FARMACODINMICA

A farmacodinmica estuda os mecanismos pelos quais um medicamento atua sobre as funes bioqumicas ou fisiolgicas de um organismo vivo (o que a droga faz no organismo).

MECANISMO DE AO DE DROGAS

Classificao das drogas quanto ao modo de ao:

1- Drogas ou Frmacos de ao inespecfica: - No necessitam de receptor; - A ao biolgica depende primordialmente das propriedades fsico-qumicas e no diretamente da estrutura qumica; - Altas concentraes - Podem apresentar estruturas qumicas variadas, mas com reaes biolgicas semelhantes; - Pequenas alteraes na sua estrutura qumica no resultam em alteraes acentuadas na ao biolgica; - Sua ao biolgica est diretamente relacionada atividade termodinmica que em geral alta.

2- Drogas ou Frmacos de ao especfica: - Atuam em Receptores Farmacolgicos; - H ntima relao entre estrutura qumica e atividade biolgica; - Baixas concentraes - Drogas com a mesma ao comumente apresentam caractersticas estruturais similares; - Pequenas alteraes em suas molculas podem acarretar grandes alteraes na intensidade ou mesmo na qualidade dos efeitos.

ALVOS PARA A AO DOS MEDICAMENTOS

Basicamente, o alvo de ligao de um medicamento no organismo so macromolculas proticas com a funo de enzimas, molculas transportadoras, canais inicos, receptores neurotransmissores e cidos nuclicos.

Interao droga-receptor

Ligaes fracas e reversveis, fortes e irreversveis:

1- Fracas e reversveis - Ligaes inicas: a) Atrao eletrosttica entre ons de cargas opostas b) Grupamentos ionizveis pH fisiolgico (carboxil, hidroxil, fosforil) - Ligaes de Van der Waals: a) Atrao eletrosttica entre dois tomos neutros - Ligaes de hidrognio: a) tomo fortemente eletronegativo ao hidrognio b) Estvel, porm reversvel

2) Fortes e irreversveis - Ligaes covalentes: a) Dois tomos compartilham o mesmo par de eltrons

RECEPTORES

Final do sculo XIX e incio do sculo XX Langley (1878): - Efeitos da atropina e da pilocarpina na secreo salivar; - Substncia receptora. Ehrlich (1913): - Especificidade qumica; - Termo receptor. Clark e Gaddum (dcada de 20): - Teoria da ocupao (efeito farmacolgico nmero de receptores); - Relao DOSE-RESPOSTA.

Trs caractersticas encontradas em alguns grupos de medicamentos reforam a hiptese da existncia dos receptores: - Alta potncia - Especificidade qumica - Especificidade biolgica
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CLASSIFICAO DOS RECEPTORES: PRINCIPAIS TIPOS

Receptores ligados a canais inicos (ionotrpicos) Receptores acoplados protena G (metabotrpicos) Receptores com atividade tirosina quinase Receptores que regulam a transcrio de DNA

RELAO DOSE-RESPOSTA

Para grande maioria das substncias com efeito farmacolgico, a intensidade do efeito produzido pelo medicamento em geral depende da quantidade administrada = Curva doseresposta.

Agonista: determinada substncia que ao ligar-se ao receptor, produz ativao deste, levando ao efeito farmacolgico. Antagonista: determinada substncia que ao combinar-se com o receptor, no produz ativao deste.

TEORIA DAS AES DAS DROGAS

Teoria de ocupao de Clark e Gaddun (1933): A resposta farmacolgica diretamente proporcional ao nmero de receptores com os quais o agente efetivamente interage e, que o efeito mximo alcanado quando todos os receptores esto ocupados.

Lei da ao das massas (adaptada receptores)

K1 (M) + (R) (MR) Onde: K2 (M) = Medicamento (R) = Receptor (MR) = Complexo medicamento-receptor
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(K1) = Velocidade de ligao medicamento-receptor (K2) = Velocidade de dissipao Quando K1= K2, tem-se

K1 (M) (R) = K2 (MR), logo:

K1 = K2

(MR) (M).(R)

ou

K2 = K1

(M).(R) (MR)

Neste caso:

K1 / K2 = KA (constante de associao) K2 / K1 = KD (constante de dissociao)

Equao de Michaelis-Menten:

E=

EMAX C C + EC50

Onde: (E) = % de efeito observado (C) = concentrao do medicamento (EMAX) = resposta mxima que pode ser produzida pelo medicamento (EC50) = concentrao de medicamento que produz 50% do efeito mximo

Teoria da atividade intrnseca ou eficcia (riens e Stephenson) No basta afinidade Gerao de estmulo riens Atividade intrnseca ( ) Stephenson Eficcia

Somente o agonista gera estmulo aps ocupao Agonistas totais ( = 1) Agonistas parciais (0 < < 1) Antagonistas ( = 0)

Teoria dos receptores de reserva (Stephenson) Parte dos receptores bloqueados (antagonistas) Agonistas totais resposta mxima No depende da quantidade de receptores ocupados, mas sim da qualidade do estmulo produzido pela droga

Teoria da ocupao dos dois estados riens e Rodrigues de Miranda 1979 Receptor ativado R* Receptor no ativado R

Potncia: quanto < a dose para desencadear um efeito > potncia. in vivo: sofre ao da farmacocintica e farmacodinmica in vitro: capacidade do medicamento combinar-se com os receptores

Eficcia Mxima: determinada por propriedades inerentes ligao medicamento-receptor.

