LA CADENA DEL FRO DE PRODUCTOS FARMACUTICOS

M. DOMNGUEZ, C. GARCA., J. M ARIAS Departamento de Ingeniera. INSTITUTO DEL FRO. CSIC C/ Antonio Novais n 10.28040.Madrid dominguez@if.csic.es

RESUMEN Se analizan los elementos bsicos de la cadena del fro para los medicamentos, vacunas y materiales para anlisis clnicos, que requieren mantenerse en fro. Se estudian los elementos ms importantes que se deben tener presentes, tales como: continuidad de la cadena, sistemas de transporte, indicadores, buenas prcticas y aseguramiento de la calidad. Se presta atencin a los contenedores y a los materiales de cambio de fase, que permiten asegurar que no se rompa la cadena de fro en el transporte, principal problema que se puede presentar con este tipo de productos. Palabras claves : Cadena del fro, vacunas , medicamentos, anlisis clnicos, frmacos.

THE COLD CHAIN OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS

SUMMARY Basic elements of the cold chain for medicines, vaccines and materials for clinical analyses - which need to be kept cold- are analyzed. It has also been analyzed the most important elements that must be present such: continuity of the chain, systems of transport, indicators, good practices and quality assurance.
Attention is paid to containers and materials of the change of phase, that ensure that the cold chain is not broken during the transportation, which is the main problem that this type of products presents. Key words: Cold chain, vaccines, medicines, clinical analyses, medicaments

Figura 1

INTRODUCCIN
Hay gran nmero de frmacos que requieren se controle la temperatura de su conservacin y transporte, desde su salida de los laboratorios hasta su uso, entre ellos se encuentran la mayora de las vacunas y los preparados biolgicos. Tambin hay gran nmero de productos relacionados con los transplantes, la reproduccin y los anlisis clnicos, que requieren se transporten y conserven, dentro de mrgenes estrechos de temperatura. Las temperaturas ms usuales de transporte y conservacin de los frmacos perecederos, son: la del nitrgeno lquido, del orden de los 190 C, la de la nieve carbnica de 70 C, la de congelados 20 C, la de refrigeracin, entre 2 y 8C y algunos especiales a temperaturas prximas a la ambiente de 20C. La banda de temperatura ms empleada es sin duda, la de refrigeracin entre 2 a 8 C. Esta cadena de fro es diferente a la alimentara, en cuanto que no requiere grandes exigencias sobre el control de humedad, los productos van todos envasados, se ha perdido la necesidad del empleo de los preciosos tarros tpicos de las farmacias, figura 1 y no se presentan en principio, problemas de incompatibilidades entre productos (1). La maquinaria de fro, los medios de transporte y los armarios frigorficos pueden ser similares y las empresas de logstica las mismas. Es muy posible que los sistemas de trazabilidad, control

de las temperaturas, sean similares y que los logros en una de las cadenas se puedan transplantar fcilmente a la otra. ntimamente ligada a esta cadena se encuentra la conservacin de rganos, embriones etc., que por su problemtica particular, que consideramos deben ser estudiados de forma separada. El objetivo pretendido es analizar la cadena del fro de los productos farmacuticos y los ntimamente relacionados, como son las muestras extradas para anlisis y los bancos de sangre.

Figura 2

LA CADENA DEL FRIO DE PRODUCTOS FARMACUTICOS

Hay gran nmero de productos farmacuticos, como son los antibiticos, en que se ha recurrido a la liofilizacin o deshidratacin, partiendo del producto congelado y en polvo, calentando y haciendo vaco, conservndolos a temperatura ambiente hasta el momento de su uso, que se le restituye el agua necesaria, estos no entran propiamente en la cadena del fro, aunque requirieren un tratamiento inicial de congelacin. Se entiende en general por medicamentos o frmacos de la cadena del fro, aquellos que requieren mantenerlos continuamente, en un intervalo reducido de temperatura. La gran mayora de frmacos solo requieren temperaturas ambientes y humedades tpicas de las instalaciones de climatizacin entre 20 a 23 C, figura 2., no debiendo sobrepasar temperaturas superiores a 30C. Se puede considerar que son tpicos y necesitan mantenerse en fro, las vacunas y grmenes vivos, que pueden morir o reproducirse descontroladamente, y llegar a producir la enfermedad que se quiere evitar con ellos. La hepatitis y la rabia, podran ser dos de las

