Вы находитесь на странице: 1из 12

363

A pesquisa clnica no Brasil Clinical research in Brazil

ARTIGO ARTICLE

Marco Antnio Zago 1

Abstract Strengthening clinical research in Brazil involves the creation, expansion, or consolidation of new centers, and especially the recovery of university hospitals and a stronger link between teaching and research. Interaction between biomedical and basic research is indispensable to generate national knowledge on specific issues and to structure the health technology production sector. Changes in the countrys demographic and epidemiological profile have brought cardiovascular diseases, neoplasms, psychiatric diseases, diseases associated with urbanization, accidents/violence, and diseases of ageing to the list of health research priorities. Brazil still displays important endemics in its epidemiological profile: dengue, malaria, schistosomiasis, Hansens disease, and viral hepatites, among others. Consolidation of research in cellular and molecular biology applied to medicine is indispensable for medical practice in the country to remain up-to-date and competitive, as well as to allow interactions with the productive sector and the implementation of a national biotechnology complex. Key words Clinical research, Scientific and technological development, Research agenda
1 Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, USP. Hemocentro. Rua Tenente Cato Roxo, 2501. 14051-140 Ribeiro Preto SP. marazago@usp.br

Resumo O fortalecimento da pesquisa clnica no Brasil implica a criao, expanso ou consolidao de novos centros, em especial na recuperao dos hospitais universitrios e do fortalecimento do vnculo entre ensino e pesquisa. A interao entre pesquisa biomdica e bsica indispensvel para gerao de conhecimento nacional em questes especficas e para estruturar o setor produtivo de tecnologia ligada sade. As mudanas do perfil demogrfico e epidemiolgico do pas trouxeram para a lista de prioridades de pesquisa em sade doenas cardiovasculares, neoplasias, doenas mentais, doenas associadas a urbanizao, acidentes e violncia, e doenas do envelhecimento. O Brasil ainda apresenta endemias importantes no seu quadro epidemiolgico: dengue, malria, esquistossomose, hansenase e hepatites virais, entre outras. A consolidao da pesquisa em biologia celular e molecular aplicada medicina indispensvel para que a prtica mdica no pas se mantenha atualizada e competitiva, e para permitir interaes com o setor produtivo e implantao de um parque biotecnolgico nacional. Palavras-chave Pesquisa clnica, Desenvolvimento cientfico e tecnolgico, Agenda de pesquisa

364
Zago, M. A.

Introduo
O tema comporta duas abordagens distintas, mas no antagnicas, empregadas em recente reviso no contexto da Conferncia Nacional de Cincia, Tecnologia e Inovao (Zago et al., 2002). Uma primeira maneira de tratar o assunto fazer uma anlise da situao atual da pesquisa clnica no Brasil, procurando projetla no cenrio global e buscando identificar os seus pontos fortes e as debilidades, no sentido de propor correes. Por outro lado, partindo da situao epidemiolgica, de sade pblica e demogrfica do pas, e considerando o cenrio global da medicina, possvel identificar uma agenda de temas e aes que buscam atender a dois objetivos centrais: a melhoria da qualidade de vida da populao brasileira, e o fortalecimento da medicina e da indstria biotecnolgica e farmacutica do pas. Mais polmica, exige um juzo crtico e anlise de valor, que aumentam o seu interesse, pois a proposta que adotarei neste artigo. Essa segunda abordagem tem um pressuposto conceptual e prtico: a pesquisa mdica no se realiza de maneira absolutamente independente da situao prtica do exerccio da medicina e das condies de sade da populao. Em seu limite, uma viso como esta pode levar a restries indesejveis pesquisa clnica e biomdica, prejudicando a liberdade de ao dos cientistas, inibindo sua capacidade criativa e culminando com um tipo de direcionamento cientfico que j se demonstrou desastroso em vrios cenrios. No entanto, inevitvel reconhecer que a pesquisa, em especial a pesquisa biomdica e clnica, no se faz por diletantismo nem apenas em nome de um valor abstrato do conhecimento cientfico. H que haver um equilbrio. Ao mesmo tempo em que necessrio preservar a liberdade de ao do cientista na escolha de temas e objetos de pesquisa, protegendo o exerccio da pesquisa que no visa a resultados imediatamente aplicveis, o custo das atividades cientficas e o papel central do conhecimento cientfico e tecnolgico como fator de independncia nacional exigem uma poltica de longo prazo para orientar os grandes investimentos pblicos na rea, focalizada em problemas cuja soluo pode se refletir em aumento do bem-estar da populao. Para ser efetiva essa poltica deve tambm contemplar a formao de recursos humanos no setor, em especial de graduao e ps-graduao em medicina, e os prprios sistemas de gesto e de

avaliao dos investimentos para o setor de cincia e tecnologia.

Interao da pesquisa clnica com sade pblica e biotecnologia


De uma maneira ampla, pesquisa em sade inclui hoje trs componentes complementares e altamente interdependentes, a saber: a) a pesquisa clnica (incluindo todas as variantes em que o foco o paciente (real ou potencial), isolado ou coletivamente); b) a pesquisa dos sistemas de sade (incluindo sade coletiva, organizao e gesto, epidemiologia); e c) as cincias bsicas e biotecnologia (consideradas em seus aspectos que podem resultar em aplicaes para diagnstico ou tratamento, em grande parte contemplados sob o ttulo de pesquisas biomdicas). Neste artigo no vamos considerar os importantes componentes representados pela pesquisa focalizada nos sistemas de sade ou em cincias bsicas e biotecnologia, mas entendemos que, em conjunto com a pesquisa clnica, devem contribuir fortemente para influenciar as polticas pblicas e resolver problemas atuais da populao brasileira, tais como: 1. demanda crescente por novos servios, resultante do envelhecimento da populao e da rpida inovao da tecnologia mdica voltada ao diagnstico, ao tratamento e readapatao de pacientes com doenas crnicas; 2. persistncia de desigualdades sociais que se refletem na qualidade de vida e da sade, contribuindo para prevalncia de doenas infecciosas e distrbios derivados da misria ou da falta de saneamento; 3. necessidade de otimizar o uso dos recursos disponveis para o setor de sade; 4. crescente importncia dos agravos resultantes ou associados urbanizao e industrializao, tais como violncia, acidentes, alcoolismo e adio a drogas; 5. necessidade de criar uma indstria farmacutica, hospitalar, laboratorial e biotecnolgica prpria, com independncia tecnolgica, capaz de atender s nossas necessidades e participar do esforo de exportao e fortalecimento econmico do pas.

