DISTROFIAS MUSCULARES

DISTRFIES MUSCULARS, MIOPATIES CONGNITES I METABLIQUES

5 Curs de Medicina Universitat Autnoma de Barcelona Hospital Universitari Germans Trias i Pujol

Dr. Jaume Coll i Cant Actualizado NaN/NaN/NaN Servei de Neurologia DISTROFIAS MUSCULARES
Las distrofias musculares son un grupo de enfermedades genticamente determinadas que dan lugar a una progresiva degeneracin del msculo esqueltico. En los ltimos aos se ha producido un espectacular avance en el conocimiento de las bases genticas y moleculares responsables de un gran grupo de distrofias

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musculares. La identificacin de la distrofina y, posteriormente, de otras protenas del citoesqueleto y de la membrana de la fibra muscular, as como de los genes que las codifican, ha dado lugar a una nueva clasificacin de las distrofias musculares. En la Tabla se resume la clasificacin actual de las distrofias musculares junto a la localizacin de la alteracin gentica y el dficit proteico asociado. Clasificacin de las distrofias musculares

Enfermedad
Duchenne/Becker Formas recesivas LGMD 2A LGMD 2B LGMD 2C LGMD 2D LGMD 2E LGMD 2F Sigue hasta LGMD2 J........ Formas dominantes LGMD 1A LGMD 1B LGMD1C LGMD 1D LGMD 1E merosin-negativa Distrofia de Emery-Dreyfus

Localizacin cromosmica Producto del gen

Xp21 15q15 2p13 13q12 17q21 4q12 5q33-34 Distrofina Calpana 3 Disferlina -sarcoglicano -sarcoglicano -sarcoglicano -sarcoglicano miotilina laminina A Caveolina 3 Merosina ? Emerina

5q31.3 1q11-21 3p25 6q22-23 7q Xq28

DISTROFINA Y PROTEINAS ASOCIADAS La distrofina es una protena de gran tamao (427 kDa) que se expresa en el msculo liso y estriado, el corazn y el cerebro. La distrofina est codificada por un gen situado en el brazo corto del cromosoma X. Se localiza en la cara citoplasmtica de la membrana, en posicin subsarcolmica, anclada al extremo aminoterminal de la protena del citoesqueleto f-actina. La distrofina forma parte de un complejo de varias protenas sarcolmicas y de glicoprotenas. Desde un punto de vista prctico y de gran importancia conceptual en la clasificacin actual de las distrofias musculares, los constituyentes de este complejo proteco se dividen en tres subcomplejos: distroglicanos, sintrofina y sarcoglicanos. El subcomplejo distroglicano est compuesto por el distroglicano, asociado a la protena de la lmina basal merosina y el -distroglicano, que se une al sarcoglicano y a la distrofina. El subcomplejo sintrofina se une al extremo C-terminal de la distrofina. Finalmente, el subcomplejo sarcoglicano est compuesto por lo menos de 4 componentes transmembrana: sarcoglicano (50 kDa, inicialmente denominado adhalina), -sarcoglicano (43 kDa), -sarcoglicano (35 kDa) y -sarcoglicano (35 kDa).

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Esquema de la distrofina junto al complejo de protenas asociadas a la distrofina y la merosina.

PATOLOGIA Desde el punto de vista histolgico todas las distrofias tiene un patrn bastante comn. Desproporcin del tamao de las fibras, centralizacin de ncleos, fibras partidas, fibras regenerativas y fibras necrticas. Actualmente con inmunotinciones especficas se pueden diferenciar. Por ejemplo la falta de tincin para distrofina orienta hacia una enfermedad de Duchenne, la falta de tincin para alfa sarcoglicano hacia una distrofia tipo 2D etc.. ELECTROMIOGRAFIA En la mayora existe un patrn denominado mioptico, que en clase ya se comentar. CLINICA Como estas enfermedades afectan al msculo la principal manifestacion es la debilidad y dependiendo de que msculo se afecte se perder una u otra funcin. Por ejemplo:

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Una debilidad de la cintura plvica ocasiona dificultades para levantarse de una silla, subir escaleras o para levantarse del suelo, teniendo el paciente que apoyarse para ello con los brazos en las rodillas (signo de Gowers). Si se afecta la cintura escapular los pacientes tienen dificultades para elevar los brazos por encima de la cabeza, no pueden peinarse por ejemplo o coger objetos de una estanteria. Se se afecta la musculatura distal de las manos no pueden habrir una puerta girando la llave o manipular objetos con finura. Si es en las piernas (tibial anterior) tropiezan con facilidad al engancharseles la punta del pie ante cualquier irregularidad del terreno. Si la debilidad es en cuadriceps tienen problemas para bajar las escaleras. Si la musculatura afectada es la bulbar tienen problemas para tragar

