GRANULACIN

Dra. Mireia Oliva i Herrera

La granulacin es el proceso por el cual las partculas primarias de polvo se preparan para adherirse y formar estructuras mayores con mltiples partculas, que se conocen como grnulos. Los grnulos farmacuticos tienen habitualmente un intervalo de tamao entre 0,2 y 4 mm, dependiendo de su uso futuro. En la mayora de los casos, el proceso tiene lugar durante la fabricacin de comprimidos o cpsulas, donde los grnulos se elaboran como un producto intermedio y tienen un tamao normal entre 0,2 y 0,5 mm, aunque se usan grnulos de mayor tamao como formas posolgicas

GRANULACIN
Partculas primarias de polvo
Formacin de estructuras agregadas

Grnulos

Las razones por las que a menudo es necesario efectuar una granulacin son:

Prevenir la segregacin de los componentes de la mezcla de polvo

Polvo polidisperso

Polvo segregado
Adaptado de ISBN84-8174-728-9

Granulacin:

Si los grnulos tienen tamaos distintos volumen iguales pueden contener grnulos de pesos diferentes distribucin irregular del contenido del frmaco
Adaptado de ISBN 84-8174-728-9

Tambin es importante controlar la distribucin del tamao de partculas de los grnulos porque, aunque los componentes no se puedan segregar por separado, si la distribucin de tamao de los grnulos es amplia, se pueden segregar. Si esto sucede en las tolvas de las mquinas de ensobrado, de encapsulado o de las mquinas de comprimir, se obtendr un producto con grandes variaciones de peso porque estas mquinas se llenan por volumen y no por peso; si las diferentes regiones de la tolva contienen grnulos de distinto tamao (y, por tanto, de diferente densidad), un volumen dado de cada regin contendr grnulos de pesos diferentes, lo que provocar una distribucin inaceptable del contenido del frmaco dentro del lote de producto terminado

Se tamiza para homogeneizar el tamao:

Las partculas menores vuelven a granularse y las mayores se dividen por molturacin
Adaptado de ISBN 84-8174-728-9

Mejorar las propiedades de deslizamiento

Debido a su pequeo tamao, a su forma irregular o a las caractersticas de superficie, muchos polvos son cohesivos y no se deslizan bien. A menudo, un deslizamiento malo dar lugar a una variacin amplia de peso dentro del producto final, debido al llenado variable de las matrices, entre otras causas. Los grnulos producidos a partir de un sistema cohesivo de este tipo sern mayores y con un dimetro ms homogneo (ambos factores contribuyen a mejorar las propiedades de deslizamiento).

Partculas irregulares y cohesivas Mal deslizamiento Anistropas frente a la transmisin de fuerza Grnulos regulares poco cohesivos Buen deslizamiento Istropos frente a la transmisin de fuerzas

Mejorar las caractersticas de compactacin de la mezcla

Algunos polvos son dificiles de compactar aunque se incluya un aglutinante fcilmente compresible en la mezcla, sin embargo los grnulos de la misma formulacin se compactarn tambin ms fcilmente y producirn comprimidos ms fuertes. Este efecto se debe a la distribucin del aglutinante dentro del grnulo y depende del mtodo utilizado para producir el grnulo. A menudo, la migracin de solutos que se produce durante la etapa de secado que tiene lugar despus de la granulacin da lugar a la formacin de una capa externa rica en aglutinante sobre los grnulos. A su vez, esto provoca una unin directa entre el aglutinante de cada grnulo, lo que ayuda a la consolidacin de los materiales de unin ms dbil.

La granulacin de los materiales txicos reducir el riesgo que se asocia a la generacin de polvo txico que puede surgir cuando se manipula el polvo. Se deben tomar las precauciones adecuadas para garantizar que este polvo no constituye un peligro durante el proceso de granulacin. Por tanto, los grnulos no deben ser friables y tendrn una fuerza mecnica adecuada. Los materiales que son ligeramente higroscpicos pueden adherirse para formar una pasta si se almacenan en forma de polvo. La granulacin puede reducir este problema, ya que los grnulos podrn absorber parte de la humedad mientras mantienen su fluidez debido a su tamao. Los grnulos, al ser ms densos que la mezcla de polvo original, ocupan menos volumen por unidad de peso. Por tanto, son ms cmodos de almacenar y transportar.