A formao de recursos humanos


Apenas 10%-20% dos cerca de 9.500 mdicos formados anualmente no pas tm contato com

365
Cincia & Sade Coletiva, 9(2):363-374, 2004

o sistema de pesquisa mdica. Considerandose o papel formativo que a pesquisa e o mtodo cientfico tm sobre a educao do mdico, conclui-se que uma parcela significativa dos mdicos brasileiros formada margem desse sistema, no estando preparada para liderar ou pelo menos acompanhar e absorver as inovaes no setor de sade, que so altamente vinculadas ao desenvolvimento cientfico. Neste aspecto, a inovao e o progresso cientfico e tecnolgico so extremamente dependentes da melhora qualitativa do ensino de medicina, que no pode ser desvinculado da formao cientfica e gerao de conhecimento. Essa etapa crtica no apenas para a formao dos futuros pesquisdores como tambm como parte do treinamento do mdico para a compreenso e aplicao de resultados de pesquisas realizadas por outros como para a absoro e utilizao educada dos progressos da medicina aps a sua formao. A ps-graduao vincula-se solidamente pesquisa, pois exige uma massa de orientadores com ttulo de doutor, e a titulao de cada egresso somente pode ser alcanada pela realizao de um trabalho de pesquisa. Mesmo assim, em muitos programas ocorre uma grande influncia da formao profissionalizante e especializao mdica, contribuindo para desvilos de seus focos bsicos: a produo de pesquisa e qualificao de pesquisadores. O panorama neste caso tambm misto: revela um conjunto de instituies que esto executando uma poltica de estmulo pesquisa e de formao de pesquisadores, enquanto mais da metade dos cursos de ps-graduao na rea mdica esto longe de cumprir sua funo central, assumindo, em muitos casos, uma formao profissionalizante. A manuteno de um sistema de avaliao de desempenho da ps-graduao firme e consistente por parte da Capes, combinada com uma poltica de restrio aos programas que no satisfazem s exigncias mnimas e de incentivo queles que procuram atender s metas de incremento de pesquisa, pode ter um grande impacto no aumento da eficincia cientfica da rea mdica.

dos no Sul e Sudeste, em especial universidades federais e estaduais e algumas instituies isoladas. Sem particularizar os detalhes, esta observao conduz a duas concluses importantes: a) necessidade de reduzir o desequilbrio regional, e b) a existncia de uma ampla rede de hospitais universitrios no utilizados adequadamente como sede de pesquisa mdica. Uma poltica de recuperao dos hospitais universitrios parece uma alternativa vivel para ampliar e descentralizar a atual rede de pesquisa em sade, desde que associada qualificao de recursos humanos, em especial formao de pesquisadores, e a uma clara vinculao de recursos a projetos de pesquisa, e no a finalidades exclusivamente assistenciais.

Qual deve ser o foco da pesquisa clnica?


A avaliao das condies de pesquisa mdica e, em especial, uma projeo de prioridades, exige um claro discernimento entre o sistema de sade e o de bem-estar social. Apesar das interaes entre eles, grandes problemas de sade resultantes de falta de saneamento, de educao ou resultantes da misria e do desemprego, no podem ser solucionados com a pesquisa mdica ou social, mas exigem aes governamentais ou institucionais, predominantemente (mas no exclusivamente) pblicas. Por isso, uma anlise crtica dos temas prioritrios de pesquisa mdica e biomdica de interesse para o pas no pode incluir tpicos que, apesar de seu elevado apelo emocional, no podem de fato produzir conhecimento novo capaz de contribuir para a soluo dos problemas de sade resultantes da misria. A pesquisa visa criar novo conhecimento ou reorganizar o conhecimento existente pela anlise crtica. Talvez o elemento central no planejamento de desenvolvimento cientfico na rea mdica deva ser o de reforar a necessidade de adquirir nossa prpria experincia: o Brasil precisa obter seus prprios dados, formular polticas prprias e resolver problemas especficos do pas. Componente adicional a ser considerado o elevado custo dos procedimentos mdicos e de assistncia sade, incluindo o diagnstico, medicamentos, equipamentos mdicos, hospitalares e laboratoriais, entre outros. Parte considervel e crescente desses recursos so direta ou indiretamente transferidos para o exterior. O desenvolvimento de tecnologia nacional, capaz de competir com a importada ou substitu-

Os centros de pesquisa mdica


A pesquisa mdica mais expressiva realiza-se no Brasil predominantemente em cerca de duas dezenas de centros, em sua grande maioria de natureza pblica, fortemente concentra-

366
Zago, M. A.

la, deve tambm constituir uma prioridade, mesmo para temas que no so prioritrios pela sua importncia epidemiolgica no pas.

Tabela 1 Principais causas de morte no Brasil, em 1999. Grupo de doenas Cardiocirculatrias Causas externas Neoplasias Doenas respiratrias Doenas infecto-parasitrias Outras causas
Fonte: Ministrio da Sade

Porcentagem do total 32,3 % 14,7 % 14,5 % 11,2 % 5,8 % 21,5 %

O perfil epidemiolgico da populao brasileira


O perfil epidemiolgico coloca o pas claramente na categoria que o Global Forum for Health Research classifica como dupla carga (<http://www.globalforumhealth.org/>). Em amplas regies do pas, que incluem os grandes centros urbanos e a maior parte das regies Sul e Sudeste, predomina o perfil epidemiolgico prprio de pases com renda elevada (predomnio de doenas no-transmissveis); no entanto, em outras regies, mas tambm convivendo nos grandes centros urbanos mais desenvolvidos, h contingentes de populaes com perfil epidemiolgico prprio de pases de renda baixa, em que as doenas transmissveis, as condies perinatais e maternas e aquelas derivadas de desnutrio tm uma posio proeminente. A complexidade do quadro maior porque no h uma separao exclusivamente geogrfica dos dois perfis epidemiolgicos, mas as populaes afetadas pelos dois padres tm uma distribuio complexa, que ao mesmo tempo determinada pela geografia e vinculada ao perfil socioeconmico. Finalmente, os agravos sade derivados do terceiro perfil epidemiolgico afetam indiferentemente os dois grupos anteriores: alcoolismo, adio a drogas, violncia urbana e rural, acidentes e poluio. De um modo geral, a avaliao com base nas causas de mortalidade mostra um perfil em que predominam as doenas crnico-degenerativas e no-transmissveis, o que representa uma sensvel mudana em relao s dcadas anteriores (Tabela 1). As doenas do aparelho circulatrio representam a principal causa de bitos no pas (32%) e em todas as regies, seguidas pelas causas externas (15%), neoplasias (15%) e doenas do aparelho respiratrio (11%). Entre 1980 e 1999, observaram-se aumento na proporo destas causas e diminuio das doenas infecciosas e parasitrias de 9% para 6% e das afeces originadas no perodo perinatal de 7% para 5% (<http://portal.saude.gov.br/saude/>). Essa modificao do perfil epidemiolgico da populao brasileira tem vrias causas, entre elas o impressionante aumento da proporo de idosos. O desenvolvimento social e eco-

