Casos Clnicos

Case Reports

Doena de Tangier: a propsito de um caso clnico

Tangier Disease: a case report
Bernardo Macedo *, Pedro Ramalho Fontes**

Resumo
A Doena de Tangier uma doena gentica extremamente rara (estima-se uma incidncia de 1/120.000.000 pessoas, com menos de 100 casos descritos no Mundo), caracterizada por uma deficincia severa de lipoprotenas de alta densidade (HDL) e cujas manifestaes clnicas so secundrias deposio de colesterol esterificado nos tecidos afectados e para a qual no h tratamento etiolgico conhecido. Os autores descrevem o caso de um homem de 58 anos de idade, enviado consulta de Medicina Interna por hipocolesterolemia marcada, cujo estudo lipdico confirmou tratar-se de uma Doena de Tangier, tendo como manifestao principal uma marcada esplenomegalia com hiperesplenismo. A propsito deste caso faz-se uma breve reviso desta entidade. Palavras chave: Tangier, hipoalfalipoproteinemia.

Abstract
Tangier disease is an extremely rare genetic disease (incidence estimated of 1/120.000.000 person, with less than 100 cases reported worldwide), characterized by severe deficiency of high-density lipoproteins (HDL). The clinical features of this disease are due to increased cholesterol esters accumulation in the affected tissues and no known therapy alters the course of Tangier Disease. We describe a clinical case of a 58 year old man, referred to Internal Medicine for the evaluation of very low total cholesterol, witch study lead to the diagnosis of Tangier Disease, with clinical findings of splenomegaly and hypersplenism. The authors present a brief review of this disease. Key words: Tangier, hypoalphalipoproteinemia.

Introduo A Doena de Tangier, descrita em 1961 por Fredrickson, uma doena gentica autossmica recessiva, secundria a uma deleco de uma base no gene ABCA1 no cromossoma 9 (9q31), da qual resulta uma sntese deficiente de uma protena reguladora do efluxo de colesterol. No complexo metabolismo lipdico, esta protena tem como funo o transporte transmembranar do colesterol intra-celular acumulado nas clulas do sistema reticuloendotelial (moncitos e macrfagos), para as lipoprotenas de alta densidade (apolipoprotena A1 e HDL), com posterior transporte heptico.1-6 Os heterozigotos para esta mutao apresentam em geral apenas alteraes analticas assintomticas (colesterol HDL abaixo do percentil 25), enquanto os homozigotos apresentam habitualmente um quadro clnico de atingimento sistmico, colesterol HDL muito baixo (geralmente inferior a 10 mg/dl) e apolipoprotena A1 muito reduzida (geralmente in-

ferior a 5 mg/dl). H grande heterogeneidade clnica e laboratorial (Quadros I e II), estando a maioria dos doentes em geral assintomtica at por volta dos 50 anos de idade, altura em que o crescimento dos rgos afectados e/ou a doena cardiovascular precoce podem dar sintomas.7-9
Caso clnico Os autores apresentam o caso de um homem de raa branca, de 58 anos de anos idade, natural e residente em Castelo de Paiva, enviado consulta de Medicina Interna por hipocolesterolemia assintomtica (colesterol total de 42 mg/dl e colesterol HDL < 5 mg/dl). um reformado da funo pblica (trabalhador de limpeza), com hbitos tabgicos mantidos (15 UMA) e histria de consumo alcolico excessivo no passado (150 g de lcool/dia), sendo actualmente ligeiro. Tem antecedentes de anemia de causa no esclarecida aos 4 anos e paludismo aos 22 anos, durante o servio militar em frica, sem outros antecedentes pessoais e sem seguimento mdico regular. Da histria familiar refere-se que o pai faleceu aos 83 anos por morte sbita, e a me faleceu aos 78 anos por motivo desconhecido (sofria de diabetes mellitus e de dislipidemia no caracterizada). Tem quatro irmos com idades compreendidas entre os 60 e 65

Servio de Medicina do Hospital So Sebastio, Santa Maria da Feira Recebido para publicao a 27.10.08 Aceite para publicao a 29.07.09

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Casos Clnicos Medicina Interna QUADRO I

Alteraes analticas encontradas na Doena de Tangier Alteraes analticas Baixo nvel de colesterol (Total, HDL e LDL) Baixo nvel de apolipoprotenas A1 e A 2 Elevado nvel de quilomicrons Infiltrao de clulas espumosas nas bipsias de tecidos afectados Pancitopenia

