi revista em 2001, reclassificada em "ASC-US" "clulas escamosas atpicas, de significado indeterminado" e "ASC-H" "clulas escamosas atpicas sem excluir leso intraepitelial de alto grau"; para distinguir os casos em que h maior probabilidade de existir leso precursora, as quais devem ser encaminhadas colposcopia. A diminuio de categorias diagnsticas proporcionou melhor diagnstico entre diferentes observadores e a reprodutibilidade (BRASIL, 2006; NATIONAL CANCER INSTITUTE WORKSHOP, 1989; PEDROSA, 2003; SOLOMON et al., 2002; SOLOMON; NAYAR, 2005).

3 LESES INTRAEPITELIAIS DO COLO UTERINO

Histologicamente, apresentam desorganizao do epitlio escamoso, atipias nucleares e mitoses anmalas. As leses bem diferenciadas so leses intraepiteliais escamosas de baixo grau, e as com menor diferenciao so leses intraepiteliais escamosas de alto grau. As LSIL correspondem ao NIC I, displasia leve e alteraes associadas ao HPV; j as HSIL incluem as displasias moderada e grave, o carcinoma in situ e as leses previamente denominadas NIC II e NIC III (KOSS; GOMPEL, 2006; SOLOMON; NAYAR, 2005). A maioria das neoplasias inicia na juno entre o epitlio escamoso da poro intravaginal do colo e o epitlio colunar endocervical, a zona de transformao; onde ocorre a metaplasia escamosa. Da zona de transformao, as neoplasias podem direcionar-se ao epitlio escamoso da ectocrvice ou ao epitlio endocervical. As leses do epitlio escamoso so distintas das do epitlio endocervical, facilitando o diagnstico (KOSS; GOMPEL, 2006). As leses do epitlio escamoso mantm as caractersticas do epitlio e as do epitlio endocervical possuem clulas semelhantes s da metaplasia escamosa. Os carcinomas de clulas pequenas tm origem nas clulas de reserva do epitlio colunar, as quais podem desencadear adenocarcinomas. A maioria das leses de baixo grau e dos carcinomas in situ queratinizantes (30% dessas leses), so observados no epitlio escamoso da ectocrvice, podendo estender-se para o epitlio escamoso adjacente da vagina. Os carcinomas in situ com clulas semelhantes as metaplsicas (50% dessas leses), na sua maioria inicia na juno escamocolunar e pode progredir para a ectocrvice e a endocrvice. Os carcinomas de clulas pequenas (10% dessas leses) esto no canal cervical (KOSS; GOMPEL, 2006; SOLOMON; NAYAR, 2005).

3.1 LESO INTRAEPITELIAL DE BAIXO GRAU (LSIL OU LIE-BG)

Tem origem no epitlio escamoso maduro da crvice. Devido ao contato com o meio externo, possvel entender a alta taxa de regresso espontnea das LSIL. A estrutura do epitlio escamoso bem conservada; no esfregao predominam clulas escamosas discariticas de superfcie e intermedirias, com ncleos aumentados e hipercromticos, e podem ser encontradas isoladas ou agrupadas. Os condilomas planos ocasionam espessamento do epitlio escamoso, com algumas clulas achatadas na superfcie. Nessas leses esto pre-

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sentes nas camadas superiores do epitlio vrios coilcitos que esto relacionados com a infeco pelo HPV (KOSS; GOMPEL, 2006; SOLOMON; NAYAR, 2005). As leses de baixo grau podem ser controladas clinicamente ou ser submetidas avaliao colposcpica e bipsia seguida de destruio da leso. O desenvolvimento natural das leses de baixo grau no bem definido; porm o diagnstico dessas leses est associado a uma alta margem de erro, pois aproximadamente 20% das leses de baixo grau quando analisadas por bipsia revelam ser leses de alto grau. (KOSS; GOMPEL, 2006; WRIGHT et al., 2002).