nmico, a melhora do saneamento bsico, da alimentao e da educao, associados evoluo da medicina, tm elevado acentuadamente a expectativa mdia de vida. No Brasil, a expectativa de vida ao nascer sofreu um incremento significativo, saltando de 33,7 anos em 1900 para 63,5 anos em 1980 (Ramos LR et al. 1987), ao qual se associa um aumento, na populao geral, do nmero de pessoas com mais de 80 anos, constituindo a denominada quarta idade. De 1900 a 2025 a populao brasileira ter sido multiplicada por cinco e o segmento de pessoas com mais de 60 anos ter o seu nmero multiplicado por 15, fazendo com que o Brasil passe de 16o (em 1950) para o 6o lugar mundial (em 2025) em nmero absoluto de pessoas com 60 anos ou mais, quando um em cada sete brasileiros far parte do contingente idoso da populao e teremos uma expectativa de vida ao nascer de aproximadamente 73 anos. Desnecessrio enfatizar que esta impressionante e rpida mudana do perfil populacional no s tende a aumentar a importncia das doenas cardiovasculares, pulmonares e neoplsicas como causa de mortalidade e morbidade da populao, mas traz para o topo da lista de prioridades questes prprias dos idosos, como a convivncia com deficincias, diabete, osteoporose e fraturas, Alzheimer e demncias. Como conseqncia, o padro de doenas que provocam internaes e morte nos idosos distingue-se daquele observado na populao geral (tabela 2). Embora no apaream nas tabelas de mortalidade, as doenas mentais ocupam um lugar muito importante pela sua morbidade e prejuzo econmico e repercusso social. Os distrbios mais relevantes nesta categoria incluem ansiedade, depresso e dependncia do lcool.

367
Cincia & Sade Coletiva, 9(2):363-374, 2004

Tabela 2 A morbidade hospitalar (% do total de internaes) e mortalidade proporcional (% dos bitos devidos quela causa) por grupos de doenas, na faixa etria superior aos 60 anos, no ano de 1999. Grupo de doenas Doenas do aparelho respiratrio Doenas do aparelho circulatrio Doenas do aparelho digestivo Doenas do aparelho geniturinrio Doenas infecciosas e parasitrias Neoplasias Leses e envenenamentos Transtornos mentais Demais causas
Fonte: Datasus.

Internaes 21,42% 28,76% 9,95% 6,05% 5,80% 4,43% 4,16% 2,05% 17,34%

Mortalidade 15,45% 45,51%

3,54% 16,57% 3,20% 15,73%

Grandes temas de pesquisa clnica


Consoante o exposto, alguns temas devem necessariamente fazer parte de uma agenda de prioridades para as pesquisas em medicina clnica no Brasil. Esta no uma lista clssica de prioridades para pesquisa que alguns organismos ou grupos desastradamente procuram elaborar. Essas listagens padecem de dois defeitos: a) para serem amplas e inclusivas resultam muitas vezes em enumeraes infindveis que incluem tudo ou quase tudo, perdendo, pois, qualquer sentido prtico; ou b) enumeram algumas doenas ou condies segundo a viso de um alguns, criando mal-estar pela no-incluso deste ou daquele tema. Acredito que a) o perfil epidemiolgico da populao brasileira, b) as projees de evoluo demogrfica, c) a necessidade do desenvolvimento da indstria farmacutica e biotecnolgica no pas projetam um cenrio de temas que obrigatoriamente se consolidaro, sem necessidade de dirigismo. Cncer O cncer constitui a terceira causa de morte no pas, e a tendncia aumentar sua relevncia medida que aumenta a expectativa de vida da populao e h uma reduo de mortalidade por doenas transmissveis. Para o ano de 2001 projetou-se a ocorrncia de cerca de 305.330 casos novos de cncer no pas e cerca de 117.500 mortes causadas pelas diferentes formas da doena, predominando os cnceres do sistema respiratrio, estmago, mama, prstata e coloretal (Instituto Nacional do Cncer, 2001).

A importncia crescente deste grupo de doenas no tem sido acompanhada de aumento proporcional do esforo de investigao e de investimentos para pesquisa, apesar de ter ocorrido um sensvel progresso nos ltimos anos, revelado por: Aumento da competncia profissional mdica para diagnstico e tratamento de cncer, concentrada ainda em alguns hospitais e centros universitrios, embora haja uma tendncia a se difundirem. Esta proficincia envolve principalmente a rea cirrgica, a manipulao de quimioterpicos e suporte ao paciente com cncer e imunodeprimido. Os mtodos diagnsticos mais precisos e invasivos so ainda de uso restrito, pela carncia de pessoal treinado e pelos altos custos envolvidos, assim como abordagens especiais de tratamento. Por exemplo, ainda h um nmero restrito de centros no pas que realizam rotineiramente o transplante alognico de medula ssea, uma forma bem-estabelecida de tratamento de neoplasias hematolgicas. Aumento dos artigos e dos projetos de pesquisa na rea de oncologia, incluindo numerosos projetos que tratam de aspectos bsicos, moleculares ou de aplicao de conhecimentos bsicos rea clnica, e no apenas testes de medicamentos. Um expressivo esforo recente de pesquisa em cncer no pas envolveu uma iniciativa conjunta (ao provocada e no de demanda) da Fapesp e do Ludwig Institute for Cancer Research, e representa um excelente exemplo da associao da pesquisa mdica com pesquisa bsica para gerao de conhecimento genuinamente nacional em questes especficas (Bonalume Neto, 1999; Souza et al., 2000; Dias Neto et al., 2000).