QUADRO III
Valores analticos do doente, admisso na consulta de Medicina Interna Hb (13-17 g/dl) VGM (80-100 fL) Leuccitos (4-10 x 109/L) Plaquetas (150-400 X 109 /L) 14,8 103 4,9 45 1,4 42 3 224 < 4,97 325 4,2

QUADRO II
Manifestaes clnicas da Doena de Tangier Manifestaes clnicas Hipertrofia amigdalina, com colorao alaranjada Reduo da acuidade visual Hepatomegalia Esplenomegalia Linfadenopatia Neuropatia Doena vascular precoce (cardaca e cerebral)

Bilirrubina (0,2- 1,2 mg/dl) Colesterol total ( 170mg/dl) Colesterol HDL (55mg/dl) Triglicerdeos ( 150 mg/dl) Apolipoprotena A1 (110-205 mg/dl ) Vitamina B12 (189-883 pg/ml) cido Flico (3-20 ng/ml)

anos, cujos antecedentes se desconhecem e que no puderam ser avaliados. Tem 5 filhos com idades entre os 18 e 27 anos, tendo sido apenas possvel avaliar duas filhas, uma de 30 anos com um perfil lipdico normal e sem evidncia de doena clnica e outra filha, de 23 anos, que foi estudada na consulta de Medicina Interna por trombocitpenia idioptica, tendo um perfil lipdico com ligeira reduo do colesterol de alta densidade (HDL 24mg/dl) e da apolipoprotena A1 (99mg/dl) e cuja bipsia de mucosa rectal revelou macrfagos de citoplasma espumoso, no tendo at ao momento outras manifestaes da doena, tratando-se provavelmente de heterozigotia para a Doena de Tangier. Os restantes filhos no quiseram fazer qualquer avaliao clnica ou analtica. Na avaliao inicial o doente encontrava-se assintomtico, sem queixas do foro oftalmolgico, otorrinolaringolgico, neurolgico ou hematolgico, sem parestesias ou sensao de enfartamento, sem perdas hemticas ou manifestaes hemorrgicas mucocutneas. Ao exame objectivo era de notar obesidade (IMC de 31,2 kg/m2), orofaringe sem alteraes, esplenomegalia com bao palpvel cerca de 8 cm abaixo do rebordo costal e o exame neurolgico era normal. O estudo analtico (Quadro III) mostrou colesterol total muito baixo, colesterol HDL e apolipoprotena A1 indoseveis, trombocitopenia (45 X 109

/L plaquetas, sem agregados), hiperbilirrubinemia ligeira (indirecta) e haptoglobina indosevel. No apresentava outras alteraes analticas de relevo, no tendo nomeadamente dfice de vitamina B12 ou cido flico, atingimento de outras linhagens celulares hematolgicas (alm das plaquetas), com provas de Coombs directa e indirecta negativas e esfregao de sangue perifrico sem alteraes e sem alterao das bioqumicas hepticas ou evidncia de doena heptica. Fez ecografia abdominal (esplenomegalia homognea macia com um bao de 20 cm eixo longitudinal), endoscopia digestiva alta (xantoma do corpo gstrico, no biopsado) e colonoscopia (aspecto mosqueado difuso da mucosa intestinal, Fig. 1, cuja bipsia revelou histicitos de citoplasma espumoso na mucosa e muscularis mucosa, Fig. 2). A avaliao oftalmolgica mostrou opacidade difusa do estroma corneano. Para rastreio de doena cardiovascular precoce fez ecocardiograma, electrocardiograma, prova de esforo e ecodopller dos vasos do pescoo, que no mostraram alteraes. O perfil lipdico associado ao restante quadro descrito permitiu assim chegar ao diagnstico de Doena de Tangier. O doente continua a ser seguido na consulta de Medicina Interna, tendo tido como intercorrncia (aos 56 anos) um acidente vascular cerebral lacunar

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Case reports Medicina Interna

Imagens microscpicas da bipsia do clon. esquerda imagem de infiltrado da mucosa do clon por clulas espumosas, visveis em maior ampliao na imagem da direita

