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Ema Davidova 0102875 Pharmazie (449) ao. Univ.-Prof. Mag. Dr. Helmut Spreizer
DANKSAGUNG Als Erstes mchte ich mich bei ao. Univ. Prof. Mag. Dr. Helmut Spreizer vom Department fr Arzneistoffsynthese der Universitt Wien bedanken, dass er mir die Mglichkeit gegeben hat in seinem Department meine DiplomarbeitzumachenundsichimmerfrFragenZeitgenommenhat. Vielen Dank fr die Themenstellung der vorliegenden Arbeit und die Mglichkeit der praktischen Durchfhrung von Mrz bis September 2007, die zahlreichen Anregungen sowie die Korrektur der schriftlichen Ausarbeitung. Weiters mchte ich mich beim gesamten Team des Departments bedanken. Bei Mag. Eva Schirmer, Mag. Karem Shanab, Mag. Manocher Shanabi, Mag. Sabine Leber und MSc. Nipawan Pongrom sowie bei ao.Univ.Prof.Mag.Dr.WolfgangHolzer. VielenDankfrEureHilfe. Fr die Aufnahmen der Massenspektren mchte ich mich herzlich bei Mag.Dr.LeopoldJirovitzbedanken. Vielen Dank auch an meine Mutter und meine Schwester, sowie an Jakob Syrovatka und meine Freunde und Kollegen Mag. Patrizia Pasierb, Mag. Katrin Prtsch und Mag. Maria Kitzler, die in dieser Zeit stets ein offenes Ohrfrmichhatten.
VORWORT Jhrlich nimmt die Zahl der bergewichtigen Personen zu. Adipositas und bergewicht sind nicht nur ein kosmetisches Problem, sie bringen viele Folgeerkrankungen mit sich, wie Bluthochdruck, Diabetes, Herz und Kreislauferkrankungen, Schlaganflle und weitere Erkrankungen, die in schwerenFllenzumTodfhrenknnen. Aus diesem Grund wird Adipositas von der Gesundheitsorganisation WHO alseinesdergrtenGesundheitsproblemebezeichnet. Therapeutische Manahmen stellen die nderung derEssgewohnheiten und eine Verstrkung der krperlichen Aktivitt zur Erhhung des Energieverbrauchesdar. Da dies jedoch sehr viel Ehrgeiz, Konsequenz und dauerhafte Disziplin erfordert, ist dies meist nur zum kleinen Teil erfolgreich und wenn, dann oftmalsnichtvonDauer. DeswegensuchtmannachWirkstoffen,diedenPatientenindieserschweren ZeituntersttzenwobeimannaturgemversuchtdieNebenwirkungen,die grundstzlich alle Medikamente mit sich bringen, so niedrig wie mglich zu halten. Die vorliegende Arbeit beschreibt zunchst die Bedeutung von Adipositas undgibteinenberblickdermedikamentsenTherapiemglichkeiten. WeiterswirdimchemischenTeildieVorgehensweisezurSyntheseeines MCH1Rezeptor Antagonisten dargestellt sowie die Versuche diesen in enantiomerenreinerFormzuerhalten.
INHALTSVERZEICHNIS
Vorwort Inhaltsverzeichnis Abkrzungsverzeichnis 1. Einleitung 1.1. AllgemeineDefinitionen 1.2. UrsachenderAdipositas 1.3. FolgenderAdipositas 1.4. BehandlungderAdipositas 1.4.1.ErnhrungsnderungundkrperlicheAktivitt 1.4.2.MedikamentseBehandlung 1.4.3.ChirurgischeInterventionen 1.4.4.NeueAnstzeinderAdipositastherapie 1.5. Stereochemie 1.6. RacemischeWirkstoffe 2. EigeneUntersuchungen 2.1.ZielsetzungundSyntheseplanung 2.2.SynthesevonMenthylSNAP7941 2.2.1. SynthesedesPyrimidinoncarboxamidfragments 18 18 22 22 22 24 25 26 1 1 2 3 4 4 5 9 10 13 16 I II IV
MenthylSNAP7941
II
3.
27 27 28 28 28 31 36 37 39 39
40
41
42
43
III
ABKRZUNGSVERZEICHNIS
ACN q. BMI Boc CDCl3 Cq DC EE FM HPLC IUPAC
Acetonitril quivalent BodyMassIndex tert.Butyloxycarbonyl Deutorochloroform quartrerKohlenstoff Dnnschichtchromatographie Ethylacetat Fliemittel HighPerformanceLiquidChromatography Internationan Union of Pure and Applied Chemistry
KG
Kieselgel HexamethyldisilazidLithiumsalz Melanocortin Melaninconcentratinghormone Methanol Nuklearmagnetresonanz Petrolether Retentionsfaktor Triethylamin Trifluoressigsure NPhenylbis(trifluormethansulfon)imid Tetrahydrofuran WorldHealthOrganisation
IV
1 Einteilung
1.1 Allgemeine Definitionen [2,6,7,8]
Die Bezeichnungen Adipositas, Fettleibigkeit oder bergewicht beschreiben Menschen, die schwerer sind als andere und meistens eine Vermehrung des Krperfetts aufweisen. Adipositas entsteht, wenn die Energiezufuhr vor allem durch fettreiche Ernhrung den Energieverbrauch bersteigt. Das berschreiten des Normalgewichts kann in Form des Body Mass Index ausgedrckt werden. Dieser ist definiertals: BMI= Die Weltgesundheitsorganisation WHO hat bergewicht und Adipositas folgendermaenklassifiziert:(Abb.1) ZudieserBewertungfehltnochderFaktorAlter.MitzunehmendemAlter gilteineleichteZunahmedesBMIalsnormal. Als Normalgewicht nach BROCA gilt traditionell das ber folgende RechnungermittelteGewicht(beiFrauenminus10%) Normalgewicht(kg)=Krperlnge(cm)100 Gewicht(kg) Gre(m)2
Untergewicht
<17.9
Normalgewicht
1824.9
Pradipositas(bergewichtimengerenSinne) 2529.9
AdipositasGradI
3034.9
AdipositasGradII
3539.9
AdipositasGradIII
Abb.1:BodyMassIndex
>40
Wahrscheinlich sind eine Strung der Sttigungsregulation hier spielt das Proteohormon Leptin eine zentrale Rolle und eine hufige Stressbeantwortung mit Appetitsteigerung. Ein wesentlicher Faktor scheint auch die Steigerung der Wrmeproduktion (Thermogenese) nach Nahrungsaufnahme zu sein. Im Gegensatz zum Normalgewichtigen wandelt der Fettleibige einen kleineren Teil der mit der Nahrung zu viel zugefhrten Energie in Wrme um. Die dadurch eingesparte EnergiemengevergrertdieFettgewebsspeicher.