368
Zago, M. A.

Estabelecimento e modernizao de hospitais e institutos dedicados ao tratamento e estudo do cncer. Uma agenda incompleta de tpicos que devem focalizar a ateno da pesquisa de cncer no pas nos prximos anos inclui: a) variaes da expresso gnica em tumores, relao de alteraes gnicas especficas com a suscetibilidade doena, sua gnese, evoluo e resposta teraputica; b) associao de mecanismos celulares e variaes histopatolgicas com a evoluo e resposta ao tratamento; c) desenvolvimento de novas abordagens teraputicas com base nos conhecimentos de biologia celular e molecular; d) identificao de fatores de risco e fatores ambientais associados aos diversos cnceres e propostas de estratgias de preveno; e) estabelecimento e manuteno de registros de base populacional; f ) desenvolvimento e aperfeioamento de estratgias de tratamentos quimioterpicos, radioterpicos, com agentes biolgicos ou transplantes, em especial por meio de testes clnicos em grupos de colaborao; g) desenvolvimento de estratgias de tratamento para reduzir as mutilaes, e de abordagens educativas e de apoio para recuperao dos pacientes; h) fatores determinantes de qualidade de vida, e manuteno da autonomia e capacidade funcional. Geriatria e gerontologia A identificao de prioridade deve levar em conta o peso dos diferentes problemas de sade entre idosos e a situao atual da pesquisa em geriatria no pas. Os informes epidemiolgicos do SUS apontam as doenas do aparelho circulatrio, as neoplasias e as doenas do aparelho respiratrio como as principais causas de bito e de hospitalizao aps os 60 anos de idade. A elevada freqncia de doenas crnicodegenerativas em idosos aumenta o uso de recursos hospitalares. O aumento da utilizao de recursos de sade hospitalares e ambulatoriais, com implicaes econmicas srias e evidentes (j demonstradas em outros pases), eleva o envelhecimento populacional condio de grave problema de sade pblica. A abordagem correta desses pacientes s pode ser atingida pelo treinamento adequado de profissionais da rea de sade, e pelo estmulo pesquisa em temas relacionados com o envelhecimento, desde a compreenso de suas bases biolgicas e moleculares (como as demncias, as alteraes do metabolismo energtico, protico e

sseo em idosos, e o cncer), como de temas diretamente relacionados com a assistncia sade, a manuteno da qualidade de vida, da autonomia e de funes da vida diria. As doenas neurodegenerativas, incluindo a doena de Alzheimer e outras demncias, apesar de no sobressarem nas estatsticas de internaes hospitalares, tm prevalncia importante nesta faixa etria, estimada de 5% aos 65 anos e duplicada a cada cinco anos, aps essa idade. A pesquisa de sade deve ainda focalizar as grandes sndromes geritricas como: incontinncia urinria, quedas, iatrogenia, instabilidade homeosttica, estado confusional agudo, e alteraes metablicas como diabete, desnutrio e osteoporose. A expanso e a consolidao da pesquisa em geriatria no pas depender de desenvolvimento de duas vertentes: a) ensino e treinamento, em todos os nveis, como a incluso da geriatria nos currculos de medicina, expanso da residncia mdica e dos programas de psgraduao; b) ao positiva dos rgos financiadores no sentido de estimular a pesquisa em geriatria e gerontologia, em especial a pesquisa fundamental e aquele que pode dar resultados prticos para a ateno sade do idoso. Nessa perspectiva, podem ser apontados alguns tpicos especiais de pesquisa para o desenvolvimento da gerontologia no pas: a) mecanismos biomoleculares do envelhecimento, em especial sua compreenso do ponto de vista de biologia celular, molecular e bioqumico; b) metabolismo energtico, protico e sseo em idosos; c) biologia molecular, bioqumica e fisiologia das demncias; d) estudos em doenas cardiovasculares, especialmente aqueles relacionados com a aterosclerose, a insuficincia do miocrdio e a hipertenso; e) bases moleculares e tratamento do cncer; f) ndices e fatores determinantes de qualidade de vida; g) manuteno da autonomia e capacidade funcional; h) instrumentos e escalas de avaliao cognitiva, funcional, do humor e de outras esferas. Sade mental A prevalncia aproximada de transtornos mentais da populao adulta no Brasil da ordem de 30% no perodo de um ano enquanto que cerca de 20% da populao adulta demanda algum tipo de ateno em sade mental num perodo de 12 meses (Almeida-Filho N et al., 1992; 1997). Entre as mulheres so mais comuns os transtornos de ansiedade (9,0%), trans-

369
Cincia & Sade Coletiva, 9(2):363-374, 2004

tornos somatoformes (3,0%) e transtornos depressivos (2,6%), enquanto que na populao masculina a dependncia ao lcool aparece como o problema mais importante (8%), seguindo-se os transtornos de ansiedade (4,3%) (Mari, 1987). Os transtornos psiquitricos na comunidade so mais freqentes na populao feminina, aumentam com a idade e apontam para um excesso no estrato de baixa renda (Mari, 1992). Tomando-se como base o clculo de YLDs (Years Lost for Disabilities), que estima o perodo que um determinado indivduo vive com uma determinada incapacitao, chega-se ao diagnstico da magnitude do efeito que os transtornos mentais exercem na sade geral da populao. Entre as dez condies de maior incapacidade no mundo todo (estimadas pelos YLDs), cinco so devidas a transtornos mentais: depresso, dependncia ao lcool, esquizofrenia, transtorno afetivo bipolar e transtorno obsessivo compulsivo (Murray & Lopez, 1996). O aumento da longevidade e a melhora dos indicadores de sade, das ltimas dcadas, colocaram os transtornos mentais entre as cinco condies mais importantes de sade pblica no Brasil (levando-se em conta os custos diretos e aposentadorias por invalidez), aproximando-os do cncer, das doenas cardiovasculares e das doenas infectocontagiosas. A pesquisa nesta rea sofreu uma forte influncia do aprimoramento do processo de avaliao da Capes, que reforou sua importncia no contexto dos cursos de ps-graduao (Mari & Zago, 2002). Houve um crescimento importante na produo de artigos cientficos nos ltimos anos, mas que ainda no acompanhou o crescimento de outras reas da sade. Este aprimoramento da avaliao dos programas de ps-graduao deveu-se principalmente aceitao da relevncia da produo intelectual, aferida pela qualidade dos veculos cientficos, como elemento central de julgamento, desestimulando orientadores que no apresentavam familiaridade com o mtodo cientfico e produziam predominantemente livros e artigos em revistas locais no arbitradas por especialistas externos. A dependncia ao lcool surge como a condio mais importante de sade mental no Brasil. Cerca de 8% da populao adulta masculina necessita de algum cuidado mdico face ao uso nocivo de lcool, no perodo de um ano, sendo o lcool responsvel por aproximadamente 40%-50% dos casos novos internados