enfermedades muy importantes, en las que sus vacunas requieren tener muy bien controlada su temperatura. Desde que sale del laboratorio un medicamento que requiere fro, hasta que es suministrado a un paciente, puede transcurrir un largo perodo de tiempo, pasando por las siguientes y diversas etapas, que se pueden sintetizar en: Stok en los laboratorios Traslado del laboratorio al Centro de distribucin Centro de distribucin a farmacias u hospitales Conservacin en farmacias u hospitales Transporte de farmacias a viviendas particulares Conservacin en las viviendas particulares.

En casos particulares, se conservan en las viviendas fuera de la cadena de fro y hasta se llevan a los puntos Sigre (si llega a hacerse) para su destruccin. Gran parte de los productos no son consumidos y su destruccin es descontrolada. Las etapas ms delicadas de la cadena del fro pueden ser las ltimas, precisamente cuando la vida til es ms crtica. La fecha de caducidad no tiene gran sentido en estos productos, pues la vida media, depende de la temperatura por el tiempo, cortos periodos de tiempo a temperaturas elevadas, pueden no alterar grandemente a unos productos y sin embargo s a otros. Los indicadores o trazadores de calidad de estos productos farmacuticos no son fciles de obtener. Los indicadores de salida del intervalo de temperatura no son siempre adecuados, as como no lo son, los termmetros de mxima y mnima, que en algunos cdigos o legislaciones son recomendados u obligatorios (2). Hay un gran recorrido hasta llegar a la trazabilidad total y al empleo de los frmacos sin riesgo. Las marcas, los sellos de calidad de los laboratorios, de las farmacias, de las cadenas de distribucin y hasta los sistemas futuribles directos, no pueden conducir a la total tranquilidad. Habr que pasar por la educacin y concienciacin de todos los agentes involucrados y distinguir entre productos farmacuticos potencialmente peligrosos y los que no lo son, tomando las medidas adecuadas para cada uno de ellos. En la tabla 1 se indican los productos de mayor uso que requieren intervalo estricto de temperatura, indicando el margen de la misma.

Tabla 1
. MEDICAMENTOS TERMOLBILES Temperaturas entre 2 y 8 C

Succinilcolina (Insulinas ) Insulina humana Rpida Insulina NPH Vacuna Hepatitis A y B Vacunas Tuberculina Glucagn BCG V. Triple (Tos ferina, ttano y difteria) V. Doble ( ttano y difteria) V. Sarampin V .Varicela. V. Rubola V. Paperas V. Neumoccica V. Influenza V. Meningitis V. Haemophilus Salk (21) Sabin (menos de 0C) (22)
Umtest biotinidasa (23)

Los productos como vacunas e inmunoglobulinas, su conservacin se deben realizar a una temperatura entre +2 y +8 C.

En la tabla 2 se indican algunos de los productos biolgicos ms delicados, junto las temperaturas recomendadas del acumulador de cambio de fase a emplear, los PCM. Tabla 2 Temperatura C Sangre recin extrada 18 Plasma sanguneo............. 21 Semen Humano................ - 70 Semen vacuno y caballar. -20 Semen de cerdo................. -3 Semen de conejo................. 10 rganos para transplante.....-190 Dado que en el caso de semen, se hacen preparados con productos orgnicos, como protenas de huevo, se requieren temperaturas adecuadas para su conservacin, que no afecten al substrato. Hay casos particulares como la insulina inyectable, que se requiere calentarla a temperatura ambiente, para evitar que sea dolorosa antes de su aplicacin. Hay pues diversas temperaturas recomendadas de conservacin y transporte que los productos deberan indicar con claridad en su comercializacin. La identificacin del margen de temperatura es muy necesaria. Debera realizarse de forma similar como se indica el peligro de exposicin a la luz o de no dejarlo al alcance de los nios, etc...

