Organizao Funcional dos Circuitos dos Ncleos da Base Afetados na Doena de Parkinson e na Discinesia Induzida pela Levodopa

Functional Organization of the Basal Ganglia Circuits in Parkinsons Disease and in Levodopa-Induced Dyskinesia
RESUMO Na ltima dcada, muitos pesquisadores buscaram explicar os programas motores dos ncleos da base, estudando a anatomia e os neurotransmissores utilizados por eles, com o objetivo de formular um modelo arquitetnico funcional. Os ncleos da base esto organizados em diferentes circuitos que, estrutural e funcionalmente, integram regies corticais, ncleos da base e tlamo, com cada circuito direcionado para uma poro diferente do lobo frontal. A nalidade dessa reviso bibliogrca fornecer informaes sobre as hipteses correntes relacionadas com a funo motora dos ncleos da base, revisando a patosiologia dos ncleos da base inserida no modelo original, nos estados normal, parkinsoniano e discintico. Palavras-chave: NCLEOS DA BASE DOENA DE PARKINSON DISCINESIA. ABSTRACT In the last decade, many works have tried to explain the motor programs of basal ganglia, studying the anatomy and the neurotransmitters used by them, attempting to formulate a functional and architectural model. The basal ganglia are organized in different circuits that, structurally and functionally, integrate cortical regions, basal ganglia and thalamus, with each circuit projecting to a different part of the frontal lobe. The goal of this review is to provide information on the current hypothesis related to the motor function, reviewing the physiopathology of basal ganglia within the original model, in normal, parkinsonian and dyskinetic states. Keywords: BASAL GANGLIA PARKINSONS DISEASE DYSKINESIA.
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SILVANA BEDIN
Fisioterapeuta graduada pela UFPR/PR

ANETE CURTE FERRAZ*

Departamento de Fisiologia Setor de Cincias Biolgicas (UFPR/PR) *Correspondncias: Universidade Federal do Paran Setor de Cincias Biolgicas Departamento de Fisiologia Centro Politcnico, Jd. das Amricas 81531-990 Curitiba/PR E-mail: anete@ufpr.br

Sade em Revista ORGANIZAO FUNCIONAL DOS CIRCUITOS DOS NCLEOS DA BASE AFETADOS NA DOENA DE PARKINSON E NA DISCINESIA INDUZIDA PELA LEVODOPA