em hospitais psiquitricos, que pode no ser o melhor local de tratamento dessa populao. H uma carncia de estudos de custo efetividade para comparar o tratamento hospitalar tradicional com o custo do tratamento em unidades de desintoxicao breve nos hospitais gerais. Como resultado, tanto as pesquisas das bases biolgicas como as relacionadas com o cuidado do dependente devem ser estimuladas. A mudana de perfil demogrfico, com predomnio da populao urbana em relao rural, pode estar associada ao excesso de transtornos psiquitricos menores (principalmente estados de ansiedade). Esta mudana migratria resultou na acentuao de condies habitacionais precrias, dificuldade de insero ocupacional, falta de lazer, e a violncia decorrente da desigualdade social, e recomenda o desenvolvimento ou intensificao de pesquisas relacionadas sade mental em reas urbanas carentes. Paralelamente, o aumento da longevidade e reduo das taxas de fertilidade resulta no incremento dos transtornos mentais da terceira idade (depresso e estados demenciais entre outros). Doenas cardiovasculares Representam a primeira causa de morte em todas as regies do pas, essencialmente em virtude de dois componentes, a hipertenso arterial e suas conseqncias e a aterosclerose em suas vrias formas. A escassez de dados prprios relacionados a fatores de risco e fatores prognsticos, a grande diversidade regional que se reflete em hbitos alimentares, estilos de vida e padres de assistncia mdica, e uma grande diversidade de contribuies tnicas so alguns dos elementos que tornam mais complexas as pesquisas nesta rea em nosso pas. Algumas reas, indicadas a seguir, so de interesse especial em cardiologia no Brasil, em vista da alta incidncia de casos, de sua gravidade quanto a morbi-mortalidade e dos custos que acarretam. Aterosclerose: compreendendo as formas coronria, cerebral e vascular perifrica. Alguns tpicos podem ser citados especificamente: a) fatores de risco tradicionais e novos (homocistena, HDL baixo, sndrome plurimetablica); b) mecanismos de instabilizao de placas; c) deteco no-invasiva da doena; d) viabilidade miocrdica; e) marcadores genticos de aterosclerose; f ) preditores evolutivos quanto s vrias formas de apresentao da doena; g) in-

370
Zago, M. A.

fluncia de dietas, ao de plantas tropicais atravs de flavonides; h) disfuno endotelial. Hipertenso arterial: doena complexa, multifatorial, que resulta do desequilbrio de mltiplos sistemas, cada um deles como uma regulao complexa, conseqncia da interao de genes e fatores ambientais. Conhecer cada um dos componentes de cada sistema, identificar os genes, conhecer a sua regulao, estabelecer a correlao entre marcadores genticos e funcionais, e no menos importante, estudar a importncia relativa de cada um dos sistemas e saber como eles funcionam integradamente, o grande campo de pesquisa para as prximas dcadas na rea da hipertenso e das doenas cardiovasculares. Alguns tpicos poderiam ser citados: a) mapeamento dos genes da hipertenso; b) aspectos moleculares da regulao do sistema renina-angiotensina; c) anlise do componente neurognico; d) anlise do sistema xido ntrico/endotlio; e) papel e formato do treinamento fsico. Arritmias: vias finais comuns que levam morte em vrias situaes clnicas, como insuficincia coronria e insuficincia cardaca congestiva, na qual as mortes sbitas, por arritmias, representam aproximadamente 35% da mortalidade. Arritmias supraventriculares e ventriculares representam grande nmero de casos e implicam enormes custos para diagnstico e tratamentos. Esses tratamentos necessitam de anlise quanto eficincia e custos. Tpicos gerais de interesse incluem: a) mecanismos fisiopatolgicos; b) drogas; c) desfibriladores; d) marca-passos; e) ablao; f) estudo da fisiopatologia de arritmias em doena de Chagas e outras cardiomiopatias, e insuficincia coronria; g) novas tcnicas para tratamento de arritmias de alto risco: comparao entre drogas, ablao e desfibriladores. Doenas infecciosas e condies prevalentes na infncia A despeito do reconhecido progresso da situao de sade do pas, que se expressa, entre outros indicadores, pela queda na mortalidade infantil e pelo controle das principais doenas imunoprevinveis, o quadro epidemiolgico brasileiro ainda comporta endemias importantes: dengue, malria, esquistossomose, doena de Chagas, filariose, hansenase, tuberculose, HPV e hepatites virais, entre outras. Ele est includo nos chamados pases endmicos para doenas tropicais pela Organizao Mundial

de Sade (Buss, 2002). A dengue, por exemplo, representa a mais importante arbovirose do mundo e entre as doenas re-emergentes a que constitui o mais importante problema de sade pblica (Tauil, 2002). Com tendncia constante de queda, a mortalidade infantil atingiu, em 1999, 31,8 bitos por mil nascidos vivos, com maior participao do componente neonatal (20,1 por mil). Apesar do declnio em todas as regies, os valores mdios ainda so elevados, sendo maiores no Nordeste (52,4) e no Norte (33,9). As menores taxas se encontram nos Estados das regies Sul e Sudeste, com destaque para o Rio Grande do Sul com 15,1 bitos por mil nascidos vivos (<http://portal.saude.gov.br/saude/>). Estes dados apontam para a importncia crescente da pesquisa relacionada s causas no-infecciosas e nutricionais de mortalidade e morbidade na infncia, entre as quais as doenas geneticamente determinadas. Destas, a mais importante a anemia falciforme. Com prevalncia mdia de heterozigotos de cerca de 2%3% na populao geral, a doena monognica mais comum do Brasil (Zago et al., 1983; Zago & Costa, 1985). Embora predomine ainda entre as afro-descendentes, a miscegenao crescente vai fazendo dela uma doena sem vnculo claro com a etnia. A gravidade da doena, que produz morte sbita na infncia, numerosas complicaes infecciosas, acidente vascular cerebral e reduz signficativamente a expectativa de vida, exige programas de atendimento especial e deteco precoce, incluindo o screening neonatal (Zago, 2001). Alm disso, necessita de pesquisas focalizadas na evoluo clnica e peculiaridades da doena em nosso ambiente. A mortalidade proporcional por doena diarrica aguda e por infeco respiratria aguda, em menores de cinco anos, mostra queda no perodo 1994-1999, em todas as regies, e alcanou, em 1999, 5,5% e 6,4%, respectivamente. A proporo de mortes por doena diarrica aguda elevada no Nordeste (10%) e baixa no Sudeste (2,7%) valores altos geralmente esto associados a condies insatisfatrias de saneamento e de ateno sade da criana. A mortalidade por infeco respiratria aguda apresenta menor heterogeneidade entre as regies, com percentuais acima da mdia nacional para o Norte e o Sudeste (cerca de 7%). Para a maioria das doenas infecciosas so bem conhecidos a etiologia, os mecanismos de transmisso e o espectro de manifestaes clnicas. Os principais tpicos de pesquisa, que

