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Integração do Metabolismo – Rui Fontes

Integração do metabolismo - sugestões de respostas 1

Generalidades sobre oxidação de nutrientes

1. A equação que descreve a oxidação completa da glicose é: Glicose (C 6 H 12 O 6 ) + 6 O 2 6 CO 2 + 6 H 2 O + 672 Kcal. Diga que vias metabólicas e/ou enzimas estão envolvidas na oxidação completa da glicose que existe no sangue e cujo somatório corresponde à equação acima?

Se pensarmos apenas na entrada de glicose para as células, glicólise, desidrogénase do piruvato, ciclo de Krebs e fosforilação oxidativa a equação deveria conter no lado dos reagentes ADP e Pi e do lado dos produtos ATP e mais água. Dado que a equação da pergunta não contém estas substâncias, há que pensar que não fazemos reservas de ATP e que a síntese de ATP só ocorre na exacta medida em que o ATP formado sobre hidrólise na manutenção de gradientes iónicos, na biosíntese e no trabalho muscular.

2. A reacção de oxidação da glicose é exotérmica (H = - 672 Kcal/mole) e a de síntese de ATP endotérmica (H = +5 Kcal/mole). Considerando que na oxidação de um mole de glicose se formam 30 a 32 moles de ATP não seria de esperar que o calor libertado na oxidação de um mole de glicose fosse de 512 a 522 Kcal/mole? Porque não?

Seriam de facto 512 a 522 Kcal/mole se não tivermos em linha de conta a resposta da pergunta 1. Ou seja, também é legítimo pensar que a síntese de ATP só ocorre porque há hidrólise do ATP (a velocidade da fosforilação oxidativa depende da formação de ADP) e que podemos somar à energia consumida na síntese de ATP a energia libertada na sua hidrólise sendo este somatório nulo.

3. A equação que descreve a oxidação completa da tripalmitina é: tripalmitina (C 51 H 98 O 3 ) + 74 O 2 51 CO 2 + 49 H 2 O + 7050 Kcal. Diga que vias metabólicas e/ou enzimas estão envolvidas na oxidação completa da tripalmitina dos adipócitos e cujo somatório corresponde à equação acima?

O tripalmitilglicerol sofre hidrólise libertando-se glicerol e ácidos gordos que passam para o sangue. No caso

dos ácidos gordos estes podem, depois de entrar nas células, ser activados por acção da sintétase de acil-

CoA, entrar para a mitocôndria via sistema da carnitina e sofrer oxidação em β. O acetil-CoA formado é oxidado no ciclo de Krebs. Os NADH e os FADH 2 formados são oxidados na cadeia respiratória. No caso do glicerol este só é activado a glicerol-3-P no fígado e no rim. O glicerol-3-P é de seguida oxidado a dihidroxiacetona-P (desidrogénase do glicerol-3-P) que sofre a acção das enzimas da glicólise, da desidrogénase do piruvato e do ciclo de Krebs. Os NADH e os FADH 2 formados nas oxidações são, como no caso dos ácidos gordos, oxidados na cadeia respiratória. O ATP formado e o ADP consumido no ciclo de Krebs (sintétase de succinil-CoA) não aparece na equação porque, ao representar a equação da tripalmitina omitindo o ATP e o ADP, está subjacente a ideia que não fazemos reservas de ATP, ou seja que as velocidades de síntese e hidrólise de ATP se equivalem. (Nota: notar que nesta resposta, ao contrário do que fizemos na resposta à pergunta 1, falamos na cadeia respiratória mas omitimos a fosforilação mitocondrial do ADP pela síntase do ATP)

4. O Quociente Respiratório pode ser medido por calorimetria indirecta e corresponde à razão entre o

número de moles de CO 2 produzido dividido pelo número de moles de O 2 consumido. O gráfico da figura 1 descreve como variou o Quociente Respiratório durante uma experiência realizada em 1934 (Edwards e col. Am J Physiol 108:203). Nessa experiência um indivíduo corria (10 Km/h; por períodos intermitentes de 25 min, intervalados de 5 min de descanso, durante 6 horas) após uma refeição rica em glicídeos. Que combustível estava preferencialmente a ser usado pelo músculo durante as primeiras duas horas de exercício? E durante as últimas duas horas?

A equação da oxidação da glicose mostra que, neste caso, o Quociente Respiratório é 1. No caso da

tripalmitina é de 0,69 e é cerca de 0,7 para os lipídeos em geral. Num exercício aeróbio o músculo oxida

1 As sugestões de respostas que apresento pretendem apenas apontar ideias. Nenhuma da sugestões pretende ser a melhor resposta possível.