Die gesundheitspolitische Bedeutung der Adipositas ist in den durch die verursachten Krankheiten zu sehen. Sie frdert die Entstehung von arteriosklerotischen Gefvernderungen, Hypertonie, Diabetes mellitus und Arthrosen, hat weiters Auswirkungen auf das respiratorische System (Schlafapnoe), das gastrointestinale System (Fettleber, Cholezystolithiasis, Refluxsophagitis), erhht das Risiko fr Karzinome und hat auch einen Einfluss auf die Sexualfunktion wie reduzierte Fertilitt und KomplikationenbeiderGeburtundpostpartum. Adipse erkranken nicht nur hufig organisch oder sterben vorzeitig aufgrund von Folgekrankheiten, sie leiden vorwiegend psychisch an ihrer Krperflle und haben erhebliche soziale Nachteile. Adipse Kinder und Jugendliche werden von Gleichaltrigen gehnselt, von Lehrern blogestellt (im Sport) und diskriminiert. Die krperliche
und wird daher vermieden. Eine verminderte soziale Funktionsfhigkeit lsst sich nur teilweise durch die krperlichen Nachteile erklren; hier spielen psychische Faktoren und die Reaktionen der Umwelt eine erhebliche Rolle. Durch eine gestrte Identifikation mit dem Krper und fortlaufende Krnkungen kommt es zu einer Verminderung des Selbstwertgefhls,sozialemRckzugundIsolation.
Die Therapie ist auch heute noch wie bei jeder chronischen Krankheit schwierig. Sie ist wenig spektakulr, aber modern und beinhaltet einen multifaktoriellen Ansatz mit interdisziplinrer Zusammenarbeit von rzten, Ernhrungsberatern, Bewegungstherapeuten und Psycho therapeuten.
Als Behandlungsrichtlinie bei bergewicht ist primr eine starke Einschrnkung der Energiezufuhr aus Fetten und s schmeckenden Kohlenhydraten bei reichlicher Zufuhr hochwertigen Eiweies sowie Vitamine und Mineralien zu nennen. Das gelingt durch energiearme und ballaststoffreiche Nahrungsmittel mit hohem Sttigungswert. Eine langsam erfolgte, kontinuierliche Gewichtsabnahme ist gegenber allen spektakulren, meist nur kurzfristig wirksamen Spezialditen zu empfehlen.
Eine weitere bedeutsame gewichtsreduzierende Manahme ist die Steigerung der krperlichen Aktivitt (besonders im Ausdauerbereich), deren gewichts reduzierender Effekt grer ist, als sich aus dem Energiebedarf fr dieeigentliche Aktivitt ergibt. Besonders geeignet sind Sportarten wie Laufen, Schwimmen, Radfahren, Skilanglauf und Walking (forciertesGehen).
Funktion des Leptins drfte in der Langzeitregulation der Fettmasse bestehen. Die subkutane Verabreichung fhrte bei Kindern, die einen seltenen Mangel an Leptin aufweisen, zu einer betrchtlichen Reduktion des Krpergewichts. Bei nichtdefizienten adipsen Erwachsenen war es jedoch unwirksam und fhrte zu Schmerzen und Fibrosierung an der Injektionsstelle. Die Behandlung von Personen ohne entsprechende MutationendesLeptingensistunwirksam. Orlistat (Xenical)[1,2,6] ist ein Derivat des Lipstatins (Tetrahydrolipstatin), einem natrlich vorkommenden Lipaseinhibitor, der von Streptomyces toxytricini produziert wird. Es hemmt die Magen und Pankreaslipasen, die eine dominierende Rolle in der Fettverdauung spielen. Durch kovalente Bindung ber seinen Laktonring an einen Serinrest im aktiven Zentrum der Enzyme verhindert es lokal im MagenDarmKanal die Spaltung von Fetten (Triglyceriden) in resorbierbare Monoglyceride undFettsuren. Die nicht resorbierten Fette (ca 30%) werden mit dem Stuhl ausgeschieden, wodurch eine verringerte Kalorienzufuhr erreicht wird. Nebenwirkungen von Orlistat sind entsprechend dem Fettanteil der Nahrung belriechender, fettiger Stuhl, Flatulenz mit Stuhlabgang, Stuhldrang und inkontinenz. Auerdem kann durch Orlistat die ResorptionfettlslicherVitaminebeeintrchtigtwerden.
H HN O O H CH 3
O
O CH 3
O CH3
CH 3 H
Orlistat
Sibutramin
(Reductil)[2]
ist
ein
Noradrenalin/SerotoninWieder
aufnahmehemmer, der seine Wirkung in den Synapsen des Zentralnervensystemsentfaltet.EsbewirkteinevorzeitigeBeendigungder Nahrungsaufnahme, es verlngert nicht die Abstnde zwischen den Mahlzeiten. Es ist ein Sttigungsverstrker, kein Appetithemmer und stimuliert den Energieverbrauch. Durch die Einnahme werden Triglyceride deutlich gesenkt und das HDLCholesterin erhht. Bei bergewichtigen Diabetikern verbessern sich Blutzucker, Harnzucker, HbA1c und die Glukosetoleranz. Die auftretenden unerwnschten Nebenwirkungen sind geringgradig und selten. Im Vordergrund stehen Mundtrockenheit, Obstipation und Schlaflosigkeit. Aufgrund der sympathomimetischen Teilwirkung kann die Herzfrequenz ansteigen (im Mittel37Schlge/min),ebenfallskannesinseltenenFllenzuHypertonie kommen.
CH 3 N Cl CH 3 CH 3 CH 3
Sibutramin
Rimonabant(Acomplia)[1]isteinCBIBlocker.DerCannabinoidrezeptor Typ I (CBI), ein GProtein gekoppelter Rezeptor und seine endogenen Liganden, sind in die Krpergewichtsregulation involviert. CBI Rezeptoren finden sich im Gehirn, sowie in einigen peripheren Geweben wie z.B. Adipozyten, Leber und Muskelzellen, die an der Regulation des LipidundGlukosestoffwechselsbeteiligtsind. Bewegungsmangel und kalorienreiche Ernhrung knnen zu einer berstimulation des CBIRezeptors fhren. Durch dessen Blockade kann
die beraktivitt moduliert und das Energiegleichgewicht wieder hergestellt werden. Es kommt zur reduzierten Nahrungsaufnahme, zum AbbauderFettakkumulationundzumAnstiegdesAdiponektins. Die Therapie mit Rimonabant zeigt eine Krpergewichtsreduktion und einedeutlicheVerbesserungvonkardiovaskulrenRisikofaktorenundder Insulinresistenz. Nebenwirkungen von Rimonabant sind depressive Strungen bis hin zu Suizidgedanken. Die seit der Markteinfhrung gewonnenen Erfahrungen zeigen, dass diese Reaktionen, wenn sie eintreten, bei mehr als der Hlfte der Patienten innerhalb des ersten Monats auftreten. Bei etwa 80% der Betroffenengeschiehtdiesinnerhalbderersten3Monate. Wird eine Depression whrend der Behandlung diagnostiziert, muss die Behandlung auf Grund erhhter Suizidgefahr beendet werden. Patienten mit depressiven Strungen in der Vorgeschichte mssen daher gut berwacht werden. Bei Patienten mit Diabetes kann eine Hypoglykmie auftreten,weswegenderBlutzuckerspiegelberwachtwerdenmuss.