La granulacin mejora las propiedades de compactacin La granulacin de los materiales txicos reducir el riesgo que se asocia a la generacin de polvo txico que puede surgir cuando se manipula el polvo Los materiales que son ligeramente higroscpicos pueden adherirse para formar una pasta si se almacenan en forma de polvo Los grnulos, al ser ms densos que la mezcla de polvo original, ocupan menos volumen por unidad de peso

Mtodos de granulacin Los mtodos de granulacin se pueden dividir en dos tipos: los mtodos por va hmeda, que usan un lquido en el proceso, y por va seca, en los que no se usan lquidos. Para conseguir una formulacin adecuada se necesitan varios excipientes diferentes, adems del frmaco. Se utilizan aglutinantes, que son los responsables de la formacin del grnulo, diluyentes, que producen un peso de dosis unitaria del tamao adecuado, y disgregantes, que se aaden para facilitar la fragmentacin del grnulo cuando alcanza el medio lquido, por ejemplo, cuando el paciente lo ingiere.

Mtodos de granulacin
Granulacin por compactacin
Agregacin de partculas por compresin

Granulacin con lquidos

Agregacin de partculas por adhesin

Granulacin por compactacin

En los mtodos de granulacin que se desarrollan en seco, las partculas primarias de polvo se agregan a alta presin. Hay dos procesos principales, en los que se produce un fragmento grande (conocido como preforma) en una mquina de comprimir de alta presin, (proceso que se conoce como doble compresin), o bien el prensado entre dos rodillos para producir una lmina de material (compactacin por rodillos). Estos productos intermedios se fragmentan usando una tcnica de molienda adecuada para producir el material granular que despus se tamiza para separar la fraccin del tamao deseado. El material fino no utilizado puede reelaborarse para evitar los desperdicios.

La granulacin por va hmeda implica el amasado de una mezcla de las partculas primarias de polvo usando un lquido de granulacin. El lquido contiene un disolvente que debe ser voltil para que pueda eliminarse durante el secado, y no debe ser txico. Los lquidos que se usan habitualmente son agua, etanol e isopropanol, solos o en combinacin. El lquido de granulacin puede usarse solo o, ms habitualmente, como un disolvente que contiene un aglutinante que se usa para garantizar la adhesin de partculas una vez que el granulado est seco.

Granulacin por va hmeda

El agua se usa habitualmente por razones econmicas y ecolgicas. Como disolvente, tiene algunas desventajas como la de que puede afectar negativamente a la estabilidad del frmaco, provocando la hidrlisis de los productos sensibles, y que necesita un tiempo de secado ms prolongado que los disolventes orgnicos, con lo que aumenta la duracin del proceso y, de nuevo, afecta la estabilidad por la exposicin prolongada al calor. La principal ventaja del agua es que no es inflamable, lo que significa que no se deben tomar precauciones de seguridad caras, como son el uso de equipos a prueba de incendio. Los disolventes orgnicos se usan cuando se procesan frmacos sensibles al agua, como alternativa a la granulacin seca, o cuando se requiere un tiempo de secado rpido.

En el mtodo tradicional de granulacin por va hmeda, se obliga a la masa hmeda a atravesar un tamiz para producir grnulos hmedos que se secan a continuacin. El paso posterior de tamizado rompe los aglomerados de grnulos y elimina el material demasiado fino, que se puede reciclar. Las variaciones de este mtodo tradicional dependen del equipo utilizado, pero el principio general de agregacin inicial de partculas con un lquido se mantiene durante todo el proceso.

Mecanismos de unin entre partculas

Fuerzas de adhesin y cohesin con pelculas de lquido inmovil entre partculas Fuerzas interfaciales con pelculas de lquido mvil dentro de los grnulos Formacin de puentes slidos Fuerzas de atraccin entre partculas slidas Entrelazamiento mecnico

Fuerzas de adhesin y cohesin con pelculas de lquido inmovil entre partculas

Interacciones moleculares entre substancias polares a) superficie seca b) superficie seca despues de deformacin plstica c) superficie con una capa de adsorcin de agua

Fuerzas capilares entre dos partculas con lquido en fase separada

Adaptado de ISBN 0-8247-9376-5 y de ISBN 0.8247-2647-2

Fuerzas de adhesin y cohesin en pelculas inmviles Si hay lquido suficiente en un polvo como para formar una capa inmvil muy fina, habr un descenso eficaz de la distancia entre las partculas y un aumento de la superficie de contacto entre las partculas. En consecuencia, aumentar la fuerza del enlace entre las partculas, ya que las fuerzas de atraccin de van der Waals son proporcionales al dimetro de la partcula e inversa y exponencialmente proporcionales a la distancia de separacin entre ellas.