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predominantemente glicídeos ou lipídeos em função do estado nutricional: enquanto há glicídeos vai oxidando predominantemente glicídeos e à medida que o glicogénio vai baixando vai aumentando o consumo de lipídeos. Daí que o Quociente Respiratório vá baixando de um valor mais próximo de 1 para outro mais próximo de 0,7.

Fig. 2
Fig. 2

5. Calcula-se que um indivíduo de cerca de 70 Kg tenha cerca de 100-200 mmoles de ATP no total do seu organismo e que, em repouso, sofram hidrólise cerca de 70 mmoles de ATP por minuto. Como explica que o ATP não se esgote em pouco mais de 1-2 minutos?

A concentração de ATP mantém-se num estado estacionário sendo formado a uma velocidade semelhante

ao da sua hidrólise.

6. A figura 2 mostra que durante o trabalho muscular “duro” o consumo de O 2 pode aumentar mais de 20 vezes no tecido muscular esquelético. Explique o fenómeno referindo o papel do ADP neste processo.

O ADP estimula a síntase de ATP. Se a velocidade de

formação de ADP aumenta também aumenta a velocidade com que ocorre a síntese de ATP na mitocôndria e

a velocidade com que os protões atravessam a síntase a favor do seu gradiente electroquímico. Este

processo acelera a velocidade de transferência de electrões na cadeia respiratória e portanto a redução do oxigénio e a oxidação do NADH. A diminuição da concentração de NADH e o aumento da de NAD + estimulam

as desidrogénases do piruvato, do isocitrato e do α-cetoglutarato e consequente a produção de CO 2 . Também se pode referir que o ADP e o AMP (que se forma a partir deste) estimulam variadas enzimas chave das vias metabólicas oxidativas. Por exemplo o AMP é um activador alostérico da cínase da frutose-6-P e da cínase de proteínas dependente do AMP activando desta forma quer a glicólise quer a oxidação em β. O AMP activa a oxidação em β porque a cínase dependente do AMP vai catalisar a fosforilação da carboxílase da acetil-CoA inibindo-a e baixando consequentemente a concentração de malonil-CoA. Na ausência de malonil-CoA a carnitina palmitoil transférase I (a enzima marca passo na oxidação em β) está activada.

7. O AMP aumenta na célula quando aumenta o consumo de ATP durante o esforço muscular levando a um aumento da velocidade de oxidação do glicogénio.

a) Qual o papel da cínase do adenilato no processo de síntese de AMP.

A cínase do adenilato catalisa a seguinte reacção reversível: 2 ADP ATP + AMP. Sempre que aumenta a

concentração de ADP aumenta também a de AMP.

b) Que papel se crê ter o AMP na degradação de glicogénio muscular durante o esforço?

O AMP é um activador alostérico da fosforílase activando quer a forma desfosforilada (menos activa) quer a

fosforilada.

c) E na glicólise?

O AMP é activador da glicólise porque é um activador alostérico da fosfofrutocínase 1.

d) Qual se crê ser o papel do ADP, do ATP, do NAD + e do NADH na desidrogénase do

piruvato e nas desidrogénases do isocitrato e α-cetoglutarato do ciclo de Krebs? Estas enzimas são activadas quando há aumento da despesa energética ou seja quando aumenta a formação de ADP e de NAD + (activadores) e as concentrações de NADH e ATP (inibidores) descem.

8. Observe a tabela I e descreva-a sumariamente.

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Tabela I- Fontes de combustível para a contracção do músculo 2 .

 

Fontes de combustível

velocidade máxima de produção de ATP (mmol/s)

ATP ou equivalentes de ATP (mmol)

ATP muscular

   

223

Fosfocreatina

73

 

446

Glicogénio muscular a lactato

39

6 700

Glicogénio muscular a CO 2

17

84

000

Glicogénio hepático a CO 2

6

19

000

Ácidos gordos a CO 2

7

4 000 000

Nota: O combustível armazenado está estimado para um indivíduo de 70 Kg e com uma massa muscular de 28 Kg.

a) Durante uma maratona um corredor hidrolisa cerca de 150 moles de ATP e a oxidação total das reservas

glicídicas só poderiam explicar a formação de 103 moles de ATP (ver tabela I). Qual o outro combustível usado pelo maratonista durante a corrida?

Os ácidos gordos e os corpos cetónicos.

b) Porque perde peso o maratonista durante a corrida, mesmo que mantenha um consumo de água adequado?