3.2 LESO INTRAEPITELIAL DE ALTO GRAU (HSIL OU LIE-AG)

Caracteriza-se por acentuada reestruturao do epitlio e varia quanto s alteraes citoplasmticas, ao tamanho das clulas e s alteraes do ncleo; mas todas as HSIL possuem figuras mitticas. As clulas afetadas so menores e menos maduras que nas da LSIL. As clulas alteradas podem estar isoladas, em grupos ou em agregados do tipo sincial. O tamanho das clulas varia de clulas observadas na LSIL at clulas basais (KOSS; GOMPEL, 2006; SOLOMON; NAYAR, 2005). As pacientes com resultado de HSIL so submetidas colposcopia, com bipsia para confirmar a leso de alto grau. O consenso do ASCCP 2001 recomenda que se a neoplasia intraepitelial cervical confirmada na bipsia no foi encontrada na colposcopia de uma paciente com resultado citolgico de HSIL, todo o material deve ser revisto. Nos casos em que a reviso da citologia mantm a interpretao de HSIL, necessrio fazer diagnstico excisional. A classificao das leses de alto grau pode ser trs: leses queratinizantes e diferenciadas do epitlio escamoso, leses de clulas mdias a grandes e leses de clulas pequenas; podendo ocorrer a coexistncia (JONES; NOVIS, 1996; WRIGHT et al., 2002; KOSS; GOMPEL, 2006).

4 CLULAS ESCAMOSAS ATPICAS (ASC)

A denominao refere-se s alteraes citolgicas sugestivas de leso intraepitelial escamosa, mas no so qualitativa ou quantitativamente suficientes para um resultado definitivo. Para a interpretao de ASC, as clulas precisam apresentar diferenciao escamosa, aumento da relao ncleo/citoplasma e hipercromasia nuclear, agrupamento de cromatina, irregularidade, embotamento ou multinucleao (ELEUTRIO JUNIOR, 2003; SOLOMON; NAYAR, 2005). O termo ASC no uma entidade biolgica; inclui alteraes que no so relacionadas com o HPV e neoplasia, assim como achados sugestivos de neoplasia intraepitelial cervical subjacente e raramente carcinoma (SOLOMON; NAYAR, 2005).

4.1 CLULAS ESCAMOSAS ATPICAS DE SIGNIFICADO INDETERMINADO (ASCUS)

So anormalidades celulares mais marcadas do que as alteraes reativas, mas que no possibilitam interpretao definitiva de leso intraepitelial escamosa; por serem alteraes que podem refletir leses com potencial srio, mas no podem ser classificadas; por isso so interpretadas como ASCUS (ELEUTRIO JUNIOR, 2003). Referem-se s alteraes sugestivas de LSIL como as de grau indeterminado; a maioria dos ASCUS so sugestivos de LSIL, mas prefervel utilizar o qualificador significado indeterminado, pois aproximadamente

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10 a 20% das pacientes avaliadas como ASCUS no correspondem LSIL. Nas interpretaes laboratoriais de ASC espera-se que mais de 90% sejam ASCUS (SOLOMON; NAYAR, 2005; THE ALTS GROUP, 2003). A utilizao desse termo deve ser cuidadosa, pois estudos mostram que muitos casos interpretados como ASCUS, aps reviso cuidadosa, podem ser uma leso de baixo grau ou at mesmo de alto grau. Dessas, aproximadamente 30% so de alto grau e 70% de baixo grau. Sendo assim, o termo deve ser empregado quando o nmero de clulas escamosas maiores for pequeno ou a configurao das clulas no possibilite concluir de que leso se trata (DAVEY et al., 1994; ELEUTRIO JUNIOR, 2003; KOSS; GOMPEL, 2006; SELVAGGI; HAEFNER, 1995; SIDAWY; TABBARA, 1993). As clulas encontradas em ASCUS possuem o ncleo de duas e meia a trs vezes o tamanho do ncleo de uma clula escamosa intermediria normal; a proporo ncleo/citoplasma fica ligeiramente aumentada, apresenta hipercromasia nuclear mnima e irregularidade da distribuio da cromatina ou da forma nuclear; as anormalidades nucleares podem estar associadas ao citoplasma orangeoflico denso (SOLOMON; NAYAR, 2005).