Fuerzas de Van der Waaals

In-Dipolo Dipolo-dipolo In-Dipolo inducido Dipolo-Dipolo Inducido Dispersin de London

Fuerte Moderadamente fuerte Dbil Muy dbil Muy dbil

1/r2 1/r3 1/r4 1/r6 1/r6

Fuerzas interfaciales con pelculas de lquido mvil dentro de los grnulos

Fuerzas interpartcula y deformabilidad de grnulos: las fuerzas interpartcula incluyen fuerzas capilares, fuerzas de resistencia viscosa y fuerzas friccionales.
Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8

Fuerzas interfaciales en pelculas de lquidos mviles Durante la granulacin por va hmeda se aade un lquido a la mezcla de polvos y se distribuye como pelculas que rodean y se introducen entre las partculas. Habitualmente, se aade lquido en exceso con respecto al que sera necesario para una capa inmvil y para producir una pelcula mvil. Hay tres estados de distribucin del agua entre las partculas.

Con niveles de humedad bajos, conocidos como estado pendular, las partculas se mantienen unidas con anillos de lquido que tienen forma de lente y provocan la adhesin como consecuencia de las fuerzas de tensin superficial de la superficie de contacto lquidoaire y de la presin hidrosttica de aspirado que se produce en el puente lquido.

Cuando se ha desplazado todo el aire que haba entre las partculas se alcanza un estado capilar y las partculas se mantienen por aspiracin capilar en la superficie de contacto lquido-aire, aunque ahora se encuentra slo en la superficie de los grnulos. El estado funicular representa un estado intermedio entre los estados pendular y capilar. La fuerza tensil de la humedad de los grnulos aumenta unas tres veces entre el estado pendular y el funicular.

Durante el proceso de amasado que tiene lugar en una granulacin hmeda, el amasado o mezclado constante del material que se encuentra originalmente en un estado pendular aumentar la densidad de la masa hmeda, disminuyendo el tamao del poro ocupado por aire y llevar, finalmente, hasta un estado funicular o capilar sin que haya que aadir ms lquido. Adems de estos tres estados hay uno ms, la gota. Este estado es importante en el proceso de granulacin cuando se seca una suspensin por pulverizacin. En este estado, la fuerza de la gota depender de la tensin superficial del lquido utilizado

Estos puentes hmedos son slo estructuras temporales en el proceso de granulacin por va hmeda, porque los grnulos hmedos acabarn secndose. Sin embargo, son un requisito previo para la formacin de puentes slidos formados por los adhesivos presentes en el lquido o por los materiales que se disuelven en el lquido de granulacin. Puentes slidos Pueden formarse por: Fusin parcial. Endurecimiento de los aglutinantes. Cristalizacin de las sustancias disueltas.

Formacin de puentes slidos

Fusin parcial

Endurecimiento de aglutinantes Cristalizacin de sustancias disueltas

Fusin parcial. Aunque no se considera un mecanismo predominante dentro de los materiales farmacuticos, es posible que las presiones usadas en los mtodos de granulacin por va seca puedan provocar la fusin de los materiales que tengan un punto de fusin bajo en los que se desarrolla el contacto entre las partculas y altas presiones. Cuando se disminuye la presin, se produce la cristalizacin y unin de las partculas.

Endurecimiento de los aglutinantes. Este es el mecanismo ms frecuente en las granulaciones farmacuticas por va hmeda cuando se incluye un aglutinante en el disolvente de granulacin. El lquido forma puentes lquidos y el aglutinante se endurecer o cristalizar cuando se seque para formar puentes slidos que unirn las partculas. Los aglutinantes, como polivinilpirrolidona, los derivados de celulosa (como carboximetilcelulosa) y el almidn pregelatinizado, actan de este modo.

Cristalizacin de sustancias disueltas. El disolvente usado para amasar el polvo durante la granulacin hmeda puede disolver parte de alguno de los componentes en polvo. Cuando se secan los grnulos se producir la cristalizacin de este material y la sustancia disuelta actuar como un aglutinante que se endurece. Cualquier material soluble que se encuentre en el lquido de granulacin actuar de esta forma como, por ejemplo, la lactosa incorporada en los polvos secos granulados con agua.

El tamao de los cristales producidos en el puente depender de la velocidad de secado de los grnulos: cuanto ms lento sea el tiempo de secado, mayor ser el tamao de las partculas. Por tanto, es importante que el frmaco no se disuelva en el lquido de granulacin y se recristalice, porque puede afectar negativamente a la velocidad de disolucin del frmaco si se producen cristales mayores que los que aparecen en la materia prima.