Os lipídeos e o glicogénio são sólidos que dão origem a um gás: o CO 2 que sai na expiração.

9. A oxidação completa da asparagina pode ser descrita pela seguinte equação soma: C 4 N 2 O 3 H 8 + 3 O 2 CON 2 H 4 + 3 CO 2 + 2 H 2 O. Diga que vias metabólicas e/ou enzimas estão envolvidas na oxidação da asparagina e cujo somatório corresponde à equação acima?

A ideia central desta pergunta é a de lembrar que a formação de CO 2 implica em todos os aminoácidos (possível excepção da glicina – enzima de clivagem) a formação de acetil-CoA e a sua oxidação no ciclo de Krebs. Outra ideia poderia ser lembrar a importância do aspartato no ciclo da ureia. Conciliando estas duas ideias poderia dizer-se que a oxidação da asparagina envolve, como primeiro passo do processo, a hidrólise desta a amónio e aspartato (asparagínase). Enquanto o amónio é substrato para a formação de carbamil-P o aspartato pode, no ciclo da ureia, reagir com a citrulina e, deixando ficar o azoto na arginina, sair como fumarato. A arginina sofre hidrólise gerando ureia. O fumarato pode no ciclo de Krebs gerar oxalacetato que pode gerar fosfoenolpiruvato (carboxicínase do fosfoenolpiruvato), piruvato (cínase do piruvato) e acetil-CoA (desidrogénase do piruvato). A acetil-CoA pode ser oxidada no ciclo de Krebs e o NADH e FADH 2 formados são oxidados na cadeia respiratória pelo O 2 . Também aqui o ATP, o ADP e o Pi foram omitidos na equação porque se admitiu que a concentração de ATP é estacionária, ou seja, também se somou a actividade biológica de hidrólise do ATP (vias anabólicas, transporte activo, trabalho mecânico do músculo).

b)

10.

No estado “bem alimentado”, o cérebro oxida cerca de 120g de glicose/dia mas num jejum de 3 dia consome apenas 50 g de glicose. Como explica o fenómeno: diminuição da taxa de consumo de ATP ou uso de combustível alternativo? No último caso que combustível?

Uso de combustível alternativo: os corpos cetónicos.

2 Retirado do Strayer. 4 a Ed. Capítulo 30.

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Fig. 3
Fig. 3

Metabolismo durante o “estado alimentado” e de jejum

11. Quando se ingere uma dieta mista ocorre absorção de glicose, aminoácidos, ácidos gordos e 2-monoacilglicerol. Enquanto a concentração de glicose e aminoácidos aumenta de forma marcada na veia porta durante a absorção, não ocorre um fenómeno comparável no caso do 2-monoacilglicerol e ácidos gordos. Porquê?

Os

ácidos gordos de cadeia longa

da

dieta são activados a acis-CoA

e

esterificadas na via do 2-

monoacilglicerol formando triacilgeliceróis que se incorporam nos quilomicra.

12. Faça a legenda da Fig. 3:

a) DESTINO DA GLICOSE ABSORVIDA. Durante o período absortivo a glicose e os aminoácidos estão

altos na veia porta e estimulam a libertação de insulina nas células β do pâncreas inibindo a de glicagina nas células α. No fígado, a glicose vai converter-se em glicose-6-P que pode ser substrato de 3 enzimas:

fosfohexose-isomérase, fosfoglicomútase e desidrogénase da glicose-6-P. Cada uma destas enzimas inicia uma via metabólica distinta (glicólise, glicogénese e via das pentoses-P). Nesta condição metabólica aumenta a formação de um polímero de glicose, o glicogénio; o aumento de concentração de glicose intracelular, assim como a diminuição de um nucleotídeo cíclico (AMPcíclico) vão condicionar a actividade da síntase de glicogénio (que fica activada) e da fosforílase do glicogénio (que fica inactivada). A oxidação da glicose dependente do NAD + ocorre numa via metabólica designada de glicólise que leva à formação de piruvato. A oxidação dependente do NADP + ocorre na chamada via das pentoses-P e permite a formação de NADPH que fornece os equivalentes redutores indispensáveis à síntese de ácidos gordos. Os ácidos gordos podem formar-se a partir da acetil-CoA. A acetil-CoA resulta da oxidação intramitocondrial do piruvato; via citrato, é transportada para