CONSIDERAES INICIAIS

execuo correta dos movimentos voluntrios resulta do perfeito processamento da informao sensrio-motora no crebro. Essa tarefa desenvolvida por um circuito complexo, incluindo o crtex cerebral, o tlamo motor e os ncleos da base. Essencialmente, a maioria dos programas motores de rotina funo dos ncleos da base e suas conexes. Eles tambm parecem exercer um papel na formao da memria e do aprendizado (CALNE, 1994; FEARNLEY & LEES, 1991; JOHNSON et al., 1990). Os ncleos da base so massas nucleares de substncia cinzenta derivados do colculo embrionrio do telencfalo, formando estruturas subcorticais, que compreendem vrios ncleos interconectados no telencfalo, mesencfalo e diencfalo. Esses ncleos so o caudado, o putmen e o acumbens, os quais constituem o estriado; o globo plido, dividido em segmentos externo (lateral) e interno (medial); o ncleo subtalmico, localizado no diencfalo, e a substncia negra, ncleo mesenceflico, dividida em parte compacta e parte reticulada. O ncleo caudado e o putmen, apesar de separados pela cpsula interna, formam um nico ncleo, por apresentarem a mesma estrutura histolgica. O conjunto desses dois ncleos conhecido como neoestriado e o globo plido, logeneticamente mais antigo, denominado paleoestriado. Comumente, usa-se o termo ncleo lenticular para designar o conjunto de globo plido e estriado (ARRUDA & MENESES, 1996; MINK, 1999). J o ncleo acumbens, chamado de parte ventral do corpo estriado, situa-se no nvel do septo pelcido, ventro-medialmente ao ncleo caudado e ao putmen, enviando projees para a parte ventral do globo plido interno e substncia negra. Esse ncleo serve de elo com o sistema lmbico atravs de vias que o comunicam com o corpo amigdalide e a formao hipocampal (NOBACK et al., 1999). Ele recebe impulsos dopaminrgicos das reas A8, A9 e A10 e tem sido estudado nos modelos neurobiolgicos de abuso e dependncia de drogas, pois o aumento de dopamina pelo sistema mesolmbico nessa estrutura parece estar relacionado com as propriedades de motivao central pelas drogas psicoestimulantes (NUTTI, 1996). As leses ocorridas nos ncleos da base podem originar patologias, cujo quadro clnico expressa disfunes motoras, cognitivas e emocionais. Entre essas patologias, decorrentes de disfunes nos circuitos
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dos ncleos da base, a Doena de Parkinson (DP) acomete aproximadamente 1% da populao com mais de 50 anos de idade (STOOF et al., 1999; VIANNA & GLAUCE, 1999). Patologicamente, a DP caracteriza-se pela degenerao dos neurnios mielinizados da substncia negra (parte compacta), os quais apresentam agregados intracelulares conhecidos como corpos de Lewy. Essa degenerao acarreta alteraes bioqumicas, marcadas pela reduo de dopamina no estriado, regio que recebe inervao da substncia negra compacta. Alteraes clnicas comeam a surgir quando ocorre reduo de 40% a 60% dos neurnios nigrais e da dopamina no estriado. Os sinais cardinais da DP incluem tremor de repouso, rigidez, bradicinesia e distrbios na marcha (OBESO et al., 2000a). O tratamento medicamentoso da DP visa a restaurar a decincia de dopamina com base no uso de levodopa, um precursor da dopamina. A terapia com levodopa foi introduzida no nal da dcada de 1960 e revolucionou o tratamento dessa doena. Ela trouxe um grande benefcio aos pacientes com mal de Parkinson ao controlar as manifestaes clnicas da doena, prolongando a habilidade deles para manterem-se independentes e aumentar sua sobrevida. Entretanto, o uso da levodopa apresenta limitaes, como o aparecimento de movimentos involuntrios ou discinesia, aps 5-10 anos de tratamento. Alm desses problemas, pode ocorrer disfuno autonmica, congelamento da marcha, desequilbrio e complicaes neuropsiquitricas em cerca de 40% dos pacientes (OBESO et al., 2000a). O entendimento do papel da funo dos ncleos da base na DP e na discinesia induzida por levodopa constitui um grande desao. No nal da dcada de 80, um modelo foi proposto por Alexander e Crutcher (1990) para explicar como os ncleos da base organizam-se e como a decincia de dopamina leva ao aparecimento de distrbios motores na DP. Esse modelo foi facilitado pela descoberta de que a droga 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridine (MPTP) induz perda seletiva de neurnios dopaminrgicos na substncia negra compacta, mimetizando a sndrome parkinsoniana. Ele possibilitou novos alvos para o tratamento cirrgico da DP, entretanto, no explica uma srie de dados anatmicos, siolgicos, experimentais e clnicos. O objetivo dessa reviso bibliogrca fornecer informaes sobre as hipteses correntes relativas funo motora dos ncleos da base, revendo a patosiologia dos ncleos da base inserida no modelo
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original, nos estados normal, parkinsoniano e discintico. Alm disso, ela pretende levantar os pontos fortes e fracos do modelo clssico, buscando possveis hipteses que expliquem alguns dos paradoxos existentes.

ORGANIZAO FUNCIONAL DO CIRCUITO DOS NCLEOS DA BASE

Na ltima dcada, muitos pesquisadores buscaram explicar os programas motores dos ncleos da base, estudando a anatomia e os neurotransmissores utilizados por eles, com o objetivo de formular um modelo arquitetnico funcional. Os ncleos da base organizam-se em diferentes circuitos que, estrutural e funcionalmente, integram regies corticais, ncleos da base e tlamo, sendo cada circuito direcionado sobre uma poro diferente do lobo frontal. Esses circuitos so paralelos, mas transmitem funcionalmente informaes separadas, provenientes das diferentes regies corticais. Cada um dos circuitos recebe impulsos de determinada regio cortical e os envia de volta a uma rea restrita que o seu alvo na regio cortical de origem (NOBACK et al.,1999). Circuito Motor O circuito motor o que est mais diretamente associado patosiologia das desordens do movimento e, portanto, tem sido extensivamente estudado. O modelo descrito a seguir, proposto por Alexander e Crutcher, em 1990, tornou-se muito popular. Ele aponta o estriado como o principal ncleo do circuito, atravs do qual circula um grande uxo de informaes provenientes do crtex cerebral e que partem do estriado para outros ncleos. reas motoras corticais projetam de maneira somatotpica para o estriado, estabelecendo conexes sinpticas excitatrias glutamatrgicas com neurnios GABArgicos espinhosos mdios. Esses neurnios do origem a duas eferncias estriatais, chamadas de vias direta e indireta, que comunicam o estriado com o globo plido interno e a substncia negra (parte reticulada), atravs das quais toda informao processada abandona os ncleos da base. Os dois tipos de vias seguem em direo ao globo plido de formas diferentes: 1. na primeira via, neurnios GABArgicos, contendo substncia P/dinorna como cotransmissor e expressando receptores dopaminrgicos D1, projetam-se de maneira monossinptica substncia negra (parte reticulada) e ao segmento interno do globo plido, de modo a constituir a via direta; 2. na segunda via, chamada indireta, neurnios GABArgicos, contendo encefaliSade em Revista ORGANIZAO FUNCIONAL DOS CIRCUITOS DOS NCLEOS DA BASE AFETADOS NA DOENA DE PARKINSON E NA DISCINESIA INDUZIDA PELA LEVODOPA