Fuerzas de atraccin entre partculas slidas

Fuerzas electrostticas

Fuerzas de Van der Waals

Enlaces por puente de hidrgeno

La compresin sita las molculas a distancias de enlace a) Por deformacin b) Por Fragmentacin
Adaptado de ISBN 0-12-161150-7

Fuerzas de atraccin entre partculas slidas

En ausencia de lquidos y puentes slidos formados por los agentes aglutinantes, hay dos tipos de fuerzas de atraccin que pueden actuar entre las partculas de los sistemas farmacuticos. Las fuerzas electrostticas pueden ser importantes para provocar la cohesin del polvo y la formacin inicial de los aglomerados, por ejemplo, durante el mezclado. En general, no contribuyen significativamente a la fuerza final del grnulo. Las fuerzas de van der Waals son aproximadamente cuatro rdenes de magnitud mayores que las fuerzas electrostticas y contribuyen significativamente a la fuerza de los grnulos producidos por granulacin por va seca. La magnitud de estas fuerzas aumentar a medida que disminuya la distancia entre las superficies adyacentes y la granulacin por va seca se consigue aplicando una presin que fuerce la unin entre las partculas.

Fuerzas de Van der Waaals

In-Dipolo Dipolo-dipolo In-Dipolo inducido Dipolo-Dipolo Inducido Dispersin de London

Fuerte Moderadamente fuerte Dbil Muy dbil Muy dbil

1/r2 1/r3 1/r4 1/r6 1/r6

Mecanismos de granulacin
Granulacin por compactacin
Formacin de un compacto por la presin aplicada Obtencin del granulado por divisin

Granulacin con lquidos

Formacin de puentes lquidos entre partculas Formacin de los grnulos por etapas

Etapas de la granulacin con lquidos

Nucleacin Transicin Crecimiento del grnulo Coalescencia Rotura Laminacin Transferencia

Mecanismos de granulacin En los mtodos de granulacin por via seca tiene lugar la adhesin de partculas por efecto de la presin aplicada. Se genera un producto compacto o laminado que tiene un tamao mayor que el tamao requerido del grnulo y, por tanto, el tamao necesario puede alcanzarse mediante triturado y tamizado. En los mtodos de granulacin por va hmeda, el lquido que se aade a los polvos secos debe distribuirse por todo el polvo mediante la agitacin mecnica que crea el granulador. Las partculas se adhieren unas a otras por las pelculas de lquido y una nueva agitacin o adicin de lquido hace que se adhieran ms partculas.

Nucleacin
La granulacin comienza con el contacto y adhesin entre partculas debido a los puentes de lquido. Varias partculas se unirn para formar un estado pendular. Al continuar la agitacin, aumenta la densidad de los cuerpos pendulares hasta formar el estado capilar y estos cuerpos actan como ncleos para el crecimiento posterior de los grnulos.

Transicin

Los ncleos pueden crecer de dos formas: se pueden aadir partculas aisladas a los ncleos con formacin de puentes pendulares o se pueden combinar dos o ms ncleos. Los ncleos combinados volvern a cambiar de forma por la agitacin del lecho. Esta etapa se caracteriza por la presencia de un gran nmero de grnulos pequeos con una distribucin de tamao relativamente amplia. Dado que esta distribucin no es excesivamente grande, se trata de un objetivo adecuado para los grnulos que se usan en la fabricacin de cpsulas y comprimidos.

Distribucin del lquido entre las partculas de un grnulos durante su formacin y secado
Adaptado de ISBN84-8174-728-9

Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8

Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8

Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8

Puente pendular
Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8

Etapas de mojado para polvos irregulares comparadas con el tamao de gota

Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8

Caracterizacin del mojado mediante goniometra dinmica del ngulo de contacto

Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8

Tomado de ISBN 978-0-8247-2647-8

Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8

Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8

Crecimiento del grnulo

Si el grnulo sigue creciendo se producen grnulos esfricos grandes y el tamao medio de partculas del sistema de granulacin ir aumentando con el tiempo. Si contina la agitacin, continuar tambin la coalescencia de grnulos y se producir un sistema sobreamasado que ser inutilizable, aunque este resultado depende de la cantidad de lquido aadido y de las propiedades del material que se va a granular. Aunque el crecimiento de la bola produce grnulos que pueden ser demasiado grandes para su uso farmacutico, se producir un cierto grado de crecimiento de bola en los mezcladores planetarios y es una caracterstica esencial de algunos equipos de esferonizacin.

Los cuatro mecanismos posibles del crecimiento de grnulo son: Coalescencia. Dos o ms grnulos se unen para formar un grnulo mayor. Rotura. Los grnulos se rompen en fragmentos que se adhieren a los dems grnulos, formando una capa de material sobre el grnulo superviviente. Transferencia por erosin. La agitacin del lecho de grnulos provoca el desgaste de los materiales de los grnulos. Este material erosionado se adhiere a los dems grnulos, aumentando su tamao. Laminacin. Cuando se aade un segundo lote de mezcla de polvo al lecho de grnulos, el polvo se adherir a los grnulos formando una capa sobre su superficie y aumentando el tamao de los mismos. Este mecanismo slo es relevante para la produccin de grnulos laminados en un equipo de esferonizacin.