o citosol onde se situam as enzimas da lipogénese. Na síntese de ácidos gordos a partir de piruvato participa a carboxílase da acetil-CoA. Um dos produtos da reacção catalisada por esta enzima (malonil-CoA) é simultaneamente um dos substratos da síntase de palmitato e um potente inibidor da carnitina palmitoil transférase. A acção inibidora do malonil-CoA na carnitina palmitoil transférase impede a entrada dos ácidos gordos para a mitocôndria. No fígado, os ácidos gordos formados participam na formação de triacilgliceróis que vão combinar-se com proteínas e colesterol dando origem a agregados micelares que são vertidos no sangue e se designam por VLDL. A glicose absorvida é também utilizada como combustível por variados tecidos, como o cérebro, o músculo e os adipócitos. No músculo, tal como no fígado, um dos destinos da glicose é a formação de um polímero de reserva ramificado: o glicogénio.

b) DESTINO DAS GORDURAS. O 2-monoacilglicerol e os ácidos gordos absorvidos sofrem esterificação

nos enterócitos contribuindo para a formação de agregados micelares (quilomicra) que são vertidos no pólo basal destas células. Os quilomicra viajam nos linfáticos sendo vertidos numa veia central. Nos capilares do tecido adiposo e do músculo os triacilgliceróis que os compõem assim como os que compõem as lipoproteínas formadas no fígado (VLDL) sofrem a acção hidrolítica da lípase de lipoproteínas; os produtos da reacção são o

glicerol e os ácidos gordos. Enquanto os ácidos gordos libertados no tecido adiposo e muscular podem ser aqui esterificados ou oxidados, o glicerol, devido à ausência da cínase do glicerol, só pode ser processado no fígado

e rim.

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c) OS AMINOÁCIDOS DA DIETA. Os aminoácidos absorvidos são processados no fígado e noutros órgãos onde podem funcionar como substratos na síntese proteica. A formação de aminoácidos não essenciais pode ocorrer a partir de intermediários da glicólise e do ciclo de Krebs e dos grupos azotados de outros aminoácidos. Porque, em geral, a quantidade de aminoácidos ingeridos excede as necessidades para síntese proteica os aminoácidos da dieta são em grande parte oxidados. Enquanto a porção azotada acaba por gerar ureia os seus esqueletos carbonados podem ser completamente oxidados a CO 2 + H 2 O contribuindo para a síntese de ATP.

13. a) A insulina estimula a lípase de lipoproteínas dos capilares do tecido adiposo mas não a dos capilares do músculo. Correlacione este dado com o combustível preferencial do músculo no estado “bem alimentado”.

No período absortivo de uma dieta mista, apesar de haver quilomicra no sangue, os músculos consomem preferencialmente glicídeos porque, neste estado metabólico, está aumentada a actividade de transporte de glicose para dentro do músculo (GLUT4). A estimulação pela insulina da lípase de lipoproteínas do tecido adiposo e a ausência de estimulação da enzima muscular permite compreender que os ácidos gordos dos triacilgliceróis dos quilomicra tenham como destino preferencial o armazenamento.

c) Qual o destino metabólico dos quilomicra remanescentes?

Endocitose hepática.

14. Faça a legenda da Fig. 4:

Fig. 4
Fig. 4

À medida que a concentração de glicose vai baixando no sangue vai diminuindo a secreção de insulina e aumentando a de glicagina. 3 a 5 horas após uma refeição o fígado (e também o rim) deixa de ser um órgão que capta glicose do sangue e passa a funcionar com um órgão que verte glicose no sangue. No que se refere ao metabolismo hepático e renal do glicogénio, a glicagina, via AMPc, vai estimular a fosforílase do glicogénio e inibir a síntase do glicogénio. A presença no fígado e rim de glicose- 6-Pase permite que a glicose-6-P formada na glicogenólise possa ser hidrolisada formando-se glicose. A glicose é sempre o único combustível dos eritrócitos e, enquanto a síntese de corpos cetónicos é diminuta, é também o único combustível do cérebro. No fígado, a glicagina também vai provocar inibição da glicólise e

estimulação da gliconeogénese. Um dos mecanismos envolvidos tem na sua génese a diminuição da concentração de uma substância que inibe a frutose-1,6-bisfosfátase: a frutose-2,6-bisfosfato. Esta substância ao baixar vai provocar desinibição da frutose-1,6-bisfosfátase e a desactivação da cínase correspondente: a cínase 1 da frutose-6-P. Entre os substratos da gliconeogénese conta-se o lactato que se forma normalmente nos eritrócitos e, em situações de esforço anaeróbio, no músculo. No entanto, a conversão do lactato em glicose no fígado apenas permite recuperar como glicose a glicose que sofre glicólise nos eritrócitos e músculo.