4.2 CLULAS ESCAMOSAS ATPICAS SEM EXCLUIR HSIL (ASC-H)

O ASC-H utilizado na minoria dos casos de ASC; em cerca de 10% dos casos em que as alteraes citolgicas sugerem HSIL. Os ASC-H so atipias com significado indeterminado, pois acontecem nas clulas profundas e podem simular um HSIL. A maioria das amostras com ASC-H apresenta as clulas alteradas dispersas, com pequenos fragmentos com menos de dez clulas. O tamanho corresponde ao das clulas metaplsicas com o ncleo uma e meia a duas e meia vezes maior do que o ncleo normal, a proporo ncleo/citoplasma aproximadamente a de HSIL (ELEUTRIO JUNIOR, 2003; SOLOMON; NAYAR, 2005).

5 PAPILOMA VRUS HUMANO (HPV)

Os vrus so agentes infecciosos que podem infectar animais, plantas e outros micro-organismos. O vrus papiloma humano possui dupla fita de DNA e um capsdio eicosadrico; causa infeces nos tecidos cutneos e nas membranas mucosas, podendo se manter latente ou apresentar manifestaes subclnicas ou clnicas, como as leses verrucosas comuns ou genitais (condiloma acuminado) (CAVALCANTI et al., 1996; MARANA; ANDRADE; BIGHETTI, 1999). Segundo a Internacional Agency for Research on Cancer (2005) os tipos de HPV 16 e 18 so carcinognicos e os tipos 31 e 33 provavelmente tambm so carcinognicos. Recentemente foram includos entre os carcinognicos os mucosotrpicos anogenitais: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 e 66. A prevalncia do HPV 16 e 18 de 70% dos casos de cncer cervical em todo o mundo. No Brasil como no mundo, os tipos HPV 16 e 18 so os mais relacionados a cncer cervical e anal; outros HPV provocam leses genitais benignas, como o caso do 6 e do 11 (CAVALCANTI et al., 1996; INTERNATIONAL AGENCY FOR RESEARCH ON CANCER, 2005). A maioria das mulheres que apresenta infeco pelo HPV no desenvolve a doena maligna, por isso a infeco pelo vrus no suficiente para causar cncer. A alguns cofatores, como incio da vida sexual precoce e suas possveis consequncias, como paridade precoce, aumento da paridade, uso prolongado de contraceptivos orais e aumento do nmero de parceiros, so fatores significativos tanto para carcinoma de clulas escamosas quanto para adenocarcinomas. Nas mulheres jovens, a eliminao do vrus espontnea, mas a positividade deve ser acompanhada por meio de exames de citologia e colposcopia em intervalos regulares, pois a persistncia da infeco por HPV de alto risco o principal fator de risco para desenvolvimento de leso de alto grau ou cncer (BEUTNER; TYRING, 1997; COLLINS et al., 2005; INTERNATIONAL COLLABORATION OF
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EPIDEMIOLOGICAL STUDIES OF CERVICAL CANCER, 2007; ROTELI-MARTINS et al., 1998; SNIJDERS et al., 2006; TROTTIER; FRANCO, 2006). 6 CARCINOMA DE CLULAS ESCAMOSAS

O carcinoma epidermoide invasor constitui um dos mais graves problemas de sade pblica, especialmente nos pases em desenvolvimento. Na sua maioria, os cnceres invasivos so precedidos de leses as quais permanecem longos perodos em latncia, porm, alguns podem ter perodos pr-invasivos mais curtos, o que acontece com os de pequenas clulas. A incidncia do cncer invasivo tem dois picos, dos 30 aos 40 anos e outro aps a menopausa (FREE et al., 1991; KOSS; GOMPEL, 2006; STANBRIDGE et al., 1992). So vrios os fatores de risco para o cncer da crvice, mas o papiloma vrus humano (HPV) tem papel especial no aparecimento dessa patologia. Nos carcinomas invasivos, os mais comuns so os HPV 16 e 18 que apresentam seu DNA integrado ao da clula cancergena (KOSS; GOMPEL, 2006). um tumor maligno invasivo, com diferenciao no sentido de clulas escamosas. Define-se como carcinoma invasivo, qualquer tumor cervical que tenha ultrapassado a membrana basal, invadindo o estroma adjacente. O estadiamento do cncer fundamental para a terapia e para o prognstico; quando o cncer da paciente est confinado ao colo do tero o prognstico melhor do que quando a leso ultrapassa a crvice (ELEUTRIO JUNIOR, 2003; KOSS; GOMPEL, 2006). A identificao do cncer cervical invasivo em um esfregao de difcil realizao, em razo da presena de exsudato inflamatrio, material necrtico e hemcias, que ocultam as clulas cancerosas. Alm disso, as clulas encontradas nesses esfregaos so mal preservadas e em nmero reduzido (KOSS; GOMPEL, 2006).