Granulacin con lquidos

Product characteristics

Dust free Good flow behaviour Easy to dose Good dispersibility Good solubility Highly suitable for making into tablets Compact structure Low hygroscopicity High bulk density Wide grain size distribution Wet granulate

Aglomeracin/Granulacin

http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_03_02_01.htm

Product characteristics

Dust free Good flow behaviour Easy to dose Good dispersibility Excellent solubility Highly suitable for making into tablets Low bulk density Controllable grain size distribution

Built-up agglomerate

Granulacin mediante aerosol

Product characteristics
Dust free Round pellets Good flow behaviour Easy to dose Good dispersibility Good solubility Compact structure Low hygroscopicity High bulk density Dense surface Narrow grain size distribution Low abrasion Spray granulate from build-up granulation

Pelletitazin directa

Product characteristics of the pellets

Round pellets Good flow behaviour Easy to dose Good dispersibility Compact structure High bulk density Dense surface Wide grain diameter spectrum Low

Perfect pellet

Pelletizacin por recubrimiento

Principle of the powder layering process

Principle of the suspension and solution layering process

Product characteristics
Dust free Round pellets Good flow behaviour Easy to dose Compact structure Low hygroscopicity High bulk density Dense, uniform surface Narrow grain size distribution Low abrasion High active ingredient content possible Optimum starting shape fo subsequent coating Layered pellet

TCNOLOGA DE GRANULACIN

Granulacin por compactacin

Adaptado de www.samedanltd.com/.../Graphics/f1_p63.gif

Granulacin con lquidos

Adaptado de www.samedanltd.com/.../Graphics/f1_p63.gif

Elaboracin industrial de granulados con lquidos convencional.

La elaboracin convencional de granulados con lquidos a escala industrial, precisa de varias etapas realizadas sucesivamente y con instrumentacin diferenciada. Su caracterstica esencial se encuentra en la operacin de granulacin, que se efecta en una granuladora de hmedos. Las operaciones que se consideran son: 1 Mezclado 2 Amasado 3 Granulacin 4 Desecacin 5 Granulacin-Tamizado

Adaptado de ISBN 0-12-161150-7

Se procede a mezclar el frmaco con las sustancias que lo acompaarn que, como mnimo, ser un diluyente. Este proceso se puede debe efectuar con el equipo de mezclado ms adecuado, por ejemplo: -Mezclador de cuerpo mvil: si la cantidad de diluyente es mucho mayor que la de frmaco. -Mezclador orbital: si las cantidades son parecidas. Despus de mezclar. se puede tamizar. Con ello. se asegura la homogeneidad de tamao. Despus de realizar cada operacin, debe pesarse el producto obtenido con el fin de controlar posibles errores (control en proceso). En este caso, el peso a obtener ser igual al peso inicial de frmaco (a) ms el peso inicial de diluyente (b), contando que siempre hay algo que se pierde (a+b=P1).

1. Operacin: Mezclado

Mezclador de cuerpo mvil

Mezcladora orbital
Tomado de ISBN 84-458-0294-1

Tomado de ISBN 84-8174-728-9

A la mezcla activa se le aade un aglutinante para unir entre s las partculas que la componen. Este aglutinante debe vehiculizarse adecuadamente, con el fin de facilitar la unin, por lo que se dispersa en un liquido que se ir vertiendo lentamente sobre la mezcla, con el fin de conseguir formar una masa ms o menos compacta. Esta operacin se lleva a cabo en una amasadora. Una vez amasada la mezcla, ya se encuentra apta para ser granulada. Debe seguirse controlando el proceso, por lo que se comprueba el peso final del producto obtenido, que ser igual al peso de la mezcla inicie (P1) ms el peso de aglutinante aadido (c) ms el peso de lquido aadido (d), que dar lugar a un peso P2 (P2=P1+c+d).

2 Operacin: Amasado

Malaxadora en sigma

3 Operacin: Granulacin La mezcla amasada debe granularse pasndola por tamices. El utensilio que suele utilizarse es la denominada granuladora rotativa (tambin denominada granuladora de hmedos), provista de tamices intercambiables, si bien suele utilizarse el tamiz de 4 mm de luz con el fin de que no se obture (la masa que debe tamizar es bastante consistente). Esta granuladora rotativa dispone de unas palas o aspas que giran empujando la masa contra el tamiz, hacindola pasar a travs de l por presin, con lo que se obtienen unas tiras largas de masa o magdaleones de dimetro uniforme. La masa granulada debe seguir pesando P2. ya que no se ha aadido ni quitado nada (aunque siempre hay prdidas debidas a la propia tecnologa de elaboracin ).