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Fig. 5
Fig. 5

15. Faça a legenda da Fig. 5:

a) O glicogénio hepático e renal reduz-se marcadamente durante uma noite de jejum mas se o tempo de jejum se prolonga começam a tornar- se cada vez mais marcados os efeitos da escassez de insulina (devido a baixa libertação nas células β do pâncreas) e da glicagina aumentada (devido libertação elevada nas células α) mas, agora, num quadro em que o glicogénio hepático e renal se esgotou.

b)

circunstâncias,

lipólise

LIPÓLISE.

no

Nestas

a

adiposo

aumenta

tecido

aumentando,

por

isso,

a

concentração

de

ácidos

gordos

livres

no

plasma

sanguíneo.

A

escassez

de

insulina

prejudica

o

transporte de glicose para o músculo e, neste tecido, os ácidos gordos passam a ser o

combustível predominante. No fígado, os ácidos gordos são activados a acis-CoA que inibem a carboxílase de acetil-CoA; a consequente escassez de malonil-CoA permite a activação da transférase I de carnitina e palmitato e a oxidação em β dos ácidos gordos. No entanto, o acetil-CoA formado neste processo só é oxidado no ciclo de Krebs na exacta medida das necessidades de ATP do hepatócito e uma parte converte-se em corpos cetónicos. Os ácidos gordos livres viajam no plasma ligados à albumina e não passam a barreira hemato-encefálica; pelo contrário, os corpos cetónicos, podem, juntamente com a glicose, ser usados como combustível pelo cérebro. Os corpos cetónicos não são oxidados no fígado mas são oxidados em praticamente todos os outros órgãos.

c) GLICONEOGÉNESE. O fígado (e o rim) continua a ser um órgão produtor de glicose e, para a síntese deste composto, contribuem o glicerol (produto da hidrólise dos triacilgliceróis no tecido adiposo) e os esqueletos carbonados de muitos aminoácidos que resultam da hidrólise de proteínas no tecido muscular e outros órgãos.

16. Descreva o ciclo da alanina no contexto do estado de jejum.

A glicose que ainda está a ser consumida pelo músculo pode, na glicólise, gerar piruvato. Este piruvato pode

reagir com aminoácidos (em processo catabólico no músculo) usando como catalisadores transamínases; na

acção deste tipo de enzimas, sendo o piruvato um reagente, um dos produtos é a alanina. A alanina sai para

o sangue e, no fígado, pode sofrer a transaminação de sentido inverso gerando piruvato. Tratando-se do

estado de jejum a maioria do piruvato vai sofrer, no fígado, a acção sequenciada de enzimas envolvidas na gliconeogénese e gerar glicose. Parte da glicose formada pode ser consumida no músculo, completando-se o ciclo.

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Fig. 6
Fig. 6

17. O

6

mostra o consumo total

glicose

organismo ao longo do

tempo

refeição.

uma

no

de

gráfico

da

Fig.

após

a) Porque é que, mesmo após uma semana ou mais de jejum, o consumo de glicose não se anula? Há órgãos que continuam a consumir glicose (como o cérebro e os eritrócitos).

b) Qual a origem da glicose consumida no organismo após 24 horas de jejum? Que outros substratos são consumidos preferencialmente no organismo nesse período?

Gliconeogénese. Ácidos gordos e corpos cetónicos.

18. A síntese de VLDL e triacilgliceróis acontece no fígado quer no estado alimentado quer no de jejum. Qual a origem dos ácidos gordos componentes dos triacilgliceróis, ésteres de colesterol e fosfolipídeos dos VLDL durante o jejum?

Lipólise nos adipócitos.

19. Observe a tabela II e descreva-a sumariamente.

Tabela II – Valores de concentração de substratos e hormonas no sangue de homens bem nutridos e em jejum de 12 horas, 3 dias e 5 semanas. 3

Hormonas ou substratos (unidades)

Bem

Jejum de 12 horas

Jejum de 3 dias

Jejum de 5 semanas.

alimentados

Glicose (mM)

6.1

4.8

3.8

3.6

Insulina (µU/ml)

40

15

8

6

Glicagina(pg/ml)

80

100

150

120

Ác. gordos livres (mM)

0.14

0.6

1.2

1.4

Acetoacetato (mM)

0.04

0.05

0.04

1.3

β-hidroxibutirato (mM)

0.03

0.1

1.4

6.0

NOTA: os dados mostrados referem-se a indivíduos de peso normal excepto no caso de 5 semanas de jejum em que eram indivíduos com excesso de peso em terapia correctora desse excesso.

a) Como descreveria a variação do valor da glicemia durante a interrupção nocturna de ingestão de alimentos

(ver tabela II)?