371
Cincia & Sade Coletiva, 9(2):363-374, 2004

podem concorrer para solues prticas, envolvem a identificao de fatores que contribuem para determinar a gravidade do quadro clnico e sua evoluo, mtodos diagnsticos mais simples, rpidos e seguros, e novas abordagens teraputicas e de profilaxia. Neste contexto, o desenvolvimento de vacinas constitui um ponto central, de importncia dupla, pois as vacinas representam uma das mais eficientes e menos dispendiosas formas de controle de doenas infecciosas, e em segundo lugar porque existe no pas competncia para planejamento e produo. De fato, dois centros tm tradio e capacidade instalada para produo de vacinas (Instituto Butant <http://www.butantan.gov.br>, e a Fundao Oswaldo Cruz por meio de BioManguinhos <http://www.bio.fiocruz.br>), e numerosas iniciativas de pesquisadores brasileiros inserem-se neste tema, que deve constituir um tpico prioritrio na agenda de pesquisa em sade. Duas outras questes vm assumindo dimenses bastante significativas: as infeces em imunodeprimidos e infeces hospitalares. Em ambos os casos necessitamos adquirir nossa prpria experincia nacional e regional, pois vrios de seus aspectos, como agentes etiolgicos mais comuns, variaes nas manifestaes clnicas, suscetibilidade aos antibiticos e quimioterpicos, e hbitos da equipe de sade so muito dependentes de fatores locais, como variabilidade gentica da populao, condies de atendimento hospitalar, condies socioeconmicas e culturais, treinamento da equipe de sade, entre outros. O crescimento da importncia desses temas liga-se aos outros fatores j citados, como crescimento da populao de idosos, aumento da incidncia de neoplasias, aumento dos tratamentos altamente invasivos em unidades de terapia intensiva e transplantes, e a infeco por HIV e sua conseqente imunodepresso. Finalmente, um tpico que merece ateno particular, vinculado s doenas infecciosas, a resistncia s drogas, em especial da tuberculose e malria.

Biologia molecular e celular


medida que a revoluo causada pela nova gentica (Weatheral, 1985) transferiu-se das bancadas da investigao bsica para as aplicaes clnicas, inicialmente no diagnstico e preveno de doenas monognicas, e a seguir

para as doenas complexas, os mtodos diagnsticos e de investigao baseados na biologia molecular vo se consolidando e chegam aos pequenos laboratrios do interior. Dos mtodos relativamente simples de deteco de mutaes no DNA, estamos evoluindo para abordagens que permitem identificar padres diversos de expresso gnica, com aplicaes diagnsticas, preventivas e para intervenes teraputicas. As abordagens de manipulao, separao e expanso ex vivo de diferentes clulas progenitoras obtidas de embries de sangue de cordo umbilical e de adultos tornaram-se uma realidade que promete modificar muitas das prticas mdicas em curto prazo. Muitos so mtodos que esto ainda em fase experimental, mas a perspectiva de virem a ser tecnologias de ampla aplicao no futuro exige a participao ativa dos pesquisadores brasileiros para evitar uma exagerada dependncia externa futura Qual nossa posio neste panorama? Um conjunto de iniciativas da Fapesp <http://www. fapesp.br>, do MCT e do CNPq articulou em curto tempo uma ampla qualificao de pesquisadores e a expanso da infra-estrutura de mais de uma centena de laboratrios no pas para a pesquisa em genmica e biologia celular. Recente relatrio de uma comisso de especialistas da Organizao Mundial da Sade reconhece a posio de destaque alcanada pelo Brasil neste campo (WHO, 2002). O sucesso alcanado por esses programas na rea bsica (Collins, 2000) est se transferindo para as aplicaes clnicas: a utilizao de mtodos de biologia molecular para diagnstico e preveno de doenas j rotineira em muitos centros. Iniciativas em curso envolvem o uso de numerosos marcadores moleculares como fatores de risco ou de prognstico, avaliao de expresso gnica em doenas especficas e seu valor diagnstico e prognstico, manipulao de clulas para tratamento de cncer e transplantes para regenerao de tecidos destrudos ou constitutivamente anormais, organizao de bancos de sangue de cordo umbilical, entre outros. Alguns aspectos da genmica so reconhecidos como importantes para garantir a sade dos pases em desenvolvimento, incluindo (WHO, 2002): doenas hereditrias da hemoglobina, resistncia inata a doenas infecciosas, o diagnstico de doenas infecciosas, resistncia a drogas de agentes infecciosos, farmacogenmica e as doenas no-infecciosas, em especial o cncer. As recomendaes para seu de-

372
Zago, M. A.

senvolvimento contemplam a colaborao internacional e regional, fortalecimento dos instrumentos de comunicao (entre cientistas e com a populao) e da bioinformtica. A consolidao desta rea, transferindo para a clnica as aplicaes da biologia molecular e celular, indispensvel no apenas para que a prtica mdica no pas mantenha-se atualizada e competitiva, mas tambm para permitir as interaes com o setor produtivo para implantar um parque biotecnolgico nacional. A competncia alcanada pelo pas neste setor deve servir de base para o desenvolvimento de uma indstria biotecnolgica de aplicao mdica, em especial para produo de vacinas e outras protenas de aplicao mdica (como hormnios e fatores de coagulao).