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Inclinao: a inclinao na curva dose-resposta reflete o mecanismo de ao de um agente teraputico, bem como sua ligao com o receptor.

Variao Biolgica: variao da resposta de determinado medicamento em uma populao de indivduos.

CURVAS DOSE-RESPOSTA QUANTAIS

O efeito da droga proporcional quantidade de droga administrada Para efeitos quantais como, por exemplo, convulso ou morte, onde prepondera a dupla tudo ou nada, as melhores formas de representao so as curvas de freqncia acumulada versus o log da dose. Quando os efeitos no podem ser medidos em escala contnua Tudo ou nada (morte, epilepsia, sono) Freqncia com que o evento aparece numa populao Quanto maior a dose maior o n de indivduos que respondem

Esta curva utilizada para determinar a dose efetiva mediana ou dose efetiva 50% (DE50) = 50% dos indivduos apresentarem efeito quantal. Se o efeito for txico em 50% dos animais, a dose passa a ser txica mediana ou dose txica 50% (DT50). Se o efeito txico for a morte de 50% dos animais = dose letal mediana ou dose letal 50% (DL50).

EFEITOS ANORMAIS AOS MEDICAMENTOS

Hiperreativo: indivduos que apresentam respostas a doses baixas de determinado medicamento, que no causam efeito na maioria da populao. Hiporreativo: indivduos que necessitam de doses maiores em relao a uma populao. Tolerncia: a hiporreatividade tambm pode ser denominada de tolerncia (baixa sensibilidade). Exposio prolongada de determinado medicamento. Aumento da atividade enzimtica (aumento da biotransformao). Taquifilaxia ou dessensibilizao: hiporreatividade que se desenvolve por alguns minutos. Idiossincrasia ou defeito incomum: efeito no esperado aps o uso de um medicamento (pequena percentagem de indivduos).
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Supersensibilidade: aumento do efeito de um medicamento (aumento da sensibilidade de receptores sinpticos que ocorre normalmente aps seu bloqueio prolongado). Hipersensibilidade: fenmenos causados pelas reaes alrgicas que tm como explicao a ligao antgeno-anticorpo, com conseqente liberao de histamina (diferente de supersensibilidade).

INTERAO MEDICAMENTOSA

Sinergismo: efeito de dois ou mais medicamentos ocorrendo na mesma direo. Sinergismo por adio ou apenas sinergismo: soma dos efeitos isolados de dois medicamentos. Ex.: sulfas (cristalria). Sinergismo por potenciao ou apenas potenciao: o efeito combinado de dois medicamentos maior que a soma individual (substncias que no agem pelo mesmo mecanismo de ao). Ex. butxido de piperonila (sem efeito farmacolgico) associado a praguicidas piretrides (aumenta a potncia antiparasitria). Antagonismo: a interao de dois medicamentos pode leva a diminuio ou anulao completa dos efeitos de um deles.

TIPOS DE ANTAGONISMOS

ANTAGONISMO FARMACOLGICO

Antagonismo farmacolgico competitivo: o antagonista compete pelos mesmos stios de receptores. Lei de ao das massas. Ex.: contrao muscular pelo efeito do agonista (acetilcolina) e deslocamento da curva pelo antagonista (atropina).

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Antagonismo farmacolgico parcial reversvel: Utilizao de dois agonistas, porm com capacidades diferentes de desencadear efeitos farmacolgicos (diferentes atividades intrnsecas) Ocupao do mesmo receptor Revertido pelo aumento da dose do agonista mais eficaz O agonista menos eficaz atua como antagonista parcial Deslocamento da curva direita sem depresso da resposta Antagonismo farmacolgico irreversvel: Ligao covalente ao receptor No revertido pelo aumento da dose do agonista Depresso da resposta mxima Exemplo: organofosforados inibindo de forma irreversvel a acetilcolinesterase

Antagonismo farmacolgico no competitivo: o antagonista bloqueia em algum ponto a cadeia de eventos que levaria a resposta desencadeada pelo agonista (diminuio da resposta mxima). Ex.: acetilcolina (agonista) na presena de nifedipina (impede influxo de Ca+2).

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ANTAGONISMO FISIOLGICO OU FUNCIONAL

Sistemas de receptores diferentes Efeitos contrabalanados Exemplo: Acetilcolina corao diminuio freqncia cardaca Adrenalina corao aumento da freqncia cardaca

ANTAGONISMO QUMICO OU ANTIDOTISMO

Neste tipo de antagonismo duas substncias no reagem com os receptores do organismo, mas reagem quimicamente entre si em soluo, antagonizando-se. Ex.: quelantes de metais utilizados no tratamento de intoxicaes por metais pesados, como o arsnico ou o chumbo.

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