FIG. 2
Aspecto do clon na endoscopia

FIG. 1 FIG. 1 direito, com recuperao total dos dfices (sensitivos). Embora com alguma hesitao, dadas as referidas alteraes hematolgicas, esteve anti-agregado com cido acetilssaliclico durante alguns meses. Actualmente mantm hiperesplenismo assintomtico (com valores de plaquetas em redor de 40 X 109 /L e leuccitos em redor de 3,5 x 1012 /L), apenas com indicao para cumprir medidas higieno-dietticas (abstinncia alcolica e tabgica, exerccio fsico regular e dieta pobre em gorduras).
Discusso A Doena de Tangier uma entidade extremamente rara, com muito poucos casos descritos no mundo e julga-se que ainda no descrito em Portugal. Tem uma grande heterogeneidade clnica, pelo que alguns autores referem que cada novo caso da doena pode fornecer informao fundamental para o seu melhor conhecimento e para a compreenso dos mecanismos de efluxo de colesterol.8-9 No diagnstico diferencial das hipoalfalipoproteinemias h a considerar outras doenas genticas (Quadro IV), situaes de resistncia insulina (obesidade, diabetes mellitus), frmacos (bloqueadores beta, benzodiazepinas, esteroides anabolizantes, etc), vegetarianismo, neoplasias, hepatopatias, infeces e insuficincia renal. No caso clnico apresentado, apesar de considerarmos que o estudo gentico seria importante (do doente e da famlia), este no efectuado em nenhum laboratrio Portugus, tanto quanto do nosso co-

nhecimento, sendo apenas feito a nvel internacional, no contexto de investigao clnica. A normalidade dos exames neurolgico e otorrinolaringolgico no excluem o diagnstico, pois estas alteraes esto presentes em menos de 50 e 20% dos doentes, respectivamente. Perante valores laboratoriais to expressivos (colesterol total, HDL e apolipoprotena A1 extremamente baixos e triglicerdeos normais), na presena de esplenomegalia sem hipertenso portal, de alteraes oftalmolgicas sugestivas e achados anatomopatolgicos de infiltrao de clulas espumosas no intestino biopsado, podemos afirmar o diagnstico de Doena de Tangier, pois nenhuma das outras doenas causadoras de hipoalfalipoproteinemia se apresenta deste modo. A associao desta entidade com doena cardiovascular prematura no clara, pois apesar do dfice de colesterol de alta densidade estar estabelecido como factor de risco vascular, estes doentes tm igualmente valores muito baixos de colesterol das lipoprotenas de baixa densidade. Evidentemente, os factores de risco vasculares clssicos (idade, sexo, tabagismo, dieta, sedentarismo), podem tambm contribuir para a doena cardiovascular, constituindo o seu controlo a nica atitude teraputica reconhecida at data para estes doentes. Existem algumas descries isoladas de instituio de teraputica hipolipemiante nestes doentes, com melhoria da funo endotelial e aumento do colesterol de alta densidade ou de apolipoproteina A1.10 Em relao ao hiperesplenismo, h dois casos descritos de esplenectomia, com agravamento clnico aps a cirurgia, com depsitos abdominais de clulas espumosas ricas em lpidos (simulando por vezes tumores abdominais), pelo que (de acordo com

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Casos Clnicos Medicina Interna QUADRO IV

Principais Diagnsticos diferenciais de hipoalfalipoproteinemias primrias Doena Hipoalfalipoproteinemia familiar Deficincia familiar de HDL Doena de Tangier Modo de Transmisso AD Mutao gene apo A-I AD Mutao do gene ABCA 1 AR Mutao do gene ABCA 1 Perfil Lipdico HDL CT e LDL N ou HDL CT e LDL HDL CT e LDL Manifestaes Clnicas Doena cardiovascular prematura Perfil bioqumico parecido com Tangier, sem as outras alteraes sistmicas Hipertrofia amigdalina, com colorao alaranjada Reduo da acuidade visual Hepatomegalia Esplenomegalia Linfadenopatia Neuropatia Doena vascular precoce Dependentes da hiperlipidemia

Deficincia de Lipoprotena Lipase

AR

CT N HDL TG CT N HDL TG CT N HDL TG

Deficincia Completa de LCAT Lecitina Colesterol Acil Transferase

AR Mutao do gene LCAT

Doena cardiovascular prematura Nefropatia grave Anemia Opacidades corneanas Opacidades corneanas

Doena do olho de peixe

AR Mutao do gene LCAT

AD- autossmico dominante; AR- autossmico recessivo; CT- colesterol total; HDL- lipoprotenas de alta densidade; LCAT- lecitina-colesterolaciltransferase; LDL- lipoprotenas de baixa densidade, N- normal; TG- triglicerdeos; - elevado, - reduzido

esses autores) a esplenectomia est contra-indicada nestes doentes.11-12 Do que se conhece desta doena, recomendado no seu tratamento a instituio de medidas higienodietticas e de controlo dos factores de risco vasculares clssicos.11-12 O prognstico destes doentes parece estar dependente da presena de doena cardiovascular precoce. Bibliografia
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