na/neurotensina e expressando receptores D2, projetam-se para o segmento plido externo, da para o ncleo subtalmico e, nalmente, para o segmento interno do globo plido. A ativao dos neurnios estriatais, que contm GABA e substncia P e compem a via direta, causa a inibio dos neurnios GABArgicos do globo plido interno e da substncia negra reticulada, os quais constituem local de eferncia dos impulsos que se projetam dos ncleos da base para o tlamo. Logo, a ativao dessa via inibitria causa a desinibio talmica, pois os ncleos talmicos encontram-se sob o controle inibitrio tnico do globo plido interno e da substncia negra reticulada. Por outro lado, a ativao de neurnios estriatais que usam GABA/encefalina como neurotransmissores e se projetam para o globo plido externo, na via indireta, causa inibio desse ncleo. Do globo plido, uma via GABArgica se projeta para o ncleo subtalmico. A descarga espontnea da maioria dos neurnios do globo plido externo exerce inuncia inibitria tnica sobre o ncleo subtalmico. Assim, a ativao da projeo GABA/encefalina tende a suprimir a atividade dos neurnios do globo plido externo, causando subseqente desinibio do ncleo subtalmico, o qual possui neurnios glutamatrgicos estimuladores da atividade inibitria do globo plido interno. Portanto, o ncleo subtalmico, ao ser desinibido, intensica seu efeito excitatrio sobre os neurnios plidos internos, aumentando, conseqentemente, a inibio efetuada por esses neurnios sobre os ncleos talmicos alvos (BLANDINI et al., 2000; OBESO et al., 2000b). De acordo com esse esquema funcional, a ativao das vias direta e indireta leva a respostas opostas dos ncleos da base sobre os ncleos talmicos ventrolateral e centro-mediano (g. 1). Durante a execuo de um movimento especco, os neurnios relacionados ao movimento, localizados no globo plido interno e na substncia negra reticulada, apresentam tanto aumento quanto diminuio na freqncia de seus disparos espontneos. A diminuio desses disparos desempenha um papel importante no controle motor, desinibindo o tlamo ventrolateral e, portanto, facilitando o desenvolvimento dos movimentos, j que as conexes tlamo-corticais so excitatrias glutamatrgicas. No entanto, o aumento dos disparos no globo plido interno e na substncia negra reticulada tem efeitos opostos sobre os movimentos.
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Figura 1. Representao esquemtica do modelo de Alexander & Crutcher sobre a organizao funcional dos ncleos da base. Fonte: modicado de Alexander & Crutcher (1990, pp. 266-271).

CRTEX + D 1 ESTRIADO + TLAMO NST SNc + GPE

D2

GPI / SNr Glutamato GABA

MEDULA ESPINHAL Dopamina

Nota: SNc: substncia negra (parte compacta); SNr: substncia negra (parte reticulada); GPE: globo plido externo; GPI: globo plido interno; NST: ncleo subtalmico; D1 e D2: receptores dopaminrgicos.