Descida.

b) Que mecanismos estão envolvidos na descida de glicogénio hepático durante este período?

Activação da fosforílase via glicagina, adenilatocíclase, PKA, cínase da fosforílase. Incapacidade da fosfátase 1 para hidrolisar o fosfato da fosforílase porque há baixa glicose no hepatócito. Inibição da síntase de glicogénio que está no estado fosforilado.

20. a) Esclareça a relação existente entre o aumento da concentração de glicagina e a alteração da actividade das enzimas frutose-1,6-bisfosfatase e fosfofrutocínase-1 no fígado na transição do estado “bem alimentado” para o de jejum referindo o papel da frutose-2,6-bisfosfato.

A enzima “bifuncional” regula a concentração intracelular de um composto – a frutose-2,6-bisfosfato – que é, simultaneamente, activador da cínase 1 da frutose-6-P e um inibidor da fosfátase da frutose-1,6-bisfosfato. A

3 Retirado do Devlin. 2ªEd. Capítulo 14.

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enzima “bifuncional” tem duas actividades: cínase 2 da frutose-6-P (ATP + frutose-6-P ADP + frutose-2,6- bisfosfato) e fosfátase da frutose-2,6-bisfosfato (frutose-2,6-bisfosfato + H 2 O frutose-6-P + Pi). Via frutose- 2,6-bisfosfato a activação da cínase 2 da frutose-6-P implica activação da cínase 1 da frutose-6-P e, pelo contrário, a activação da fosfátase da frutose-2,6-bisfosfato implica a activação da fosfátase da frutose-1,6- bisfosfato. Em concordância com isto a fosforilação pela PKA da enzima “bifuncional” tem como consequência a diminuição da concentração intracelular da frutose-2,6-bisfosfato porque na sua forma fosforilada a enzima “bifuncional” tem predominantemente uma actividade hidrolítica: ou seja, na forma fosforilada anula-se a actividade de cínase 2 da frutose-6-P e fica estimulada a actividade de fosfátase da

frutose-2,6-bisfosfato.

Resumindo: Glicagina aumento de AMPc estimulação da PKA fosforilação da enzima bifuncional com activação da sua actividade hidrolítica (frutose-2,6-bisfosfatase) e inibição da sua actividade de fosfotransferência (fosfofrutocínase-2) diminuição da concentração de frutose-2,6-bisP activação da frutose-1,6-bisfosfatase (gliconeogénese) e inibição da fosfofrutocínase-1 (glicólise).

d) Que outras enzimas da glicólise ou da gliconeogénese sofrem alterações de actividade durante a

referida transição?

Na transição do estado “bem alimentado” para o de jejum ficam activadas no fígado enzimas chave da gliconeogénese (glicose-6-Pase, fosfátase da frutose-1,6-bisfosfato, carboxílase do piruvato e carboxicínase

do fosfoenolpiruvato) e inibidas enzimas envolvidas na glicólise (glicocínase, cínase 1 da frutose-6-P e cínase

do piruvato).

21. Observe a tabela II atentando nas variações de concentração dos ácidos gordos e corpos cetónicos.

a) Como descreveria a alteração na concentração plasmática de ácidos gordos livres e de corpos cetónicos

durante o jejum (ver tabela II)?

Aumento de ambos.

b) Quais as causas destas modificações?

A diminuição da insulina provoca aumento de actividade da lípase hormono-sensível do tecido adiposo

(lipólise aumentada) e o consequente aumento da libertação de ácidos gordos para o sangue. A baixa actividade da carboxílase da acetil-CoA hepática quando a insulina está baixa e a glicagina alta leva à

diminuição do malonil-CoA que permite aumento da oxidação em β. A formação de acetil-CoA em excesso relativamente às necessidades de ATP do hepatócito leva a um aumento da síntese de corpos cetónicos.

c) Qual o órgão onde ocorre a síntese dos corpos cetónicos? Porque não ocorre esta síntese noutros órgãos?

Fígado. Falta da síntase de HMG-CoA e da líase do HMG-CoA que são enzimas do ciclo de Lynen.

d) Qual o destino metabólico do acetoacetato e do β-hidroxibutirato?