O H3C N H Cl N N N
Cl
Cl
Rimonabant
Stoffwechselparameter wie Diabetes mellitus Typ 2. Eine fettige Degeneration der Leber verstrkt sich zwar whrend der Phase der schnellen Reduktion, anschlieend ist aber auch histologisch eine deutliche Besserung erkennbar. Ein metabolisches Syndrom mit all seinen Facetten wird also positiv beeinflusst, selbst eine Schlafapnoe kann verschwinden. Der Patient wird sportlich aktiver und kann hufig wieder seinen ursprnglichen Aktivitten nachgehen. Die positiven Effekte sind besser beim operativen als beim konservativen Vorgehen. Allerdings treten hier Langzeitkomplikationen auf. Negative Stoffwechselfolgen durch den chronischen Verlust von Elektrolyten, fettlslichen Vitaminen, Eisen, Magnesium und Eiwei stehen im Vordergrund. In der Regel ist eine lebenslange Substitution von Calcium, Kalium, Spurtenelementen und Eiwei notwendig. Weitere unerwnschte Folgen sind sekundrer Hyperparathyreoidismus, Calciumoxalatsteine in der Niere, Entkalkung der Knochen und auch lokale chirurgische Probleme, die nach der Operationentstehenknnen.
Die Gewichtsreduktion durch die chirurgischen Interventionen gelingt auch nur durch Reduktion der Nahrungsaufnahme. Jedoch fllt es den Patientenetwasleichternichtszuessen.
Das Verstndnis[18] der molekularen Gewichtsregulation begann mit der Klonierung des LeptinGens. Das Hormon Leptin wird peripher im Fettgewebe gebildet und meldet dem Gehirn den Zustand der Energiereserven. Bindet Leptin an spezielle Rezeptoren im Nucleus arcuatus des Hypothalamus, regt dies die Bildung von POMC an. Dieses ProOpioMelanocortin ist ein 267 langes Protein, das in verschiedenen Gehirnregionen in mehrere Peptide gespalten wird. Aus dem Vorluferprotein resultieren unter anderem Adrenocorticotropes Hormon (ACTH), Endorphin sowie , und Melanozyten stimulierendes Hormon (MSH). ber seine Spaltprodukte spielt POMC eine Rolle bei der Neben nierenrindenFunktion, der Hautpigmentierung, bei
SchmerzempfindlichkeitundEntzndung. Die Effekte der Melanocortinpeptide werden ber fnf GProtein gekoppelte Rezeptoren (MCR) vermittelt. Inzwischen ist bewiesen, dass vor allem MSH und der Melanocortin4Rezeptor (MC4R) an der RegulationdesKrpergewichtsbeteiligtsind.DieBindungvonMSHan MC4R signalisiert: Energieaufnahme reduzieren und
Energieverbrauch steigern. Dies erklrt, warum Personen mit rtlichen Haarensignifikanthufigbergewichtigsind.Beiihnenliegteinschwerer Defekt im POMCGen vor, so dass kein MSH gebildet werden kann. MC4
10
Rezeptor tragende Neuronen sind direkt an der Regulation der Schilddrse beteiligt. Die Aktivierung dieser Rezeptoren stimuliert das ThyrotropinReleasingHormon[9] und aktiviert das sympathische
Nervensystem,waswiederumdenMetabolismussteigert. Spritzt man Musen einen MC4RAntagonisten ins Gehirn, fressen die Nager mehr. Ein Agonist hemmt die Nahrungsaufnahme, selbst wenn die Musevorhergefastethaben. Synthetisch hergestellt MC4Rezeptor Agonisten[9] sind u.a. das Melanotetan II (MTII). Die Behandlung mit MTII fhrte nach 48 Tagen zu einer verminderten Nahrungsaufnahme und einem vermehrten Gewichtsverlust bei bergewichtigen, Leptinresistenten Musen. Eine sechtgige zentrale Infusion von MTII reduzierte Krpergewicht und viszerale Adipositas bei bergewichtigen Ratten und unterdrckte die Kalorienaufnahme. Weiters konnte eine Verbesserung der Seruminsulin undCholesterinwertefestgestelltwerden. Auf schlechte Gene knnen sich allerdings nur wenige Adipse herausreden: Nur etwa 5% haben solche Gendefekte. Die meisten sind genetischbedingtempfindlichinunsererUmwelddickzuwerden. Das MelaninConcentratingHormon (MCH)[5,17,19] ist ein cyklisches Neuropeptid aus 19 Aminosuren das im Gehirn exprimiert wird und seine Wirkung ausschlielich im lateralen Hypothalamus entfaltet. Es ist ebenso wie das Melanocortinsystem in die Regulation durch Leptin eingebunden und spielt eine wichtige Rolle in der Regulierung der Energiebilanz und des Krpergewichts. MCH wurde erstmals aus der Hirnanhangsdrse von Lachsen isoliert. Der Name des Hormons leitet
11
sichvondessenFhigkeitab,dieHautfarbederLachsedurchAggregation von melaninhaltigen Pigmenten in den Melanozyten rasch zu verndern, wodurchsichdieFischeanihreUmgebunganpassenknnen. Das menschliche Hormon spielt allerdings keine Rolle in der Pigmentierung der Haut. MCH ist neben vielen anderen physiologischen Funktionen im ZNS wie Stressverarbeitung, Lernprozesse, Fortpflanzung, Depressionen und ngste auch mageblich an der Regulation der Nahrungsaufnahme beteiligt. Der Appetit steigernde Effekt des MCH wird nicht nur durch Leptin, sondern auch durch MSH unterdrckt. MCH und MSH ben also einen entgegengesetzten Einfluss auf das Fressverhaltenaus. Der erste GProteingekoppelte MCHRezeptor (MCH1R) wird im ZNS exprimiert und ist auch als SomatostatinlikeReceptor (SLC1) bekannt. Der zweite MCHRezeptor (MCH2R) besitzt eine relativ geringe Homologie zu MCH1R. MCHRezeptoren werden im geringeren Mengen auch in vielen peripheren Geweben wie Leber, Hoden, weiem Fettgewebe,skeletalenMuskelnundZungeexprimiert.WelchenEffektein MCH1R Antagonist auf die Funktionen dieser peripheren Organe haben knnte, ist nicht bekannt. Weiters wurde der MCH2R bei Hunden, Affen und Menschen gefunden, jedoch nicht bei Nagetieren, was die Erforschung des Einflusses dieser Rezeptoren auf die Nahrungsaufnahme undEnergiebilanzstarkhemmt.