No esquema exposto acima, a dopamina modula os efeitos glutamatrgicos dos impulsos corticoestriatais, exercendo dupla ao sobre os neurnios estriatais: 1. excitando neurnios que expressam receptores D1; 2. inibindo aqueles que expressam receptores D2. Nesse circuito motor, o ncleo subtalmico assume uma posio estratgica no circuito, pois suas projees excitatrias modulam a atividade neuronal da substncia negra (parte reticulada) e globo plido interno, ncleos que se projetam para o tlamo e constituem eferncias do circuito dos ncleos da base. Assim, os sinais que abandonam os ncleos da base esto sob controle direto do ncleo subtalmico (BLANDINI et al., 1995; BLANDINI et al., 2000). Sustentando esse modelo, experimentos realizados em macacos demonstraram que a facilitao do movimento associa-se a pausas na atividade neuro80

nal no globo plido interno e na substncia negra reticulada. Vericaram tambm que a ativao dos neurnios das vias direta e indireta facilita e suprime a atividade motora, respectivamente, conrmando o efeito oposto dessas vias sobre a funo nal dos ncleos da base (OBESO et al., 2000b).

CIRCUITO DOS NCLEOS DA BASE NA DOENA DE PARKINSON

A principal caracterstica patosiolgica no estado parkinsoniano (g. 2) corresponde a um aumento na atividade neuronal do globo plido interno e da substncia negra reticulada, levando a uma inibio excessiva dos sistemas motores tlamo-cortical e mesenceflico. A reduzida ativao dos receptores dopaminrgicos, causada pela decincia de dopamina, resulta na inibio reduzida dos neurnios da
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via indireta e na diminuio da excitao dos neurnios da via direta. A reduo da inibio da via indireta origina potente inibio do globo plido externo, desinibio do ncleo subtalmico e excitao aumentada dos neurnios do globo plido interno e da substncia negra reticulada. J a ativao diminuda da via direta causa reduo de sua inuncia inibitria sobre o globo plido interno e a substncia negra reticulada. O resultado nal uma ativao excessiva dos neurnios de sada dos ncleos da base, gerando excessiva inibio dos sistemas motores e ocasionando os prejuzos motores caractersticos da doena de Parkinson. Diante de nveis diminudos de dopamina, a expresso dos receptores D2 aumenta, assim como a expresso de RNAm para preproencefalina nos neurnios estriatais da via indireta. No entanto, a expresso de RNAm para substncia P e dinorna diminui nos neurnios da via direta. Foi demonstrado, experimentalmente, atravs do uso de 2-desoxiglicose (marcador da atividade aferente sinptica), um aumento da atividade neuronal do globo plido interno e da substncia negra reticulada em macacos tratados com MPTP, neurotoxina que lesa especicamente os neurnios dopaminrgicos. Estudos eletrosiolgicos e de medida da atividade GABArgica atravs da enzima cido glutmico descarboxilase tambm foram realizados, comprovando o aumento da atividade do globo plido interno e da substncia negra reticulada. Alm disso, leses no globo plido interno e no ncleo subtalmico, que determinam diminuio da atividade dos neurnios eferentes dos ncleos da base, melhoraram o controle motor nos macacos tratados com MPTP. Esses experimentos conrmam a atividade neuronal aumentada no ncleo subtalmico e serviriam como base para o tratamento cirrgico na doena de Parkinson (OBESO et al., 2000b).