7 ADENOCARCINOMA IN SITU (AIS)

O adenocarcinoma in situ uma leso endocervical glandular de alto grau, com alteraes cancerosas restritas s glndulas endocervicais e ao epitlio superficial, o qual apresenta aumento nuclear, hipercromasia, estratificao e atividade mittica, mas que ainda no apresenta invaso. As clulas no AIS esto em camadas, grupos, faixas e rosetas, raramente isoladas; essas clulas anormais esto em agrupamentos nucleares com superposio e perda do padro em favo de mel. A disposio nuclear das clulas agrupadas em paliada com protruso de ncleos e fragmentos do citoplasma a partir da periferia, como plumas (KOSS; GOMPEL, 2006; SOLOMON; NAYAR, 2005). A citologia do adenocarcinoma in situ no especfica e pode estar presente nas reaes endocervicais e nos tumores invasivos. Em aproximadamente metade dos casos de adenocarcinoma in situ, tambm esto presentes leses intraepiteliais epidermoides ou escamosas e at mesmo carcinomas epidermoides invasivos. Isso leva a acreditar que exista relao entre essas duas neoplasias cervicais; um nico clone celular pode originar a leso epidermoide e o adenocarcinoma (KOSS; GOMPEL, 2006). O adenocarcinoma in situ a nica leso glandular intraepitelial claramente caracterizada. Essas leses so menos frequentes do que as leses escamosas e esto relacionadas s infeces persistentes por HPV de alto risco oncognico. O tratamento desses adenocarcinomas excisional, a conizao a escolha, mas fundamental a avaliao das margens do cone para preservao do tero (DERCHAIN; LONGATTO FILHO; SYRJANEN, 2005).

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Entre os cnceres invasivos do colo do tero, os adenocarcinomas correspondem a 15%. Em aproximadamente metade dos casos de adenocarcinoma invasor, coexiste o carcinoma escamoso ou uma leso intraepitelial cervical. Quando os adenocarcinomas surgem no canal endocervical, a identificao difcil, pois a leso invisvel ao exame colposcpico principalmente nos estgios iniciais; e tambm os esfregaos cervicais de rotina podem falhar. Um auxlio diagnstico a escovagem endocervical. Quando a interpretao da citologia leva ao adenocarcinoma invasor, possvel sugerir a origem da neoplasia, se cervical, endometrial ou sem especificaes, o que remete a adenocarcinomas de origem uterina (KOSS; GOMPEL, 2006; DERCHAIN et al.; 2004; OLIVEIRA et al.; 2004). Entre os adenocarcinomas, o tipo histolgico mais comum o endocervical, o qual apresenta estruturas glandulares de tamanhos e formas variadas, circundadas por tecido conjuntivo. Internamente, as glndulas so revestidas por clulas malignas cilndricas ou cuboides, que formam estruturas estratificadas e, s vezes, papilas (KOSS; GOMPEL, 2006; SOLOMON; NAYAR, 2005). Quando os tumores invasivos esto em estgios mais avanados, o nvel de anormalidade celular tambm pode ser maior, juntamente com as clulas podem estar elementos necrticos e de inflamao (KOSS; GOMPEL, 2006).

9 CONCLUSO

Sabe-se, atualmente, que ao identificar as leses pr-cancerosas, torna-se possvel o tratamento, a reduo da incidncia de carcinoma invasor e, consequentemente, a mortalidade por esse cncer. visvel a necessidade de programas de rastreamento de alta qualidade para reduo do cncer cervical, como a divulgao do Programa Nacional de Controle do Cncer do Colo do tero e de Mama, para informar e sensibilizar a populao da importncia da realizao do exame.
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