12
Synthetische Antagonisten fr den MCH1Rezeptoren sind neben T 226296, GW803430X und weiteren auch das SNAP 7941 (vom Unternehmen: Synaptic). Synaptic berichtete antidepressive und anorexigene Effekte des MCH1R Antagonisten. Ratten injiziertes SNAP 7941 inhibierte die durch zuvor verabreichtes MCH verursachte Nahrungsaufnahme und reduzierte den Konsum von schmackhafter Nahrung. MCH1Rezeptorantagonisten knnten daher in der Behandlung von Fettleibigkeit und in der wirksamen Behandlung der Depression und Angstzustndeneingesetztwerden.
spiegelbildlichen Formen vor, die man Enantiomere nennt. Die beiden Enantiomeren sind mit Ausnahme der Drehung linear polarisierten Lichts physikalisch identisch, unterscheiden sich aber inihrer dreidimensionalen Anordnung. Sie werden daher auch als optische Anipoden bezeichnet. Tritt ein Strahl linear polarisierten Lichts durcheine Lsung hindurch, die chirale Molekle enthlt, dreht das linksdrehende Enantiomer die
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Polarisationsebene entgegen dem Uhrzeigersinn nach links (), das rechtsdrehendeimUhrzeigersinnnachrechts(+). Ein 1:1 Gemisch der beiden Enantiomere wird durch das Zeichen (+) gekennzeichnet und als racemisches Gemisch oder als Racemat bezeichnet. Ein Racemat zeigt keine optische Aktivitt, da die beiden entgegengesetztenDrehwertesichaufheben. Eine Vielzahl von klinisch relevanten Arzneistoffen wird in Form von Racematen, d.h. aus gleichen Teilen von zwei Enantiomeren (spiegelbildliche Formen), eingesetzt. Sie reagierten verschiedenartig und verschieden schnell mit anderen chiralen Agentien bzw.Rezeptoren. Dadurch ist einerseits die Auftrennung [20] von Racematen mglich, zum anderen lsst sich das meist unterschiedliche biologische,
pharmakologischeodersensorischeVerhaltenvonEnantiomerenerklren. Die Interaktion mit einem ebenfalls chiralen krpereigenen Protein bewirktoftmalsstarkeUnterschiedezwischenbeidenEnantiomeren. Ein Racemat, also ein quimolares Gemisch beider Enantiomere, mu als ein Gemisch von zwei verschiedenen Stoffen betrachtet werden. Der Einfluss der Stereochemie auf die Arzneistoffwirkung ist komplex und kann von Arzneistoff zu Arzneistoff stark unterschiedlich sein. In einigen Fllen beobachtet man groe Unterschiede in der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Enantiomeren, in anderen Fllen sind das Wirkprofil und die Pharmakokinetik hingegen hnlich. Oft knnen Nebenwirkungen durch den Einsatz enantiomerenreiner Wirkstoffe verhindertoderzumindestreduziertwerden.
14
In einigen gravierenden Fllen bt ein Antipode sogar schwerste Nebenwirkungen aus, wodurch naturgem in diesen Fllen
ausschlielich enantiomerenreine Wirkstoffe zur Anwendung gelangen drfen. Die meisten in der Literatur erwhnten Racematspaltungen[16] sind nach berfhrung des Racemats in ein Diastereomerengemisch mglich. Diastereomeresindnichtspiegelbildlich.Sieknnensichinallenskalaren Eigenschaften wie Schmelzpunkt, Siedepunkt, Lslichkeit unterscheiden. Sie verhalten sich also wie zwei strukturell unterschiedliche chemische Substanzen. Das zu trennende Substrat wird mit dem einen Enantiomer einer chiralen Verbindung umgesetzt. Die Mehrzahl der durch Diastereomere ermglichten Racematspaltungen beruhen auf den unterschiedlichen Lslichkeiten der entsprechenden Feststoffe. Weist eine zu trennende Verbindung eine saure oder basische Funktion auf, so knnen diastereomere Salze mit einem Enantiomer einer chiralen Base bzw.einerSurehergestelltwerden.AlschiraleSurenundBasenwerden meist optisch aktive Naturstoffe verwendet, da diese in
enantiomerenreinerFormleichtzugnglichsind.Nach erfolgterTrennung wird das Produkt, die enantiomerenreine Sure bzw. Base wieder freigesetzt. In der modernen Literatur werden vielfach Methoden beschrieben, bei denen Diastereomere mit kovalent gebundenen Hilfsgruppen mit Hilfe verschiedenerchromatographischerVerfahrengetrenntwerden. In gnstigen Fllen erfolgen somit prparative chromatographische Racematspaltungen von Diastereomerengemischen. Dazu wird in vielen
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Fllen das schnelle und einfache Verfahren der Blitzchromatographie auf Kieselgelangewandt. Bei der Racemattrennung mu man grundstzlich einen Ausbeuteverlust von 50% in Kauf nehmen. Dieses kann aber in geeigneten Fllen nach Abtrennung des gewnschten Enantiomers racemisiert und erneut einer Racematspaltung unterworfen werden, sodass der Ausbeuteverlust auf diesemWegedeutlichreduziertwerdenkann.
Beruhigungsmittel fr Schwangere war in den Jahren zwischen 1958 und 1962 Ursache fr tausende missgebildete Kinder. Erst spter wurde entdeckt, dass von den beiden spiegelbildlichen Formen des Wirkstoffs eineberuhigend,dieandereaberfruchtschdigendwirkt.