Nos tecidos extra-hepáticos o β-hidroxibutirato é oxidado a acetoacetato por acção da desidrogénase do β- hidroxibutirato. O acetoacetato é activado a acetoacetil-CoA por acção catalítica da succinil-CoA acetoacetato CoA transférase. O acetoacetil-CoA sofre a acção da tiólase formando-se acetil-CoA que é oxidada no ciclo de Krebs.

e) Porque é que o fígado, ao contrário do que acontece com o músculo e o cérebro, não é capaz de utilizar

estes compostos como combustíveis?

Falta de succinil-CoA acetoacetato CoA transférase no fígado.

22. Como explica que a glicemia se mantenha estável entre o terceiro dia e as 5 semanas de jejum (ver tabela II) se a taxa de degradação de proteínas diminui durante este período relativamente aos 3 primeiros dias de jejum (recordar que os aminoácidos são substratos da gliconeogénese)?

Diminuição do consumo de glicose à custa do aumento do consumo de ácidos gordos e corpos cetónicos.

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Acção de algumas hormonas no metabolismo

23. - Sublinhe o que estiver bem:

A secreção de INSULINA é (estimulada / inibida) pela hiperglicemia, estando aumentada durante o (jejum /

o período em que se dá a absorção dos alimentos).

No FÍGADO, contribuindo para que algumas enzimas estejam no estado (desfosforilado / fosforilado) a insulina promove a (glicogénese / glicogenólise), a (glicólise / gliconeogénese) e a (lipogénese / oxidação em β). Entre as enzimas hepáticas activadas pela insulina em que este mecanismo de modificação covalente tem relevância encontram-se a (síntase do glicogénio / fosforílase do glicogénio), a (fosfofrutocínase-2 / frutose-2,6-bisfosfátase), a cínase do piruvato e a carboxílase de acetil-CoA. Provocando aumento na concentração hepática de frutose-2,6-bisfosfato, a insulina vai também provocar aumento na actividade da (cínase-1 da frutose-6-P / frutose-1,6-bisfosfátase) e aumentar a (glicólise / gliconeogénese). Provocando aumento na concentração do malonil-CoA, a insulina vai (inibir / activar) a carnitina-palmitato transférase I da membrana da mitocôndria (facilitando / prejudicando) a (oxidação em β dos ácidos gordos / lipogénese) e a cetogénese. Entre as enzimas hepáticas positivamente afectadas pela insulina por indução lenta da sua síntese contam-

se a (glicocínase / glicose-6-Pase), a desidrogénase da glicose-6-P da via das pentose-P, a ATP-citrato-líase e a síntase do palmitato. As três últimas enzimas são importantes na (lipogénese / oxidação em β) que só pode ocorrer quando há hiperglicemia e a insulina está elevada. Entre as enzimas hepáticas negativamente afectadas pela insulina por repressão da sua síntese contam-se a (glicocínase / glicose-6-Pase) e a carboxicínase do fosfoenolpiruvato. A inibição destas enzimas tal como a inibição da (fosfofrutocínase-1 / frutose-1,6-bisfosfátase) prejudica a (glicólise / gliconeogénese).

No TECIDO MUSCULAR a insulina (estimula / inibe) a entrada de glicose promovendo a mobilização de GLUT4 para a membrana (sarcoplasmática / interna da mitocôndria), estimula a (síntese / fosforólise) do glicogénio promovendo a (fosforilação / desfosforilação) da síntase do glicogénio e também estimula a síntese proteica por acção directa na máquina de tradução. A insulina também inibe a (glicogénese / glicogenólise) promovendo a (fosforilação / desfosforilação) da fosforílase do glicogénio muscular.

Tal como no tecido muscular, no TECIDO ADIPOSO a insulina também (estimula / inibe) a entrada de glicose promovendo a mobilização de GLUT4 para a membrana citoplasmática. (Activando / Inibindo) a lípase de lipoproteínas dos capilares do tecido adiposo, a insulina promove a (hidrólise / formação) dos triacilgliceróis dos VLDL e quilomicra. Tal como acontece no fígado, a insulina também activa a desidrogénase da glicose-6-P e a consequente formação de (NADPH / NADP + ) indispensável à (lipogénese / oxidação em β). No que se refere aos triacilgliceróis intracelulares a insulina promove a (esterificação / hidrólise) induzindo a glicerol-3-fosfato acil-transférase e (activa / inibe) a lípase hormono-sensível promovendo a sua (fosforilação / desfosforilação).