Magdaleones

Granuladora rotativa o granuladora de hmedos

Tomado de ISBN 84-7989-010-X

Debe eliminarse el lquido aadido durante el amasado. Esta operacin debe efectuarse con cuidado para eliminar slo ese lquido, pues existe el peligro de eliminar el agua propia de las sustancias de la mezclaa (agua de constitucin o agua ligada). Por este motivo debe controlarse frecuentemente el peso de la mezcla, ya que deber finalizar el proceso cuando se obtenga un peso igual a la suma de los pesos del frmaco, diluyente y aglutinante (P2-d = Ps). Este control puede hacerse tambin mediante determinacin de humedad residual. Esta operacin debe realizarse utilizando la tecnologa de secado ms adecuada al producto intermedio elaborado.

4 Operacin: Desecacin

http://www.okawara.co.jp/eng/p_innerm.html

http://www.okawara.co.jp/eng/p_slurrym.html

Secador de vaco para materiales hmedos

El granulado, una vez seco, debe granularse-tamizarse con el fin de obtener el tamao de grnulo deseado. Debe tenerse en cuenta que se parte de un granulado de 4 mm de dimetro, por lo que, si se ha de pasar a 0.4 mm, no puede hacerse directamente, pues se producira gran cantidad de polvo que provocara dificultades en el momento de dosificar el producto o de comprimirlo. Por ello debe existir una graduacin de tamaos, por lo que se utilizaran distintos tamices, progresivamente de mayor a menor dimetro de luz, hasta llegar al tamao adecuado. Se suelen emplear granuladoras oscilantes, en donde unas barras metlicas a las que se da un movimiento oscilante a derecha e izquierda y situadas muy cerca del tamiz presionan el producto contra la malla.

5 Operacin: Granulacin final-tamizacin

Granuladora oscilante
Tomado de ISBN 84-7989-010-X

Granuladores por cizalladura

Tomado de ISBN 84-7989-010-X

Los polvos mezclados se introducen en el recipiente del mezclador planetario y se aade el lquido de granulacin, mientras la pala del mezclador agita los polvos. La masa hmeda se transfiere a continuacin a un granulador, por ejemplo, a uno oscilante Las barras del rotor oscilan y obligan a la humedad a atravesar el tamiz, cuyo tamao determina el tamao del grnulo. La masa debe estar suficientemente hmeda como para formar grnulos separados cuando se tamiza. Si se aade demasiado lquido, se formarn hebras de material y si la mezcla est demasiado seca se tamizar hasta polvo y los grnulos no se formarn. Los grnulos se recogen en bandejas y se transfieren a un horno de secado.

Granuladores por cizalladura

Adaptado de documentacin tcnica de Frewitt

Adaptado de documentacin tcnica de Frewitt

Adaptado de documentacin tcnica de Frewitt

Adaptado de documentacin tcnica de Frewitt

Adaptado de documentacin tcnica de Frewitt

Constan de un recipiente de mezcla de acero inoxidable que contiene un impulsor principal con tres hojas que se mueve en el plano horizontal y una cuchilla auxiliar con varias hojas (la hoja cortadora) que se mueve en el plano vertical u horizontal. Los polvos secos sin mezclar se introducen en el recipiente y se mezclan con el impulsor rotatorio durante unos minutos. A continuacin se aade el lquido de granulacin a travs de un acceso de la tapa del granulador, mientras el impulsor sigue girando. El lquido de granulacin se mezcla con los polvos por accin del impulsor mientras que la cuchilla se activa cuando ya se ha formado la masa hmeda, ya que su funcin consiste en romperla para producir un lecho de material granulado. Una vez que se ha producido un granulado satisfactorio, el producto granulado se descarga al recipiente del secador de lecho fluido a travs de una malla de alambre que fragmenta los agregados grandes que pudieran existir.