16
Bei einigen nichtsteroidalen Antiphlogistika vom Typ der 2 Arylpropionsuren stellt die chirale Inversion eine besondere Form der stereoselektiven Metabolisierung dar. So wird z.B. das (R)Ibuprofen im Organismus in das strker wirksame (S)Ibuprofen umgewandelt. Die (S) Enantiomere hemmen die Cyclooxygenase ca. 23 Zehnerpotenzen strker als die entsprechenden (R)Enantiomere. Dies hat dazu gefhrt, dass in manchenLndernnebendenRazematenaucheinigereine (S)EnantiomereimHandelsind
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2 Eigene Untersuchungen
2.1 Zielsetzung und Syntheseplanung
Ziel der vorliegenden Arbeit war, einen MCH1Rezeptor Antagonisten in enantiomerenreiner Form herzustellen. Dabei handelt es sich um das sogenannte SNAP7941 (1), welches in einer vorausgehenden
Dissertation[5]alsRacematbereitssynthetisiertwurde.
F F O O N H N O O O N H N H N
(1)
Eshandeltsichum ((+)methyl(4S){[(3{4[3(acetylamino)phenyl] 1piperdinyl}propyl)amino]carbonyl}4(3,4difluorphenyl)6 (methoxymethyl)2oxo1,2,3,4tetrahydro5pyrimidincarboxylat hydrochlorid Zu diesem Zweck sollte letztlich die Carbonsurefunktion mit enantiomerenreinem Menthol hergestellt werden und in ein
diastereomeres Estergemisch bergefhrt werden. Anschlieend sollte versucht werden, mit Hilfe der Dnnschichtchromatographie bzw. HPLC diesesDiastereomerengemischzutrennen.
18
Wre das gelungen, bruchte man anschlieend nur noch das Menthol wieder abspalten und htte das SNAP7941 als Carbonsure enantiomerenreingewonnen. DieseswregutfrweitereklinischeStudiengeeignetumherauszufinden ob sich die Wirkungen der beiden Enantiomere unterscheiden bzw. welche mglichen Nebenwirkungen, ev. auch an den peripheren Organen auftretenknnen.
19
Syntheseplan
F O * O O O F F O * O * NH N H O F F LiHMDS * O O * N N H O O O NO 2 H 2N Br NO2 O F O Cu 2O NH 2 Essigsur e
+
H O
H 2N
+
Cl
F F K 2CO 3 O * O * N N H O O N H Br O O N O N H
F F O * O * N N H O O O N H N H N
20
O *
OH
O O O
CuSO 4
O * O O O
SynthesewegB
O * O OH O * O O O O O
4-DAMP
SynthesewegC
O O O O O O O O O
*
+
Cl
O O
4-DAMP O C H2 Cl 2
OH
O * O O O
-C O2
21
OH
O O O
CuSO 4
(2)
(3)
(4)
Mit Hilfe der Dnnschichtchromatographie konnte man 2 dicke Zonen erkennen, die mittels Sulenchromatographie mit dem Fliemittelgemisch Ethylacetat/Petrolether 8:1 getrennt wurden. Keine der beiden Zonen zeigte eine ausreichende Reinheit, so dass diese Synthese verworfen wurde. SynthesewegB[11,12]
O * O OH O * O O O O O
4-DAMP
(2)
(3)
(4)
22
+
Cl
O O
4-DAMP O C H2 Cl 2
OH
O * O O O
-C O2
(5)
(6)
(7)
(4)
Diese Methode war sicherlich diejenige, die die meiste Aufmerksamkeit erforderte. Das Resultat war jedoch nicht so befriedigend wie jenes, das nach Syntheseweg B entstanden ist. Auch dieses wurde verworfen und somitfrdieWeiterverarbeitungnichtverwendet.
23
+
H O
H 2N
(4)
(8)
(9)
(10)
Nach der Umsetzung des Menthylesters (4) mit 3,4Difluorbenzaldehyd (8) und Harnstoff (9) in einer BiginelliReaktion konnte das Pyrimidinonfragment(10)hergestelltwerden.
F F O * O * NH N H O H 2N K 2CO 3 Br Cl O O LiHMDS * O NO2 F F
(11)
O * N N H O O N H Br
(12)
(10)
(13)
Fr die Synthese des Pyrimidinoncarboxamidfragments (13) [5,14] wurde das Pyrimidinonfragment (10) zuerst mit 4 Nitrophenylchloroformiat (11) und LiHMDS umgesetzt und anschlieend mit 3 Aminopropyl bromid Hydrobromid (12). Der Ablauf der Reaktion verlief problemlos nachdenAngabenderLiteraturvorschrift[14].
24
O N
Boc
O
1.LiHM DS, THF Tf
N
2.Tf 2N Ph B oc
HO
B OH
NH2
(14)
(15)
(16)
O N H Boc N
NH2 N Boc
(17)
(18)
Die Umsetzung des NBocPiperidinon (14) mit LiHMDS und TF2NPh lieferte zunchst das Enoltriflat (15) welches ohne Isolierung in der Folge mit 3Aminophenylboronsure (16) zum gewnschten Anilin (17) gekuppelt wurde. Nach Acylierung des anilinischen Stickstoffs und HydrierungderDoppelbindungwurdeAcetamid(18)erhalten.
25
F F O * O * N N H O O O N H Br O
N H
(13)
(18)
F F O * O * N N H O O O N H N H N
(19)
Die Herstellung des MenthylSNAP 7941 durch die Kupplung des reaktiven Bromids (13) und der Seitenkette (18) verlief ohne Probleme bei einer Reaktionstemperatur von 35C wie in der Literaturvorschrift vorgegeben. Nach Sulenchromatographie konnte das Produkt (19) in guterAusbeutegewonnenwerden. Die erfolgreiche Isolierung des diastereomeren Menthylestergemisches vonSNAP7941zeigtendiespektroskopischenDaten: Erste Versuche, dieses Diastereomerengemisch zu trennen, blieben allerdings erfolglos und werden Aufgabe kommender Untersuchungen sein.
26
3 Experimenteller Teil
3.1 Gertedaten
IR: PerkinElmerFTIRSpektrometer (Spektrum1000) MS: Hewlett Packard Spektrometer (GC: 5890, MS:5970)
1
Hund13CNMR:
H:200MHz C:50MHz
13
Analytische Dnnschichtchromatographie: DCAlufolienKieselgel60F254 (20x20cm,Fa.Merck,Art.1.0554) Prparative Dnnschichtchromatographie: Sulenchromatographie: Kieselgel60,70230meshASTM (Fa.Merck,Art.1.07734) PCSPlattenKieselgel60F254 (20x20cm,Fa.Merck,Art.1.05717)
27
SynthesewegA DazuwerdenMethyl4Methoxyacetoacetat(2.92g,20mmol)mitMenthol (3.12, 20 mmol) in Toluol gelst. Zur Lsung wird CuSO4 als Katalysator gegeben. Man kocht 60 h bei 80C in einer Destillationsapparatur um den freigesetzten Methanol abzutrennen. Danach filtriert man die Suspension, rotiert das Lsungsmittel ab und erhlt ein klares gelbliches l, was in einerKieselgelsule(Ethylacetat/Petrolether8:1)gereinigtwird. Man erhlt 2.8 g Menthylester, der als zweite Fraktion aus der Sule kommt. Wie das
1
Begleitproduktenverunreinigt.