AVALIAO CRTICA DO MODELO, NA DOENA DE PARKINSON

O modelo atual deu suporte s cirurgias teraputicas que melhoram os problemas motores no parkinsonismo. Entretanto, este modelo no explica a siopatologia das anormalidades motoras observadas na DP, como por exemplo, os movimentos simples e automticos como o piscar dos olhos, o balano dos braos, as contraes musculares complexas, mas automticas presentes na marcha, que podem estar comprometidas em diferentes graus.
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Esses exemplos evidenciam a diculdade de explicar diferentes aspectos da acinesia e bradicinesia presentes na DP, baseados no aumento da atividade do globo plido interno e da substncia negra reticular. Outra anlise deve ser feita em relao rigidez, a qual acompanha a bradicinesia, e ao tremor, ainda mais complexo (OBESO et al., 2000b). O tremor de repouso, prprio da DP, melhora aps leso no ncleo intermediolateral do tlamo. No entanto, no aliviam outras caractersticas parkinsonianas. Agentes dopaminrgicos melhoram a bradicinesia e a rigidez, mas no o tremor. Ele est associado a descargas neuronais sincrnicas rtmicas em vrios ncleos da base, como globo plido externo, globo plido interno, ncleo subtalmico e tlamo (OBESO et al., 2000b). Ao bloquear-se a atividade neuronal em qualquer uma dessas estruturas, o tremor desaparece. Uma questo a ser esclarecida como a decincia de dopamina leva atividade oscilatria nos ncleos da base. Descargas rtmicas lentas (menores que 2 hertz) so descritas em neurnios ligados ao ncleo subtalmico e ao globo plido externo (PLENTZ & KITAI, 1999). A membrana dos neurnios do ncleo subtalmico parece torn-los capazes de descarregar de maneira repetitiva e de hiperpolariz-los na presena de drogas GABArgicas (WICHMANN & DeLONG, 1999). Assim, a decincia de dopamina, agindo em diferentes partes dos ncleos da base, poderia aumentar a possibilidade de tais disparos acontecerem. Entretanto, o mecanismo pelo qual o tremor acontece, e como as terapias o afetam de forma diferente, como tambm outros efeitos motores no so explicados pelo atual modelo. Apesar dessas limitaes, leses ou estimulao profunda do ncleo subtalmico e do globo plido interno podem produzir melhoras considerveis nos sintomas motores parkinsonianos. Tal efeito sugere que a hiperatividade do globo plido interno e da substncia negra reticulada leva ao desenvolvimento do parkinsonismo. Contudo, um exame mais detalhado revela que a situao mais complexa do que a sugerida no modelo, pois uma srie de experimentos metablicos e neurosiolgicos sugere que a hiperatividade do ncleo subtalmico, no estado parkinsoniano, no poderia depender somente da reduo do tnus inibitrio do globo plido externo (BEZARD et al., 1999).
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Figura 2. Representao esquemtica das alteraes ocorridas na organizao funcional dos ncleos da base na doena de Parkinson, de acordo com o modelo de Alexander & Crutcher. Fonte: modicado de Alexander & Crutcher, 1990, pp. 266-271.

CRTEX + +
D1

+ ESTRIADO
D2

+ TLAMO NST SNc

GPE

+ + MEDULA ESPINHAL GABA Dopamina

GPI / SNr Glutamato

Nota: SNc: substncia negra (parte compacta); SNr: substncia negra (parte reticulada); GPE: globo plido externo; GPI: globo plido interno; NST: ncleo subtalmico, D1 e D2: receptores dopaminrgicos. Linha cheia = funo exacerbada, linha interrompida = funo diminuda.

A atividade neuronal no globo plido externo de macacos tratados com MPTP encontra-se diminuda. No entanto, anlises metablicas de atividade celular, como os nveis de expresso da enzima citocromo oxidase nessa estrutura, mostram um aumento, e no uma diminuio, dessa enzima em macacos tratados com MPTP ou roedores lesionados com 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Tambm a expresso da enzima cido glutmico descarboxilase est aumentada ou normal (no reduzida) no globo plido de animais lesionados com MPTP. Ao interpretar esses dados, deve-se considerar que registros celulares apresentam somente um pequeno nmero de neurnios, no reetindo necessariamente a atividade da maioria deles. Mas a verdade que existe discrepncia entre o que o modelo descreve e os resultados obtidos com os marcadores metablicos.
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Uma explicao para essas diferenas poderia decorrer das conexes recprocas existentes entre o globo plido externo e o ncleo subtalmico. Axnios do ncleo subtalmico que projetam para o globo plido externo formam colaterais nos altamente arborizados estabelecendo conexo sinptica com um grande nmero de dendritos e soma dos neurnios do globo plido externo. Em contrapartida, os aferentes estriatais que se dirigem para o globo plido externo tm um menor nmero de colaterais e estes estabelecem conexes sinpticas com o segmento proximal dos axnios dos neurnios do globo plido externo. Esse arranjo sugere que o ncleo subtalmico poderia exercer um efeito excitatrio uniforme e amplo sobre o globo plido externo, ao passo que o estriado poderia desenvolver aes inibitrias menos potentes sobre neurnios individuais. Como
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conseqncia desse arranjo, a excitabilidade aumentada do ncleo subtalmico na DP aumenta a atividade metablica no globo plido externo. Porm, a inibio causada pelo estriado desencadeia um efeito mais poderoso sobre a excitabilidade celular e diminuio na taxa de disparos neuronais (PARENT & HAZRATI, 1995). Outro aspecto importante a ser considerado que o ncleo subtalmico pode ser afetado por outras fontes que no o globo plido externo, como o crtex sensrio motor, o complexo talmico centro mediano parafascicular e o ncleo pednculo pontino, o qual envia impulsos excitatrios para o ncleo subtalmico (FEGER et al., 1997). Assim, a inter-relao entre globo plido externo e ncleo subtalmico assume um importante papel na siopatologia dos ncleos da base na DP, com a possibilidade de que ambos estejam afetados, levando perda de equilbrio funcional. Finalmente, o modelo para a organizao dos ncleos da base, no estado parkinsoniano, necessita tomar em considerao que o ncleo subtalmico e o ncleo pednculo-pontino enviam bras que causam a excitao da substncia negra compacta, podendo a hiperatividade dessas estruturas contribuir para o processo neurodegenerativo. Um suporte para esse conceito que a perda celular na substncia negra compacta prevenida por leses do ncleo subtalmico, em roedores lesionados com 6OHDA, e por leso do ncleo pednculo-pontino, em macacos lesionados com MPTP (OBESO et al., 2000b).