As relaes entre a indstria farmacutica e os centros de pesquisa mdica


Como j apontado, grande parte da pesquisa mdica e biomdica do pas se faz em cerca de duas dezenas de instituies quase que exclusivamente pblicas vinculadas a universidades e em muitos casos a hospitais universitrios. Uma srie recente de trs artigos na mais prestigiosa revista mdica americana, The New England Journal of Medicine (Stelfox et al., 1998; Angell, 2000; Bodenheimer, 2000; Correspondence, 2000) chamou a ateno para um problema de importncia crescente: as relaes cada vez mais intranqilas entre as instituies acadmicas e a indstria farmacutica e de biotecnologia. Essas relaes, no entanto, precisam ser esclarecidas e normalizadas, pois encontram-se no centro da questo da pesquisa mdica aplicada. A indstria farmacutica ocupa uma posio insubstituvel no cenrio mdico atual: ela quem pe disposio de pacientes e mdicos os medicamentos que, em ltima instncia, consubstanciam a sntese de grande parte da pesquisa mdica e biolgica. Para assegurar a eficincia e segurana do produto a indstria deve promover testes em humanos. Alm de vencer todas as etapas exigidas pelas agncias reguladoras (em particular Food and Drug Adminstration FDA, nos Estados Unidos) (Spilker, 2004) a indstria procura ganhar a confiana da classe mdica e sobrepujar os concorrentes, por meio de publicaes em revistas mdicas e o envolvimento de figuras que tm visibilidade e podem, pela sua participao no

processo, como autores, conferencistas, participantes de mesas-redondas e cursos de atualizao, ajudar a convencer seus colegas a prescrever aquele medicamento. Este o ponto em que o interesse da indstria se superpe aos interesses de parcela dos membros das instituies acadmicas (especialmente mdicos de departamentos clnicos e cirrgicos, e de hospitais universitrios), que controlam os servios que dispem de melhores condies de diagnstico e seguimento de pacientes, e eram participantes privilegiados do processo de planejamento dos testes. Mais recentemente esta dependncia da indstria farmacutica em relao s instituies acadmicas reduziu-se, uma vez que surgiram empresas mdicas especializadas em testar medicamentos, quer no ambiente hospitalar como na comunidade. Tambm as empresas passaram a contratar especialistas que fazem todo o planejamento dos testes, restando aos participantes um papel operacional. Este tipo de evoluo afastou ou quase extinguiu as avaliaes independentes sobre medicamentos, planejadas e conduzidas exclusivamente pelas instituies acadmicas, e assegurou um firme controle da indstria farmacutica sobre esta atividade, na qual aplica anualmente cerca de US$ 6 bilhes, controlando cerca de 70% de todos os investimentos em testes clnicos de medicamentos (Bodenheimer, 2000). H substancial evidncia sobre o efeito deletrio que esta interferncia crescente da indstria tem sobre atividades que deveriam ter um perfil exclusivamente acadmico (Angell, 2000; Bodenheimer, 2000), dos quais o mais importante a perda de objetividade cientfica produzindo vis favorvel aos interesses da indstria (Stelfox et al., 1998). As evidncias so suficientes para sustentar a noo de que os desvios ocorrem, embora no de uma forma intencional, sendo as situaes mais graves representadas por conflitos entre pesquisadores e as companhias (visando impedir a publicao de resultados desfavorveis), a perda do controle sobre os dados, a edio e a publicao do trabalho. Os efeitos sobre instituies universitrias so igualmente preocupantes: a) utilizao da capacidade de pesquisa (infra-estrutura e pessoal) da universidade para atender a um interesse comercial; b) reforo do poder dos grupos com capacidade de testar medicamentos, independentemente de seu desempenho acadmico; c) estmulo, por parte de administrado-

373
Cincia & Sade Coletiva, 9(2):363-374, 2004

res de universidades e hospitais, dessa nova forma de angariar recursos. Acresce que as companhias pagam de maneira irregular e pouco expressiva aos pesquisadores acadmicos brasileiros, e estes recursos muito raramente so controlados pelas instituies e investidos no seu interesse. Uma conseqncia indesejvel para ambas as partes a crescente perda de credibilidade da comunidade mdica com relao aos resultados destas pesquisas ou testes. Muito tem contribudo para isso a identificao dos vieses dos resultados de estudos apoiados pela indstria em comparao com os resultados de estudos no-subvencionados, e a revelao da hierarquia organizacional que preside seu planejamento, execuo e divulgao, que inclui o convite a cientistas eminentes para associarem seu nome divulgao do trabalho escrito por ghostwriters contratados pela indstria. Finalmente h que se considerar um aspecto particular desta relao entre universidade e indstria no Brasil. O emprego da capacidade clnica brasileira para testes de medicamentos no contribuiu para reforar a indstria nacional, divergindo de outras situaes, em que a universidade tem (ou pode ter) um papel crtico para o desenvolvimento tecnolgico e econmico do pas, reforando a indstria genuinamente nacional. Certamente as instituies mdicas e universitrias precisam reavaliar suas relaes com a indstria, no sentido de atender ao interesse pblico. Consoante afirmam Martin e Kasper (2000), as escolas e professores de medicina esto em uma posio difcil: so os guardies dos investimentos pblicos em pesquisa biomdica e ao mesmo tempo esto na vanguarda dos progressos cientficos que tm que ser traduzidos em benefcios pblicos pela indstria. A pesquisa em que novos medicamentos, agentes biolgicos ou equipamentos mdicos so testados em pacientes deve ser conduzida de forma que no exista a possibilidade (ou mesmo a desconfiana) de que o julgamento do pesquisador seja obscurecido pela perspectiva de ganho financeiro. H no momento duas abordagens, complementares entre si, para reduzir os aspectos negativos apontados nesta relao: a revelao detalhada de todos os potenciais conflitos de interesse de cada pesquisador, e os comits institucionais de controle. No primeiro caso, todos os autores de trabalhos publicados, comunicaes em congressos, conferencistas em eventos mdicos, deveriam enunciar todas as formas de vnculos financeiros com a indstria (isto in-