SynthesewegB Ein gut trockener und unter Inertgas abgekhlter 250 ml Zweihalskolben wird mit Menthol (3 g, 19.2 mmol), 4(Dimethylamino)pyridin (700 mg, 5.77 mmol) und 60 ml abs. Toluol gefllt und gerhrt, bis alles gelst ist. Zur Lsung wird Methyl4Methoxyacetoacetat (6.2 ml, 57.7 mmol) gegeben.Mankocht42hundkhltdaraufdieMischungimEiswasserbad ab.Nach Zugabe von ca. 100 ml ges. NH4Cl4 Lsung, gibt man 150 ml Ethylacetatdazu.
28
Die Phasen werden getrennt, die wssrige Phase wird 3x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet,filtriertunddasLsungsmittelwirdabrotiert. Die dunkelbraune lige Substanz wird mit Hilfe von
Sulenchromatographie (Ethylacetat/Petrolether 1:1) gereinigt. Man erhlt 4.84gMenthylesteralsklaresgelborangesl. Diese Substanz ist nur gering verschmutzt und wurde fr die Weiterverarbeitungbenutzt. Ausbeute:
1
54%
HNMR(CDCl3,200MHz):
zwischen 0,76 und 1,97 befinden sich die 18 H des Menthols (3x CH3, 3x CH2, 3x CH) eine genaue Zuordnung war leider nichtmglich.
13
CNMR(CDCl3,50MHz):
29
MS(m/z;rel.Intensitt):
IR(KBr;[cm1]):
2957;2871;2360;1718;1653
SynthesewegC Ineinem100ml3Halskolbenwerden2,2Dimethyl1,3dioxan4,6dion (2.16 g, 15 mmol) und Surechloridmethylester (1.48 ml, 16.5 mmol) in 30 ml getr. CH2Cl2 gelst. Unter inerten Bedingungen werden bei 0C tropfenweise 4(Dimethylamino)pyridin (2.42 ml, 30 mmol) dazugegeben. Es ist darauf zu achten, dass die Temperatur 0C nicht berschreitet. Die Lsung wird 1h bei 0C gerhrt, danach wird noch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerhrt. Danach wird die Lsung in einem Scheidetrichter mit 30 ml 1N HCl und dann mit 15 ml H2O gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet. Danach filtriert man und entfernt das Lsungsmittel. Zur trockenen rot gefrbten ligen Lsung fgt man Menthol (4.49 g, 30 mmol) und 30 ml Toluol zu und kocht 24 h bei 80C. Nach dem Abkhlen rotiert man das Lsungsmittel ab und reinigt das Produkt mit Hilfe von
Sulenchromatographie(Ethylacetat/Petrolether1:1).
30
Manerhlt4.81gMenthylester,alsgelbeszhesl.DasNMRSpektrum zeigtejedochdassderMenthylesterstarkverunreinigtist.
31
HNMR(CDCl3,200MHz):
zwischen 0,48 und 1,87 befinden sich die 18 H des Menthols (3x CH3, 3x CH2, 3x CH) eine genaue Zuordnung war leider nichtmglich.
3,30/3,45(3H,MethoxyH) 4,454,75(1H,MethanolH,m) 4,62/4,69(2H,MethylenH) 5,30(1H,PyrimidinH) 6,79(1H,aromat.H) 7,01 7,10 (3H,2x aromat. H und 1x StickstoffH)
13
7,60(1H,StickstoffH)
CNMR(CDCl3,50MHz):
15,32/16,25(MethylC) 20,76/21,93(MethylC) 22,55/23,32(CHGruppev.Isopropyl) 25,15/26,36(MethylC) 22,55(cykl.MethylenC,) 31,36(cykl.CH) 34,04(cykl.MethylenC) 40,00/41,26(cykl.MethylenC) 47,04/47,25(cykl.CH) 54,64(PyrimidinCH) 58,99/59,64(MethoxyC) 68,48/68,56(MethylenC) 73,94/74,32cykl.CH) 98,02/98,75(PyrimidinCq)
32
115,52/115,88;117,25/117,59(2xCH, arom.H)
MS(m/z;rel.Intensitt):
436 (2); 323 (4); 297 (58) ;280 (20) ;267 (38); 253 (17); 22 (21); 186 (100); 168 (17); 167 (20); 153 (17); 138 (17); 95 (45); 81 (39); 69 (35); 67 (23); 57 (23); 55 (84); 45 (29);43(76);41(74)
IR(KBr;[cm1]):
3243;2957;1694;1517;1456;1093
Fr die Synthese des Pyrimidinoncarboxamidfragments (13) werden in einem gut getrockneten und unter Inertgas abgekhlten Dreihalskolben das Pyrimidinonfragment (1 g, 1.1807 mmol, 1 q.) und 4 Nitrophenylchloroformiat (1.66 g, 8.26 mmol, 3.5 q.) in 40 ml getr. THF gelst. Bei 78 C werden zur Lsung 6.6 ml LiHMDS (1M in THF) langsam zugetropft. Nach 10 min. wird die Reaktion durch Zugabe von 0,75 ml H2O beendet, erwrmt auf 0 C und fgt K2CO3 (1.306 g, 9.44 mmol, 4.0 q.) und Aminopropylbromid HBr (1.55 g, 7.08 mmol, 3.0 q.) zu und lsst ber Nacht auf Raumtemperatur erwrmen. Die leuchtend gelbe Suspension wird zweimal mit ges. NaHCO3 Lsung gewaschen, diePhasenwerdengetrenntunddiewssrigePhasewirdmitDiethylether
33
extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden ber Na2SO4 getrocknet, in einenRundkolbenfiltriertunddasLsungsmittelabdestilliert. NachSulenchromatographie(Ethylacetat/Petrolether2:3)erhltman70g Bromidalsfarblosesl. Ausbeute:
1
26%
HNMR(CDCl3,200MHz):
zwischen 0,50 und 2,13 befinden sich die 20 H des Menthols (3x CH3, 3x CH2, 3x CH) und die 2 MethylenH der Propylbromidseitenkette. eine genaue Zuordnungwarleidernichtmglich. ImBereich3,5(3H,MethoxyH;2x2H, MethylenH) 4,70/4,80(2H,MethylenH) 4,454,75(1H,MethanolH,m) 6.63/6,71(1H,StickstoffH) 7,17 7,19 (3x 1H, arom.H; 1H PyrimidinH) 7,88/7,91(1H,arom.H) 8,99/9,02(1H,StickstoffH)
13
CNMR(CDCl3,50MHz):
34