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y BECKER La enfermedad de Duchenne afecta a 1 de cada 5000 nacidos (varones). Esta ligada al cromosoma X y la sufren los varones. La mujeres son portadoras asintomticas. La clnica se inicia hacia los 5 aos de edad con debilidad muscular progresiva que inicialmente afecta la cintura pelvica y que provoca caidas y progresiva dificultad para andar. Es caracterstica la pseudohipertrofia de las pantorrillas y en un 30% de los pacientes hay cierto retraso mental. A los 12 aos los nios estan en silla de ruedas y la muerte suele sobrevenir antes de los 25 aos. Esta es ocasionada por insuficiencia respiratoria y en algunos casos adems hay miocardiopata. El diagnstico se basa en los antecedentes familiares, estudio electromiogrfico e histolgico del msculo. Actualmente el anlisis gentico establece el diagnostico. Las cifras de CK en suero sulen estar muy elevadas (20-30 veces de lo normal). La enfermedad de Becker es ms benigna que la anterior, su frecuencia es de 1/20000 nacidos varones. Los pacientes suelen poder andar en la cuarta dcada de la vida. En estos pacientes las CK tambin estan elevadas, aunque menos que el el Duchenne. Es raro que haya retraso mental. La enfermedad de Becker puede manifestarse como una cardiopata aislada, intolerania al ejercicio (calambres musculares) o miopatas restringidas al msculo cuadriceps. Que hace que mutaciones en el mismo gen de lugar a fenotipos diferentes? En la enfermedad de Duchenne la mutacin implica que no haya protena o que esta tenga alterada una porcin de la misma muy importante para su funcin. Mientras que en la enfermedad de Becker sigue habiendo distrofina parcialmente funcionante. EJEMPLO Supongamos esta secuencia de nucletidos. "THE CAT EAT THE RAT" Una deleccin que no respete la lectura gentica:

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"THE CAT

EAT THE RAT". Se pierde ATE, la lectura seria

THE CTT HER AT, osea no tendria ningn sentido, adems se puede crear un codn de stop prematuro. Eso es lo que pasa en el Duchenne Mientras que una deleccin que respeta la lectura gentica (los tripletes): THE CAT EAT THE RAT la perdida de EAT dara lugar a la siguiente lectura: THE CAT THE RAT, que de alguna forma conserva la frase (se puede leer). Eso es lo que pasa en el Becker

DISTROFIAS DE CINTURAS Son un grupo de enfermedades que en la primera tabla estan clasificadas como LGMD Del ingls (Limb girdle muscular dystrophy). La prevalencia es de 2/100.000 habitantes. Afecta tanto a hombres como mujeres y la debilidad muscular se incia en las cinturas. La mayora de los casos son autosmicas recesivas o espordicas, aunque tambin hay descritas autosmicas dominantes(LGMD1). La clnica varia mucho de unas a otras. Las formas recesivas suelen precisar silla de ruedas entre los 20 y 30 aos de edad. Pero las hay que cursan de forma semejante al Duchenne, son las mutaciones en el sarcoglicano que provocan una deficiencia de una protena denominada adhalina (Adhal en rabe significa msculo). Pero incluso dentro de estas hay variabilidad fenotpica. En general todas estas enfermedades afectan protenas estructurales de la clula muscular que anclan el aparato contrctil al sarcolema de la clula y ste con la matriz extracelular. El fallo de este sistema provoca que la clula sea sensible al estress mecnico que se produce durante la contraccin muscular y ello provoque la ruptura de la clula. Sin embargo existe una LGMD, la tipo 2A en que la mutacin afecta a una enzima citoplasmtica denominada calpana que es una proteasa. Las manifestacines clnicas tambin varian de paciente a paciente dependiendo del tipo de mutacin. Pueden empezar desde los 3 hasta los 40 aos. En todas estas enfermedades las musculatura facial y bulbar suele estar preservada. Algunas de ellas afectan al corazn provocando una miocardiopata. Las cifras de CK suelen estar elevadas, aunque no tanto como en el Duchenne. Puede haber pacientes en que la nica manifestacin sea un aumento de CK sin debilidad muscular. DISTROFIA MUSCULAR DE EMERY-DREIFUSS. Descrita por estos autores en 1966. La enfermedad se inicia sobre los 4-5 aos en las piernas, hacia los 10 marcha en nade y marcada debilidad de la cintura escapular. Las CK
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estn aumentadas. Es prominente la afectacin cardaca. La herencia es ligada al cromosoma X (mujeres postadoras asintomticas, varones padecen la enfermedad), aunque hay mujeres portadoras que pueden manifestar la enfermedad con bloqueo cardaco atroventricular. El producto del gen, la emerina, es una protena localizada en la membrana nuclear que al parecer forma parte del citoesqueleto de la clula y que sirve para anclar las distintas partes de la clula con los elementos contrctiles, las membranas y los desmosomas.

MIOPATIAS DISTALES

DISTROFIA MUSCULAR DISTAL DE MIYOSHI Y NONAKA. Recesivas Se trata de distrofias musculares heredadas de forma recesiva, cuya clnica se inicia en la adolescencia. Suelen afectar el compartimiento posterior de la pierna (Miyoshi) o anterior (Nonaka) y cursan con cifras elevadas de CK. Las mutaciones se ha ligado al cromosoma 2p 13 que codifica la disferlina (igual que la distrofia de cinturas 2B). De hecho se han descrito familias en las cuales hay quien padece una distrofia de cinturas 2B y otros miembros una miopatas distal de Miyoshi. El factor determinante para padecer una u otra forma no esta claro todava. DISTROFIA MUSCULAR DISTAL WELANDER. Dominantes Muy rara fuera de suecia. Se ha ligado al cromosoma 14q. Es una miopata distal de inicio en la juventud tipo distrofico y de evolucin lenta. MIOPATIA POR CUERPOS DE INCLUSION. (IBM, Inclusion Body Myositis) Son tambin enfermedades raras. Las hay de aparicin espordica y otras de transmisin autosmica recesiva (9p 1) o dominante (gen todava por determinar). Suelen iniciarse sobre los 20-30 aos con debilidad de musculatura distal que incapacitan al paciente en 10-20 aos. En el msculo hay cierta reaccin inflamatoria y cuerpos de inclusin citoplasmticos. DISTROFIA FACIO-ESCAPULO-PERONEAL enfermedad de Landouzy Dejerine 1885 Es la distrofia muscular ms frecuente tras la de Duchenne y la distrofa miotnica de Steinert. Es de herencia autosmica dominante. El gen implicado se ha situado en el cromosoma 4q 35. La enfermedad suele dar sntomas despus de los 20 aos, aunque si se interroga bien los pacientes explican que nunca han podido silbar bien (debilidad facial). Hay una gran variedad fenotpica y no es raro al examinar a una familia en dnde se ha detectado un caso encontrar miembros afectos que nunca haban consultado al mdico.
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Como su nombre indica afecta a la musculatura facial, escapular y peroneal. MIOPATIAS RELACIONADAS CON LA DESMINA Se han descrito familias con herencia dominante y recesiva. Las formas recesivas parecen ser ms graves. La debilidad puede ser de inicio distal y se acompaan de cardiopata y en algunos casos con miopata intestinal, con crisis de pseudobstruccin. La mutacin se ha encontrado en el gen de la desmina 2q35 y tambin en el gen de la betacristalino, que es una chaperona. Cr.11q21-23.

DISTROFIA OCULOFRINGEA Es de herencia autosmica dominante, Cr 14q11.2-q13. Los pacientes entre los 30-50 aos inician ptosis palpebral con parlisis progresiva de los msculos del ojo. Progresivamente se aade una disfagia SNDROMES MIOTNICOS