Mezcladores-granuladores de alta velocidad

Diagrama de mezclador-granulador de alta velocidad

Mezcladores-granuladores de alta velocidad

Tomado de ISBN 84-8174-728-9

Elementos de un mezclador-granulador de alta velocidad

Tomado de ISBN 84-8174-728-9

http://ww.glatt.com/e/04_maschinen/04_04_02.htm

Tomado de informacin tcnica de Glatt

Tomado de informacin tcnica de Zanchetta & C.s.r.l

Tomado de informacin tcnica de Zanchetta & C.s.r.l

Tomado de informacin tcnica de Zanchetta & C.s.r.l

Tomado de informacin tcnica de Zanchetta & C.s.r.l

Tomado de informacin tcnica de Zanchetta & C.s.r.l

Tomado de informacin tcnica de Zanchetta & C.s.r.l

Tomado de informacin tcnica de Zanchetta & C.s.r.l

Los granuladores de lecho fluido tienen un diseo y funcionamiento similares a los secadores de lecho fluido, es decir, las partculas de polvo se fluidizan en un chorro de aire, pero la adicin del lquido de granulacin se vaporiza desde un inyector sobre el lecho de polvos. Se sopla o aspira aire calentado y filtrado a travs del lecho de los polvos sin mezclar para fluidificar las partculas y mezclar los polvos. El lquido de granulacin se incorpora a travs de un inyector de vaporizacin situado sobre el lecho de partculas. El lquido hace que las partculas primarias de polvo se adhieran cuando chocan las gotas y los polvos. El escape de material desde la cmara de granulacin se impide con los filtros de ventilacin, que se agitan peridicamente para reintroducir el material recogido dentro del lecho de fluidificacin.

Granuladores de lecho fluido

http://www.okawara.co.jp/eng/p_sprude-m.html

http://www.okawara.co.jp/eng/p_sprude.html

http://www.okawara.co.jp/eng/p_sprude.html

http://www.okawara.co.jp/eng/p_sprude.html

http://www.okawara.co.jp/eng/p_sprude.html

http://www.okawara.co.jp/eng/p_sprude.html

http://www.okawara.co.jp/eng/p_sprude.html

Principle: Batch fluid bed granulation, Top Spray

Principle: Batch fluid bed granulation, Top Spray

http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm

Principle: Batch fluid bed granulation, Bottom Spray

Principle: Batch fluid bed granulation, Bottom Spray

http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm

Principle: continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF) Top Spray

Principle: continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF) Top Spray
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm

Principle: continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF) Bottom Spray

Principle: continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF) Bottom Spray
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm

Principle: continuous spray granulation in the Glatt fluid bed (AGT)

http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.htm

Pellets from the fluid bed rotor.

http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_04.htm

(para materiales de dificil fluidificacin)

Granulacin en lecho impulsado

http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_02_02_03.htm

http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_02_02_03.htm

http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_02_02_03.htm

http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_02_02_03.htm

http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_02_02_03.htm

EXTRUSIN ESFERONIZACIN

Extrusin / Esferonizacin
Amasado Extrusin Esferonizacin

5 segundos

15 segundos

120 segundos

Extrusin y Esferonizacin Los principales pasos del proceso son: .Mezclado en seco de los ingredientes para conseguir una dispersin homognea de polvo. .Amasado hmedo para producir una masa hmeda suficientemente plstica. .Extrusin para formar magdaleones de un dimetro uniforme. .Esferonizacin para redondear esas partculas y formar partculas esfricas. .Secado para conseguir el contenido final de humedad deseado. .Tamizado (opcional) para conseguir la distribucin del tamao que se desea.

Granuladores por extrusin

Tomado de ISBN 84-8174-728-9

Prediccin de la distribucin de presiones para un extrusionador de tornillo sin fin. La distribucin es funcin de la geometra del dispositivo de salida

ESFERONIZACIN

Principle of the granulate spheronizing process

Principle of the extruded product spheronizing process

Product characteristics of the granulates and pellets

Dust free Round, uniform shape Good flow behaviour Easy to dose Good dispersibility Good solubility Compact structure Low hygroscopicity High bulk density Dense surface Narrow grain size distribution Low abrasion Visual attractiveness Optimum starting shape for subsequent coating
Top: spheronized extruded product Bottom: spheronized wet granulate

Granuladores por esferonizacin

Tomado de ISBN 84-8174-728-9

Spheronizing
http://www.glatt.com/e/01_technologien/01_04_07.htm

Esferonizacin

View of the spheronizer disc

http://www.glatt.com/e/04_maschinen/04_06.htm

In the Spheronizer/Pelletizer moist granules or pre-formed extrusion products are fed onto the rotating pelletizer plate.

Granulacin en rotor Este proceso permite la fabricacin directa de esferas a partir de polvo seco. En el granulador se introduce la mezcla de polvos en un recipiente y se humedece con el lquido de granulacin desde un vaporizador La placa gira con una velocidad elevada y la fuerza centrfuga mantiene la masa hmeda en los bordes del rotor. Aqu, la diferencia de velocidad entre el rotor y las paredes estticas, combinada con el flujo ascendente del aire que rodea la placa del rotor, hace que la masa se desplace en un movimiento trico, dando lugar a la formacin de microesferas esfricas separadas. Estas esferas, que son grnulos hmedos, se secan por el aire que entra caliente procedente de la cmara de aire, que tambin acta como un sello de presin positiva durante la granulacin.