CIRCUITO DOS NCLEOS DA BASE E DISCINESIA INDUZIDA POR LEVODOPA

Embora o tratamento com levodopa na DP permanea como recurso de primeira linha, a longo prazo (em torno de 6 anos) surgem limitaes no seu emprego, representadas por perda da ecincia e utuaes, ou seja, encurtamento ou inconsistncia do efeito dessa substncia sobre o desempenho motor. A levodopa induz ao aparecimento de movimentos involuntrios anormais, em animais com decincia de dopamina e em pacientes com DP, chamados de discinesias. As discinesias ocorrem como resultado da excessiva inibio nos neurnios estriatais, que se projetam para o globo plido externo, ocasionando desinibio dos neurnios do globo plido externo, inibio aumentada do ncleo
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subtalmico e, conseqentemente, reduo dos impulsos excitatrios do ncleo subtalmico. A atividade reduzida do ncleo subtalmico gera atividade diminuda dos neurnios do globo plido interno e substncia negra reticulada (g. 3). Com a diminuio da atividade desses neurnios, h uma reduo dos seus efeitos inibitrios sobre os neurnios tlamo-corticais, provocando o aparecimento das discinesias (OBESO et al., 2000b; WINKLER et al., 2002). Esses eventos foram demonstrados por estudos eletrosiolgicos, em que se registrou atividade neuronal aumentada no globo plido externo e diminuio na atividade de disparos nos neurnios do globo plido interno, durante discinesia induzida por apomorna, em macacos tratados com MPTP, ratos tratados com 6-OHDA e pacientes com DP (LOZANO, 2000; ZHU et al., 2002). Entretanto, estudos neurosiolgicos, metablicos e clnicos sugerem que a discinesia induzida pela levodopa no deve ser atribuda exclusivamente ao aumento na atividade do globo plido externo ou reduo na atividade do globo plido interno (OBESO et al., 2000b; STEFANI et al., 2002). Estudos cirrgicos mostraram que leses ou estimulao cerebral profunda, atravs do implante estereotxico de um eletrodo no ncleo subtalmico ou no globo plido interno, tm efeito antiparkinsoniano razovel, com reduo das complicaes motoras induzidas pela levodopa e atenuao das respostas motoras de curta durao (LIMOUSIN et al., 1998; LANG et al., 1997; LOZANO & CARELLA, 2002; PIERANTOZZI et al., 2002). A expresso da preproencefalina, substncia indicadora da atividade dos neurnios que se projetam do estriado para o globo plido externo, est aumentada na discinesia induzida pela levodopa. Esse aumento sugere inibio, e no excitao, do globo plido externo. Uma possvel explicao para isso que a encefalina poderia reduzir a liberao de GABA, atravs de um efeito modulatrio sobre os potenciais de ao, e os nveis aumentados de encefalina poderiam representar um efeito compensatrio excessiva estimulao de receptores D2 pela dopamina (BROTCHIE, 2000). Nem todos pesquisadores conseguiram conrmar a associao entre o aumento da preproencefalina e o aparecimento de discinesias induzidas por levodopa. Entre eles, Quik et al. (2002) sugeriram que a expresso aumentada de RNAm para preproencefalina estriatal est associa83

da com a leso da via nigroestriatal, mas no com o desenvolvimento de discinesias. Um argumento forte contra a atividade diminuda do globo plido interno, como mecanismo primrio para o desenvolvimento das discinesias induzidas pela levodopa, o achado que a palidotomia, redutora da atividade do globo plido interno, melhora a discinesia, ao invs de induzi-la (BARON et al., 1996; LANG et al., 1997). De acordo com o modelo da via direta, tal leso pode aumentar o movimento tonicamente. Nesse caso, os pacientes apresentam suavizao dos sintomas parkinsonianos, mas o melhor efeito observado a reduo das discinesias induzidas pela levodopa. Esses resultados no esperados podem decorrer de danos nos circuitos dos ncleos da base, em razo da terapia intermitente crnica com levodopa, sendo as discinesias induzidas pela levodopa capazes de derivar de pa-

dres de disparos anormais nos neurnios, que constituem a sada de informaes dos ncleos da base (OBESO et al., 2000b; STEFANI et al., 2002). Os neurnios do globo plido interno que se projetam para o tlamo possuem um cdigo sinalizador que informa sobre a seleo de programas motores corretos dos ncleos da base para regies motoras do crtex. Esses padres de disparos devem incluir outros fatores, alm da freqncia de disparo, como a durao dos potenciais de ao e o grau de sincronizao espacial e temporal. Transmitidos ao crtex, eles codicam a facilitao ou a inibio dos movimentos normais ou anormais, sugerindo que o rompimento desse padro de disparo anormal no globo plido interno contribui, mais do que a freqncia de disparo per se, para os benefcios advindos com a palidotomia (OLANOW & OBESO, 2000).

Figura 3. Representao esquemtica das alteraes ocorridas na organizao funcional dos ncleos da base, na discinesia induzida por levodopa. Fonte: modicado de Alexander & Crutcher, 1990, pp. 266-271.

CRTEX + +
D1

+ ESTRIADO
D2

+ TLAMO NST SNc

GPE

+ GPI / SNr Glutamato GABA MEDULA ESPINHAL Dopamina

Nota: SNc: substncia negra (parte compacta); SNr: substncia negra (parte reticulada); GPE: globo plido externo; GPI: globo plido interno; NST: ncleo subtalmico; D1 e D2: receptores dopaminrgicos. Linha cheia = funo exacerbada.
84 SADE REV., Piracicaba, 5(9): 77-88, 2003

Figura 4. Modelo atualizado da organizao funcional dos ncleos da base. Fonte: modicado de BLANDINI et al., 1997, pp. 1.4071.413.

CRTEX + +
D1

+ ESTRIADO
D2

+
TLAMO

SNc

+ NST

+ +

GPE

+ GPI / SNr Glutamato GABA

+ MEDULA ESPINHAL Dopamina

Nota: SNc: substncia negra (parte compacta); SNr: substncia negra (parte reticulada); GPE: globo plido externo; GPI: globo plido interno; NST: ncleo subtalmico; D1 e D2: receptores dopaminrgicos.

NOVOS MODELOS FUNCIONAIS PROPOSTOS PARA OS NCLEOS DA BASE

Atualmente, o modelo clssico de organizao funcional dos ncleos da base tem sofrido muitas crticas, por no conseguir explicar a funo dos ncleos da base de maneira completa, tornando difcil a compreenso das patologias desses ncleos (BAEV et al., 2002). Uma das principais crticas diz respeito segregao das vias estriatais, pois os neurnios espinhosos emitem colaterais, levando a uma interconexo sinptica entre as vias direta e indireta (YUNG et al., 1996). Somadas a essa, outras crticas apontam a necessidade da construo de um novo modelo. No h dvida que a organizao dos ncleos da base mais complexa do que a proposta no modelo clssico e que o efeito dual da dopamina sobre a via direta e indireta difcil de ser entendido. Isso porque os
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receptores D1 e D2 coexistem nos neurnios estriatais e a dopamina atua primariamente para modular a interao entre glutamato e receptores dopaminrgicos, mais do que excitar ou inibir diretamente os neurnios estriatais (KOETTER, 1994). Esse modelo tambm exclui evidncias de inervao dopaminrgica de regies extra-estriatais, incluindo o globo plido externo, o globo plido interno, a substncia negra reticular e o ncleo subtalmico, alm de desconsiderar o volume de receptores dopaminrgicos localizados fora do estriado (OBESO et al., 2000b). Da mesma forma, no explica o papel dos interneurnios colinrgicos estriatais, a existncia de interneurnios dopaminrgicos estriatais, as diferenas anatmicas e funcionais entre os diferentes neurnios estriatais originados na matriz estriassomal e no estriossoma, a importncia de outras regies,
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como o ncleo pednculo-pontino e o complexo talmico centro mediano parafascicular, assim como a vasta colaterizao axonal que interconecta os ncleos da base (PARENT, 1990; GONZALO et al., 2002). Desse modo, foi proposto um modelo atualizado da organizao dos circuitos dos ncleos da base (g. 4). Nesse modelo atualizado, o ncleo subtalmico evidencia-se no circuito, ressaltando suas conexes recprocas com estruturas, como a substncia negra (parte compacta) e o globo plido externo, e a modulao pelo crtex cerebral. Assim, a atividade dos neurnios desse ncleo pode ser afetada por outras estruturas, alm do globo plido externo, e a hiperatividade observada na doena de Parkinson, tanto no ncleo subtalmico quanto no globo plido interno, no decorreria unicamente do tnus inibitrio da parte externa do globo plido. As conexes recprocas entre globo plido externo e ncleo subtalmico, inseridas no novo modelo, poderiam explicar por que, na doena de Parkinson, apesar da inibio dos neurnios do globo plido externo, estudos bioqumicos e eletroencefalogrcos evidenciam alta atividade metablica nesse ncleo. O arranjo anatmico existente entre esses ncleos sugere que as conexes entre ncleo subtalmico e globo plido estejam exercendo um efeito excitatrio geral, ao passo que o estriado gera um resultado inibitrio mais forte, agindo sobre os neurnios individualmente (PARENT & HAZRATI, 1995). O modelo novo tambm evidencia a existncia de projees dopaminrgicas da substncia negra (parte compacta) para o ncleo subtalmico e dele de volta para a substncia negra. Como a sndrome parkinsoniana resulta da falta de mecanismos compensatrios para estabilizar a rede dos ncleos da base, a inter-relao entre globo plido externo e ncleo subtalmico, e entre esse e a substncia negra, provavelmente desempenhe um papel na patosiologia da doena de Parkinson. Crticas ao Modelo Atual Apesar de o novo modelo responder algumas das questes levantadas pelos pesquisadores, permanece o questionamento de como a decincia de dopamina poderia romper a siologia dos ncleos da base. Por exemplo, no apenas o ncleo subtalmico, como ilustrado na gura 4, mas tambm o globo plido (pores interna e externa) e a substncia
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negra reticulada recebem projees dopaminrgicas (JOEL & WEINER, 2000). Embora essas bras sejam menos abundantes que as nigroestriatais, elas poderiam exercer um efeito regulador sobre o circuito interno dos ncleos da base. Desse modo, uma nova viso dos ncleos da base teria de levar em considerao que o funcionamento inadequado de um ncleo afeta dramaticamente os demais componentes de um circuito. Logo, alm das alas motoras corticais-ncleos da base-corticais, preciso tomar em conta a existncia de circuitos internos, atravs dos quais a siologia dos ncleos possa ser assegurada mediante estabilizao providenciada por mecanismos de retroalimentao. Finalmente, o ncleo pednculo-pontino, que recebe projees do ncleo subtalmico e, juntamente com este, projeta para a substncia negra (parte compacta), estimulando-a, como tambm o ncleo talmico parafascicular, que projeta de maneira individualizada para o ncleo subtalmico e o estriado, devem ser estudados em detalhes nos estados normal, parkinsoniano e discintico, em um novo modelo. Por sua vez, o ncleo subtalmico estimula os ncleos pednculo-pontino e parafascicular, sugerindo que essas estruturas funcionem de modo associativo, podendo desempenhar um papel importante na siopatologia da DP (FEGER et al., 1994; ORIEUX et al., 2000).

CONSIDERAES FINAIS
O entendimento da funo dos ncleos da base na DP e na discinesia induzida pela levodopa um desao que vem se estendendo h anos. O modelo funcional do circuito dos ncleos da base parece ser mais complexo que o proposto por Alexander e Crutcher, fazendo-se necessrio um novo modelo diante do grande nmero de questes anatmicas, funcionais, clnicas e experimentais no respondidas. Novos modelos poderiam contribuir incisivamente para o entendimento da participao dos ncleos da base na programao e execuo de movimentos voluntrios e do aparecimento de discinesias resultantes do tratamento da DP com agonistas dopaminrgicos e, acima de tudo, para a obteno de terapias que reduzam os efeitos parkinsonianos, sem gerar complicaes motoras futuras.
SADE REV., Piracicaba, 5(9): 77-88, 2003

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Submetido: 9/ago./2002 Aprovado: 11/dez./2002

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