A secreção de GLICAGINA é estimulada pela hipoglicemia, estando aumentada durante o (jejum / o período em que se dá a absorção dos alimentos).

A acção da glicagina é quase exclusivamente hepática onde tem efeitos (iguais / opostos) aos da insulina.

As acções da glicagina, quer quando promove a (fosforilação / desfosforilação) de enzimas quer quando interfere na sua síntese, ocorrem através do (aumento / diminuição) do AMPc. São de destacar os seus efeitos activadores na (síntase de glicogénio / fosforílase do glicogénio), na (glicocínase / glicose-6-Pase), na (fosfofrutocínase-2 / frutose-2,6-bisfosfátase) e na carboxicínase do fosfoenolpiruvato. São também de

referir os seus efeitos inibidores na (síntase de glicogénio / fosforílase do glicogénio) e na cínase do piruvato.

Através

destes

efeitos

a

glicagina

activa

a

(síntese

/

fosforólise)

do

glicogénio

 

e

a

(glicólise

/

gliconeogénese).

Inibindo

a

carboxílase

da

acetil-CoA,

promove

(a

diminuição

 

/

o

aumento)

de

concentração do malonil-CoA. O malonil-CoA é um substrato da (lipogénese / oxidação em

β) mas é

também um (inibidor / activador) da carnitina-palmitato transférase I e, consequentemente, a glicagina

(facilita / prejudica) a lipógenese e (facilita / prejudica) a oxidação em β e a cetogénese.

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Integração do Metabolismo – Rui Fontes

As CATECOLAMINAS (adrenalina e noradrenalina) (aumentam / diminuem) no sangue em situações de stress físico ou psíquico agudo regulando a acção de enzimas através da indução da sua (fosforilação / desfosforilação) ou do aumento do Ca 2+ citosólico. No que se refere ao metabolismo do glicogénio, quer no fígado quer no músculo, promovem a (glicogénese / glicogenólise) e inibem a (glicogénese / glicogenólise). No músculo, mas não no fígado, promovem a (glicólise / gliconeogénese). No tecido adiposo têm como principal acção (activar / inibir) a lípase hormono-sensível promovendo a sua (fosforilação / desfosforilação). As catecolaminas têm portanto como efeito mobilizar reservas glicídicas do músculo; também mobilizam as reservas glicídicas do fígado e as reservas lipídicas do tecido adiposo aumentando a glicose e os ácidos gordos plasmáticos para uso muscular.

O CORTISOL é um glicocorticoide. Aumenta em situações de stress crónico e afecta o metabolismo glicídico e lipídico interferindo com a síntese de enzimas. É de destacar o seu efeito promotor da (lipólise / esterificação) no tecido adiposo e da (gliconeogénese / glicólise) no fígado; no fígado aumenta a concentração de carboxicínase do fosfoenolpiruvato. Também contribuindo para a gliconeogénese (hepática / muscular) está o seu efeito promotor da proteólise muscular.

24. Um doente diabético não produz insulina (diabetes tipo 1) ou tendo alterações nos mecanismos que traduzem o sinal correspondente à ligação da insulina aos seus receptores não é capaz de produzir insulina em quantidade suficiente para compensar a “relativa insensibilidade à insulina” (diabetes tipo 2).

a) Tendo em conta os efeitos da insulina que alterações espera poder observar num doente diabético?

Hiperglicemia, glicosúria, ácidos gordos livres plasmáticos elevados, corpos cetónicos elevados, cetonúria.

b) Tendo em conta os efeitos do cortisol e das catecolaminas tente explicar o agravamento da diabetes num

doente diabético com uma complicação (uma infecção associada, por exemplo).Os efeitos da insulina são,

em grande parte, opostos aos das catecolaminas e do cortisol. Enquanto o cortisol estimula a gliconeogénese hepática, a lipólise no tecido adiposo e, em todos os tecidos, a proteólise, a insulina inibe a gliconeogénese hepática (e estimula a glicólise na maioria dos tecidos) e a lipólise do tecido adiposo e estimula a síntese proteica na maioria dos tecidos. Enquanto as catecolaminas estimulam a glicogenólise hepática e muscular e a lipólise no tecido adiposo, a insulina tem efeitos opostos nestes os tecidos estimulando a glicogénese e inibindo a lipólise. Assim, não é de estranhar que, ao provocarem aumento da concentração de glicose e dos ácidos gordos livres plasmáticos, o cortisol e as catecolaminas agravem a condição metabólica patológica do diabético.

Agradeço que me avisem se encontrarem erros. rui.fontes@mail.telepac.pt

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