clui, por exemplo, apoio a viagens e pr-labore). Recentemente os editores de 12 revistas mdicas de alta projeo (Davidoff et al., 2001; Campbell, 2001) decidiram que quando autores submetem um manuscrito, seja um artigo ou carta, eles so responsveis por revelar todas as relaes financeiras e pessoais entre eles e terceiros que possam causar vis ao seu trabalho. Para evitar ambigidade, os autores devem esclarecer explicitamente se existem ou se no existem potenciais conflitos de interesse. Os autores devem revelar os potenciais conflitos de interesse aos participantes dos estudos, e devem acrescentar ao manuscrito a informao se de fato fizeram isso. Nesta mesma linha, h uma tendncia a incluir nos artigos que contemplam grandes estudos de teste de medicamentos, informaes sobre a hierarquia de organizao do trabalho (como, por exemplo, quem foi o responsvel pelo planejamento do trial, quem se responsabilizou pela anlise estatstica global, quem redigiu o manuscrito). Quanto segunda abordagem, h ainda grande variao, mas muitas das grandes instituies norte-americanas dispem de comisses e instituies (diferente das comisses de tica mdica ou em pesquisa, que focalizam principalmente o respeito aos interesses dos pacientes) que monitoram o envolvimento de seus docentes e mdicos com a indstria, e fixam diretrizes ticas, de conduta e de vantagens financeiras. Longe de representar um empecilho participao da academia na pesquisa clnica de interesse da indstria, esta soluo d-lhe uma caracterstica institucional, removendo o aspecto de interesse pessoal do mdico ou docente, e garantindo ateno prioritria ao interesse pblico. Em alguns casos a negociao dos contratos de prestao de servio se faz diretamente entre as instituies industriais e acadmicas. Em resumo, as inter-relaes entre a indstria farmacutica e a comunidade acadmica so necessrias, podem ser benficas para ambas as partes e atender ao interesse pblico, desde que respeitados limites ticos e cdigos de conduta que protejam o processo contra desvios voluntrios ou involuntrios, estes ltimos muito mais freqentes.

374
Zago, M. A.

Agradecimentos
O presente texto de responsabilidade exclusiva do seu autor. No entanto, os conceitos e opinies expressas derivam de colaboraes em trabalhos anteriores e discusses com outros pesquisadores, em particular Jair J. Mari, Protsio L. da Luz, Jos R. Carvalheiro, Eduardo Ferriolli, Jlio C. Moriguti e Dimas T. Covas.

Referncias bibliogrficas
Almeida-Filho N et al. 1992. Estudo multicntrico de morbidade psiquitrica em reas urbanas brasileiras (Braslia, So Paulo, Porto Alegre). Revista ABP-APAL 14(3):93-104. Almeida-Filho N et al. 1997. Brazilian multicentric study of psychiatric morbidity. British Journal of Psychiatry 171:524-529. Angell M 2000. Is academic medicine for sale? New England Journal of Medicine 342:1516-1518. Bodenheimer T 2000. Uneasy alliance. Clinical investigators and the pharmaceutical industry. New England Journal of Medicine 342:1539-1544. Bonalume Neto R 1999. Brazilian scientists team up for cancer genome project. Nature 398:450. Buss PM 2002. Genmica e sade pblica. Cadernos de Sade Pblica 18:554-555. Campbell P 2001. Declaration of financial interests. Nature 412:751. Collins P 2000. Fruits of cooperation. The Economist, ed. 8180, July 22-29. Correspondence 2000. Is academic medicine for sale. New England Journal of Medicine 343: 508-510. [Alm dos trs artigos originais, a leitura da correspondncia provocada por um deles to ilustrativa quanto o prprio artigo]. Davidoff F et al. 2001. Sponsorship, authorship, and accountability. New England Journal of Medicine 345: 825-827. Dias Neto E et al. 2000. Shotgun sequencing of the human transcriptome with ORF expressed sequence tags. Proceedings of the National Academy of Sciences of USA 97:3491-3496. Instituto Nacional do Cncer 2001. Estimativas de incidncia e mortalidade por cncer no Brasil. Ministrio da Sade, Brasil. Mari JJ 1987. Morbilidad psiquitrica en centros de atencin primaria. Boletin de la Oficina Sanitaria Panamericana 104(2):171-181. Mari JJ 1992. Desigualdade social e sade mental no Brasil. Boletim de Psiquiatria 25:5-10. Mari JJ & Zago MA 2002. O Brasil no cenrio cientfico. Tendncia/Debates. Folha de S. Paulo, 31 de maio de 2002. Martin JB & Kasper DL 2000. In whose best interest? Breaching the academic-industrial wall. New England Journal of Medicine 343:1646-1649. Murray CJL & Lopez AD 1996. The Global Burden of Disease. A comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries, and risk factors in 1990 and projected to 2020. The Harvard School of Public Health, World Health Organization and The World Bank, Harvard University Press, Boston. Ramos LR et al. 1987. Envelhecimento populacional: uma realidade brasileira. Revista de Sade Publica 21:211224. Souza SJ et al. 2000. Identification of human chromosome 22 transcribed sequences with ORF expressed sequence tags. Proceedings of the National Academy of Sciences of U S A 97:12690-12693. Spilker BA 2004. The drug development and approval process. Disponvel em <http://www.phrma.org>. Stelfox HT, Chua G, ORourke K & Detsky AS 1998. Conflict of interest in the debate over calcium-channel antagonists. New England Journal of Medicine 338:101-106. Tauil PL 2002. Critical aspects of dengue control in Brazil. Cadernos de Sade Pblica 18:867-871. Weatheral DJ 1985. The new genetics and clinical practice. (2a ed.). Oxford University Press, Oxford. WHO 2002. Genomics and world health. Report of the Advisory Committee on Health Research. Zago MA 2001. Anemia falciforme e doenas falciformes. Manual de Doenas mais Importantes, por Razes tnicas, na Populao Brasileira Afro-Descendente. Srie A. Normas e Manuais Tcnicos no. 123, Ministrio da Sade, Braslia. Zago MA & Costa FF 1985. Hereditary haemoglobin disorders in Brazil. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 79:385-388. Zago MA, Costa FF, Tone LG & Bottura C 1983. Hereditary hemoglobin disorders in a Brazilian population. Human Heredity 33:125-129. Zago MA, Mari JJ, Carvalheiro JR, Silva LJ & Luz PL 2002. rea de cincias da sade. Academia Brasileira de Cincias. Contribuies para a Conferncia Nacional de Cincia, Tecnologia e Inovao. Parcerias Estratgicas (Edio Especial), vol. 4. Artigo apresentado em 8/12/2003 Aprovado em 17/2/2004 Verso final apresentada em 2/3/2004

Похожие интересы