Granulador de rotor: permite la fabricacin directa de esferas a partir de polvo seco

Tomado de ISBN 84-8174-728-9

Secado

Descarga

Sistema de granulacin y secado a vaco con microondas

1. a temperature controlled jacket to assist in both granulation and drying techniques 2. a chopper 3. an array of magnetrons around the circumference ensuring an even energy distribution 4. solutions addition and control system 5. a product temperature probe 6. a side wall discharge 7. product sizing mill 8. a variable speed bottom drive impeller 9. integral clean-in-place through the cover, filter, impeller and granulation seals

Granulacin por doble compresin

Los polvos secos se pueden comprimir usando una mquina de comprimir convencional o, ms habitualmente, se puede usar una gran prensa rotatoria reforzada. Este proceso se conoce como doble compresin y el producto compacto que se elabora en el proceso (que tiene habitualmente un dimetro de 25 mm por un grosor aproximado de 10-15 mm) se conoce como lingotes o preformas. Estas preformas se molturan y tamizan al tamao adecuado.

Compactadores de rodillo

La compactacin por rodillo es un mtodo alternativo ms suave en el que la mezcla de polvo se extruye entre dos rodillos para formar una lmina comprimida que suele ser dbil y quebradiza y se fragmenta inmediatamente en escamas. El tratamiento que necesitan estas escamas para romperse en grnulos es ms suave y puede hacerse usando slo el tamiz.

Granulador en seco de dos rodillos compactadores

Granulador en seco de tornillo sin fin y rodillos compactadores

Comparacin entre diferentes tcnicas de granulacin

Harald Stal Pharmaceutical Technologie Europe (November 2004)

TIPUS DE GRANULATS

GRANULADOS (Granulata)

DEFINICIN Los granulados son preparaciones constituidas por agregados slidos y secos de partculas de polvo, suficientemente resistentes para permitir su manipulacin. Los granulados estn destinados a la administracin por va oral. Algunos granulados se ingieren como tales, otros se mastican y otros se disuelven o dispersan en agua o en otros lquidos apropiados antes de ser administrados. Los granulados contienen uno o ms principios activos, a los que se ha aadido o no excipientes y, si es necesario, colorantes autorizados por la autoridad competente y aromatizantes.

Los granulados se presentan en forma de preparaciones unidosis o multidosis. Cada dosis de una preparacin multidosis se administra mediante un dispositivo de medida capaz de dosificar la cantidad prescrita. En los granulados en unidosis, cada dosis se presenta en un envase individual, por ejemplo, un sobre o un vial. Se pueden distinguir varios tipos de granulados: granulados efervescentes. granulados recubiertos. granulados gastrorresistentes. granulados de liberacin modificada.

Granulados efervescentes
DEFINICIN Los granulados efervescentes son granulados no recubiertos que contienen generalmente sustancias cidas y carbonatos o hidrogeno-carbonatos, los cuales reaccionan rpidamente en presencia de agua con liberacin de dixido de carbono. Estn destinados a disolverse o dispersarse en agua antes de su administracin.

Granulados recubiertos
DEFINICIN Los granulados recubiertos son, generalmente, preparaciones multidosis constituidas por grnulos recubiertos de una o ms capas de mezclas de diversos excipientes. PRODUCCIN Las sustancias utilizadas para el recubrimiento se aplican, generalmente, en forma de disolucin o suspensin y en condiciones que favorezcan la evaporacin del vehculo.

Granulados de liberacin modificada

DEFINICIN Los granulados de liberacin modificada son granulados recubiertos o no recubiertos, que contienen excipientes especiales o se preparan mediante procedimientos especiales o ambos medios conjuntamente, con el fin de modificar la velocidad o el lugar o el momento de liberacin del principio o principios activos. Los granulados de liberacin modificada incluyen los granulados de liberacin prolongada y los granulados de liberacin retardada. PRODUCCIN Se lleva a cabo un ensayo adecuado para demostrar la liberacin apropiada del principio o principios activos.

Granulados gastrorresistentes
DEFINICIN Los granulados gastrorresistentes son granulados de liberacin retardada que estn destinados a resistir la accin del jugo gstrico y a liberar su principio o principios activos en el lquido intestinal. Para obtener estos resultados los grnulos se recubren con un material gastrorresistente (granulados entricos) o por otro medio adecuado. PRODUCCIN Se lleva a cabo un ensayo adecuado para demostrar la liberacin apropiada del principio o principios activos.