ELEMENTOS DEL TRANSPORTE DE MEDICAMENTOS.

Entre los Laboratorios y los grandes Centros de distribucin, el transporte suele hacerse en vehculos frigorficos tradicionales, segn las cantidades en camiones frigorficos o en semiremolques, en camiones o camionetas de reparto en los grandes centros urbanos o en contenedores retornables con materiales de cambio de fase, (PCM). Tambin se puede hacer este transporte en sistemas mixtos de dos o tres temperaturas, con contenedores y placas eutecticas, pudiendo llevar medicamentos a temperatura ambiente, que son los de mayor consumo y en cajas o contenedores a temperaturas de 4 y 20 C, los que requieran estas temperaturas. Los de muy bajas temperaturas requieren vasos apropiados con alto vaco, tipo Dewar.
Entre los Centros de distribucin y las farmacias, los volmenes de productos son pequeos, siendo el camin o camioneta de reparto incomodo o excesiva su capacidad. El contenedor retornable de: media tarima (200 l), de 50 l o de 20 l de capacidad, pueden ser ms convenientes o emplear cajas no retornables de capacidad adecuada a la unidad de expedicin, por ejemplo de: 6, 12,18, 24 y 40 l. En el caso de venta directa de los laboratorios a clnicas, hospitales o grandes farmacias, el transporte en cajas no retornables es el ms impuesto.

El transporte naval de medicamentos es casi inexistente y no se emplean los contenedores, as como por ferrocarril, aumentando notoriamente en los ltimos aos el areo. En ste, prima grandemente el volumen y la seguridad de no producirse roturas o deterios por causas mecnicas. Con respecto al tiempo de duracin del transporte, es muy variable, cuando se emplea el avin, puede ser de una jornada laboral, como en la mayora de los repartos , periodo que se alarga cuando son vuelos transocenicos, puede ser de dos y hasta tres das el tiempo total que duren los largos recorridos. En estos casos las posibles temperaturas ambientales pueden ser muy diferentes y variables , no siendo fcil a la hora de concebir el sistema de transporte por parte del laboratorio, el tipo de caja, material aislante y acumulador necesario, ni la temperatura ms adecuada del mismo ( 3). Se debe tener presente, que el calor entra mejor cuanto ms superficie tiene la caja, mayor sea el salto de temperatura entre el ambiente y el interior de la caja y peor sea el aislamiento, que a su vez va a depender del espesor y del coeficiente de conductividad del aislante (4). El agrupamiento de cajas y el empleo de estas de mayor tamao y simetra son siempre recomendables. Cuando el tiempo de transporte es largo, de uno a tres das, sin emplear medios mecanismos de produccin de fro, es necesario recurrir a los materiales de cambio de fase o PCM, uno de los ms empleado es el hielo, el problema que presenta es el de retener el agua dentro del propio contenedor, por lo que se introduce en bolsas o en cajas de plstico. El segundo problema es que su temperatura es de 0C, condicionando la que se puede conseguir en la caja, que generalmente es de unos 10C para tiempos cortos o con poco acumulador. Para darle rigidez, se emplean aislantes de clulas abiertas: como poliuretano o espumas fenlicas o incorporarle gelificantes. Hay otros muchos materiales de cambio de fase en el mercado que cubren las temperaturas entre /+30 C (4). Veamos por separado los dos tipos de transportes segn que sean o no retornables. TRANSPORTES RETORNABLES

Se vienen empleando cajas de poliestireno expandido realizadas por moldeo en dos piezas, la caja propiamente dicha y la tapa, de espesores y volmenes muy variados, que presentan un importante inconveniente, la necesidad de hacer los moldes y la de tener que reservar grandes volmenes para guardar los stok de cajas , por ello algunas empresas han optado por cajas de cartn y planchas de poliestireno , reduciendo grandemente los volmenes de almacenamiento , lo que les da ms flexibilidad en las dimensiones de las cajas. En las figuras 1 y 2 se pueden ver ambos tipos de caja.

Figura 1

Figura 2 La temperatura dentro de una caja que contenga un PCM, ser casi constante mientras quede slido el PCM en el transporte, dependiendo de: la geometra de la caja, del material aislante, de su espesor, de la cantidad de acumulador, de las dimensiones de ste, de las temperaturas de cambio de fase y del ambiente exterior. Se puede predecir dicha

temperatura con suficiente precisin, con un programa sencillo de clculo, equilibrando las salidas de calor de la caja, con los aportes de los PCM (4) y la masa del acumulador, dividiendo las entradas de calor del tiempo total, por el calor latente del acumulador. En las referencias (5) a la (7) puede obtenerse informacin de algunos parmetros relacionados con el transporte y en la (8) a la (13) se puede ver algunas cajas y acumuladores que se encuentran en el mercado internacional. En la tabla 3 se han recogido para diferentes tiempos y tamaos de cajas (fijando las temperaturas externas en 30 C, el espesor del aislante 4 cm y su coeficiente de conductividad en 35 mw/m.K) las masas de los acumulador necesarias y las temperaturas medias que se conseguiran empleando hielo.

Tabla 3 Caj a Vol l 8 8 8 8 8 27 27 27 27 48 48 48 48 48 a b c Pcm a cm b c N peso Temp Tiemp . o kG 1 C 7,9 2,9 1,5 1 1,7 5,8 3,2 1,7 1,2 7,1 3,1 1,7 1,1 2,1 h 9,30 24,20 48,60 73,05 64,00 11,55 23,48 47,17 70,80 8,90 24,22 48,60 73,07 73,07

c c c m m m 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 30 30 30 30 40 40 30 30 30 30 40 40 30 30 30 30 40 40

c c m m 12 10 3 12 10 12 10 12 10 12 10 24 24 24 24 24 24 20 20 20 20 20 20

40 40 40 40 40 40 40 40 40

24 20 24 20 24 30

0,30 2 3 3 0,90 7 3 6 1,81 4 3 9 2,72 2 6 4 2,41 9 3 2 1,21 3 4 2,42 3 8 4,83 3 12 7,25 3 3 1,81 3 8 4,83 8 3 16 9,67 7 3 24 14,5 2 6 4 14,5 1

En la figura 3 se puede ver un tipo de caja, en donde se han separado las zonas de colocacin de los PCM y la de los frmacos. La colocacin relativa de ambos es importante en transportes muy largos, al principio hay peligro de bajar la temperatura y al final al contrario. Lo ideal seria rodear al producto y colocar el PCM en la zona superior, si se va a producir convecin dentro de la caja.

Figura 3 TRANSPORTES NO RETORNABLES

En este tipo de transporte se puede pensar en PCM, distintos del agua, que permitirn conseguir un margen superior de temperaturas: los ms interesantes se consideran que son 21 C., 3 C y 10 C que permitirn temperaturas de transporte de 18 C, de 0 a 8 C y de 14 a 20 C, estos productos tienen calores latentes de cambio de fase ligeramente inferiores al hielo, pero suficientes para mantener la temperatura en los tiempos deseados. En las figuras (4) y (5) pueden verse diversos contenedores y diversas placas con los PCM ms empleados.

Figura 4

Figura 5

INDICADORES DE LA TEMPERATURA
La trazabilidad en los productos perecederos es muy importante, mxime cuando el riesgo sanitario es grave, como en el caso de productos extrados de los pacientes, para analizar su estado y aconsejar los tratamientos posteriores adecuados.

En el caso de la sangre se han desarrollado algunos indicadores, que terminarn por generalizarse en otros muchos productos. Se encuentran en el mercado indicadores registradores de temperatura, con alarmas y emisores y hasta que viran de color al sobre pasar una determinada temperatura (14) y (15). Los camiones frigorficos y algunos contenedores llevan registradores de temperatura de forma obligatoria o voluntaria, como es el caso de los productos congelados. El tema es complejo y delicado, pues la unidad de venta final es la que debera llevar el indicador o etiqueta de calidad. Ahora nos estamos conformando con el registro o indicacin de las unidades grandes de expedicin y no en toda la cadena del fro.

DISCUSIN
Hay medicamentos como la insulina que requieren conservarse en fro hasta el momento de su inyeccin, que puede realizarse en cualquier lugar y momento por el propio paciente; la cadena del fro no puede interrumpirse hasta ese momento, lo que se debe tener muy presente por todos los que estn relacionados con el tema. Hay otros productos como son las vacunas, en particular las ms delicadas, que de romperse la cadena del fro se pueden estropear y hasta conducir a la propagacin de la enfermedad que deben combatir, como es el caso de la rabia, por lo que en este caso las medidas deben ser mucho mas estrictas. Las extracciones relacionadas con la sangre, tanto para anlisis clnicos, como para bancos de plasma, requieren un control de temperatura estricto para evitar la variacin y descomposicin de algunos de sus componentes esenciales, falseando los resultados de los anlisis o poniendo en peligro a los usuarios de dicho plasma. Las Autoridades Sanitarias tienen una grave responsabilidad en mantener y aplicar medidas para que se respete y no se rompa la cadena del fro en los productos que lo requieran, retirar del mercado y de los usuarios, los que puedan estar fuera de las condiciones optimas de empleo. El problema es como pueden cumplir esta tarea, una posible forma, sera la de mentalizacin a travs de todos los medios de comunicacin, las publicaciones tcnicas, la enseanza a los profesionales y las campaas de publicidad y hacer cumplir las normas higinicas sanitarias de forma contundente, sobre todo cuando el peligro para la salud sea muy grave. La trazabilidad trmica, no es pues una medida publicitaria para muchos productos, sino un requerimiento fundamental, para establecer la destruccin controlada de los frmacos que no la sigan, siendo muy importante evitar los puntos de rotura de la cadena del fro que puedan producirse , apostando por las medidas de seguridad adecuadas.
El transporte es sin duda el punto ms delicado y donde se deben tomar las medidas ms cuidadosas. Dentro de ste ltimo, el de la farmacia al hogar, en climas clidos y cuando sean largos los tiempos de trasporte, como puede ser en a las viviendas fuera de la ciudad. La humedad y la luz se deben de tener en cuenta por ser muy importantes, Debemos preocuparnos cuando el

riesgo es grave y debemos asumirlo. La mayora de las veces no lo hacemos por falta de la informacin adecuada. En productos muy delicados, la introduccin de las cajas negras , podra ser la solucin definitiva, para resolver el tema, mientras estas no llegan, habr que recurrir a la calidad y a sus sistemas de aseguramientote la calidad, en cada uno de los agentes intervinientes y generalizar Normas Internacionales de obligado cumplimiento; una de ellas es la NIST, Antigua marca del National Bureau of Standards USA, otras son el marcado TUV, CE y el CCQI, indicadores de Calidad de la Cadena de Fro. El cumplimiento de todos y cada uno de los agentes que intervienen, en marcas de calidad, puede ser un primer paso importante en este campo (16) al (19). Hay un peligro nuevo con la venta directa por Internet de vacunas caras y delicadas, como es el caso del cncer de crvix (tero) ( 20) , pues en este caso, el control de la cadena de fro se complica.

Debe de ser considerados: la investigacin de: nuevos PCM, sobre todo a temperaturas positivas, figura 7 y 8, micro o macro encapsulados de PCM, rodeando a los productos farmacuticos perecederos (16) , as como los tipos especiales de recipientes, figura 9, y de nuevos sistemas de transportes idneos para los viales .

Figura 7

Figura 8

Figura 9

Algunas recomendaciones finales a realizar son las siguientes:

Si se utiliza un vial multidosis debe siempre anotarse la fecha de su apertura, almacenarse en frigorfico, separado de los alimentos y perfectamente etiquetado y ordenado. Los medicamentos deben conservarse a temperatura ambiente (mximo 22C) con excepcin de los medicamentos termolbiles. Estos se identifican por llevar un asterisco en el envase (Una estrella del fro con la temperatura sera preferible, ver figura 10). Recurdese que la mayora requieren conservarse entre 2 y 8 C, evitando la congelacin que pudiera desnaturalizar o precipitar y tambin tener muy presente que muchos medicamentos se pueden deteriorar a temperaturas por encima de los 30 C. En caso de catstrofes, guerras y grandes epidemias, el agua y los medicamentos es fundamental conservarlos a las temperaturas lo ms bajas posibles y los fotosensibles fuera de la luz solar.

Figura 10

CONCLUSIONES
La cadena del fro de los medicamentos para uso humano o veterinario, ampliada a anlisis clnicos, bancos de rganos, semen y sangre, es muy importante y

debe estudiarse y reforzarse, evitando los puntos dbiles para que no se produzca su rotura. El primer paso que se debe realizar es el de mentalizacin de la peligrosidad de la rotura de la cadena del fro en algunos productos, en particular: las vacunas y los biolgicos, el segundo es el aseguramiento de la calidad total a lo largo del proceso, incluyendo cuando sea necesario, el retorno o destruccin final del producto. Los elementos de trazabilidad trmica, las normas de buenas prcticas y las higinicas de obligado cumplimiento, terminarn por imponerse y contribuir a la resolucin de los problemas actuales de roturas de la cadena del fro no deseados. Los agentes fundamentales de esta cadena del fro son diferentes a los de la de los alimentos, pero los relacionados con la logstica y el transporte que son crticos, son los mismos. Los logros que se han conseguido en la cadena del fro de los alimentos se pueden aprovechar en la de los medicamentos, as como se pueden utilizar los indicadores trazadores desarrollados en los frmacos para la cadena de alimentos, que al ser ms exigentes en los productos farmacuticos, se han desarrollado antes.

REFERENCIAS
(1) Domnguez M. ; Pinillos J M. ; Garca C. Problemas actuales y tendencias en la cadena del fro .Alimentacin N 204. SEP. 85, 91. 2005
(2)http://www.monografias.com/trabajos66/practicas-almacenamiento/practicasalmacenamiento2.shtml (3) Domnguez M. ; Garca C; Arias J. M . Aplicaciones del fro http://digital.csic.es/bitstream/10261/7954/1/Aplicaciones%20del%20fr%C3%ADo%20f.pdf (4) Domnguez M. ; Garca C; Arias J. M . Los PCM en el transporte de productos perecederos.digital CSIC. OCT 2008 http://hdl.handle.net/10261/7637 Agentes (5) http://www.easyfairs.com/shows/608/Logistica_de_frio.pdf (6) http://www.itene.com/itene/docum_es/Logitrans/default.htm (7) http://www.prnewswire.co.uk/cgi/news/release?id=196107 Equipos (8) shttp://www.ap-grupo.com/espanol-farma.htm (9) http://www.productostippic.com/web/inicio.php

(10) http://www.logismarket.es/kern-frio/1187811-1124092-c.html (11) http://www.lch.es/lchol/acciones/detalle/Embalaje_Y_Contenedor_Reutiliz3/1413 (12) http://www.interempresas.net/Alimentaria/Articulos/Articulo.asp?A=21260 (13) http://www.tecnisample.com/soluciones-embalaje-isotermicos.htm Indicadores (14) http://www.decein.com/productos-cadenafrio.htm (15) http://web.frm.utn.edu.ar/proyectoelectronica/simt/simt.htm Sanidad (16) http://www.biostorage.com (17) http://www.fernandotazon.com.es/2008/01/23/buenas-practicas-de-transporte-demedicamentos/ (18) http://www.correofarmaceutico.com/edicion/correo_farmaceutico/farmaciaeindustria/es/desarrollo/ 1001063.html Calidad (19) http://www.quiminet.com.mx/ar1/ar_D%25C9G%2521%25EB%25B76%25DB.htm

(20) http://www.redaccionmedica.com/revista_prensa/archivo/levante_30_10_08_1.pdf
Vacunas (21) http://es.wikipedia.org/wiki/Jonas_Salk (22) http://es.wikipedia.org/wiki/Albert_Sabin (23) http://www.tecnosuma.com/Informacion/Inserts%20(html)/UMETEST %20BIOTINIDASA.htm