31,35(cykl.CH) 32,16(MethylenH) 33,98(cykl.MethylenH) 39,08(MethylenH) 40,73/41,00(cykl.MethylenH) 46,84/47,04(cykl.CH) 53,11/53,38(MethoxyC) 59,08(cykl.CH) 68,06(MethylenC) 74,57/74,87(cykl.CH) 101,64/102,04(vinylCq) 116117(2xarom.CH) 122,93/123,64(arom.CH) 137,36/137,83(aromCq) 145,15(cykl.Cq) 145,73(arom.Cq) 147,29/147,68(HarnstoffC) 152,27/152,45(HarnstoffC) 153,26/153,41(arom.Cq) 163,51/163,64(CarboxylC) MS(m/z;rel.Intensitt): 600 (1); 435 (15); 404 (84); 297 (96); 281 (22); 267 (100); 265 (45); 221 (30);185 (44); 95(30);83(56);55(83) IR(KBr;[cm1]):
3302;2956;1717;1518;1228;1120
35
Anilin Eine Lsung von 2.56 g (12.848 mmol, 1.1 q.) 4NBocPiperidinon in 20 ml THF wird bei 78C mit 16.7 ml (1 M in THF, 16.702 mmol, 1.43 q.) LiHMDS versetzt, nach 30 min eine Lsung von 5.05 g (14.135 mmol, 1.21 q.)Tf2NPhin15mlTHFzugetropft,frweitere15minbei78Cgerhrt und ber Nacht auf Raumtemperatur erwrmt. Die Reaktionslsung wird mit 20 ml Wasser und 50 ml THF verdnnt, mit 4.837 g (35.000 mmol, 3.0 q.) K2CO3, 2.17 g (11.666 mmol, 1.0 q.) PPh3 und 103 mg (0.53 mmol, 0.05 q.) PdCl3 versetzt, entgast und unter Inertgas ber Nacht unter Rckfluss erhitzt. Die erkaltete rotbraune Suspension wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen ber Na2SO4 getrocknet. Nach Sulenchromatographie (Ethylacetat/Petrolether 1:1)erhltman2.36g(73.7%)AnilinalsgelbesHarz. Acetamid(Acetylierung) Eine Lsung von 5.718 g (20.842 mmol, 1.0 q.) Anilin in 40 ml CH2Cl2 wirdmit9.1ml(113.116mmol,5.43q.)Pyridinversetzt,auf0Cgekhlt, mit 4 ml (56.053 mmol, 2.69 q.) Acetylchlorid versetzt und nach 20 min auf RT erwrmt. Nach 1 h 30 min wird die Reaktion durch Zugabe von gesttigter NH4Cl und NaHCO3Lsung gewaschen, die Phasen jeweils getrennt, die wssrigen Phasen mit EE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen ber Na2SO4 getrocknet und das LM im Vakuum entfernt. Das nach Sulenfiltration (Ethylacetat/Petrolether 1:1) erhaltene gelbe, lige Gemisch wird ohne zustzliche Aufreinigung weiter umgesetzt.
36
Acetamid(HydrierungohneAbspaltungderSchutzgruppe) Eine Lsung des erhaltenen ls in 70 ml MeOH wird mit 1.499 g (1.409 mmol,0.07q.)Pd/C(10Gew%Pd)versetztundwhrend60Stundenbei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Die Suspension wird ber Celite filtriert, mit NaOH nachgewaschen und das Lsungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Sulenchromatographie (Ethylacetat/Petrolether 2:1)werden4.839g(72.9%)AcetamidalsfarblosesHarzerhalten.
Zunchst wird eine Lsung von 388 mg (1.217 mmol, 1.05 q.) Acetamid (19) in 33 ml CH2Cl2 mit 1.75 ml (23.554 mmol, 22 q.) TFA versetzt und fr 16 Stunden bei Raumtemperatur gerhrt. Die Lsung wird mit 12 ml Toluol versetzt und das Lsungsmittel vollstndig entfernt. Der Rckstand wird mit 42 ml Acetonitril aufgenommen, mit 698 ml (1.165 mmol, 1.3 q) PyrimidinonCarboxamid (14) und 1.695 g (12.270 mmol, 11.4 q) K2CO3 versetzt und unter inerten Bedingungen fr 37 Stunden bei 35C gerhrt. Die gelbe Suspension wird filtriert, der Filterrckstand mit EE gewaschen und das Filtrat im Vakuum vom LM befreit. Der lige Rckstand wird in EE aufgenommen, zweimal mit gesttigter NaHCO3 Lsung gewaschen, die wssrigen Phasen mit EE extrahiert, die vereinigten organischen Phasen ber Na2SO4 getrocknet und das LM im Vakuum entfernt. Nach Sulenchromatographie (MeOH/Ethylacetat 5:1 + 0.5% Triethylamin) werden 371 mg MenthylSNAP 7941 als schwach gelbeslerhalten.
37
Ausbeute:
1
43%
HNMR(CDCl3,200MHz):
sieheSpektrumimAnhang
13
CNMR(CDCl3,50MHz):
sieheSpektrumimAnhang
MS(m/z;rel.Intensitt):
737 (0,2); 298 (42); 267 (25); 232 (15); 231 (100); 185 (65); 95 (30); 83 (29); 81 (18); 70 (41); 56 (24); 55 (45); 45 (18); 44 (27); 43 (87);42(43);41(55)
IR(KBr;[cm1]):
3311;2952;1717;1518;1396;1224;1118;
38
Fr die Trennversuche wurden ca 20 cm hohe DC Trge verwendet. Mit verschiedenen Lsungsmittelmischungen lie man die DC Folien mehrere Maleentwickeln. Die Trennversuche auf einer RPFolie (Acetonitril/H20 8.5:1.5) ergaben keine positiven Ergebnisse und wiesen starkes Tailing auf. Auch auf der AloxFolie (Ethylacetat/MeOH 10:1) war eine Trennung nicht mglich. Auf der KGFolie wurden LMGemische wie Ethylacetat/THF (starkes Tailing, keine Trennung), Petrolether/MeOH (kaum Tailing, keine Trennung), Ethylacetat/EtOH (Tailing, keine Trennung). Lediglich mit der Mischung CH2Cl2/MeOH 1:1 waren nach der Entwicklung 2 Zonen erkennbar, wobei die Zone mit kleinerem RfWert geringer konzentriert war als die mit dem greren RfWert. Der Versuch mit einem vernderten LMVerhltnis eine erfolgreiche Auftrennung zu erhalten (2:1)warebenfallserfolglos. DasProduktwurdeaufeineprparativePlatteaufgetragenundmit CH2Cl2/MeOH 1:1 entwickelt. Allerdings schien sich die Substanz nach derEntwicklungzersetztzuhaben.