DISTROFIA MIOTNICA O ENFERMEDAD DE STEINERT

Es una enfermedad transmitida de forma autosmica dominante, por una expansin de tripletes localizada en el cromosoma 19q13.2-q13.3 en un gen codificador de una proten kinasa. La gravedad de la enfermedad se correlaciona con la expansin. La gente normal tiene entre 5 y 30 repeticiones, los moderadamente afectos entre 50 y 80 y los muy afectados 2000 o ms copias. Existe el fenmeno de anticipacin gentica con expansiones del gen a partir del gen mutado de la madre. Las grandes expansiones no se transmiten por via paterna, ello explicaria los casos graves de distrofa miotnica congnita que casi exclusivamente se ven en hijos de madres afectas. Es de las distrofias musculares ms frecuentes 10-15 casos por cada 100000 habitantes. Clnica: Debilidad muscular fundamentalmente distal con fenmeno miotnico. En general los pacientes se acuden al mdico hacia los 30-40, pero en la juventud (20 aos). Ls CK son normales o ligeramente elevadas. Adems los pacientes tienen o pueden tener: Cataratas
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Miocardiopata, alteraciones en el ECG y bloqueo completo A-V (se suelen encontrar muertes sbitas en los antecedentes familiares) Calvicie Retraso mental Diabetes (5% de los casos) con niveles altos de Insulina Polineuropata Hipogonadismo con funcin hipofisaria normal. Dficid de IgG (por hipercatabolismo) Miopata intestinal con dolicomegaclon y crisis de psudobstruccin intestinal Hay gran variabilidad fenotpica. Hay portadores de la enfermedad que solo padecen cataratas, o bloqueo cardaco o son calvos, sin que haya miotonia o debilidad muscular. FORMA NEONATAL DE DISTROFIA MIOTONICA En algunos casos la enfermedad se manifiesta al nacer, son nios hipotnicos, con retraso emntal y paresia facial bilateral. En general es la madre quin transmite la enfermedad y si no se dispone de los antecedentes familiares puede ser muy difcil el diagnstico. En el momento de nacer no hay miotonia clnica ni electromiogrfica.

MIOTONIA CONGENITA ( Enfermedad de Thomsen) Descrita por este mdico dans en 1876 en su propia familia. Es de herencia autosmica dominante ligada al cromosoma 7q35. Los pacientes tienen miotona, hipertrofia muscular. Se quejan de cansancio durante el ejercicio. Se trata de una enfermedad de canal inico, en este caso el canal del Cloro. Existe una forma recesiva de la enfermedad denominada Enfermedad de Becker PROMM (proximal myotonic Myopathy) Es una enfermedad heredada de forma autosmica dominante 3q 21, que se inicia clnicamente entre los 20 y 60 aos. La miotonia al revs que el el Steinert es proximal, empeora con el calor y mejora con el fro. No hay debilidad facial. El curso es benigno, si se compara con el Steinert. PARALISIS PERIODICA HIPERCALIEMICA Autosmica dominante 17q35, en el gen que codifica una subunidad del canal de sdio. Los pacientes sufren episodios de parlisis de inicio en la primera dcada. Es desencadenada por el ayuno o despus de un ejercicio prolongado "parlisis de los pupitres". PARAMIOTONIA CONGNITA Herencia dominante 17q 35 tambin afecta a la subunidad alfa del canal de sdio. Los pacientes tienen miotona que empeora con el fro y el ejercicio.
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MIOTONIAS ADQUIRIDAS Son secundarias a frmacos: 20,25-diazacholesterol Clofibrato 2,4-dichlorophenoxyacetato Chloroquina Colchicina Inhibidores de la Hydroxymethylglutaryl CoA reductasa

MIOPATAS CONNITAS Son miopatas que se inician en la infancia y el criterio de clasificacin se basa en la morfologa de la biopsia muscular. Central core disease (enfermedad de los cuerpos centrales) Se observan unos cuerpos cilndricos en el centro de las fibras musculares. Se asocia en muchos casos a hipertermia maligna, se transmite A. Dominante. Cr. 19q 13.1, cerca del gen codificador del receptor de Ryanodina (hipertermia maligna). Son nios hipotnicos con debilidad ms proximal que distal y ms en brazos que piernas. Movimientos osculares normales, mnima paresia facial. Miopata nemalnica Se observan unos "bastoncillos" en las biopsias con el tricrmico de Gomori Forma 1. Herencia dominante, Cr 1q 21-23. Codifica la tropomiosina 3. Inicio entre los 5 y 15 aos. Debilidad muscular de predominio distal y piernas, lentamente progresiva lleva a la silla de ruedas hacias los 40 aos. Forma2. Herencia recesiva, Cr 2q21.2-22. Codifica la nebulina. Inicio al nacimiento, asociado a dismorfias (paladar ojival, malformaciones caja toracica etc). Debilidad proximal con dificultades respiratorias que con el tiempo mejoran. Hay otras formas de miopata nemalnica, en que no se ha identificado el gen. El fenotipo es variable y puede haber solo una miocardiopata dilatada. Miopata centronuclear

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El patrn histolgico se basa en la presencia de muchos ncleos en posicin central (como los mioblastos) lo que sugiere una detencin en el desarrollo de la miogenesis. Hay tres formas clnicas: Una forma neonatal muy grave ligada al cromosoma Xq27.3-q28 herencia recesiva. Codifica la miotubularina. Hay una forma infantil dominate o recesiva y luego una forma del adulto espordico o dominante. Desproporcin congnita del tamao de la fibras El patrn histolgico es de un predominio de fibras de tipo I de tamao normal acompaado de fibras de tipo II grandes. Clinicamente se expresa en el periodo neonatal con hipotonia y suele acompaarse de (50%) de contracturas articulares. La gentica no esta definida.

Enfermedades musculares con alteraciones en el metabolismo energtico Glucogenosis. Se caracterizan por falta de actividad en alguno de los enzimas que participan en el metabolismo del glucgeno y glucolsis anaerbica. Desde el punto de vista histolgico algunas de ellas acumulan glucgeno dentro de la fibra muscular, dando lugar al aspecto vacuolar de las clulas musculares. En otras la histologa puede ser normal. Clnicamente pueden dar dos sntomas: 1.- Intolerancia al ejercicio En unos casos los pacientes tienen calambres que se desencadenan por el ejercicio. Dichos calambres son electricamente silentes desde el punto de vista electromiogrfico. Al revs de lo que ocurre con los calambres desencadenados en las polineuropatas o denervaciones parciales del msculo. Si el ejercicio es muy intenso pueden padecer mioglobinuria por destruccin masiva de clulas musculares. En estos pacientes el ejercicio muscular bajo condiciones de isqumia no se detecta aumento de lactato en la sangre venosa. Se han descrito estos sntomas en las deficiencias de: Fosforilasa muscular, Glucogenosis V, Enfermedad de McArdle Fosfofructoquinasa, Glucogenosis VII, Enfermedad de Tarui Lactato deshidrogenasa muscular Fosfogliceratoquinasa Fosfogliceratomutasa 1.- Debilidad muscular sin episodios de mioglobinuria Deficiencia de Maltasa cida, Glucogenosis II, enfermedad de Pompe Def. de enzima desrramificante, Glucogenosis III, Enf. de Forbes i Cori Def. de enzima ramificante, Glucogenosis IV, Enf de Andersen
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En esos tres casos, en general hay adems afectacin heptica (glucogenosis heptica). Existen variedades fenotpicas, pero son enfermedades muy raras y no vale la pena extenderse.

Enfermedades Mitocondriales Vienen definidas por la presencia de acumulos de mitocondrias de aspecto anmalo en el msculo esqueltico. En la tincin de tricrmico de Gomori esos acmulos se tien de rojo dando el aspecto de fibras rojo rasgadas (ragged red), tpico aunque no patognomnico de estas enfermedades. Los pacientes tienen alteraciones en la cadena de transporte electrnico y en general el defecto bioqumico no se correlaciona con el fenotipo. Las enfermedades suelen trasmitirse por va materna, ya que las mutaciones en la mayora de los casos se hallan en el DNA mitocondrial. El espertazoide no transmite el material gentico contenido en sus mitocondrias, slo lo heredamos del vulo. Cuadros clnicos: Oftalmopleja externa progresiva o sndrome de Kearns- Sayre Son pacientes que presenta una parlisis progresiva de la musculatura extrnseca de los ojos de inicio variable. Se acompaa de cardiopata (bloqueos A-V y/o miocardiopata) y retinitis pigmentaria. Adems pueden tener diabetes, polineuropata, sordera neurosensorial o sindrome cerebeloso asociado. MELAS, acrnimo de Mitochondria Encephalopathy Lactic acidosis and Stroke Los pacientes tiene acidosis lctica, presentan episodios de accidentes vasculares cerebrales que los van mermando en sus funciones y pueden acompaarse de oftalmopleja externa, miopata, sordera MERFF, acrnimo de Myoclonic Encephalopathy with Ragged Red Fibers Son pacientes con epilepsa mioclnica y demenciacin progresiva Existen otros fenotipos para las enfermedades mitocondriales que van desde miopatas que pueden simular una distrofia de cinturas, o una miopata congnita. A pacientes que slo tienen calambres durante el ejercicio muscular. En otros casos la manifestacin puede ser slo una sordera neurosensorial, diabetes, cardiopata. Hay casos descritos con migraa hemipljica familiar o con retinitis pigmentaria. Hay que sospechar una enfermedad mitocondrial en un paciente que tenga una oftalmopleja externa y se acompae de cualquiera de los sntomas antes mencionados. Preguntar en los antecedentes familiares si hay sordos y diabticos.

Para los interesados en el tema de las miopatas se puede consultar la pgina web de la
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Societat Catalana de Neurologia (Cursos de formaci, malalties neuromusculars) http://www. scn.es o la web de Neurmuscular disease center http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/index.html

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