39
4 Conclusio
ImRahmendervorliegendenDiplomarbeitistesgelungendenMCH1 RezeptorAntagonistenSNAP7941miteinemMentholinein diastereomeresEstergemisch(20)berzufhren.Jedochistesnicht gelungendiesesindiebeidenDiastereomerezutrennen.
40
5 Literaturverzeichnis
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6 Abbildungsverzeichnis
Abb.1 siehe Literaturverzeichnis [7]
42
7 Anhang
1HNMRSpektren 13CNMRSpektren IRSpektren MSSpektren
43
8. 0 I nt egr al 7. 5 7. 0
* O
6. 5
6. 0
5. 5 5. 0 1. 0000 4. 5 1. 7050 0. 2090 4. 0 ( p p m) 3. 5 1. 6838 2. 8784 3. 0 2. 5 2. 0 1. 5 1. 0 0. 5 0. 0 1. 1175 0. 8160 2. 1023 2. 4870 2. 0270 1. 9677 1. 6906 1. 6275 1. 4186 1. 4047 1. 3492 12. 244 0. 0. 0. 0. 0. 9888 8840 8663 7609 7268 4. 0518 3. 4648 3. 3903 4. 7189 4. 6969
201. 3414
166. 2422
140
120 100 ( p p m) 80 60 40 20 0
O
77. 77. 76. 76. 75. 3781 0000 7382 1056 2040 58. 9887 46. 5473 45. 8928 40. 3447 33. 31. 25. 22. 21. 20. 15. 8077 0446 7364 9442 6499 4210 8255
100 %T
80
O * O O O
60
40
2871.0
20
2957.0 1653.0
1111.0
1718.0 2360.0
0 4000
3500
3000
2500
2000
cm
-1
1500
1000
O * O O O
0. 9631
6. 5
O N H
O F
6. 0
* NH
5. 2977
4. 6893 4. 6217
3. 4509
200
* O
180
O N H
O
164. 2790 164. 2135
* NH
160
73. 9460 68. 5651 59. 0323 54. 6403 47. 0417 41. 2682 34. 31. 26. 25. 23. 22. 21. 20. 16. 15. 0404 3645 3690 1547 3223 5515 9335 7555 2545 3237
100 %T
COMPOUNDB
F F O * O * NH N H O
80
60
40
960.0
20
3243.0
772.0
0 4000
1694.0
3500
3000
2500
2000
cm
-1
1500
1000
F F O * O * NH N H O
I nt egr al
9. 0 1. 0000
9. 0247 8. 9944
* O
8. 0
0. 9515
7. 9063 7. 8811
N H * N
3. 4510
7. 0
N H
1. 0019
6. 7178
Br
4. 8174 4. 7631 3. 5816 3. 4920 2. 1823 1. 3195 0. 9642 0. 8158 0. 5911
200
* O
180
N H * N O N H O
160
Br
163. 163. 153. 153. 152. 152. 147. 147. 147. 145. 145. 137. 137. 137. 123. 123. 123. 123. 123. 122. 122.
6464 5155 4155 2555 4484 2666 6856 4456 2929 7368 1478 8328 4474 3601 7189 6462 5881 5153 1300 9991 9264 116. 9492
101. 6429
74. 5713 68. 0561 59. 0759 53. 1061 46. 8454 40. 40. 39. 33. 32. 31. 31. 26. 25. 23. 22. 21. 15. 9992 7737 0795 9750 1571 3500 3063 3545 2783 3369 6024 8898 3674
100 %T
COMPOUNDC
F F O * O * N N H O O N H Br
80
60
960.0
40
3302.0
773.0
20
2956.0 1120.0
1518.0
1228.0
0 4000
1717.0
3500
3000
2500
2000
cm
-1
1500
1000
F F O * O * N N H O O N H Br
I nt egr al
9. 0 1. 0000
* O O O
9. 0815 9. 0462
8. 0 0. 9009
F N H * N
1. 0174 1. 0069
F O O
7. 5493
N H
8. 7. 7. 7. 7. 7. 7. 7.
0086 7069 5295 3307 1603 1559 1306 1199 6. 7140 6. 6938
7. 0 1. 1485
N
6. 0
H N O
4. 7903 4. 7208
3. 5166
200
* O
180
O F N H * N F O O O
160
N H N
4310 8427 7045 2555 1319 2884 1139 4747 3878 138. 0436 128. 7944 122. 7882 116. 8983
140 120
H N O
100 ( p p m) 80 60 40 20 0
101. 8392
74. 8404 68. 59. 56. 54. 53. 53. 47. 46. 42. 41. 40. 39. 33. 31. 26. 26. 25. 24. 23. 22. 21. 21. 16. 15. 0052 0105 6691 3640 3315 0552 0708 8599 7079 0064 8028 6321 1024 3354 4926 3618 3147 4785 3514 6315 9116 8535 3272 4037
100 %T
COMPOUNDD
F F O * O * N N H O O O N H N H N
80
O
60
960.0
40
773.0 3311.0
20
2952.0 1396.0 1118.0
1518.0
1224.0
0 4000
1717.0
3500
3000
2500
2000
cm
-1
1500
1000
F F O * O * N N H O O O N H N H N
LEBENSLAUF
Name: Vorname: Davidova Ema 20.Mai1981 Prag sterreich MilanDavid(Zootechniker) CecilieDavidovageb.Petraskova(Glasgraveurin) Ausbildung: Sept.1987Juni1989 Sept.1989Juni1990 Sept.1990Juni1992 Sept.1992Juni1996 Sept.1996Mai2001 Volksschule,Slany,CZ Volksschule,Traiskirchen Volksschule,Wien Bundesgymnasium,Wien Oberstufenrealgymnasiumf. Leistungssportler(5jhr.Schulversuchmit Maturaabschlu) Okt.2001Nov.2007 Berufserfahrung: 20002001 Kundenberatung,Wr.SparundKreditinstitut, Wien Wien,Oktober2008 2002 Ferialpraktikum,BaxterAG,Wien Ferialpraktikum,Apothekez.Austria,Wien Kundenberatung,EyblGmbH,Wien Sonnenapotheke,Wien StudiumderPharmazie,UniversittWien
Geburtsdatum: Geburtsort:
Staatsangehrigkeit: Eltern: