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UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA

METABOLITOS SECUNDA RIOS

Profesor Edison Javier Osorio Durango. QF., MSc., PhD. Facultad de Qumica Farmacutica. Universidad de Antioquia.

Julio de 2009

METABOLITOS SECUNDARIOS

1. Introduccin Un aspecto metablico que distingue el reino animal del vegetal es la capacidad de las plantas y los hongos para producir sustancias que no son esenciales para su supervivencia. A esas sustancias se les denomina metabolitos secundarios. Estas sustancias no parecen participar directamente en el crecimiento o desarrollo ni tampoco son necesarias para que un organismo pueda existir como tal. Simplemente aportan a la especie que las produce una ventaja para responder a estmulos del entorno. Los animales superiores raramente producen metabolitos secundarios, si acaso pueden ser encontrados ocasionalmente en insectos y otros invertebrados. Los principales metabolitos secundarios se pueden clasificar en tres grupos diferentes: los compuestos fenlicos, los terpenoides (o isoprenoides) y los alcaloides. Los aproximadamente 8.000 compuestos fenlicos provienen de las llamadas vas biosintticas del shikimato o del acetato/malonato. Los terpenoides derivan del isopentenil difosfato (IPP) por medio de la ruta del acido mevalnico (se conocen unos 25.000). Mientras que los alcaloides contienen uno o ms tomos de nitrgeno y derivan principalmente de aminocidos, de ellos se conocen unos 12.000. As pues, en el conjunto de las especies vegetales, se pueden diferenciar tres rutas biosintticas que dan lugar a los metabolitos secundarios: Ruta del cido shikmico Ruta del acetato-malonato (ruta de los polictidos) Ruta del acido mevalnico (ruta de la condensacin isoprnica).

Hay metabolitos secundarios que proceden de una ruta biosinttica y los hay que proceden incluso de varias. A continuacin se indica la ruta biosinttica que da lugar a los principales metabolitos secundarios:

Compuestos fenlicos: cidos fenlicos. Cumarinas y lignanos. Flavonoides. Taninos. Antraquinonas. Los isoprenoides: Esteroides Terpenos Alcaloides

Ruta del cido shikmico. Ruta del cido shikmico. Ruta del cido shikmico y ruta del acetato-malonato. Ruta del cido shikmico y ruta del acetato-malonato. Ruta del acetato-malonato. Ruta del cido mevalnico. Ruta del acido mevalonico. Ruta del cido shikmico y ruta del cido mevalnico.

A continuacin se hablar de cada uno de estos compuestos por separado.

2. Compuestos fenlicos Estos compuestos, uno de los grupos fitoqumicos mas ampliamente distribuido, son de considerable importancia, tanto estructural como funcional, para los organismos vivos, ya que realizan un amplio abanico de funciones biolgicas (Balasundram et al., 2006). Adems, se han asociado con los beneficios sobre la salud derivados del consumo de altos niveles de frutas y vegetales (Parr & Bolwell, 2000). Los efectos benficos han sido atribuidos a su actividad antioxidante (Heim et al., 2002). Estructuralmente, los compuestos fenlicos estn conformados por estructuras aromticas con uno o varios sustituyentes hidroxilos, presentando un rango que va desde simples molculas fenlicas hasta compuestos altamente polimerizados (Bravo, 1998). A pesar de su diversidad estructural, este grupo de compuestos es frecuentemente referido como polifenoles. La mayora de los compuestos fenlicos estn conjugados con mono y polisacridos, unidos a uno o ms grupos fenlicos. Tambin pueden presentarse como derivados funcionales de ester y metil-ester (Balasundram et al., 2006). De tal diversidad estructural resulta un amplio rango de compuestos fenlicos, que pueden ser categorizados en varias clases, tal como se muestra en la tabla siguiente (Balasundram et al., 2006). De estos, los derivados de cidos benzoicos e hidroxicinmicos, as como los taninos, son considerados como los compuestos fenlicos dietarios ms abundantes (King & Young, 1999). Tabla 1. Clases de compuestos fenlicos en plantas.

Clase Fenoles simples, benzoquinonas. cidos benzoicos. Acetofenonas, cidos fenilacticos. cidos cinmicos, derivados fenilpropanos. Naftoquinonas. Xantonas. Estilbenos, antraquinonas. Flavonoides, isoflavonoides. Lignanos, neolignanos. Biflavonoides. Ligninas. Taninos condensados (proantocianidinas).

Estructura C6 C6 C1 C6 C2 C6 C3 C6 C4 C6 C1 - C6 C6 C2 C6 C6 C3 - C6 (C6 C3)2 (C6 C3 - C6)2 (C6 C3)n (C6 C3 - C6)n

Se observa que los compuestos fenlicos constituyen un grupo muy numeroso de metabolitos secundarios los cuales derivan fundamentalmente de varias rutas biosintticas. Entre ellas tenemos la ruta del cido shikmico. Este compuesto se aisl inicialmente en 1885 de la planta asitica "Shikimi-Noki" Illicium sp. (Illiciaceae) y es reconocido como el compuesto punto de partida para un vasto nmero de sustancias naturales. Su existencia como un discreto constituyente vegetal, ha sido observada en aos recientes, pero no hay duda de que es el metabolito universal de las plantas superiores y de muchas clases de organismos no mamferos.
COOH

HO OH

OH

cido shikmico

Los aminocidos fenilalanina y tirosina, se sintetizan por reacciones posteriores del cido shikmico con el cido fosfoenolpirvico (PEP), seguida de las transformaciones que se muestran en el esquema siguiente, va del cido corsmico como intermediario del cido prefnico para luego formar el fenilpirvico. En microorganismos y plantas, estos aminocidos, se forman separadamente a partir del cido prefnico. Los cidos prefnico, fenilpirvico y el p-hidroxifenilpirvico son los precursores de fenilalanina y tirosina, estos aminocidos son los constituyentes universales de protenas y es punto de partida de la secuencia biosinttica que lleva a los llamados compuestos fenilpropanoides (C6-C3).

La ruta principal para la produccin de los cidos cinmico a partir de fenilalanina o tirosina, se revel cuando se encontr que los tejidos vegetales contienen sistemas enzimticos capaces de catalizar la remocin de amonaco de estos aminocidos:

COOH

COOH

- NH3
R NH2

PAL o TAL

R = H, Fenilalanina R = OH, Tirosina

R = H, cido cinmico R = OH, cido p-cumrico

Las evidencias experimentales muestran al parecer que la enzima fenilalanina amonio liasa (PAL) se encuentra ampliamente distribuida en los vegetales, mientras que la tirosina amonio liasa (TAL) se encuentra principalmente en ciertas gramneas. Estas enzimas son esteroespecficas ya que son capaces de desaminar los L-aminocidos pero no los Daminocidos. Los cidos cinmicos producidos por accin de los aminoliasas, constituyen el punto de partida para una cantidad enorme de procesos metablicos secundarios. Entonces, podramos afirmar que el cido shikmico va cido cinmico, es el precursor de la mayora de constituyentes vegetales que contienen anillos aromticos; dando un patrn de oxigenacin en el anillo aromtico claro, que permite reconocer los compuestos derivados de este; as, en compuestos aromticos derivados del cido shikmico, las posiciones oxigenadas son de tipo catecol (orto) o pirogalol (diorto), y en el caso de los fenoles monooxigenados son generalmente p-hidroxi-compuestos. Proceden de la ruta del shikmico los fenoles simples, los cidos fenlicos, las cumarinas, los lignanos, los flavonoides y antocianos, y los taninos.

COOH

COOH

COOH

NH2

HO OH

OH

cido shikmico

Fenilalanina

cido cinmico

Fenilpropanoides: fenoles simples y cidos fenlicos, fenilpropanos.

Cumarinas y lignanos

Flavonoides y antocianos

Taninos condensados

2.1. Los fenilpropanos (Compuestos C6C 3) Los fenilpropanos son los productos naturales ms simples derivados del cido shikmico y consisten de un anillo aromtico con una cadena de tres tomos de carbono insaturada. Estos compuestos son biosintetizados por la oxidacin de la fenilalanina por la enzima PAL, lo cual resulta en la formacin del cido cinmico. El acido cinmico puede entonces sufrir un nmero de reacciones elaboradas para generar muchos de los fenilpropanos. La importancia fundamental de la secuencia de reacciones cido shikmico cido prefnico fenilalanina (o tirosina) cidos cinmicos, y la amplia distribucin natural de los cidos cinmicos y sus productos de biodegradacin, lleva a la conclusin de que muchos compuestos naturales que contienen cadenas laterales de 3 tomos de carbono ligados a ncleos fenlicos, son productos de reducciones biolgicas de los cidos cinmicos; la naturaleza ofrece muchos ejemplos de casi todos los niveles de oxidacin de la cadena lateral de estos compuestos.

Figura. Formacin de fenilpropanos a partir de fenilalanina y tirosina.


Una caracterstica estructural general, en este tipo de sustancias es la presencia frecuente de funciones oxigenadas en posiciones 4, 3 y 4, 4 y 5 y 3, 4 y 5, que son las mismas posiciones oxigenadas presentes en el cido Shikmico. COOH
1

5 HO 4 OH

3 OH

El acido cinmico tambin puede ser reducido al correspondiente aldehdo, cinamaldehdo, el cual es el constituyente principal del aceite esencial de la corteza de canela (Cinnamomum zeylanicum, Lauraceae), y utilizado como especia y saborizante. Las hojas del Cinnamomum tambin tienen eugenol, el principal constituyente del aceite esencial de los clavos de olor derivados a partir de Syzygium aromaticum (Myrtaceae). El aceite de clavo fue utilizado como un anestsico y antisptico dental, ambas propiedades debidas al eugenol. Hoy en da, el aceite es todava utilizado para el tratamiento a corto plazo del dolor dental. Estos fenilpropanos pueden tener muchos grupos funcionales (por ejemplo: OCH3, O-CH2-O-, OH) y el doble enlace puede estar en diferentes posiciones en la cadena lateral C3 (ejemplo: eugenol versus anetol). Estos compuestos son comunes en plantas aromticas, adems presentan actividades frente a hongos y bacterias. Algunos miembros de esta clase tambin pueden causar inflamacin.
COH

COOH

COOH

- NH3
NH2

PAL Acido cinmico

reduccin Cinamaldehido

Fenilalanina

La miristicina es un componente de la nuez moscada (Myristica fragrans, Myristicaceae), y es considerada por ser el componente alucingeno cuando la especie es ingerida en grandes cantidades. Este fenilpropano es muy lipoflico debido a la presencia de los grupos metilendioxo y metoxilo y se ha propuesto que in vivo el doble enlace del compuesto es aminado (un grupo amino es adicionado), resultando en la formacin de un compuesto tipo anfetamina. Sin embargo, altas dosis pueden ser fatales y la ingestin de grandes cantidades de nuez moscada debera ser evitada. El safrol, y particularmente el trans -anetol, son los componentes principales del aceite esencial del ans (Pimpinella anisum, Apiaceae), del ans estrellado (Illicium verum, Illiciaceae) y del hinojo (Foeniculum vulgare, Apiaceae).
CH2OH HO NHCOCHCl2

OCH3 OH OH

OCH3

O O

OCH3

O O NO2

Eugenol

Anetol

Miristicina

Safrol

Cloranfenicol

Entre los derivados de los cidos cinmicos, se encuentra el cloranfenicol (cloromicetina), agente bacteriosttico de amplio espectro, inicialmente aislado de cultivos de Streptomyces venezuelae, se sintetiza a partir de la tirosina por medio de una aminacin produciendo la paminofenilalanina (L-APA), que luego de una serie de reacciones produce el cloranfenicol.

Actualmente es sintetizado en forma de steres (succinato y palmitato); activo frente a bacterias gram-positivas y gram-negativas, incluyendo anaerobios, clamidias y ricketsias. Exhibe actividad bactericida frente a Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Neisseria meningitidis. Por sus efectos secundarios, actualmente no se considera antibitico de primera eleccin. Los derivados del acido cinmico se pueden encontrar en forma libre, tal y como lo muestra los ejemplos anteriores, sin embargo, tambin se pueden encontrar en la naturaleza formando steres con el cido qunico (ejemplo: cido clorognico y cinarina), formando steres por unin a otro cido fenlico, formando un dpsido (ejemplo: cido rosmarnico), o unidos a azucares (hetersidos).
HO
HO

COOH

O HO O
O O HO OH O COOH O

HO

OH OH

HO

cido clorognico

OH

Cinarina

OH
OH OH O COOH O

HO

HO

cido rosmarnico

Compuestos C6C2: Una clase de compuestos C6C2 que provienen de compuestos C6C3 por un proceso de descarboxilacin, estos compuestos son derivados tipo acetofenona, estilbenos y fenil etanoides: O
CH2 CH3 CH3

Estilbeno

Feniletanolide

Acetofenona

Compuestos C6C1: A partir de los cidos cinmicos las plantas pueden generar compuestos aromticos C6C1, formando inicialmente el ster de la coenzima A del cido cinmico, el cual puede sufrir degradacin de la cadena lateral, mediante un proceso enzimtico similar a la oxidacin de los cidos grasos. El esquema de este proceso es e1 descrito a continuacin:

E1 derivado del cido benzoico as originado, puede descarboxilarse para generar compuestos C6, o sufrir una o varias etapas de reduccin para generar derivados tipo benzaldehdo, alcohol benclico y compuestos derivados del tolueno.
COOH COH CH2OH CH3

2H
R R

2H
R

2H
R

- CO2 Derivados del cido benzoico Derivados del benzaldehdo


COH

Derivados tipo alcohol benclico

Derivados tipo tolueno


OH

COOH OH
OCH3 O-Glucosa

CH2OH O-Glucosa

O-Glucosa

cido saliclico
COOH

Vainillsido hidrolisis
COH

Salicsido hidrolisis

Arbutsido

OH
CH2OH OH

HO OH

OH

cido glico
OCH3

Compuestos C6 Bencenoides

OH

OH

Vainillina

Alcohol saliclico

Hidroquinona

Los fenoles sencillos o compuestos C6, son poco frecuentes en la naturaleza y estn en la planta en forma de hetersidos. Los ms comunes son la arbutina (el -D-glucopiransido de la hidroquinona) y su ter metlico. La arbutina es derivada de la ruta del cido shikmicofenilalanina; esto se comprob por experimentos en los cuales se administr fenilalanina, cido cinmico, tirosina y cido shikmico marcados con 14C, a hojas de Pera, Pyrus communis (Rosaceae), demostrando que la arbutina era originada a partir de estos precursores ya que efectivamente se aisl arbutina radiactiva. Estos resultados y la posterior demostracin experimental de la formacin de arbutina a partir de fenilalanina marcada en Grenvillea robusta (Proteaceae) confirmaron este hallazgo. La arbutina, denominado tambin arbutsido, se encuentra en las hojas de gayuba (Arctostaphylos uva-ursi, Ericaceae) y por hidrlisis produce hidroquinona y glucosa. La gayuba es un pequeo arbusto perenne de montaa, localizado en centro y norte de Europa y en Norteamrica. El extracto acuoso de las hojas secas de Gayuba, es tradicionalmente utilizado para el tratamiento de infecciones en las vas urinarias. La gayuba es diurtica y astringente, durante la excrecin ejerce una accin antisptica sobre las vas urinarias, en forma tpica se usa para quitar manchas de la piel. Por su parte, el vainillsido se obtiene de los frutos de la vainilla (Vanilla fragans y Vanilla planifolia, Orchidaceae). Concretamente, la vainilla esta constituida por los frutos inmaduros, curados y desarrollados, y es cultivada en Mxico y en algunas islas del pacifico. La vainilla verde contiene hetersidos principalmente glucovanillina o vainillsido y alcohol glucovanillico. Durante el curado, estos compuestos sufren oxidacin e hidrlisis, es as como a partir del vainillsido se produce glucosa y vainillina, esta ultima utilizada ampliamente como aromatizante. Otros constituyentes son anisaldehdo y piperonal. Por otro lado, el salicsido se encuentra en la corteza del sauce (Salix alba, Salicaceae). Cuando se hidroliza el salicsido libera alcohol saliclico y glucosa. El sauce es utilizado frecuentemente como analgsico. 2.2. Los lignanos o compuestos (C6C3)2 Los lignanos son una clase de compuestos derivados de fenilpropanos ampliamente distribuidos en la naturaleza, formados por el acoplamiento oxidativo o dimerizacin de unidades fenilpropanos (C6C3) a travs de sus cadenas laterales de tres tomos de carbono. Las principales unidades involucradas en la formacin de lignanos corresponden a los alcoholes cinmicos coniferlico y sinaplico, mientras que el enlace entre las unidades corresponde principalmente a las posiciones y `.
A

`
B

Estructura de los lignanos

Los precursores de los lignanos pueden formar radicales libres y enzimaticamente dimerizar para formar los lignanos propiamente dichos, en donde los enlaces entre las unidades corresponde a las posiciones y `, los neolignanos cuando las uniones son diferente a -' y los lignanos conjugados.

CH2OH

H3CO

CH2OH

+
HO

Alcohol coniferlico

H3CO OH

OCH3

Alcohol sinaplico

Acoplamiento enzimtico Oxidacin de un alcohol a cido Formacin de un anillo lactnico

H3CO O HO O

H3CO OH

OCH3

Lignano

Dependiendo de las cadenas laterales de los lignanos propiamente dichos, se pueden describir cinco grupos de estructuras fundamentales: Los diaril butanos cuando las cadenas laterales no son sustituidas como el caso del cido guairtico, los butirolactonas, en donde una de las cadenas es un cido carboxlico y la otra un alcohol que al deshidratarse forman una lactona (saturada o insaturada), los furanos y furanoides, los furofuranos o difuranos, y las ariltetrahidronaftalenos (o tetralinas), las cuales tienen un enlace entre la posicin ' y el anillo aromtico A y forman un ciclohexano. De las tetralinas el compuesto podofilotoxina es uno de los ms conocidos. Este producto natural, aislado de races y rizomas de especies de Podophyllum (Berberidaceae), y de otras especies, posee un sistema policclico compuesto de 5 anillos, uno de ellos un anillo lactnico.

Los diaril butanos


H3CO CH3

Las butirolactonas
O H3CO O

HO

CH3

HO

OCH3 OH
O

cido guairtico

Chaerofilina

Los furanos y furanoides


H3C HO O CH3 OCH3

H3CO

OH

Galbacina

Furoguayacina

Los furofuranos o difuranos


OCH3 OCH3

Las ariltetrahidronaftalenos
OH

O
OCH3

CH3

O O

CH3

O O

O O O
H3CO OCH3 OCH3

OH

Aschantina

Atenuol

Podofilotoxina

Los neolignanos, como se menciono anteriormente, son los son compuestos cuyas uniones son diferente a -'.

HO O HO

COOH

CH2

H3 C O

OCH3

OCH3

OH OH

Eusiderina

cido rosmarnico

OCH3

CH2

H3CO O H3CO H3 C O

H2C

H3CO

H3CO CH2

O-metil magnolol

Kadsurenona

Dentro de los lignanos conjugados existen los conjugados con otros compuestos fenlicos como los flavolignanos: condensacin entre un lignano y un flavonoide, constituyentes de Sylibum marianum (Asteraceae) o cardo mariano.
OH O HO O O OH OH O OCH3

OH

O HO

OH

OCH3

Silibina Silicristina
OH

Constituyentes de Silimarina

Se han aislado mas de 500 liganos en aproximadamente 60 familias, del orden Magnoliales y Piperales, se han encontrado principalmente en las familias Myristicaceae, Magnoliaceae, Piperaceae y Aristolacaceae.

Gran nmero de lignanos y neolignanos poseen diferentes usos teraputicos, en especial como inhibidores enzimticos y antihipertensivos como los derivados del pinoresinol, potencializadores de la accin insecticidad como el aceite de ssamo, hepatoprotector como la schisandrina B aislado de los frutos de Schisandra chinensis (Magnoliaceae), etc. pero solo los derivados hemisintticos de la podofilotoxina, con propiedades citostticas y antimitticas, y los flavolignanos del cardo mariano, con propiedades antioxidantes y hepatoprotectoras, se encuentran en formulaciones farmacuticas y son explotados teraputicamente. Los lignanos de la dieta tienen funciones protectoras para la salud, tal es el caso del secoisolariciresinol y del matairesinol, constituyentes comunes de ciertas plantas como Forsythia intermedia, vegetales y granos (por ejemplo de vainas verdes y espigas). Durante la digestin, las bacterias intestinales convierten el secoisolariciresinol y el matairesinol en enterodiol y enterolactona respectivamente. Estos lignanos de mamferos penetran en la circulacin entero-heptica conjugndose en el hgado, se excretan con la bilis, son desconjugadas en el intestino por enzimas bacterianas, absorbidos por la mucosa intestinal y devueltos al hgado por la circulacin porta. El enterodiol y la enterolactona se cree que son responsables de prevenir el riesgo y de reducir sustancialmente las tasas de incidencia de cnceres de prstata y de mama. Por tanto, de esta proteccin se benefician individuos con una dieta rica en granos y vegetales que contengan grandes concentraciones de secoisolariciresinol y matairesinol. Algunas plantas con lignanos: Podofilo, resina de podofilo, Podophyllum peltatum (Berberidaceae): La droga esta constituida por las races y el rizoma desecado, es una planta herbcea, perenne, comn en lugares hmedos del oriente de Canad y Estados Unidos. Los principios activos del podofilo entre 8 y 12%, son podofilotoxina y y peltatina, los cuales se obtienen precipitando el extracto alcohlico de la resina en agua. La resina de podofilo es citotxica y se usa localmente en el tratamiento de verrugas. Hyptis verticillata (Lamiaceae): Las partes areas de este arbusto de 1 a 2 metros de altura, son usadas por los indgenas centroamericanos, como antibacteriano y antiinflamatorio, antihelmntico y antifngico. Contienen triterpenos, esteroides y los lignanos podofilotoxina, peltatina y cido rosmarnico. Cardo mariano, Silybum marianum (Asteraceae): Hierba bianual que alcanza hasta los 2 m de altura, con hojas alternas, grandes, y el margen muy espinoso, limbo verde oscuro, brillante, con manchas blancas irregulares. Las semillas de Cardo Mariano, desde pocas antiguas, han sido utilizadas en el tratamiento de los trastornos hepticos. La semilla est compuesta por: principios amargos, aceite esencial, resina, tiramina, hitamina y flavonas. El componente ms importante y que justifica su accin es la silimarina que es un componente lignoflavonoide muy amargo y con marcada accin hepato-desintoxicante y regenerador heptico, por lo que resulta particularmente til en el tratamiento de trastornos hepticos, tanto lesionales como funcionales, txicos (tetracloruro de carbono, tioacetamida, paracetamol, etc.), infecciones virales (hepatitis tipo A, B, etc.).

2.3. Las cumarinas (compuestos C 6C3)

HO

Estructura de una cumarina Las cumarinas son metabolitos derivados del cido shikmico, formados cuando la fenilalanina o sus derivados, son deaminados e hidroxilados a cidos transhidroxicinmicos. El doble enlace de este acido es convertido a la forma cis por isomerizacin catalizada por la luz, resultando en la formacin de un compuesto que tiene fenol y grupos cidos en estrecha proximidad. Entonces estos pueden reaccionar intramolecularmente para formar el ncleo bsico de las cumarinas con un anillo lactnico.

COOH
PAL

COOH
orto-hidroxilacin

NH2

OH

Fenilalanina

cido trans-hidroxicinmico
Isomerizacin (luz UV)

Lactonizacin

Cumarina

COOH OH cido cis-hidroxicinmico

Formacin de las Cumarinas. El trmino cumarina proviene de Coumarou nombre comn de la haba tonca (Coumarouna odorata Aubl., Fabaceae). Son metabolitos tpicos de plantas superiores y algunos pocos microorganismos, aunque tienen distribucin limitada lo cual ha permitido su uso para clasificar plantar de acuerdo a su presencia (quimiotaxonomia). Se han aislado unas 1000 cumarinas naturales en unas 150 especies distribuidas en aproximadamente 30 familias, principalmente en Apiaceae, Rutaceae, Fabaceae, Papilionaceae, Rubiaceae, Lamiaceae, Asteraceae, Solanaceae, Gramineae, etc. en forma libre o como glicsidos. Tambin se encuentran cumarinas en ciertos hongos, por ejemplo, las aflatoxinas de hongos del gnero Aspergillus que destacan porque son altamente txicas.

Clasificacin de las cumarinas Cumarinas sencillas : pueden tener sustituciones oxigenadas en las posiciones 6, 7 y 8 del ncleo bencnico. Los radicales son generalmente H, OH y OCH3 (hidroxi y metoxicumarinas). Casi todas las cumarinas poseen funcin hidroxilo o metoxilo en posicin 7.
R5 R6

R7 R8

Cumarinas sencillas

Cumarinas predniladas: Llevan enlazadas al anillo cumrico unidades isoprnicas, generalmente C5 o C10.

H3CO

Cumarinas preniladas: suberosina

Furanocumarinas: Llevan adosado al anillo de benceno un anillo de furano. Pueden ser 6,7-furanocumarinas y 7,8-furanocumarinas. En 1934 se aisl el primero de estos compuestos, el bergapteno (psoroleno metoxilado en posicin 5) de Citrus bergamia y posteriormente la xantotoxina (8 metoxi psoroleno); en 1940 se identificaron estos compuestos como los responsables de producir fotodermatitis, estos compuestos son altamente fluorescentes bajo luz UV y aun en la regin visible.
R1

O R2

Furanocumarinas: R1 = R2 = H, psoraleno R1 = OCH 3, R2 = H, bergapteno

Piranocumarinas: Son las cumarinas que presentan unin con el ncleo pirano, generalmente en posiciones 6-7: tipo xantiletina, y 7-8: tipo sesilina.

H3 C O H 3C O O

O H3C H 3C

Piranocumarinas: 6,7 tipo: xantiletina

Piranocumarinas: 7,8 tipo: sesilina

Dicumarinas: Son estructuras dimricas como el dicumarol. El dicumarol se forma por fermentacin bacteriana de trboles y pasto, se aisl de hojas descompuestas de Melilotus albus (Fabaceae). El dicumarol (bishidroxicumarina) antogoniza con la protombina y otras protenas necesarias para la coagulacin de la sangre, presentando un problema para el ganado al consumirlo, tambin es utilizado comercialmente en venenos para ratas. A partir del dicumarol se desarrollaron los frmacos sintticos warfarina y nicoumalona.
R
OH OH

OH
O O O O

Dicumarinas: Dicumarol
O O

R = H, Warfarina R = NO2, Nicoumalona

Cumarinas diversas: Son cumarinas con diversas sustituciones alrededor del ncleo cumrico. Derivados de 3 fenil cumarinas del tipo cumestrol y el antibitico novobiosina, son ejemplos de cumarinas diversas. Otro ejemplo de cumarinas diversas corresponde a las aflatoxinas. Las aflatoxinas son un grupo de sustancias relacionadas estructuralmente con las cumarinas; son micotoxinas producidas por Aspergillus flavum y A. versicolor y que han sido la causa de mortalidad animal por ingestin de alimentos enmohecidos, provocando lesiones hepticas
O OH O H3CO NH2 OH OH H N (CH2)2CH(CH3)2 O O O CH3
HO O O O OH

Novobiosina Cumestrol

O O

O O OCH3

Aflatoxina B

La propiedad fsica ms importante de estos compuestos es la fluorescencia generada con la luz ultravioleta (365 nm), propiedad ampliamente usada para su deteccin. Igualmente se conoce que algunas cumarinas son carcinognicas y mutagnicas debido a la formacin de aductos con bases pirimidnicas del DNA, tales como la timina, va ciclo-adiccin. Esta reaccin puede ocurrir con una o dos bases pirimidnicas, lo cual puede resultar con un entrecruzamiento con el DNA. A pesar de lo anterior, estos compuestos presentan un amplio rango de actividad biolgica, podemos citar: la accin anticoagulante y antibacterial del dicumarol, la accin antibitica de la novobiocina, la hepatoxicidad y carcinogenicidad de ciertas aflatoxinas, la accin estrognica del cumestrol, la accin fotosensibilizadora de ciertas furanocumarinas, etc., se destaca adems, el uso de cumarinas como saborizantes y en perfumera. Algunas plantas con cumarinas: Meliloto, Melilotus officinalis (Fabaceae): El meliloto constituye una especie forrajera de hojas trifoliales y flores amarillas, ampliamente distribuida, su nombre deriva del griego mli miel, por ser una de las plantas silvestres mas visitada por colibres y abejas, tambin se le conoce como trbol oloroso, debido a que luego de ser recolectada, por su desecacin desarrolla un olor agradable. La droga contiene como principios mayoritarios flavonoides, saponinas triterpnicas pentacclicas y cidos fenlicos, todas las especien en especial las de flores amarillas contienen el o-hidroxi cinmico (melitsido), el cual se hidroliza dando lugar a la lactonizacin y a la cumarina. Por una inadecuada conservacin de la planta, se origina a partir de esta, el dicumarol, sustancia anticoagulante que han producido procesos hemorrgicos en el ganado. El apio, Apium graveolens (Apiaceae): Lea droga esta constituida por los frutos maduros desecados y en general por las partes areas, los cuales contienen entre 2-3% de esencia constituida por terpenos con pequeas cantidades de anhdrido y lactonas del cido sedanlico y fenoles. Cumarinas, furanocumarinas, colina, tirosina, glutamina, asparagina, apiona, oleonesina. Los frutos son utilizados tradicionalmente como digestivos, carminativos, diurticos, tranquilizantes y anticonvulsivantes. Semillas y corteza del Castao de indias, Aesculus hippocastanum (Hippocastanaceae): Contiene diversos principios activos como saponinas (escina) y taninos. Por sus flavonoides, es utilizado para tratar flebitis, varices, hemorroides y problemas vasculares. Adems contiene glucsidos cumarnicos (esculsido, esculetsido).

2.4. Los flavonoides (compuestos C6C3C 6) Los flavonoides son pigmentos naturales presentes en los vegetales que protegen al organismo del dao producido por agentes oxidantes, tales como los rayos ultravioletas, la polucin ambiental, sustancias qumicas presentes en los alimentos, entre otras. El organismo humano no puede producir estas sustancias qumicas protectoras, por lo que deben obtenerse mediante la alimentacin o en forma de suplementos. Estn ampliamente distribuidos en plantas, frutas, verduras y en diversas bebidas y representan componentes sustanciales de la parte no energtica de la dieta humana (Martnez-Flrez et al., 2002). Estos compuestos contienen en su estructura qumica un nmero variable de grupos hidroxilo fenlicos, lo cual les confiere una gran capacidad antioxidante y excelentes propiedades de quelacin del hierro y otros metales de transicin. En las plantas, los flavonoides se encuentran como O o C-glicsidos. Los O-glicsidos presentan sustituciones a nivel del azcar, las cuales estn unidas a los grupos hidroxilo de las agliconas, mientras que en los C-glucsidos, los grupos del azcar estn unidos a carbonos de la aglicona. Los carbohidratos ms comunes son ramnosa, glucosa, galactosa y arabinosa. Por todo ello, estos compuestos presentan una gran variedad estructural. De hecho, no debera sorprender el gran nmero de flavonoides presentes en la naturaleza. Son conocidos alrededor de 6.500 flavonoides, entre los cuales se incluyen ms de 3.000 flavonas y aproximadamente 700 isoflavonas (Rijke et al., 2006). La notable diversidad estructural y funcional de los flavonoides presentes en las plantas, ha proporcionado las bases para la investigacin en reas que van desde la gentica y la bioqumica a la ecologa, la evolucin y la salud humana. Adems, desempean un papel esencial en la proteccin frente a los fenmenos de dao oxidativo, y tienen efectos teraputicos en un elevado nmero de patologas. Es as como son reconocidas sus actividades antialrgicas, antiinflamatorias, antivricas, anticancerosas y antioxidantes. Igualmente, afectan a una gran cantidad de enzimas y protenas asociadas a la fotofosforilacin (Winkel-Shirley, 2006).
OH HO O

OH

Estructura de los flavonoides

Biosntesis de los flavonoides Biosintticamente, los flavonoides pueden considerarse como tetractidos de sntesis mixta, ya que utilizan el p-cumaroil-CoA como molcula iniciadora, a la cual se unen tres molculas de malonil-CoA. El p-cumaroil-CoA proviene de la ruta del cido shikmico, y el malonil-CoA implica a la ruta del acetato-malonato. La entrada en la ruta de los fenilpropanoides se produce por la accin de la fenilalanina amonio liasa (PAL). Este enzima, mediante un proceso de desaminacin oxidativa, acta sobre la L-fenilalanina

OH
NH 2 HO

PAL
HO

C4H
HO

L-fenilalanina (L-Phe)

cido cinmico

cido p-cumrico

Ruta de acido shikmico


OH

HO

OH

4CL Estilbenos (resveratrol)

Ruta del acetato-malonato


STS condensacin aldlica
O
OH

ACC
SCoA
Me

CoAS

Me

SCoA

acetil Co-A

malonil Co-A

CHS condensacin de Claisen

p -cumaroil-CoA

Ruta mixta
HO OH

OH

OH

naringeninchalcona
CHI
OH

HO

OH

Flavanona (naringenina)

Biosntesis parcial de flavonoides tipo flavanona. PAL, fenilalanina amonio liasa ; C4H, cinamato-4hidroxilasa; 4CL, 4-cumaroil-CoA-ligasa ; STS, estilbeno sintasa; CHS, chalcona sintasa; ACC, acetil-CoAcarboxilasa ; CHI, chalcona-flavanona isomerasa (Adaptado de Dewick, 2002; Green, 2007).

(L-Phe) dando lugar al cido cinmico. Posteriormente, el cido cinmico es convertido al cido p-cumrico, el cual es activado en forma de p -cumaroil-CoA gracias a la 4-cumaroilCoA-ligasa (4CL) (Julsing et al., 2006; Green, 2007). A su vez, la ruta del acetato-malonato se inicia con la formacin de malonil-CoA, a partir de acetil-CoA, mediante la acetil-CoAcarboxilasa (ACC). El primer paso en la biosntesis de flavonoides es una condensacin secuencial del pcumaroil-CoA, como molcula iniciadora, con tres molculas de malonil-CoA y posterior condensacin intramolecular de Claisen, catalizado todo por la chalcona sintasa (CHS), que da lugar a la naringerinchalcona (familia de las chalconas), molcula de estructura C6C3-C6, precursora de todos los flavonoides hallados en el reino vegetal (Springob et al., 2003; Green, 2007). En las plantas, la naringeninchalcona, de color amarillo, es convertida a la flavanona incolora (2S)-naringenina por medio de la chalcona-flavanona isomerasa (CHI), aunque tambin es posible que en la ausencia de CHI, la isomerizacin ocurra espontneamente (Springob et al., 2003). Por su parte, los estilbenos, como el resveratrol, se sintetizan mediante la accin de la estilbeno sintasa (STS), que acta de forma similar a la CHS , de manera que a una molcula de p-cumaroil-CoA se unen 3 molculas de malonilCoA; pero, en este caso, el proceso de ciclacin se produce mediante una condensacin aldlica, dando lugar a una estructura bsica de tipo C6-C 2-C6, a partir de la cual se forman los estilbenos (Dewick, 2002). Clasificacin de los flavonoides El trmino flavonoide se utiliza normalmente para describir una amplia coleccin de productos naturales que presentan una estructura difenilpropano (sistema C6-C 3-C6), formado por dos anillos aromticos (A y B) unidos por una unidad C3, la cual puede estar ciclada formando un O-heterociclo (anillo C). La mayora de los flavonoides presentan, por tanto, una funcionalidad fenilbenzopirano. Dependiendo de la unin del anillo aromtico con el fragmento benzopirano (cromano), este grupo de productos naturales puede dividirse en tres tipos fundamentales: Los flavonoides propiamente dichos (2-fenilbenzopiranos) (1), los isoflavanoides (3-fenilbenzopiranos) (2 ), y los neoflavonoides (4-fenilbenzopiranos) (3) (Marais et al., 2006). Estos, a su vez, pueden presentarse como monmeros, dmeros y oligmeros. Los biflavonoides (4), que se presentan de forma natural como dmeros de flavonoides, pueden unirse por enlaces de tipo C-C o C-O-C (4a y 4b, respectivamente) (Yamaguchi et al., 2005). Los polmeros (oligmeros) ms importantes constituyen el grupo de los taninos condensados. Todos estos grupos de compuestos comparten un precursor comn, una chalcona; por consiguiente, estn biogentica y estructuralmente relacionados (Marais et al., 2006). Segn el grado de oxidacin y de saturacin de la fraccin C3 (anillo C) de los 2fenilbenzopiranos (flavonoides propiamente dichos), los flavonoides se clasifican en diferentes grupos, los ms significativos de los cuales son: los flavanos, las flavonas y flavonoles, las flavanonas y flavanonoles.

5' 6' 8 7 4'

O
3

2 2'

3'

6 5 4

1
O OH

2 3
OH

OH OH

HO

HO
O

HO

O
OH HO O O

OH

4a

OH

4b

Tipos fundamentales de flavonoides y biflavonoides.

R O O

Las chalconas

Los flavanos

Las flavonas R = H Las flavonoles R = OH

R O

OH

Las flavanonas R = H Las flavanonoles R = OH

Antocianidinas

Clasificacin de los flavonoides propiamente dichos.

Las flavonas se forman por accin de la flavona sintasa (FNS), que crea un doble enlace entre las posiciones 2 y 3. La mayora de las flavonas estn glucosidadas, constituyendo uno de los grupos de flavonoides ms numerosos (Martens & Mithfer, 2005). Los 4hidroxiflavanos se originan mediante la dihidroflavonol-4-reductasa (DFR), la misma enzima que convertir los dihidroflavonoles en leucoantocianidinas. Las isoflavonas se forman gracias a la actividad del complejo de la isoflavona sintasa (IFS), y a partir de ellas se origina el resto de isoflavonoides. Debido a que la IFS es un complejo enzimtico de distribucin restringida, los isoflavonoides, se presentan prcticamente solo en la familia de las Fabaceae (Ayabe & Akashi, 2006). Los flavanonoles se sintetizan por accin de la flavanona-3-hidroxilasa (F3H), y a partir de ellos pueden formarse los flavonoles (por accin de la flavonol sintasa, FLS) y las leucoantocianidinas (por accin de la dihidroflavonol-4-reductasa, DFR). A partir de las leucoantocianidinas pueden formarse antocianinas (previa formacin de antocianidinas) y taninos condensados (previa formacin de catequinas o epicatequinas). Las antocianinas se forman previa conversin de las leuocoantocianidinas en antocianidinas por accin de la antocianidina sintasa (ANS), las cuales dan lugar a las antocianinas mediante las antocianidina-3-glucosiltransferasas (3GT ) (Xie & Dixon, 2005). Los taninos condensados constituyen el grupo de polmeros de flavonoides ms significativo. Son productos de polimerizacin (cadenas de 4 a 8 unidades) de 3-hidroxiflavanos (catequinas y epicatequinas) y de 3,4-dihidroxiflavanos (leucoantocianidinas). Las catequinas (2,3-trans-) se originan a partir de las leucoantocianidinas por accin de la leucoantocianidina reductasa (LAR), mientras que las epicatequinas (2,3-cis-) se forman a partir de las antocianidinas mediante la antocianidina reductasa (ANR) (Figura 31) (Dixon et al., 2005; Xie & Dixon, 2005). Pueden presentarse modificaciones en el patrn de hidroxilacin en los dos sistemas aromticos de los diferentes tipos de flavonoides, tambin es posible encontrar modificaciones debidas a metilaciones, glicosilaciones y alquilaciones, incrementando enormemente el rango de compuestos. Realmente, la mayora de flavonoides estn glucosidados, siendo los ms abundantes los glucsidos de flavonas, flavonoles y antocianidinas. La glucosidacin puede incluir, adems de monosacridos, una gran variedad de disacridos y trisacridos, que suelen acumularse en las vacuolas o en las secreciones hidroflicas. Funciones de los flavonoides Algunos flavonoides participan en las interacciones planta-animal, as por ejemplo, los colores de las flores y frutos, los cuales normalmente funcionan para atraer a los polinizadores y dispersadores de las semillas, suelen proporcionarlos antocianinas presentes en las vacuolas celulares, tales como las pelargonodinas (naranja, salmn, rosa y rojo), las cianidinas (magenta y crisol), y las delfinidinas (prpura, malva y azul). Otros flavonoides relacionados, como son los flavonoles, las flavonas y chalconas, tambin contribuyen a la definicin del color. La manipulacin por el hombre del color floral afectando las sntesis de determinados flavonoides ha tenido bastante xito, particularmente en las petunias.

OH

OH

HO

O R

HO

O R

FNS

IFS Isoflavonas

OH

OH

Flavonas R = H, apigenina R = OH, luteolina

Flavanonas R = H, naringenina R = OH, eriodictiol F3H


OH OH

HO

O R

HO

O R

FLS
OH OH O

OH OH O

Flavonoles R = H, kamferol R = OH, quercetina

Flavanonoles R = H, dihidrokamferol R = OH, dihidroquercetina DFR


OH OH

HO

O R

LAR

HO

O R

OH OH OH OH

OH

Catequinas R = H, afzalequina R = OH, (+) catequina

Leucoantocianidinas R = H, leucopelargonidina R = OH, leucocianidina ANS


OH O+ R

HO

OH OH

Taninos condensados

ANR Epicatequinas

Antocianinas R = H, pelargonidina R = OH, cianidina

3GT Antocianinas

Biosntesis de diversos flavonoides. FNS , flavona sintasa ; IFS, isoflavona sintasa; F3H, flavanona-3-hidroxilasa ; FLS, flavonol sintasa ; DFR, dihidroflavonol-4-reductasa; LAR, leucoantocianidina reductasa ; ANS, antocianidina sintasa; ANR, antocianidina reductasa; 3GT, antocianidina-3-glucosiltransferasas (Adaptacin de Dewick, 2002; Xie & Dixon, 2005; Green, 2007).

Determinados flavonoides, como por ejemplo el kaempferol, pueden aportarle a la planta proteccin frente a la radiacin UV-B. Otros pueden actuar como atrayentes de insectos, como es el caso de la isoquercitina en las moreras, un factor implicado en el reconocimiento de sus especies hospedadoras. En contraste, otros flavonoides como son las proantocianidinas dan mal sabor a ciertas partes de la planta actuando as como repelentes de herbvoros. Los flavonoides apigenina y luteolina sirven como molculas seal en las interacciones simbiticas entre las leguminosas y las bacterias fijadoras de nitrgeno. Por otro lado, los isoflavonoides estn implicados en inducir respuesta de defensa ante el ataque de hongos en la alfalfa y otras especies vegetales. Respecto a utilidades para el hombre, se ha visto que hay flavonoides que tienen cualidades farmacolgicas y protectoras para la salud. Se ha demostrado que algunos modulan el sistema inmune y las respuestas inflamatorias, por su impacto en la funcin del msculo. Tambin los hay con cualidades anticancergenas, antivirales, antitxicas, y protectoras del hgado. Hay un considerable inters en el uso de los isoflavonoides para la prevencin del cncer, ya que el consumo con la dieta de los isoflavonoides daidzeina y genisteina, los cuales estn presentes en la soja, se piensa que reduce sustancialmente la probabilidad de padecer cnceres de mama o prstata en humanos. Drogas con flavonoides A continuacin se destacan algunas de las principales drogas que contienen flavonoides describiendo brevemente ciertas caractersticas: Droga Hojas de trigo Sarraceno Fagopyrum esculentum Principales componentes Quercetina y rutina (glicsido de la quecetina) Caractersticas La rutina es una sustancia venotnica. Tiene accin oxitcica y emenagoga. Adems tiene accin antiespasmdica, antisptica y antirreumtica. Presenta accin antiespasmdica, antisptica y antirreumtica.

Hojas de Eucalipto Eucalyptus macrorrhyncha Eucalyptus globulus Hojas del ginkgo Ginkgo biloba

Quercetina y rutina (glicsido de la quecetina) Flavonoides glicosidados, lactonas terpnicas policclicas.

Frutos de cardo mariano Silybum marianum

Flavanolignanos (silimarina)

Es un tnico venoso debido a los flavonoides. Produce vasorelajacin arterial y aumenta la resistencia de los capilares, disminuyendo la hipersensibilidad. Su indicacin principal es como vasodilatador perifrico. Es un hepatoprotector capaz de antagonizar los efectos txicos de ciertas sustancias que atacan las clulas hepticas.

2.5. Compuestos polimricos: 2.5.1. Ligninas o polmeros de fenilpropanos: Son polmeros de unidades C6-C3 con un peso molecular alrededor de 8.000, correspondiente a aproximadamente 40 unidades y constituye entre un 22 y un 34% de la madera. Contienen tres tipos de residuos aromticos el Guaiacil o coniferil, el siringil o sinapil y el p-cumaril. Los polmeros de las Gimnospermas contienen solo residuos de alcohol coniferlico, las Angiospermas dicotiledneas contienen los residuos coniferil alcohol y sinapil alcohol, mientras que las Angiospermas monocotiledneas contienen los tres residuos coniferil alcohol, sinapil alcohol y p-cumaril alcohol. Las ligninas refuerzan las paredes celulares especializadas, permitindoles soportar el masivo peso en tierra y transportar agua y minerales desde la raz a las hojas. Gimnospermas

OCH3 OH

Angiospermas dicotiledneas

OCH3 OH

H3CO OH

OCH3

Angiospermas monocotiledneas

OCH3 OH

H3CO OH

OCH3 OH

Residuos guaiacil o coniferil

Residuos sinapil

Residuos cumaril

2.5.2. Taninos Adems de los flavonoides, otra clase de productos naturales responsables de la astringencia en plantas y alimentos son los taninos. Este grupo comprende compuestos polifenlicos solubles en agua, los cuales tienen un alto peso molecular. Los taninos son capaces de precipitar ciertas macromolculas (proteinas, celulosa, gelatina). Esta capacidad para precipitarlas es la base para sus propiedades principales: su capacidad de curtir la piel y su poder astringente.

Para que una estructura polimrica se pueda considerar tanino, debe de tener un peso molecular comprendido entre 500 y 3000 (aproximadamente). Por debajo o por encima de estos valores, la estructura no se intercala entre las macromolculas, o si lo hace, no forma estructuras estables. Clasificacin de los taninos Los taninos se dividen en dos grandes grupos, los taninos hidrolizables y los taninos condensados (tambin denominados taninos catquicos o protoantocianidinas). Los taninos hidrolizables son esteres formados por una molcula de azcar (generalmente glucosa) unida a un numero variable de molculas de cidos fenlicos (acido glico o su dmero, el acido elgico) derivados del shikmico. Los taninos hidrolizables son caractersticos de Dicotiledneas. Se hidrolizan tanto por hidrlisis acida o bsica como por hidrlisis enzimtica. Al tratar los taninos hidrolizables con cloruro frrico (FeCl3) aparece una coloracin azul.
HO O HO O HO HO HO O O O O O OH OH OH

HO OH

HO OH

OH

Taninos hidrolizables

Los taninos condensados, tambin llamados catquicos o protoantocianidinas, son polmeros flavnicos con uniones carbono-carbono, entre las diferentes unidades de flavan3-ol. Se forman por polimerizacin de las catequinas y leucoantocianos. Adems de encontrarse en dicotiledneas, se producen tambin en helechos y gimnospermas. Son muy resistentes a la hidrlisis. Solo resultan afectados por la hidrlisis acida o enzimtica (que rompe ciertos enlaces) y se convierten en antocianidinas. Por destilacin seca producen catecol, por este motivo reciben el nombre de taninos catquicos. Al tratar los taninos condensados con cloruro frrico (FeCl3) aparece una coloracin verde.

OH OH HO O R OH OH OH OH HO O R OH OH OH OH HO O R OH OH

R = H, OH. n = 1,2,3,....8

Taninos condensados Protoantocianidinas

En el recuadro siguiente se esquematizan las principales caractersticas de ambos tipos de taninos y se representa un ejemplo de la estructura bsica de cada uno de ellos: Tipos Estructura Taninos hidrolizables Taninos condensados Azcar + cido glico o acido Polmero flavnico elgico. (flavan-3-ol). Distribucin Dicotiledneas. Dicotiledneas, helechos y gimnospermas. Hidrlisis cida Se hidrolizan fcilmente: liberan Son mucho ms resistentes: el azcar y el acido glico o producen antocianidinas. elgico. Hidrlisis bsica Si No Hidrlisis enzimtica Si Si Test de FeCl3 Coloracin azul oscura Coloracin verde. Acciones y usos Las acciones farmacolgicas de los taninos estn relacionadas con sus propiedades. Sus principales acciones y usos son:

Antdotos en intoxicacin por metales pesados y alcaloides: debido a su capacidad para formar estructuras complejas con estas sustancias. Astringentes: debido a su capacidad para precipitar proteinas de la piel (curtido de la piel), protenas salivares, etc. Por sus propiedades astringentes se usan por va externa como cicatrizantes y por va interna como antidiarreicos. El efecto antidiarreico lo ejercen en el intestino, y para evitar los ardores del estomago que produciran, se administran combinndolos con albmina o gelatina. De esta forma el tanino no se libera hasta llegar al intestino, donde hay medio bsico. Antispticos: tienen una accin bactericida y bacteriosttica. Tambin ejercen un efecto antifngico. Protectores: los taninos aplicados en pomada de uso externo impermeabilizan la piel y la protegen de los agentes externos. Si hay una cicatriz favorecen la regeneracin (reepitelizantes) y tienen poder analgsico. Aplicados sobre heridas sangrantes pueden tener una accin hemosttica (antihemorrgica). Los taninos condensados son protectores de la pared venosa y hemostticos y se utilizan en supositorios antihemorroidales. Antioxidantes: son capaces de captar radicales libres e inhibir la peroxidacin lpidica. Inhiben la autooxidacin del acido ascrbico (vitamina C). Efecto hipocolesterolmico: disminuyen los niveles de colesterol en sangre y aumentan su metabolismo. Son factores antinutrientes: ciertos taninos disminuyen la eficacia de los alimentos porque inhiben las enzimas endgenas (interacciones con dichas enzimas) o porque se absorben y ejercen un efecto sistmico de precipitacin de las proteinas de la dieta.

Drogas con taninos: A continuacin se destacan algunas drogas que contienen taninos: Droga Hojas de hamamelis Hamamelis virginiana Hojas del nogal blanco Juglans cinerea. Principales componentes Taninos hidrolizables, cidos fenlicos, flavonoides. Taninos condensados e hidrolizables. Juglona. Caractersticas Astringente. Astringente (antidiarreico). Antiparasitario.

2.6. Las Quinonas y compuestos relacionados. Las quinonas son compuestos aromticos con dos grupos cetona, frecuentemente en para (1,4) y en muy pocos casos en orto (1,2). Son dicetonas insaturadas que por reduccin se convierten en polifenoles.
O OH O O

Reduccin Oxidacin
O OH

para -benzoquinona (1,4) Quinona

Hidroquinona

orto-benzoquinona (1,2)

Tipos de quinonas: Benzoquinonas: Con una estructura derivada del benceno. Estos compuestos tienen muy poco inters en farmacia. Son ejemplo de benzoquinonas las plastoquinonas, situadas en los cloroplastos donde intervienen en la fotosntesis de las plantas, y las ubiquinonas, localizadas en las mitocondrias donde intervienen en los procesos de respuesta del vegetal. Naftoquinonas: Con una estructura derivada del naftaleno. Estos compuestos tienen inters en farmacia debido bsicamente a su poder antisptico (tanto antibacteriano como antifngico). Son ejemplos de naftoquinonas la plumbagona de drosera (Drosera rotundifolia), con poder antitusivo y la juglona del nogal blanco (Juglans cinerea), con propiedades antispticas.
O O CH3 O

OH

OH

Naftoquinona

Plumbagona

Juglona

Derivados antracnicos: Presentan una estructura derivada del antraceno pero con el anillo central ms o menos oxidado lo cual permite diferenciar los distintos tipos de derivados antracnicos. Generalmente estn en forma de hetersidos: hay O-hetersidos, Chetersidos e incluso O y C -hetersidos a la vez. Destacan por sus propiedades laxantes, y son de gran inters en farmacia. Los compuestos antracnicos pueden clasificarse segn su estado de oxidacin en diferentes grupos estructurales: Antraquinonas: Con dos funciones cetona en el anillo central. Antrahidroquinonas: Forma reducida de las antraquinonas con dos grupos hidroxilos en el anillo central. Oxantronas: Con una funcin cetona y una funcin alcohol en el anillo central. Antronas: Con solo una funcin cetona en el anillo central. Antranoles: Tautmeros de las antronas. Si estn libres (aglicn libre), las antronas y antranoles se oxidan fcilmente a antraquinonas. Las antronas forman a menudo diantronas. Diantronas: Compuestos dimricos de las antronas. Puede observarse en el caso de las diantronas que si las dos unidades bsicas son idnticas, se dice que son homodiantronas (por ejemplo las senidinas A y B), mientras que si son diferentes, se las llama heterodiantronas (por ejemplo las senidinas C y D). Naftodiantronas: Son dmeros antronas con uniones adicionales entre las dos unidades. Dihidroantranoles: Tienen solo una funcin alcohol en el anillo central. Son muy inestables y se degradan con facilidad.

La figura siguiente muestra las estructuras bsicas de las clases de compuestos antracnicos y los diferentes procesos de oxidacin y reduccin.
O

Ox.
OH

Red. Ox.
OH

Red.

Antraquinona Forma mas oxidada

OH

Tautomera

Antranol

Antrahidroquinona
Dimerizacin
O

Tautomera

Antrona

Ox.

Red.

H
OH

OH
O

Oxantrona
H H

Diantronas

Dihidroantranol
O

Naftodiantronas

La clasificacin anterior se refiere al ncleo cclico. Estos ncleos llevan adems sustituyentes en diferentes posiciones. En las posiciones 1 y 8 siempre hay hidroxilos (OH). A menudo en la posicin 3 hay funciones cido (COOH) o hidroximetilo (CH2OH) o metilo (CH3). En ocasiones tambin estn sustituidos en la posicin 6. Estas molculas se encuentran unidas a azcares formando hetersidos antracnicos. La unin al azcar es por el OH de la posicin 8. Si contienen un segundo azcar, ste se une por la posicin 6 en los O-hetersidos y en la posicin 10 en el caso de los C-hetersidos. A continuacin se presentan algunas de los derivados antracnicos ms importantes:
OH
8

OH
1

Antraquinonas R1
3

R2
H H H OH OCH3 Crisofanol Aloemodina Reina Emodina Fisciona

R2

10

R1

CH3 CH2OH COOH CH3 CH3

OR2

OH

O-Hetersidos R1 R2
Glucosa Glucosa H H Glucofrangulsido A Glucofrangulsido B Frangulsido A Frangulsido B

R1 O O

CH3

Ramnosa Apiosa Ramnosa Apiosa

OR2

OH

C-Hetersidos R1
R1

R2
H H H Glucosa Glucosa Alona Crisalona Aloinsidos A y B Cascarsidos A y B Cascarsidos C y D

Glucosa

CH2OH CH3 CH2-O-Ramnosa CH2OH CH3

Glucosa-O

OH

Diantronas R1
COOH R

COOH CH2OH

Sensidos A y B Sensidos C y D

Glucosa-O

OH

Biosntesis de antraquinonas y compuestos antracnicos Las antraquinonas y dems compuestos antracnicos citados, son biosintetizados por la ruta del acetato-malonato, conocida tambin como la ruta de los polictidos, por condensacin de eslabones C2 hasta dar una molcula que finalmente se cicla. Esta ruta sucede en el caso de los hongos, lquenes y plantas superiores de las familias Ramnceas, Poligonceas y Leguminosas. En este proceso, una molcula de acetilCoA se condensa sucesivamente con 7 molculas de malonilCoA para producir una cadena policetdica de 16 carbonos u octactido. Luego, el octactido se pliega y se cicliza por condensaciones entre los grupos metilenos y sus vecinos carbonilos para dar el triciclo cetnico. Este intermedio enoliza para generar el ncleo de las antronas. El ncleo de las antronas puede dimerizarse enzimticamente para producir diantronas, o puede oxidarse para dar antranoles y/o antraquinonas. La secuencia se indica, de forma resumida, a continuacin:
O

AcetilCoA + 7 MalonilCoA

O SCoA

- 3 H2O
HO O

Enoliza
SCoA OH O OH O O O O O SCoA

Dimeriza
O

Oxidacin

O HO

COOH OH O OH

Otros compuestos antracnicos

Tambin se considera que ciertos derivados antracnicos proceden de la ruta del cido shikmico, en las familias Rubiceas, Gesnericeas, Escrofulariceas, Verbenceas y en las Bignoniceas.

Distribucin Los derivados antracnicos abundan en hongos (cornezuelo de centeno), insectos y plantas superiores, sobre todo en ciertas familias de dicotiledneas como poligonceas, ramnceas, leguminosas eficacias, euforbiceas, cesalpinceas, pinceas, escrofulariceas y rubiceas. En las plantas inferiores como los lquenes, se conoce una gran variedad de antraquinonas, incluyendo antraquinonas halogenadas como por ejemplo la 7-cloroemodina. Tambin se han reportado compuestos antracnicos sulfatados. Estas sustancias pueden encontrarse en diferentes partes de la planta como hojas, tallos, madera y frutos. Generalmente en la planta se encuentran las formas combinadas y reducidas (antranoles y antronas) y en la droga desecada se encuentran frecuentemente las formas oxidadas (antraquinonas). Los derivados antracnicos ms frecuentes son las antraquinonas, las antronas y las diantronas. Sin embargo, existen todava dudas acerca del verdadero estado natural de estas sustancias, pues existen evidencias experimentales de ciertas plantas, las cuales demuestran que las antraquinonas no se encuentran como tales en ellas, sino que son productos de degradacin enzimtica de las correspondientes formas reducidas (es decir, las antronas y los antranoles). Segn esto, las antraquinonas aisladas corresponden a productos de oxidacin de antronas o antranoles. Por lo anterior, antes de realizarse reportes de antraquinonas vegetales debe considerarse esta posibilidad. Acciones farmacolgicas La principal accin de los derivados antracnicos es su poder laxante (aumentan el peristaltismo). Ejercen tambin un efecto colagogo (favorecen la salida de bilis de la vescula biliar) y a dosis elevadas y segn el estado de los principios activos, tiene un efecto purgante: Interesa administrar los antracensidos (los hetersidos) que no se absorben en el tracto gastrointestinal (mientras que las geninas libres s se absorben, lo cual produce efectos indeseables) para que lleguen al intestino grueso, concretamente al colon, donde por accin de las -glucosidasas intestinales se hidrolizan y se reducen, a antranoles y antronas. stas son las formas activas que irritan la mucosa intestinal y producen el efecto laxante. La accin aparece generalmente unas 8-10 horas despus de su administracin. Surten tambin un efecto hidrogogo, es decir, producen un aumento del aporte de agua y electrlitos a la luz intestinal. El uso de estos laxantes tiene efectos indeseables, sobre todo cuando se abusa de ellos. Los principales efectos nocivos son la aparicin de diarreas e hipopotasemia (disminucin de los niveles de K+) y tambin se puede observar la lesin de la mucosa intestinal (coloracin negruzca) con dolores abdominales, nuseas y vmitos. No conviene usarlos durante ms de 8 das. Relacin estructura-actividad: La actividad ests directamente relacionada con su estructura. De este modo: a) Los hetersidos primarios (con todos los azcares) son ms activos que los hetersidos secundarios (que han perdido alguna unidad de azcar); por ejemplo, el glucofrangulsido A es ms activo que el frangulsido A. b) Son ms activas las geninas (aglicones) en forma reducida: por ejemplo, las antronas tienen un efecto laxante drstico. c) La actividad tambin depende del grado de hidroxilacin del aglicn; as: los aglicones con un OH no son activos, los que tienen dos OH son activos y los que tienen 3 todava ms. A ms OH generalmente se observa un efecto mayor siempre que dichos OH no estn en posicin orto.

Drogas con antracensidos Las especies que presentan derivados antracnicos son numerosas pero destacan las que se esquematizan en la tabla siguiente. Droga Zumo desecado de las hojas de Penca zbila. Aloe sp. Principales componentes Alona (C-hetersido), aloinsido (O-hetersido de la alona). Caractersticas A dosis muy bajas: aperitivo, estomacal, colagogo. A dosis superiores: laxante y emenagogo. A dosis muy elevadas: purgante y oxitxico. Glucsidos de A dosis muy bajas: estomacal, antraquinonas, antronas, eupptico y colertico. A dosis antranoles, homodiantronas superiores: laxante. A dosis muy (sensidos A y B), elevadas: purgante y vermfugo. heterodiantronas (reicina). Sensidos A, B, C y D, Laxante. Purgante a dosis muy glucosensidos. elevadas. Cascarsidos A, B, C y D, Laxante o purgante segn la barbalona, crisalona, dosis, ligero efecto eupptico y diantronas. colagogo.

Rizoma del Ruibarbo. Rheum officinale y Rheum palmatum.

Hojas y frutos del Sen. Cassia sp Corteza de la Cscara sagrada. Rhamnus purshiana.

3. Terpenoides Los terpenoides, o isoprenoides, son metabolitos secundarios formados a travs de la ruta de la condensacin isoprnica, o ruta del acido mevalnico, los cuales se forman por repeticiones de una molcula de cinco tomos de carbono llamada isopreno. Los compuestos terpenoides son muy numerosos y de estructura diversa. Se pueden encontrar tal cual o formando parte de estructuras ms complejas (saponinas) o de mezclas complejas (aceites esenciales). Algunos compuestos tienen solo una parte de la estructura de naturaleza isoprnica y se consideran de origen mixto. Biosntesis de los terpenoides Todos los terpenoides son sintetizados a travs de la condensacin de isopentenil difosfato (IPP), una molcula de 5 tomos de carbono, y su ismero allico, el dimetilalil difosfato (DMAPP). Estas molculas de 5 tomos de carbono se biosintetizan por la ruta de la acetilcoenzima a travs de un intermedio comn que es el cido mevalnico. Sin embargo, recientemente se ha propuesto que estas unidades estructurales no se originan exclusivamente por esta ruta, sino tambin por una ruta alterna que puede involucrar piruvato, gliceraldehdo-3-fosfato y un intermedio de 5 tomos de carbono: 1-desoxixilulosa-5-fosfato. Independientemente del origen, una unidad de IPP puede condensarse con muchas unidades DMAPP mediante un proceso de condensacin comnmente denominado condensacin "cabeza-cola", siendo la cabeza la funcin pirofosfato y la cola el extremo donde estn ubicados los metilos. La mayora de los terpenos, los terpenos regulares son producidos por medio de este mecanismo, mientras que los menos comunes, los terpenos irregulares son producidos por otro tipo de unin entre las unidades constitutivas o por rearreglos de la estructura regular. La figura de la pagina siguiente esquematiza el proceso de condensacin de dos molculas de 5 tomos de carbono (IPP y DMAPP) para dar origen a una molcula de 10 tomos de carbono: geranil pirofosfato (GPP). Esta sustancia es el precursor inmediato de todos los monoterpenos naturales. La condensacin de geranil pirofosfato con una nueva unidad IPP da origen al farnesil pirofosfato (FPP), el cual es el precursor de todos los sesquiterpenos naturales, y posteriormente al geranilgeranil difosfato (GGPP), el cual es el precursor lineal de la mayora de los diterpenos. Los triterpenos y tetraterpenos son biosintetizados a partir de la condensacin de dos molculas de geranil pirofosfato y dos geranilgeranil difosfato, respectivamente. Clasificacin de los terpenoides Los terpenoides se clasifican por el nmero de unidades de isopreno que los componen, as: Hemiterpenos: C5, formados por una molcula de isopreno. Es el terpenoide ms simple, es un producto voltil producido por los tejidos fotosintticos. Se cree que el isopreno lo producen ciertas plantas para hacer frente a las altas temperaturas. El isopreno a su vez, participa en cierta medida en la produccin del ozono de la troposfera. En general, los hemiterpenos son de escaso inters farmacolgico.

Monoterpenos (C10)

Sesquiterpenos (C15)

Triterpenos (C30)

Diterpenos (C20)

Tetraterpenos (C 40)

Figura. Biosntesis de los terpenoides.

Monoterpenos: C10, formados por dos molculas de isopreno. Los monoterpenos suelen ser los componentes de las esencias voltiles de las flores y de los aceites esenciales de las hierbas y especias, en los que pueden constituir incluso el 5% del peso seco de la planta. Los monoterpenos se pueden aislar tanto por destilacin como por extraccin, y son utilizados para la produccin industrial de sabores y perfumes. De acuerdo a la estructura tenemos dos tipos de monoterpenos, los monoterpenos regulares cuya biosntesis se da por acoplamientos cabeza-cola entre las dos unidades isoprnicas y se encuentran en los aceites esenciales, y los monoterpenos irregulares como los iridoides, secoiridoides y piretrinas. Sesquiterpenos: C15, formados por tres molculas de isopreno. Al igual que los monoterpenos, muchos sesquiterpenos aparecen en los aceites esenciales. A su vez, muchos sesquiterpenos actan como fitoalexinas (antibiticos producidos por las plantas en respuesta al ataque de microorganismos) y como agentes repelentes de herbvoros.

Diterpenos: C20, formados por cuatro molculas de isopreno. A este grupo pertenecen el fitol (que forma parte de la estructura de las clorofilas); hormonas giberelinas; cidos resinosos de conferas y especies de leguminosas; fitoalexinas y numerosos metabolitos farmacolgicamente importantes, como es el caso del taxol, un agente anticancergeno encontrado a muy bajas concentraciones en el la corteza del tejo, y la forscolina, un compuesto utilizado para tratar el glaucoma. Triterpenos: C30, formados por seis molculas de isopreno. A este grupo pertenecen los brasinosteroides (que son otro tipo de hormonas vegetales), los fitoesteroles, que componen las membranas celulares, algunas fitoalexinas, y compuestos que forman parte de las ceras (recubren y protegen los frutos, tal como es el caso del cido oleanico de las uvas). Tetraterpenos: C40, formados por ocho molculas de isopreno. A este grupo pertenecen los carotenos, que son pigmentos que poseen funciones importantes en la fotosntesis. Poliisoprenoides: (C5)n. El papel de los poliisoprenoides libres permanece an incierto. Generalmente se cree que como constituyentes de membrana, estos compuestos modulan las propiedades de las mismas. Estudios biolgicos han mostrado que los poliisoprenoides y sus fosfatos incrementan la permeabilidad y la fluidez del modelo de membranas e incrementan la fusin entre ellas. Recientemente fue postulado un aporte importante en la glicosilacin de protenas (Swiezewska y Danikiewicz, 2005). Meroterpenos: Son molculas mixtas que llevan en su composicin isopreno, as por ejemplo, la vincristina y la vinblastina, que son alcaloides con propiedades anticancergenas, contienen fragmentos de terpenoides en su estructura. Otros ejemplos son las hormonas vegetales citoquininas y algunos fenilpropanoides que contienen cadenas de isopreno. Adems, hay muchas protenas que gracias a su unin covalente a cadenas de isopreno, pueden quedar ancladas a las membranas celulares. La abundancia y distribucin de los diferentes compuestos monoterpenos, diterpenos, triterpenos, etc., es enorme, por lo tanto se agrupan de acuerdo al siguiente esquema para facilitar su estudio: Terpenos: Dentro de este grupo se agrupan las estructuras terpnicas diferentes a las que aparecen en los aceites esenciales, saponinas o hetersidos cardiotnicos. 1.1. Monoterpenos Iridoides: Valeriana Secoiridoides: Genciana 1.3. Diterpenos Tejo del pacfico. 1.5. Tetraterpenos Carotenos 1.2. Sesquiterpenos Valeriana rnica 1.4. Triterpenos Lanolina 1.6. Poliisoprenoides Caucho

Aceites esenciales: Estn formados por mezclas complejas de compuestos entre los que hay compuestos isoprenoides, sobre todo monoterpenos y sesquiterpenos.

Saponinas: Hay dos tipos de saponinas, las saponinas triterpnicas y las esterodicas. Hetersidos cardiotnicos: Tienen una estructura formada por una azcar y un aglicn esterodico. De acuerdo a las caractersticas de los hetersidos cardiotnicos, estos se dividen a la vez en cardenlidos y bufanlidos. Isoprenoides de origen mixto: Por ejemplo, los cannabinoides.

3.1. Terpenos 3.1.1. Iridoides Los iridoides son compuestos de naturaleza monoterpnica (C10) con una estructura que contiene el ncleo de tetrahidrociclopentano-pirano. Pueden estar en forma libre en el vegetal pero generalmente forman hetersidos. Se consideran monoterpenos irregulares ya que no siguen el sistema general de condensacin isoprnica.

tetrahidrociclopentano-pirano
Isovaleril-O O O-Acetil
HO HO O O-Glucosa OH

Isovaleril-O

Valtrato

Harpgido

Entre las principales especies productoras de iridoides con inters farmacolgico se encuentra la valeriana, una especie que destaca por sus propiedades sedantes y tranquilizantes. Las caractersticas generales de la valeriana se resumen en la siguiente tabla: Droga/especie Races, rizoma y estolones de valeriana. Valeriana officinalis. Races secundarias de harpagofito o garra del diablo. Harpagophytum procumbens. Componentes Iridoides: valepotriatos, Sesquiterpenos: valeranona, valerenal, acido valernico. Iridoides: harpagsido, procumbido, procumbsido. Azcares, gomorresina, flavonoides y fitosteroles. Acciones Sedante, tranquilizante, hipntico suave, antiespasmdico, carminativo. Analgsico, antiinflamatorio, antiespasmdico, diurtico.

3.1.2. Secoiridoides Son estructuras monoterpnicas semejantes a los iridoides pero en las que el anillo de ciclopentano esta abierto.
HO O H3 C OCH3 O

CHO

H2 C Glucosa-O O

Glucosa-O

Loganina (iridoide)

Sacologanina (secoiridoide)

Entre las principales especies con secoiridoides destacan la genciana y las hojas del olivo. Droga/especie Races de genciana, Genciana lutea. Hojas del olivo, Olea europaea. Componentes Secoiridoides: genciopicrsido, amarogencisido, triterpenos, alcaloides. Secoiridoides: oleuropesido. Acciones Amargo, aperitivo, eupptico, colertico, antipirtico. Hipotensor, antiarrtmico, dilatador coronrio, antiespasmdico.

3.1.3. Sesquiterpenos Tal como se menciono anteriormente, los sesquiterpenos se encuentran frecuentemente formando parte de los aceites esenciales, pero tambin hay sesquiterpenos distintos de los que se encuentran en dichos aceites. Entre ellos destacamos las lactonas sesquiterpnicas presentes en el rnica o los sesquiterpenos que contiene la valeriana. Las lactonas sesquiterpnicas se localizan casi de forma exclusiva en la familia de las Compuestas (Asterceas). Destacan sobre todo las lactonas sesquiterpnicas del rnica (helenalina), de la matricaria o manzanilla criolla (partenlido) y las de Artemisia annua (artemisinina). Droga/especie Captulos de rnica, Arnica montana. Componentes Lactonas sesquiterpnicas: helenalina y derivados, triterpenos pentacclicos, taninos, flavonoides, carotenos, cumarinas, aceite esencial. Lactonas sesquiterpnicas: partenlido, costunlido, reinosina entre otras. Flavonoides: apigenina, luteolina y crisoeriol. Aceite esencial: monoterpenos y sesquiterpenos. Acciones Rubefaciente, antihistamnico, antiinflamatorio, analgsico, antibacteriano, antiespasmdico.

Partes areas de la manzanilla criolla, Tanacetum parthenium.

Actividad antiinflamatoria y vascular (vasoconstriccin). til en el tratamiento de la migraa.

O O HO H2C
CHO

Valerenal

Helenalina

O O O

O O O

O O

Partenlido

Artemisinina

3.1.4. Diterpenos Los diterpenos son compuestos C20 y pueden ser lineales o cclicos (monocclicos, bicclicos, tricclicos, tetracclicos). Son numerosas las especies productoras de diterpenos. A continuacin se destacan los diterpenos del tejo, cuyas caractersticas principales se resumen a continuacin: Droga/especie Corteza del Tejo, Taxus baccata y Taxus brevifolia. Componentes Diterpeno: Paclitaxel Acciones Antimittico (anticanceroso), sobre todo contra el cncer de ovrio avanzado.
AcO O OH

O N H OH

O O HO O

O O OAc

Paclitaxel (Taxol )

3.1.5. Tetraterpenos Los tetraterpenos son compuestos C40 entre los que se destacan, sobre todo, los carotenoides. Los carotenoides son los responsables de la gran mayora de los colores amarillos, anaranjados o rojos presentes en los alimentos vegetales, y tambin de los colores anaranjados de varios alimentos animales. Desde el punto de vista qumico, pertenecen a la familia de los terpenos, es decir estn formados por unidades de isopreno (ocho unidades), y su biosntesis se produce a partir de isopentenil pirofosfato. Esto produce sus rasgos estructurales ms evidentes, la presencia de muchos dobles enlaces conjugados y de un buen nmero de ramificaciones de grupos metilo, situados en posiciones constantes. Se conocen alrededor de 600 compuestos de esta familia, que se dividen en dos tipos bsicos: los carotenos, y las xantofilas, sus derivados oxigenados. A estos tipos hay que unir los apocarotenoides, de tamao menor, formados por ruptura de los carotenoides tpicos. Los carotenos se hallan ampliamente distribuidos en el mundo vegetal y algunos tienen inters por ser precursores de la vitamina A y, sobre todo, por sus propiedades colorantes. En los vegetales verdes se encuentran en los cloroplastos, formando parte del sistema de biosntesis a partir de la energa de la luz, pero son mucho ms abundantes, y visibles, coloreando algunas races, frutas y flores. Los animales no pueden sintetizar sustancias de este tipo, pero si pueden transformar una en otra, aunque con bastantes limitaciones. De los carotenoides conocidos, solamente alrededor del 10% tienen valor como vitamina A. Adems del -caroteno, los ms importantes entre ellos son el -caroteno y la criptoxantina. La condicin fundamental para que tengan actividad vitamnica es que tengan cerrado y sin oxidar al menos uno de los anillos de los extremos de la estructura. Consecuentemente, varios de los carotenoides ms comunes, como el licopeno, zeaxantina y lutena no tienen valor como vitamina A, aunque son muy importantes como pigmentos, y pueden tener tambin actividad como antioxidantes. En general, las xantofilas producen color amarillo, mientras que los carotenoides son anaranjados o rojizos.

-Caroteno

OH

Vitamina A (Retinol)

Los carotenoides pueden desempear un papel como antioxidantes en la proteccin del organismo frente a los radicales libres, aunque esta cuestin est todava en discusin. S parece claro que la presencia en la dieta de alimentos con contenidos elevados de carotenoides tiene efectos preventivos frente a ciertas enfermedades, aunque los experimentos en los que se han utilizado suplementos han dado resultados contradictorios, en algunos casos incluso evidenciando efectos perjudiciales. Son fuentes importantes de carotenos la zanahoria (Daucus carota ), el tomate (Solanum lycopersicum) y el achiote (Bixa orellana). El -caroteno fue el primer carotenoide purificado. En 1831, Wackenroder lo aisl en forma cristalina a partir de la zanahoria, dndole el nombre que lleva, derivado de la denominacin latina de este vegetal. Por su parte el licopeno es el carotenoide ms abundante en el tomate. Aunque el contenido depende mucho del grado de maduracin (aumenta con ella), exposicin a la luz (tambin aumenta), tipo de suelo, y de la variedad, puede considerarse representativa la cifra de 40 mg de licopeno por cada 100 gramos. Mientras que las sustancias presentes en el achiote son principalmente dos apocarotenoides, la bixina y la nor-bixina, sustancias ampliamente utilizadas como pigmentos. 3.2. Los aceites esenciales Los aceites esenciales son las fracciones lquidas voltiles, generalmente destilables por arrastre con vapor de agua, que contienen las sustancias responsables del aroma de las plantas y que son importantes en la industria cosmtica (perfumes y aromatizantes), de alimentos (condimentos y saborizantes) y farmacutica (saborizantes). Habitualmente tambin se denominan esencias, si bien esta denominacin es mucho ms amplia, ya que engloba aceites esenciales y a otras sustancias obtenidas por mtodos extractivos diversos. Caractersticas y distribucin de los aceites esenciales Los aceites esenciales son generalmente lquidos a temperatura ambiente aunque algunos solidifican a baja temperatura como, por ejemplo, la aceite de ans. La mayora son prcticamente transparentes, incoloros o ligeramente coloreados (amarillentos), con excepciones como la esencia de manzanilla, que contiene camazuleno de un intenso color azul. En su gran mayora son de olor agradable, aunque existen algunos de olor relativamente desagradable como por ejemplo los del ajo y la cebolla, los cuales contienen compuestos azufrados. Algunos aceites esenciales son inflamables. Generalmente son menos densos que el agua, aunque tambin hay excepciones como el aceite esencial de clavo y de canela, que son ms densos. Los aceites esenciales suelen ser insolubles en agua, aunque hay ciertas esencias que son particularmente solubles porque algunos de sus componentes se solubiliza, como por ejemplo los fenoles. Los aceites esenciales son lipfilos y solubles en disolventes orgnicos apolares. La solubilidad en alcohol es variable y suelen ser solubles en alcoholes de alta graduacin. Poseen ndices de refraccin elevados y presentan actividad ptica (desvan el plano de la luz polarizada debido a su poder rotatorio). Se oxidan con facilidad y polimerizan dando productos resinosos. Los aceites esenciales se encuentran ampliamente distribuidos en unas 60 familias de plantas que incluyen las Compuestas, Labiadas, Laurceas, Mirtceas, Pinceas, Rosceas,

Rutceas, Umbelferas, etc. Se les puede encontrar en diferentes partes de la planta: en las hojas (ajenjo, albahaca, boldo, cidrn, eucalipto, hierbabuena, laurel, limoncillo, mejorana, menta, pachul, romero, salvia, toronjil, etc.), en las races (anglica, asaro, azafrn, clamo, crcuma, galanga, jengibre, sndalo, sasafrs, valeriana, vetiver, etc.), en el pericarpio del fruto (limn, mandarina, naranja, etc.), en las semillas (ans, cardamomo, eneldo, hinojo, comino, etc.), en el tallo (alcanfor, canela, etc.), en las flores (rnica, lavanda, manzanilla, piretro, tomillo, clavo de olor, rosa, etc.) y en los frutos (alcaravea, cilantro, laurel, nuez moscada, perejil, pimienta, etc.). Los monoterpenoides se encuentran principalmente en plantas de los rdenes Ranunculales, Violales y Primulales, mientras que son escasos en Rutales, Cornales, Lamiales y Asterales. Por el contrario, los sesquiterpenoides abundan en Magnoliales, Rutales, Cornales y Asterales. Aunque en los aceites esenciales tanto los mono-, los sesquiterpenos y los fenilpropanos se les encuentra en forma libre, ms recientemente se han investigado los que estn ligados a carbohidratos, ya que se considera que son los precursores inmediatos del aceite como tal. En los vegetales, los aceites esenciales pueden desempear diferentes papeles, los cuales, aparentemente, estn siempre relacionados con sus propiedades voltiles y olorosas. Intervienen en la polinizacin ejerciendo un efecto de atraccin sobre ciertos insectos y polinizadores, adems actan como defensa frente al ataque de parsitos e insectos. Estructura y clasificacin Los aceites esenciales generalmente son mezclas complejas de hasta ms de 100 componentes (a veces ms de 200) que pueden ser: a) Compuestos alifticos de bajo peso molecular (alcanos, alcoholes, aldehdos, cetonas, steres y cidos), b) monoterpenos, c) sesquiterpenos y d) fenilpropanos. La composicin qumica de los aceites esenciales depende de varios factores como el origen botnico (la especie y la raza qumica de las que proceden), el ciclo del vegetal (la composicin y la proporcin varia segn la fase del ciclo vegetativo), las condiciones ambientales, las caractersticas del cultivo (suelo, riego, abonos, etc.) y el procedimiento de obtencin, ya que durante el mismo se puede alterar la composicin del aceite esencial respecto al vegetal. Los aceites esenciales se clasifican con base en diferentes criterios: consistencia, origen y naturaleza qumica de los componentes mayoritarios. De acuerdo con su consistencia los aceites esenciales se clasifican en esencias fludas, blsamos y oleorresinas. Las esencias fludas son lquidos voltiles a temperatura ambiente. Los Blsamos son de consistencia ms espesa, son poco voltiles y propensos a sufrir reacciones de polimerizacin, son ejemplos el blsamo de copaiba, el blsamo del Per, Benju, blsamo de Tol, Estoraque, etc. Las Oleorresinas tienen el aroma de las plantas en forma concentrada y son tpicamente lquidos muy viscosos o sustancias semislidas (caucho, gutapercha, chicle, balata, oleorresina de paprika, de pimienta negra, de clavero, etc.). De acuerdo a su origen los aceites esenciales se clasifican como naturales, artificiales y sintticos. Los naturales se obtienen directamente de la planta y no sufren modificaciones fsicas ni qumicas posteriores, debido a su rendimiento tan bajo son muy costosas. Los artificiales se obtienen a travs de procesos de enriquecimiento de la misma esencia con uno o varios de sus componentes, por ejemplo, la mezcla de esencias de rosa, geranio y

jazmn enriquecidas con linalool, o la esencia de ans enriquecida con anetol. Los aceites esenciales sintticos como su nombre lo indica son los producidos por la combinacin de sus componentes los cuales son la mayora de las veces producidos por procesos de sntesis qumica. Estos son ms econmicos y por lo tanto son mucho ms utilizados como aromatizantes y saborizantes (esencias de vainilla, limn, fresa, etc.). Desde el punto de vista qumico y a pesar de su composicin compleja con diferentes tipos de sustancias, los aceites esenciales se pueden clasificar de acuerdo con el tipo se sustancias que son los componentes mayoritarios. Segn esto los aceites esenciales ricos en monoterpenos se denominan aceites esenciales monoterpenoides (por ejemplo hierbabuena, albahaca, salvia, etc.). Los ricos en sesquiterpenos son los aceites esenciales sesquiterpenoides (por ejemplo copaiba, pino, junpero, etc.). Tanto los monoterpenos como los sesquiterpenos pueden carecer de oxgeno, adems pueden ser aromticos y alifticos. Los que poseen oxgeno son terpenos funcionalizados con funcin alcohol, fenol, aldehdo, cetona, ter, ster o perxido. Los ricos en fenilpropanos son los aceites esenciales fenilpropanoides (por ejemplo clavo, canela, ans, etc.). Aunque esta clasificacin es muy general nos resultar til para propsitos de estudiar algunos aspectos fitoqumicos de los monoterpenos, los sesquiterpenos y los fenilpropanos, sin embargo existen clasificaciones ms complejas como que tienen en cuenta otros aspectos qumicos.

Alcoholes

Aldedos

Cetonas

CHO
O

OH

Mentol

Citral

Alcanfor

ter

Perxido

ster
O

Fenol

OH

Eucaliptol

Ascaridol

Acetato de linalilo

Timol

Terpenoides Funcionalizados

Monoterpenos

Sesquiterpenos

Limoneno

p-Cimeno

-Pineno Terpenoides

Farneseno

Camazuleno

CHO

H3CO

O
OH

OCH3

Anetol

Eugenol

Safrol Fenilpropanoides

Aldedo cinmico

Aplicaciones y usos Las aplicaciones de los aceites esenciales y de las esencias en general, son mltiples y variadas. Se utilizan tanto por sus propiedades aromticas, en la industria alimentara, en perfumera y en la industria de productos de limpieza, como por sus propiedades farmacolgicas, en la industria farmacutica. Igualmente las acciones farmacolgicas son muy variadas tanto en su utilizacin por va tpica (va externa), como en su uso por va interna. Las acciones ms frecuentes se esquematizan en la siguiente tabla y algunas se amplan a continuacin. Va externa Antispticos Antiinflamatorios Rubefacientes Insecticidas y repelentes Desodorantes Cicatrizantes Analgsicos Vulnerarios Va interna Expectorantes Antiinflamatorios Carminativos Colerticos y/o colagogos Estomacales Digestivos Antiespasmdicos Diurticos Sedantes Antispticos Estimulantes cardacos Estimulantes circulatorios.

Antispticos: frente microorganismo grampositivos y gramnegativos e incluso frente a hongos productores de micosis y ciertas levaduras (Candida sp.). El poder antisptico es variable segn las caractersticas estructurales de los componentes del aceite esencial, el cual puede tener un elevado poder antisptico, si el aceite posee componentes con grupos fenol, un poder antisptico medio si el aceite posee componentes con funcin alcohol y un bajo poder antisptico si el aceite posee componentes con funcin cetona. Por esta actividad biolgica, los aceites esenciales se utilizan como antispticos de las vas respiratorias (tomillo, eucalipto, etc.) o de las vas urinarias (hojas de buch). Antiespasmdicos: Disminuyen los espasmos gastrointestinales y aumentan las secreciones gstricas, por lo que se usan sobre el aparato digestivo como euppticos (o carminativos, es decir, facilitan la eliminacin de los gases), digestivos, estomacales, colagogos (facilitan la salida de bilis de la vescula biliar al duodeno) y colerticos (facilitan la secrecin de la bilis por parte de las clulas hepticas). Suelen aumentar las ganas de comer (aperitivos) por que aumentan las secreciones salivares y gstricas. Sedantes: Algunos componentes de los aceites esenciales tienen acciones sedantes en estados de nerviosismo y ansiedad. Accin irritante: Algunas esencias aplicadas por va tpica (sobre la piel) tienen un efecto rubefaciente, es decir, aumentan la circulacin sangunea y epidrmica y producen un enrojecimiento. Otros aceites son cicatrizantes y vulnerarios (ayudan a sanar heridas y llagas). Aplicados por va interna actan sobre el rbol bronquial, fluidificando las secreciones respiratorias y facilitando su eliminacin, y son por tanto expectorantes; tambin pueden actuar sobre el aparato renal ejerciendo una accin diurtica que generalmente no suele aprovecharse porque, como efecto indeseable, suelen producir hematuria (emisin de orina con sangre). Analgsicos: Ciertas esencias aplicadas por va tpica presentan una accin analgsica frente a dolores musculares, dolores en las articulaciones, etc. Tambin surten un efecto antiinflamatorio.

En relacin a la forma de uso, los aceites esenciales se pueden utilizar a partir de la droga vegetal que contiene los aceites esenciales, igualmente los aceites esenciales extrados de la droga vegetal o los productos concretos, aislados del aceite esencial. A continuacin se esquematizan las formas de uso principales, dependiendo del rea: Uso farmacolgico Droga vegetal: infusin, preparados galnicos. Aceites esenciales: por sus acciones farmacolgicas, tambin como aromatizantes (correctores del sabor y del aroma). Productos aislados Uso alimentario Uso en perfumera y Otras industrias cosmtica Droga vegetal. Aceites esenciales. Aceites esenciales. Aceites esenciales. Productos aislados. Productos aislados. Productos aislados.

No obstante, muchos de los aceites esenciales resultan txicos, por lo que se debe de controlar su uso y administracin. Hay efectos txicos sobre el sistema nervioso, neurotoxicidad, convulsiones, asfixia, y otros. Algunos incluso resultan mortales a dosis muy bajas (por ejemplo, dos gramos de mentol pueden producir la muerte de un adulto). Principales drogas con aceites esenciales: A continuacin se muestran algunas de las principales especies productoras de aceites esenciales y se indican los principales componentes del aceite esencial y las principales acciones de la droga vegetal, que en ocasiones no son debidas al aceite esencial. Droga/especie Hojas de eucalipto Eucalyptus globulus Sumidad florida de tomillo, Thymus vulgaris. Fruto del ans estrellado, Illicium verum. Fruto del ans, Pimpinella anisum. Frutos del hinojo, Foeniculum vulgare. Hojas del boldo, Peumus boldus. Hojas de romero, Rosmarinus officinalis. Hojas de menta, Mentha piperita. Hojas de melisa, Melissa officinalis. Captulos florales de manzanilla, Matricaria chamomilla. Rizoma y raz de valeriana, Valeriana sp. Botn floral del clavo, Syzygium aromaticum. Componentes Cineol (eucaliptol), -pineno, felandreno. Timol, carvacrol, cimol, linalol, borneol, geraniol. Anetol, estragol, safrol, limoneno, linalol, anisaldehdo, cido ansico. Anetol, anisaldehdo, -pineno, cariofileno, limoneno. Acetol, metilchavicol, anisaldehdo, fenchona. Cineol, para-cimeno, ascaridol. Borneol, alcanfor, cineol. Aplicaciones Antisptico respiratrio, rubefaciente, expectorante, mucoltico. Antitusivo, antisptico, expectorante. Eupptico, estomacal, carminativo, estrognico, antiespasmdico. Eupptico, estomacal, carminativo, estrognico, antiespasmdico. Carminativo, estomacal, expectorante. Colertico, colagogo, diurtico, eupptico. Colertico, carminativo, antiseptico. Carminativo, estomacal, antiespasmdico. Antiespasmdico, carminativo, estomacal. Antiinflamatorio, carminativo, estomacal, antiespasmdico.

Mentol, mentona, acetato de mentilo, mentofurano. Geranial, neral, geraniol, citronelal. Camazuleno, -biasbolol, oxidos de bisabolol.

Borneol y sus esteres, valeranona, kesano. Eugenol, cariofileno.

Sedante, relajante, antiestrs.

Bactericida, fungicida, analgsico.

3.3. Saponinas Las saponinas son hetersidos (azcar + aglicn) que se caracterizan por su capacidad para producir espuma cuando se agita una solucin acuosa que las contiene. Se forma espuma debido a que las saponinas disminuyen la tensin superficial del agua. Son por lo tanto tensioactivos naturales. Estructura qumica y clasificacin Las saponinas son estructuras formadas por una parte glucdica (azcar) y una parte no glucdica (aglicn) denominada sapogenina. Segn el nmero de uniones de las unidades glucdicas al aglicn se denominan: 3.3.1. Saponinas monodesmosdicas: En donde el azcar o azucares se unen por una nica posicin al aglicn, generalmente el OH en la posicin 3. Aglicn 3.3.2. Saponinas bidesmosdicas: El azcar o azucares se unen por dos puntos al aglicn. Las saponinas se clasifican tambin segn la naturaleza del aglicn. Las que tienen aglicn triterpnico se denominan saponinas triterpnicas y las que lo tienen con estructura esterodica se denominan saponinas esterodicas o esteroidales. Azcar o azucares Aglicn Azcar o azucares Azcar o azucares

Saponinas triterpnicas (C30) Pentacclicas -amirina -amirina Lupeol Tetracclicas dammarano

Saponinas esteroidales (C27) Derivados del espirostano Derivados del furostanol

Saponinas triterpnicas: Tienen el aglicn con 30 tomos de carbono (triterpeno). Dicho aglicn procede de la ruta biosinttica de la condensacin isoprnica, tambin denominada ruta del acido mevalnico, por unin de seis unidades C5. Las saponinas triterpnicas se subdividen a su vez en:

Saponinas triterpnicas pentacclicas: Son las saponinas ms frecuentes y pueden ser derivadas del oleano o derivadas del ursano. Hay tres grupos representados por la amirina, -amirina y el lupeol.

HO

HO

-amirina

-amirina

HO

Lupeol

Saponinas triterpnicas tetracclicas: Conservan la estructura bsica del dammarano con tres ciclos de 6 miembros y un ciclo de 5 miembros.

Dammarano

Saponinas esteroidales: Se biosintetizan tambin por la ruta del acido mevalnico y son en general menos frecuentes que las saponinas triterpnicas pentacclicas. Se pueden clasificar en: Derivados del espirostanol: Son estructuras hexacclicas de 27 tomos de carbono. Su estructura deriva del ciclopentanoperhidrofenantreno con dos heterociclos de 5 y 6 miembros. Derivados del furostanol: Poseen un ciclo menos que el espirostano pero tambin tienen un esqueleto de 27 tomos de carbono. Generalmente las saponinas tienen en el vegetal el ncleo del furostanol y durante la extraccin se produce una ciclacin que da lugar al ciclo del espirostanol.
26 27 25 Anillo F

O
22

27

OH

Espirostano R = H Espirostanol R = OH

25 26

HO

Furostanol

Es frecuente tambin encontrar saponinas (por ejemplo en Solanum sp.), que, en vez de oxigeno en el anillo F o de OH en la cadena unida en la posicin 22, tienen nitrgeno (amina), por lo cual se consideran saponinas y alcaloides a la vez. Distribucin Se encuentran saponinas tanto en vegetales inferiores (algas, lquenes, musgos, helechos) como en vegetales superiores. En dicotiledneas hay principalmente saponinas triterpnicas y ocasionalmente saponinas esterodicas. En monocotiledneas rara vez se encuentran saponinas triterpnicas y hay casi exclusivamente saponinas esteroidales. Las saponinas pueden estar localizadas en cualquier rgano del vegetal, pero tienen tendencia a acumularse en mayor concentracin en las partes subterrneas (raz, rizoma). Tambin se han encontrado saponinas en animales inferiores. En el reino animal, las estrellas de mar constituyen el nico ejemplo de animales con saponinas esteroides.

Propiedades Tensioactivos: Como ya se ha comentado, la principal propiedad fsica de las saponinas es que son agentes tensioactivos, capaces de formar espuma y formar emulsiones (emulgentes). Poder hemoltico: Las saponinas tienen tambin una accin hemoltica. El poder hemoltico es caracterstico de las saponinas triterpnicas pero es variable segn los sustituyentes de la estructura (por ejemplo, los grupos carboxlicos COOH disminuyen el poder hemoltico). Las saponinas esterodicas monodesmosdicas son hemolticas mientras que las bidesmosdicas no lo son. Debido a su poder hemoltico resultan toxicas si se administran por va intravenosa (contactan directamente con la sangre), mientras que por va oral su toxicidad es muy baja. Ictiotxicas: Muchas saponinas resultan txicas para los animales de sangre fra (peces). Solubilidad: Al ser hetersidos, son solubles en agua y en disolventes orgnicos polares (etanol, metanol) e insolubles en disolventes orgnicos apolares (ter de petrleo, cloroformo, hexano). Los aglicones libres (sapogeninas) no son solubles en agua y si en disolventes orgnicos apolares. Acciones y usos Las drogas con saponinas pueden presentar diferentes aplicaciones farmacolgicas. Las principales acciones reconocidas para las saponinas de diferentes especies son: Accin irritante de las clulas: La cual se manifiesta principalmente a nivel pulmonar y renal. En el pulmn, producen una disminucin de las secreciones y por consiguiente tienen un efecto expectorante y antitusivo. A nivel renal, aumentan la circulacin sangunea en el nefron, aumentando consecuentemente la filtracin glomerular y surtiendo un efecto diurtico. Efecto antiedematoso y antiinflamatorio: Sobre todo a nivel de insuficiencia venosa en las extremidades inferiores. Accin antihemorroidal y cicatrizante. Accin adaptgena: Es decir, surten un efecto que puede resultar estimulante, tonificante y antiestrs. Efecto antimicrobiano, antivrico, antimictico y molusquicida: Resultan toxicas para los moluscos, lo cual es de inters para luchar contra la esquistosomiasis de pases del tercer mundo, ya que Schistosoma sp. utiliza como husped intermediario a un molusco (caracol). Son molusquicidas nicamente las saponinas monodesmosdicas pero por hidrlisis las bidesmosdicas se pueden convertir en monodesmosdicas. Dichas acciones son debidas mayoritariamente a las saponinas triterpnicas.

Las saponinas se utilizan en farmacia como expectorantes, diurticas y venotnicas. En la industria farmacutica se emplean como agentes espumantes y emulgentes. Sin embargo, las saponinas esterodicas se utilizan sobretodo industrialmente para obtener los aglicones esterodicos, que son precursores por hemisntesis de los frmacos esterodicos (hormonas sexuales, glucocorticoides, contraceptivos orales y diurticos). La produccin industrial de estas sustancias requiere una serie de procesos microbiolgicos de fermentacin y una serie de conversiones qumicas relativamente complejas y en su gran mayora patentadas por los grandes laboratorios farmacuticos. A modo de ejemplo se encuentra la produccin de hormonas esteroidales a partir de la diosgenina obtenida de los rizomas de Dioscorea sp., la produccin de medicamentos corticoides a partir de la hecogenina acetilada, la produccin de hidrocortisona a partir del estigmasterol presente en la semilla de soya (Glycine max o Glycine soja) o del haba de calabar (Physostigma venenosum), la produccin de medicamentos esteroides a partir de colesterol (obtenido de la lana de oveja, de la mdula espinal y cerebro de ganado vacuno) o sitosterol (obtenido de la soya o del aceite se semilla de algodn), o tambin la conversin de sapogeninas 3-hidroxiladas en derivados 3-oxa-4-eno (una funcionalidad presente en muchos esteroides bioactivos), la cual se puede realizar a travs de microorganismos como Mycobacterium sp. En nuestro pas existen varias especies de ames silvestres que podran ser una fuente importante de saponinas esterodicas, como Dioscorea coriacea, propia de los sitios altos cerca a la ciudad de Medelln (Santa Elena, La Ceja, San Pedro, etc.), Dioscorea polygonoides (sudoeste de Antioquia), Dioscorea santanderensis (en Puerto Valdivia), el "ame de aire" Dioscorea bulbifera que crece en Medelln, y Dioscorea trifida "ame o batata" una planta promisoria de Colombia y otros pases del Convenio Andrs Bello (Bernal, 1992). El fique, el cual es usado por los campesinos para elaborar canastas y productos artesanales, se obtiene de las hojas de Agave sp., sin embargo no se ha evaluado su uso potencial como fuente de saponinas esteroides. Principales drogas con saponinas triterpnicas La tabla que aparece a continuacin, esquematiza las principales drogas productoras de saponsidos triterpnicos, enumerando sus principales componentes y sus acciones ms importantes. Droga/especie Races y estolones del regaliz, Glycyrrhiza glabra. Semillas del Castao de indias, Aesculus hippocastanum. Raz del Ginseng, Panax ginseng . Componentes Saponinas triterpnicas (glicirricina), flavonoides, cumarinas. Saponinas triterpnicas (escina), glucsidos cumarnicos, esteroles. Saponinas triterpnicas (ginsensidos), panaxanos, vitaminas, oligoelementos. Aplicaciones Expectorante, antitusivo, antiinflamatorio, antiulceroso, antiespasmdico. Protector de la pared vascular, venotnico, antiinflamatorio. Tnico-vitalizante, antiestrs, antioxidantes.

Principales drogas con saponinas esteroidales En la tabla siguiente se esquematizan las principales drogas productoras de saponinas esterodicas, indicando sus principales componentes y sus aplicaciones ms importantes. Droga/especie Raz y rizoma de Zarzaparrilla, Smilax sp. Rizoma de Dioscorea, ame, Dioscorea sp. Hojas y raz del agave, Agave sp. 3.4. Hetersidos Cardiotnicos Son compuestos hetersidos capaces de modular el funcionamiento del corazn, actuando directamente sobre la contractibilidad del msculo cardiaco (miocardio) y sobre la circulacin aurcula-ventrculo. Estn formados por una parte glucdica constituida por una o varias unidades de azcar y un aglicn que tiene un ncleo esterodico (C27, tetracclico) unido a un anillo lactnico insaturado. El sistema tetracclico del aglicn deriva del ciclopentanoperhidrofenantreno, posee dos grupos alcohol en las posiciones 3 y 14 y la unin es cis entre los anillos A y B y entre los anillos C y D y trans entre los anillos B y C. El anillo de lactona (ster cclico) est unido a la posicin 17 del ncleo esterodico y puede ser de 5 o 6 miembros, lo cual permite su clasificacin. La parte glucdica contiene en ocasiones azcares que solo se encuentran formando parte de estos hetersidos, como los 2,6-desoxiazcares (digitoxosa, cimarosa) o los 6-desoxiazcares (ramnosa, fucosa, digitalosa). Hay azcares metilados, es decir, con un OH en forma de ter (cimarosa, digitalosa) y tambin se encuentran azcares acetilados.
CH2 OH O OH OH OH OH

Componentes Saponinas esterodicas (sarsaponina). Saponinas esterodicas (diosgenina). Saponinas esterodicas (hecogenina).

Aplicaciones Fuente de esteroides, depurativo, digestivo. Fuente de esteroides, depurativo, digestivo. Fuente de esteroides, depurativo, digestivo.

CH3 O OH

CH 3 O OH

OH OH

OH OCH3

D-glucosa

D-digitoxosa (2,6-desoxiazcar)

D-cimarosa (2,6-desoxiazcar metoxilado)


CH3

CH3
OH CH 3 O OH

OH OH

OH

OH OCH3

OH

OH

OH

OH

OH

L-ramnosa (6-desoxiazcar)

D-fucosa (6-desoxiazcar)

D-digitalosa (6-desoxiazcar metoxilado)

La actividad de los hetersidos esta directamente relacionada con su estructura, en la que se han demostrado imprescindibles las siguientes caractersticas estructurales: Requisitos imprescindibles Anillo de lactona ,-insaturado Funcin alcohol en la posicin 3 (3 -OH) Funcin alcohol en la posicin 14 (14-OH)
CH3 CH3 C B A OH D R

Anillos A y B en disposicin cis. Anillos C y D en disposicin cis. Anillos B y C en disposicin trans .

A y B en cis. B y C en cis. C y D en trans.

HO

Clasificacin y propiedades Los hetersidos cardiotnicos se clasifican en dos grupos: Cardenlidos: Poseen una lactona insaturada de 5 miembros (pentagonal) en la posicin 17 del ncleo esterodico. La parte glucdica se une al OH de la posicin 3 y contiene azcares como la glucosa y 2,6-desoxiazcares como la digitoxosa o la cimarosa. Bufadienlidos o bufanlidos: Poseen una lactona insaturada de 6 miembros (hexagonal) en la posicin 17 del ncleo esterodico. La parte glucdica se une al OH de la posicin 3 y contienen azcares como la glucosa y la ramnosa (6-desoxiazucar).
R
17

O R= O

Cardenlidos

14

OH

17

HO
O O R=

Bufanlidos

17

Aglicones de hetersidos cardiotnicos

A continuacin se lleva a cabo una comparacin entre los dos tipos de hetersidos cardiotnicos y se indican especies que los contienen. Cardenlidos Ncleo esterodico tetracclico. Lactona unida en la posicin 17. Lactona insaturada de 5 miembros. Cadena carbonada C 23. Azcares ms frecuentes: Glucosa y 2,6-desoxiazcares. Ejemplos de drogas con cardenlidos: Digitalis, Nenrium, Adonis. Bufanlidos Ncleo esterodico tetracclico. Lactona unida en la posicin 17. Lactona insaturada de 6 miembros. Cadena carbonada C 24. Azcares ms frecuentes: Glucosa y ramnosa. Ejemplos de drogas con bufanlidos: Scilla , Helleborus . De origen animal, sapos del gnero Bufus.

Distribucin Solo se encuentran hetersidos cardiotnicos en angiospermas y principalmente en las hojas de las plantas de las familias Scrofulariaceae (Digitalis), Apocynaceae (Strophanthus, Nerium), Liliaceae (Urginea, Convallaria), Ranunculaceae (Helleborus , Adonis) y Moraceae. Los bufanlidos se han encontrado tambin en ranas del gnero Bufus, y en las alas de mariposas monarca. Acciones, aplicaciones y usos Los hetersidos cardiotnicos ejercen su accin sobre Corazn: Aumentan la fuerza de la contraccin del miocardio (inotropismo positivo), disminuyen la frecuencia cardiaca (cronotropismo negativo) y disminuyen la velocidad de conduccin a travs del nodo aurcula-ventricular (dromotropimos negativo). Circulacin general: La mejoran. Filtracin renal: La aumentan y se produce un efecto diurtico. Por estas razones se les utiliza en tratamientos de nefritis, edemas y algunas enfermedades infecciosas. La mejora de la circulacin general y el efecto diurtico son claramente consecuencia de su efecto sobre el corazn. Elevada toxicidad: Los cardiotnicos tienen un margen teraputico estrecho (hay muy poca diferencia entre la dosis teraputica efectiva y la dosis txica.

Se utilizan en la insuficiencia cardiaca congestivas que generalmente cursan con edemas y se aprovecha tanto el efecto sobre el corazn como su efecto diurtico para disminuir el edema. Debido al estrecho margen teraputico no se utilizan ni la droga entera ni preparados galnicos de los extractos. En lugar de ello siempre se trabaja con los hetersidos puros, lo cual permite un control ajustado de la dosificacin.

Se ha establecido que para que los cardiotnicos manifiesten su actividad requieren adems del ciclo lactnico ,-insaturado, que la configuracin sea 14, 3, 17, que la configuracin A/B sea cis, adems, se ha observado que la presencia de azcares ligados y el nmero de hidroxilos tienen capacidad en aumentar la actividad farmacolgica. Se ha reportado que los glicsidos cardiotnicos con azcares ligados a travs de uniones 1 4 son ms activos que los que los ligan a travs de uniones 1 6 y 1 2. Principales drogas con hetersidos cardiotnicos A continuacin se resumen las principales drogas vegetales productoras de hetersidos cardiotnicos: Hojas de digital: La droga la constituyen las hojas desecadas de Digitalis purpurea (Escrofulariacea). Esta planta es cultivada en Europa, pero en nuestro pas es ms bien escasa y se utiliza con fines ornamentales. Se la conoce con el nombre vulgar de "campanitas" o "dedalera" y crece silvestre en localidades como a orillas de la autopista Medelln-Bogot en el sector de Sasaima. Los principios activos son una mezcla de glicsidos cardiotnicos denominados purpureaglicsidos, en los cuales la sapogenina es la digitoxigenina. Entre estos tenemos la digitoxina, la gitoxina y el purpureaglicsido A:
o o

HOH2C HO HO OH H3 C O HO H3 C H3 C O HO OH O HO O

Purpureaglicsido A

La especie relacionada Digitalis lanata, aunque es originaria de Europa, tambin se encuentra en nuestro pas, especficamente en la sabana de Bogot. Esta especie contiene glicsidos cardiotnicos pero con la caracterstica particular de que uno de los carbohidratos ligados posee un grupo hidroxilo acetilado. Esta especie contiene los denominados lanatsidos como por ejemplo:
o o

HOH 2C HO HO OH H3 C HO O O OAc HO H3 C OH O HO O

Lanatsido A

Las principales indicaciones de algunos cardiotnicos de las especies de Digitalis son como cardiotnicos de accin lenta, para la insuficiencia cardaca, en vulvolopatas y en arritmias cardiacas. Estrofanto: Esta droga la constituyen las semillas desecadas de varias especies de plantas del gnero Strophantus, y es usada como veneno de flechas por los nativos de algunas tribus de frica. Esta droga contiene el glicsido estrofantina:
o o

HO HO HO OH O OH

Ramnosil

Estrofantina

Azuceno de la habana: Corresponde al Nerium oleander (Fam. Apocinceas). Esta planta es cultivada para fines ornamentales, y es comn verla en diferentes sitios de la ciudad de Medelln, con flores rosadas o blancas. La variedad de flores blancas tiene reportados usos como antdoto, antibacterial, antiepilptico, anticancergeno, cardiotnico y como depresor del Sistema Nervioso Central (SNC). De las races, se aisl un cardenlido (Oleandrina) que adems de cardiotnico es antibacterial. Las hojas contienen varios cardenlidos con accin depresora sobre el SNC.
o o o o

OCOCH 3 COH OH O OH O

Oleandrosil

Tevetosil

Oleandrina

Peruvsido

Thevetia peruviana es una planta de la familia de las Apocynaceae, cultivada en las zonas tropicales y subtropicales como un rbol ornamental. Contiene en sus tejidos altas concentraciones de cardenlidos entre los que se incluyen Thevetia A, B, neriifolina y el peruvsido, capaces de producir efectos inotrpicos positivos en el hombre y en animales. Actualmente no existen evidencias que justifiquen su uso en teraputica y garanticen un margen de seguridad apropiado (Gonzlez et al., 2003).

4. Los alcaloides No existe una definicin exacta para los alcaloides, pero se puede considerar como: Un compuesto orgnico de origen natural (generalmente vegetal), nitrogenado (el nitrgeno se encuentra generalmente intracclico), derivados mayoritariamente de aminocidos, de carcter mas o menos bsico, de distribucin restringida, con propiedades farmacolgicas importantes a dosis bajas y que responden a reacciones comunes de precipitacin. Sin embargo, determinadas sustancias que se consideran alcaloides no cumplen las propiedades generales de los mismos. A continuacin se esquematizan las caractersticas generales de estas sustancias: Caractersticas generales de los alcaloides Compuestos orgnicos. Contienen nitrgeno heterocclico. Se forman a partir de aminocidos. Estructura compleja. De origen vegetal. Txicos. Sustancias nitrogenadas. Actividad fisiolgica inclusive a dosis bajas. Carcter bsico. Precipitan con ciertos reactivos.

De acuerdo a las caractersticas de esta definicin, algunos autores han dividido a los alcaloides en cuatro clases: Alcaloides Verdaderos: Cumplen estrictamente con las caractersticas de la definicin de alcaloide: son formados a partir de aminocidos, tienen siempre un nitrgeno intracclico, son de carcter bsico y existen en la naturaleza normalmente en estado de sal. Protoalcaloides: Son aminas simples con nitrgeno extracclico, de carcter bsico y son productos del metabolismo de los aminocidos. Pseudoalcaloides: Presentan algunas de las caractersticas de la definicin de alcaloide, pero no son derivados de aminocidos. Alcaloides imperfectos: Son derivados de bases pricas, no precipitan con los reactivos especficos para alcaloides.

No son alcaloides los aminocidos, las betalanas, los pptidos, los amino azcares, las vitaminas nitrogenadas, las porfirinas, algunas bases como la tiamina ampliamente distribuida en los seres vivos y los alkil aminas de bajo peso molecular. Distribucin A mediados del siglo XX se haban aislado unos 800 alcaloides y a finales del siglo debido a las nuevas tecnologas, ese nmero se increment a unas 12000 estructuras. Los principales productores de alcaloides son los vegetales, aunque tambin se consideran alcaloides ciertas sustancias procedentes de bacterias, insectos, y otros animales. Los alcaloides no estn presentes en todos los vegetales. Se encuentran sobre todo, en vegetales

superiores. Los vegetales inferiores, las gimnospermas y las monocotiledneas no producen prcticamente alcaloides y, dentro de las angiospermas, las dicotiledneas concentran prcticamente todas las especies que proseen alcaloides. Dentro de las dicotiledneas se pueden encontrar familias en las que abundan los alcaloides tales como Apocynaceae (~800), Annonaceae (~350), Loganiaceae (~400), Magnoliaceae (~350), Menispermaceae (~300), Papaveraceae (~550), Ranunculaceae (~300), Rutaceae (~250), Rubiaceae (~450), Solanaceae (~150), Fumariaceae, Lauraceae, y familias ms pobres en alcaloides (Rosceas, Labiadas, Crucferas). Se pueden encontrar excepcionalmente en bacterias (Piocianina de Pseudomonas aeriginosa); y en hongos (psilocina de los hongos alucingenos mexicanos y ergopptidos del ergot del centeno). El esquema siguiente permite visualizar mejor la distribucin de los alcaloides en las especies vegetales. Inferiores Claviceps purpurea (alcaloides del cornezuelo del centeno)

Gimnosperma

Ephedra sp. (alcaloide efedrina)

Vegetales

Monocotiledneas

Amaryllidaceae Liliaceae Apocynaceae Papaveraceae Rubiaceae Loganiaceae Annonaceae Menispermaceae.

Superiores

Angiosperma

Dicotiledneas

En cuanto a las drogas vegetales, los alcaloides son esencialmente sustancias presentes en todos los rganos de la planta, pueden encontrarse mayoritariamente en hojas (cocana, nicotina, pilocarpina), en flores (escopolamina, atropina), en frutos (alcaloides del opio, peletiarina, coniina), en semilla (piperina, arecolina), en corteza (quinina, tubocurarina), en la raz (emetina y cefalina). Las proporciones varan desde ppm (partes por milln) para ciertas especies hasta valores que oscilan entre el 0.1% y el 3.0%, pudiendo ser incluso superiores en algunas drogas vegetales (como la corteza de la quina, que puede tener hasta un 10%) o en determinadas razas qumicas. Las especies que contienen alcaloides, rara vez contienen un solo alcaloide. Habitualmente contienen varios, as como sustancias relacionadas. Hay alcaloides que son muy especficos y solo se encuentran en individuos de una sola especie: por ejemplo, la cocana en las hojas de coca o la quinina en la corteza de quina; en cambio, hay alcaloides que son inespecficos y se pueden encontrar en varias especies e incluso en varias familias, por ejemplo la nicotina y la cafena. Pueden hallarse en la planta los alcaloides libres (raramente), en forma de sal (es lo ms habitual debido a su carcter bsico) o unidos a taninos o cidos orgnicos.

Papel de los alcaloides en el vegetal La funcin de los alcaloides en las plantas no es aun clara, existen algunas sugerencias sobre el rol que juegan estas sustancias en los vegetales como: Sirven como productos de desecho del nitrgeno sobrante, esta funcin es equivalente a la del cido rico o de la urea en los animales. Debido a que en su mayora, los alcaloides son asociados con cidos orgnicos que le facilita el transporte en la planta, pueden servir como productos de almacenamiento del nitrgeno no metabolizado o para transporte del mismo; en el caso de las Solanceas midriticas; los steres del tropano se forman en las races y son transportados a las partes areas donde pueden ser hidrolizados. Hay, sin embargo, otros compuestos nitrogenados (aminas ms sencillas, aminocidos) que ya son capaces de actuar como fuente de nitrgeno por mecanismo ms sencillos que los alcaloides. La microqumica ha permitido mostrar en forma general, que los alcaloides son localizados en los tejidos perifricos de los diferentes rganos de la planta, es decir en el recubrimiento de las semillas, corteza del tallo, raz o fruto y en la epidermis de la hoja; esto permite pensar que los alcaloides cumplen una importante funcin como es la de proteger a la planta, por su sabor amargo de estos, del ataque de insectos. Los alcaloides pueden servir de reguladores del crecimiento, se ha demostrado que los alcaloides derivados de la putrescina se incrementan notablemente durante la germinacin de algunas plantas como la cebada, cuando se encuentran en suelos deficientes de potasio. Mediante tcnicas biotecnolgicas, las plantas que normalmente acumulan alcaloides en las partes areas, como es el caso de la Nicotiana y Daturas, se han producido sin alcaloides, la prdida de alcaloides en el vstago, no impide el desarrollo de la planta, lo cual sugiere que los alcaloides no son esenciales para los vegetales.

Si bien, la presencia de alcaloides no es vital para la planta, estos deben de participar en secuencias metablicas y no son solamente productos de desecho del metabolismo. Nomenclatura Todos los alcaloides se nombran con la terminacin "ina", pero por lo dems la nomenclatura es muy variada y puede hacer referencia: A la especie que los contiene, por ejemplo: atropina, de Atropa belladona o efedrina de Ephedra sp. Al efecto que producen, por ejemplo, la emetina de la ipecacuana (Cephaelis ipecacuanha) es un emtico (favorece el vomito).

Al nombre vulgar de la especie que los produce, por ejemplo, ergotamina, del ergot o cornezuelo de centeno (Claviceps purpurea ), cafena del caf (Coffea arabiga), etc.

Clasificacin Habitualmente los alcaloides se han clasificado en funcin de su estructura, distinguindose principalmente los compuestos heterocclicos de los no heterocclicos, y en base a su origen biosinttico. Sin embargo, existen otras formas de clasificarlos, entre ellas, de acuerdo a sus propiedades farmacolgicas y de acuerdo a su distribucin botnica. En este documento se adoptar la clasificacin atendiendo a la estructura y al origen, donde se muestra una gran diversidad estructural en una gran homogeneidad bioqumica, es decir, se pueden agrupar todos los alcaloides naturales conocidos por ser originados por un restringido nmero de aminocidos o de precursores biogenticos. Esta aproximacin biogentica es indispensable como ayuda quimiotaxonmica y esta aplicada especialmente para la qumica estructural en la asignacin de posiciones oxigenadas y para las sntesis biomimtica de sustancias. Los alcaloides se agrupan entonces en dos grupos: A) con nitrgeno no heterocclico y B) con nitrgeno heterocclico. Dentro de cada grupo se ordenan en base a su estructura qumica y a su origen biosinttico. La clasificacin se puede visualizar de forma resumida en el esquema siguiente y se amplia a continuacin:
Nitrgeno no heterocclico Con estructura de feniletilamina Con anillo de tropolona Alcaloides tropnicos Derivados de la ornitina Alcaloides con ncleo de pirrol y pirrolidina Alcaloides con ncleo de pirrolicidina Derivados de la lisina Alcaloides Nitrgeno heterocclico Derivados de la fenilalanina y tirosina Derivados del triptfano Derivados de la histidina Alcaloides diversos Alcaloides con ncleo de isoquinolena Alcaloides con ncleo de aporfina Alcaloides con ncleo de quinolena Alcaloides con ncleo de indol Alcaloides con ncleo de imidazol Alcaloides terpnicos y esteroidales Bases xantnicas Alcaloides con ncleo de piridina y piperidina Alcaloides con ncleo quinolizidnico

4.1. Alcaloides feniletilaminas (o fenilalquilaminas) Los productos naturales de este grupo no presentan un tomo de nitrgeno cclico, pero tienen o una amina libre o una amina sustituida con un grupo alquil. En la medicina China, Ma Huaang (Ephedra sinica) tiene una larga tradicin de uso como tratamiento para resfriados, asma y otras condiciones bronquiales. El componente activo de esta especie es efedrina, el cual posee propiedades estimulantes del SNC, vasoconstrictoras y broncodilatadoras. Estos efectos son similares a los de la hormona natural adrenalina, la cual es estructuralmente similar. La efedrina tiene dos centros estereognicos (quirales), por ende presenta cuatro posibles ismeros. Inyecciones de (-)-efedrina son utilizadas para el asma y para el tratamiento del shock anafilctico. Otro ismero de la efedrina, (+)pseudoefedrina, es utilizado para preparaciones contra el resfriado por sus propiedades broncodilatadoras.
OH

NH2

HN

Estructura de la feniletilamina

(-) Efedrina

OH HO HN HO

OH

HN

Adrenalina

(+)-Pseudoefedrina

La especie vegetal Catha edulis (Celastraceae), conocida tambin como T de los abisinios, es un estimulante vegetal que se masca, parecido al tabaco, usado tradicionalmente en Yemen y otros pases rabes vecinos. Se trata de la planta con propiedades psicoestimulantes ms potentes que se conoce hasta el momento. Sus principios activos son los alcaloides psicotrpicos catina (norefedrina) y catinona. Ambas son molculas psicoestimulantes, derivadas de la feniletilamina, y emparentadas qumica y funcionalmente con las anfetaminas. Estas sustancias son utilizadas para el tratamiento del dficit de atencin en nios y mas concretamente en el tratamiento del dficit de atencin por hiperactividad, produciendo riesgos cardiovasculares. En particular, la catinona es la ms activa de las dos, y es conocida, adems, porque sirve de sustrato para la obtencin de un poderoso frmaco, la metcatinona (N-metil catinona). Esa sntesis qumica se realiza de manera relativamente sencilla y a bajo costo, en laboratorios clandestinos y su mercado es creciente a causa de la semejanza de la metcatinona con la metilendioximetilanfetamina (MDMA, xtasis).

OH

O
O

NH2

NH2

HN

Catina (norefedrina)

Catinona

MDMA, xtasis

Los indgenas del centro y norte de Mxico, y los del sur-oeste de los Estados Unidos ingieren los botones secos del cactus Lophophora williamsii o Echinocactus williamsii (Cactaceae), conocida tambin como peyote o botones de mezcal, como parte de sus ceremonias mgico-religiosas. Este cactus posee entre 3 y 6% de alcaloides totales donde el principal es la mezcalina, contiene tambin alcaloides de tipo tetrahidroisoquinoleina como la anhalanina y lofoforina. El peyote es una de las drogas utilizadas por lo aztecas en ceremonias rituales, la ingestin produce efectos squicos: alucinaciones como visiones coloreadas, sueos vividos, distorsin en la percepcin visual y de los sonidos, luego una fase depresiva acompaada de hipotensin, nauseas, sudacin y midriasis. El consumo de la mezcalina pura no produce la misma respuesta del peyote, lo cual es posible debido a la contribucin de otros componentes presentes en el material vegetal. La mezcalina es usada en siquiatra.
H3CO NH2

H3CO NH H3CO
OCH3

H3CO N O
OH

H3CO

Mezcalina

Anhalanina

Lofoforina

4.2. Alcaloides derivados de la tropolona Al igual que los compuestos anteriores, estos alcaloides no presentan un tomo de nitrgeno cclico. Este tipo de alcaloides es poco comn en la naturaleza, se han encontrado en varias especies de la familia Liliaceae, donde el principal es la colchicina aislado de Colchicum autumnale. Esta planta fue conocida por el filsofo griego Dioscorides y ha sido ampliamente utilizada por siglos en la pennsula rabe, para el tratamiento curativo y especfico de la crisis aguda de gota. Hoy en da es aun utilizada para este propsito.
H3CO NH-CO-CH3

O
H3CO OCH3

Anillo de tropolona Colchicina


OCH3

4.3. Alcaloides tropnicos El ncleo tropnico comprende un heterocclico nitrogenado bicclico, la posicin 3 es hidroxilada (tropanol) dando origen a dos ismeros: El trans tropanol o verdadero tropanol, tiene el grupo OH en (OH en posicin trans en relacin al grupo NCH3). Mientras que el cis tropanol o pseudotropanol, tiene el grupo OH en ( en cis en relacin al grupo NCH3). El tropanol o sus derivados, son esterificados con cidos orgnicos. El principal de estos cidos es el cido trpico el cual posee un carbn asimtrico.
N

OH
OH

Ncleo tropnico

Tropanol
CH2OH COOH

Pseudotropanol

cido trpico

Existen dos importantes grupos con alcaloides conteniendo este ncleo tropnico: 4.3.1. Grupo de la atropina (alcaloides derivados del tropanol) La hiosciamina = ster del tropanol con el cido l-trpico. La atropina = ster del tropanol con el cido d y l-trpico (mezcla racmica). La escopolamina o hioscina = ster del escopanol con el cido l-trpico
N

O
CH2OH O O

CH2OH O O

(-) Hiosciamina

Hioscina

Estos alcaloides son midriticos (dilatan la pupila) con propiedades parasimpatolticas y se encuentran en algunos gneros de la familia Solanaceae (Atropa, Datura, Brugmansia, Hyoscyamus y Duboisias).

4.3.2. El grupo de la cocana (alcaloides derivados del pseudotropanol) Tienen propiedades anestsicas y es el principio activo de la Erythroxylum coca y E. truxillense (Erythroxylacea).
N CO2CH3 O O

Cocana Actividad biolgica de los alcaloides tropnicos Actividad del grupo atropina - hiosciamina: Estos dos alcaloides poseen las mismas propiedades farmacolgicas. En general la hiosciamina es entre 10 y 50 veces ms activa que la atropina, pero esta ltima es ms estable. Presentan actividades a varios niveles. Sobre el Sistema Nervioso Central (SNC): A dosis bajas tienen poca accin pero a dosis altas, provocan acciones que se traducen en delirio llamado delirio atropnico. Sobre el Sistema Nervioso Autnomo (SNA): A dosis teraputicas estos alcaloides son antagonistas de la acetil colina produciendo a nivel de los ojos, midriasis (para examinacin oftalmolgica), a nivel del corazn, una aceleracin, a nivel de los vasos capilares una vaso constriccin, a nivel del tubo digestivo un relajamiento del peristaltismo y un agotamiento de las secreciones. Tienen adems, una accin espasmoltica neurotpica. Accin de la escopolamina: A dosis teraputicas es una sustancia sedativa del SNC y antiparkinsoniana. Es un parasimpatoltico de accin ms dbil que los dos alcaloides anteriores. Tiene una accin sedativa del SNC con un efecto hipntico. A dosis fuerte la escopolamina es capaz de provocar una intoxicacin con narcosis y de vez en cuando alucinaciones. La hioscina es utilizada como pre-medicacin antes de una operacin para secar las secreciones producidas por anestsicos y para reducir las nauseas causadas por los opiceos. Accin de la cocana: La cocana es un estimulante del sistema nervioso central y un anestsico local que bloquea la transmisin del impulso nervioso, por ello, la cocana es el principal anestsico que disminuye la conduccin a nivel de todo tipo de fibras nerviosas. No obstante, la droga es txica y aditiva y provoca arritmias cardiacas: por este motivo, se han sintetizado algunos compuestos que imitan la accin de la cocana como anestsico local pero que no poseen sus propiedades ms perjudiciales. Entre estos se encuentra la Novocana. Otro efecto de la cocana son las propiedades simpatomimticas que se manifiesta por una aceleracin cardiaca y una vasoconstriccin prolongando la accin anestsica. La cocana disminuye la reaccin sobre las fibras lisas y agota las secreciones, estimula el sistema nervioso central aumentando la eficiencia muscular, al mismo tiempo disminuye la sensacin de hambre. Tambin es usado como remedio para tos, TBC, alcoholismo, adiccin al opio, tnico sexual, asma.

Plantas con alcaloides tropnicos Belladona, Atropa belladona (Solanaceae): La droga se compone de hojas solas o mezcladas con inflorescencia. El nombre genrico de esta planta europea se refiere a Atropos, el antiguo destino griego quien en la mitologa, corta el hilo de la vida. Belladona por su parte significa mujer hermosa en italiano, y se refiere al uso del jugo de las bayas de esta planta, por parte de las mujeres en el siglo 16 para dilatar las pupilas de sus ojos, lo cual era considerado como una caracterstica atractiva. La Atropa belladona es actualmente cultivada en Inglaterra, en Europa continental y en los Estados Unidos. La droga contiene una importante cantidad de material mineral (12 al 15 %) donde el principal componente es oxalato de calcio que se encuentra nicamente a nivel del limbo. Se encuentra adems una cumarina la 7-hidroxi 6 metoxi cumarina, llamada escopoletol, la cual puede servir para diferenciar la belladona de otras Solanaceas midriticas. Los principios activos son alcaloides entre 0.3 y 1 %, principalmente derivados del tropanol esterificado por el cido trpico: hiosciamina, atropina y escopolamina, durante el perodo de secado, la hiosciamina se transforma en atropina; el conjunto de hiosciamina y atropina representan entre 90 y 95 % de los alcaloides totales. Existen tambin trazas de alcaloides menores como apoatropina (ster del tropanol y del cido atrpico). La raz de belladona contiene alrededor de 0.3 - 1.0 % de alcaloides de estos un 83 - 97% es de hiosciamina, 3 15 % de atropina y hasta 2.6 % de escopolamina y otros alcaloides menores. Estramonio, Datura stramonium (Solanaceae): La droga la compone las hojas e inflorescencias. Es una planta anual originaria del Oriente que alcanza una altura de 1.5 m. La composicin qumica del estramonio es cualitativamente anloga al de la belladona. El contenido de alcaloides totales esta entre 0.2 y 0.45 % donde la escopolamina representa una tercera parte, en las plantas jvenes el alcaloide predominante es la escopolamina. Las semillas de estramonio contienen alrededor de 0.2 % de alcaloides midriticos y entre 15 y 30 % de aceites. Hoja de Datura, Datura metel (Solanaceae): La droga son las hojas de una planta herbcea con flores blancas o violetas de olor desagradable. Al igual que el estramonio, las hojas desecadas de Datura metel estn abarquilladas y retorcidas, son de color mas pardusco con mrgenes enteros y con diferenciacin en cuanto a la nervadura y a los pelos. El contenido alcalodico (escopolamina, con trazas de atropina es aproximadamente 0.2 % y algunos alcaloides menores como el caso de la datumetina (ster del tropanol con el cido pmetoxibenzoico). rbol de Datura, Brugmansia sanguinea (Solanaceae): El gnero Brugmansia considerado como una seccin del gnero Datura por lo que se refiere a su morfologa y qumica, da origen a varias especies, la B. sanguinea, es la mas importante del gnero por su contenido alcalodico. La droga son las flores y hojas. Son especies arbreas 1,5 - 4.0 m de altura, perennes originarias de Sudamrica, cultivadas principalmente como ornamentales, entre 2000 y 3700 m. La composicin qumica corresponde a alcaloides derivados del tropano se encuentran en varios rganos de la planta en diferentes proporciones. Las flores tienen el mayor contenido de alcaloides principalmente de escopolamina y de atropina, encontrndose tambin apoescopolamina y 6 hidroxi 3 tigloiloxitropano. Todas las partes

de Brugmansia son altamente toxicas. Las plantas son algunas veces ingeridas para recreacin o para ceremonias shamnicas en algunos pueblos indgenas del este del Amazonas como los Jivaros y Urarina, sin embargo, el grado de intoxicacin es impredecible y puede ser fatal.
N

O
HO O O CHCH3

CH2 O O

6 -hidroxi-3 -tigloiloxitropano

Apoescopolamina

Coca, Erythroxylon coca o E. truxillense (Erythroxylaceae): Es un pequeo arbusto (alrededor de 1.5 m de altura) de las regiones tropicales y subtropicales de Sudamrica. Las hojas son enteras y elpticas de longitud variable segn la variedad y el origen geogrfico. Comercialmente existen dos variedades de coca: la coca de Bolivia o de huanuco (E. coca) y la de Per o Trujillo (E. truxillense ), cultivadas en Per, Bolivia, Colombia e Indonesia. Los principios activos (entre 0.7 y 1.5 %) son alcaloides derivados del pseudotropanol (3 alcohol) mas precisamente del ncleo ecgonina. Comprende monosteres y disteres de la ecgonina donde el principal es el dister (cocana) o metil benzoil ecgonina. Tambin se encuentran pequeas cantidades de cinamil cocana (metil cinamil ecgonina) y truxilina (metil truxilil ecgonina). En cuanto a los monosteres estos se encuentran en trazas siendo el principal la tropacocana o benzoil pseudotropanol el cual no tiene inters teraputico. La droga contiene pequeas cantidades de taninos, flavonoides y aceite esencial.
N COOH OH H
N CO2CH3 O O O O N

Ncleo ecgonina

Cocana

Tropacocana

En el comercio ilcito se ven diferentes formas de cocana, la cocana pura al 100 % llamada nieve es el clorhidrato de cocana, en forma de pequeos cristales blancos la cual permite ser inhalada, es sobre todo la forma exportada ilcitamente, se vende de 10 a 15 veces mas cara que la torta o pasta de cocana o bazuco o crack siendo esta el sulfato de cocana, se trata de una sustancia qumicamente anloga al clorhidrato de cocana, es el producto de la primera parte de la extraccin a partir de hojas de coca, La pasta de cocana es llamada la cocana del pobre pues su costo es bajo debido a la simplicidad de su

extraccin y a los bajos precios de los productos utilizados: carbonato de sodio, gasolina o kerosene, cido sulfrico, y soda custica. El bazuco se extrae como una pasta pardusca donde el grado de pureza varia entre 80 y 90 %; para su consumo no se puede inhalar (es una pasta), ni inyectar (el sulfato de cocana es insoluble en agua), solamente se puede fumar combinada con tabaco, esta prctica es muy usada en Amrica del sur principalmente en Bolivia, Colombia y Per. En cambio el crack preparado en los pases no productores es de mayor pureza, pues se toma el clorhidrato de cocana pura, se pasa por medio de un lcali a base, para luego pasarla a sal en forma de sulfato de cocana, este tiene un costo mas bajo (alrededor de 10 veces menor) que el clorhidrato puro, pero al pasarla a sulfato aumenta su peso lo que lo hace rentable. El crack es la versin norteamericana de la pasta colombiana o boliviana. 4.4. Alcaloides con ncleo de pirrol y pirrolidina La pirrolidina est compuesta de molculas que contienen un anillo saturado de cinco miembros. Esta estructura cclica est compuesta de un tomo de nitrgeno y cuatro de carbono. El pirrol es otro compuesto constituido por molculas con un anillo heterocclico de cinco miembros. Esta molcula es insaturada y contienen un tomo de nitrgeno en el anillo.

Pirrol

Pirrolidina

La hoja de coca vista anteriormente, contiene adems de alcaloides con el ncleo tropnico, bases voltiles derivadas de la N-metil pirrolidina como la y higrina y la cuscohigrina.
O N N O N

Higrina

Cuscohigrina

Cuatro anillos de pirrol estn unidos en una estructura denominada anillo de porfirina. Los anillos de porfirina son componentes de la hemoglobina, la mioglobina, la vitamina B12, la clorofila y los citocromos. En los centros del grupo hemo de la hemoglobina, mioglobina y los citocromos, hay un in hierro; en las dos primeras el in hierro est unido al oxgeno. 4.5. Alcaloides con ncleo de pirrolizidina Ms de un centenar de alcaloides pirrolizidnicos son actualmente conocidos, aunque no alcanzan una importancia farmacolgica. La gran mayora son steres de alcalinas formados entre aminoalcoholes de tipo pirrolizidina llamados necinas y cidos alifticos monocarboxlicos (caractersticos de Boraginaceae) como actico, tglico, cido 3-metil butrico o sensico o cidos mas complejos (caractersticos de Compuestas y Leguminosae)

como el cido sensico o el cido monocrotlico. Excepcionalmente estos alcaloides son esterificados por cidos aromticos. Se han encontrado principalmente en plantas de familias pertenecientes a las Boraginaceae como Echium, Cynoglossum, Heliotropium, etc. en las Asteraceae (Compuesta) en el gnero Senecio y Eupatorium y en algunas Leguminosae, Orchidaceae y Apocynaceae.
CH2OH

Necina

COOH

COOH

cido tglico

cido 3-metil butrico

COOH OH COOH

COOH HOOC HO OH

cido sensico

cido monocrotlico

Los alcaloides pirrolizidnicos son sustancias muy txicas. Sin embargo es necesario conocer cuales son las plantas que contienen este tipo de alcaloides con objeto de limitar su empleo o en todo caso, establecer las dosis mximas toleradas. Los efectos txicos, ms importantes para compuestos que poseen estructura de dister macrocclico (por ejemplo: senecionina), se manifiestan de forma crnica, cursando con dolores abdominales, ascitis, prdida de apetito, incremento considerable de los valores de transaminasas en sangre y hepatomegalia. Esta sintomatologa es consecuencia de una oclusin importante del sistema venoso heptico que conduce a hepatonecrosis. Estos alcaloides tambin actan como agentes mutgenos, teratgenos e inductores de tumores hepticos. De las especies que contienen alcaloides pirrolizidnicos se mencionarn simplemente, como ejemplo, comfrey y consuelda, aunque dentro de este grupo tambin estaran por ejemplo eupatorio (Eupatorium cannabinum L. Asteraceae) y borraja (Borago officinalis L., Boraginaceae). Alcaloides de este tipo han sido aislados de especies de la familia Boraginaceae como la senecionina de Symphytum officinale (Comfrey). Este compuesto ha ganado notoriedad debido a sus propiedades hepatotxicas. Senecionina posee un carbn reactivo el cual es alquilado por grupos tioles presentes en muchas enzimas halladas en el hgado. Esto acontece en el Comfrey, el cual tiene una larga historia de uso como planta medicinal, pero tambin contiene estos alcaloides txicos. El compuesto tambin se encuentra en especies

del la familia Compuesta (Asteraceae) como Senecio formosus (consuelda) y Senecio vulgaris, las cuales son problemticas en fincas, donde pueden causar envenenamientos del ganado y de caballos. La consuelda, se utiliza como planta medicinal en distintos preparados teraputicos sin que est demostrada claramente su eficacia.
OH O O O O

Senecionina

4.6. Alcaloides con ncleo de piridina y piperidina

N H

Ncleo piridina

Ncleo piperidina

El tabaco (Nicotiana tabacum) es una planta originaria de Amrica del Sur, fue introducida a Amrica Central y a Mxico en pocas precolombinas, y a Europa en el siglo XV por el francs Jean Nicot, dentro de un paquete de plantas teraputicas. Actualmente es usada para la fabricacin de productos fitofarmacuticos y en especial para la fabricacin de cigarrillos. El contenido de las hojas en material mineral es elevado (15 a 20 %), en cuanto a los alcaloides contiene entre 1 y 10% donde el principal es la nicotina. Este compuesto es el miembro ms ampliamente estudiado de la clase piridina y es el componente alcaloidal estimulante y responsable de la naturaleza adictiva de los cigarrillos y otras preparaciones de la especie vegetal. Qumicamente la nicotina es una molcula que contiene un anillo de pirrolidina unido a un anillo de piridina. Farmaceuticamente, la nicotina es formulada como goma de mascar para la ayuda en la cesacin del cigarrillo.
OCH3 CN
N

N
N

Nicotina

Ricinina

Las semillas de higuerilla, Ricinus communis (Euphorbiaceae) contienen 50% de lpidos de donde se extrae el aceite de ricino, rico en cido ricinoleico, ricina una toxialbmina de constitucin polipeptdica, y la ricinina, un cianoalcaloide derivado de la piridona que a su vez se deriva del ncleo piridina. La planta europea cicuta, Conium maculatum (Apiaceae), produce el alcaloide piperidnico venenoso, la conina, el cual presenta una cadena C3 en la posicin 2 del anillo de piperidina. Esta planta es famosa ya que fue utilizada para ejecutar al filsofo griego Scrates, quien fue hallado culpable de traicin y forzado a beber una preparacin de cicuta. Ocasionalmente ocurren envenenamientos con esta planta cuando los nios utilizan el tallo hueco para tirar objetos pequeos, e ingieren pequeas cantidades del veneno. Otro derivado del ncleo piperidnico corresponde a la carpana extrada de Carica papaya. La carpana constituye un activador de la circulacin sangunea, que, unido a los antioxidantes de la fruta, aporta al alimento cualidades preventivas ante la enfermedad cardiovascular.
O O
N H

NH HN O O

Coniina

Carpana

4.7. Alcaloides con ncleo quinolizidnico En este grupo se consideran una serie de compuestos que biogenticamente derivan de la lisina y que poseen en su estructura simplemente una o dos quinolizidinas (estructura heterocclica nitrogenada bicclica) por lo que se diferencian de otras estructuras alcalodicas en las que coexiste la quinolizidina con otra estructura nitrogenada diferente. Pueden entonces ser bicclicos como la lupinina del gnero Lupinus, tetracclicos como la espartena aislados del gnero Cytisus (ratama blanca o de jardn); de algunos lotos o nenfares se han aislado la matrina, ormosia y nufaridina. Son especialmente abundantes en la familia Fabaceae, aunque tambin se han identificado en plantas de las familias Solanaceae, Berberidaceae, Ranunculaceae, Rubiaceae y Quenopodiaceae.

Ncleo quinolizidnico

OH
N N

Lupinina

Espartena

O N
N

Matrina

Ormosia

Nufaridina.

Por lo general pueden considerarse como sustancias txicas (hepatotxicas, neurotxicas, teratgenas) con excepciones como es el caso de la espartena, alcaloide voltil que aunque a altas dosis tambin es txico, figura en algunas farmacopeas por su accin sobre el corazn. 4.8. Alcaloides con ncleo de isoquinolena y aporfina Un grupo importante de alcaloides es el procedente de los aminocidos aromticos: fenilalanina y tirosina. Es un grupo muy amplio en el que se encuentran compuestos dotados de actividades farmacolgicas de gran inters. Principalmente forman este grupo los alcaloides isoquinolenicos, derivados qumicamente de la isoquinolena si bien, habitualmente se trata de compuestos 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolenicos, (este esqueleto de la tetrahidroisoquinoleina se encuentra en numerosas especies vegetales con alcaloides) o an mas frecuentemente de derivados de la benciltetrahidroisoquinoleina.

Ncleo Isoquinolena

Los alcaloides constituidos por tetrahidroisoquinolenas sencillas, no son muy frecuentes y carecen de inters. Mucho ms importantes son los alcaloides bencilisoquinolenicos. Segn su formacin en el vegetal y su estructura qumica podemos subdividirlos en varios grupos, citando entre los ms interesantes:

4.8.1. Alcaloides bencilisoquinolenicos En este grupo de alcaloides se encuentran las bencilisoquinoleinas simples (BIQ), las benciltetrahidroisoquinoleinas (BTHIQ), y las bisbencilterahidroisoquinoleinas (BBTHIQ). Entre los bencilisoquinolenicos se encuentra la papaverina, alcaloide aislado de las adormideras (Papaver somniferum). Aunque estos alcaloides presentan actividad dopaminrgica, solo la papaverina es usada en teraputica como un espasmoltico, que relaja la musculatura lisa y acta sobre los nervios perifricos del sistema parasimptico. Es poca activa sobre el sistema nervioso central.
H3CO N H3CO H3CO

H3CO

Papaverina

Las BBTHIQ son dmeros de las BTHIQ y ambas representan mas de 400 estructuras repartidas en una decena de familias donde las principales son: Menispermaceae (alrededor de 25 gneros), Ranunculiaceae, Berberidaceae, Monimiaceae, Annonaceae y Lauraceae. Alcaloides dmeros como la tubocurarina y otros alcaloides de los curares, son ejemplos concretos de estructuras BBTHIQ. El trmino curare se aplica a un gran nmero de productos vegetales complejos, utilizados por los indgenas de Amrica del Sur por medio del envenenamiento de sus flechas para cazar sus presas, estos productos son inocuos va oral y activos va parenteral produciendo parlisis muscular y parlisis respiratoria.
OCH3 N OH O O OCH3 H3CO N

tubocurarina

Los curares estn constituidos principalmente por extractos de corteza de especies de la familia Menispermaceaes, pertenecientes a los gneros Chondrodendron (C. tomentosum) y Curarea (C. toxifera o C. candicans). Estos curares comprenden alcaloides BBTHIQ como la tubocurarina. A partir de la familia Loganiaceae y particularmente del gnero Strychnos (S. toxifera, S. castelnaeana, S. letalis y S. rondetelioides), se encuentran tambin alcaloides de tipo bisindlicos como la toxiferina I (que se vera en el numeral 4.10.2). El

extracto obtenido es concentrado al fuego, depositado y almacenado en tubos o caas de bamb, para ser usados impregnando las flechas o dardos de cacera. Aunque la estructura de la tubocurarina no estaba bien establecida (hace algunos aos se crea en forma equivocada que los dos tomos de nitrgeno eran cuaternarios) se demostr por cristalografa de rayos X que la distancia entre los tomos de nitrgeno es de 1.03 nm; esta distancia se puede lograr con anlogos sintticos mas sencillos de la tubocurarina, donde los nitrgenos estn separados por cadenas de 9 a 12 tomos de carbono con distintos grados de estiramiento o plegamiento. Esta observacin llev a la sntesis de compuestos con estructura general (CH3)3N+-(CH2)n-+N(CH3)3 encontrndose que estos homlogos muestran fuertes actividades curarizantes. Dos relajantes musculares de uso corriente que surgieron de estas investigaciones de fines de la dcada de los 40 son el decametonio de accin un poco prolongada y el succinil colina o suxametonium fcilmente hidrolizable y de accin breve. En resumen, farmacolgicamente el inters de estas sustancias es limitado, aunque muchas presentan un potencial interesante, ninguna es comercializada. Un cierto nmero de estas sustancias tienen una importante actividad como paralizantes musculares, sin embargo, actualmente solo son utilizados sus compuestos hemisintticos o sintticos. 4.8.2. Alcaloides morfinanos Con los alcaloides como grupo, las isoquinolinas tienen un profundo efecto sobre la sociedad humana como agentes para tratar el dolor y como drogas de abuso. En particular, el opio, el cual es rico en alcaloides de tipo morfinano, ha sido utilizado por milenios en el tratamiento del dolor y como una sustancia narctica, y posiblemente, ninguna otra sustancia ha causado tanta miseria a la humanidad. El opio es el ltex desecado obtenido de las cpsulas inmaduras de Papaver somniferum (adormidera), obtenido por la incisin de las cpsulas de las diferentes variedades, que luego de secado y oxidado, forma una pasta de color caf oscuro y de sabor acre y amargo. El opio contiene cerca de 30 alcaloides, de los cuales, los mayores componentes son la morfina, la codena, la tebana (alcaloides morfinanos) y la papaverina. Estos alcaloides morfinanos son exclusivos del gnero Papaver, gnero que cuenta con ms de cien especies, sin embargo, solo una decena biosintetiza la tebana, mientras que la morfina es solamente elaborada por P. somniferum y P. setigerum.
R1O H3CO

O N R2O

O N

Morfina R1 = R2 = H Herona R1 = R2 = Acetil Codena R1 = CH3, R2 = H

H3CO

Tebana

La morfina, cuyo nombre derivada del dios griego del sueo, Morfeo, posee una amina bsica terciaria y un grupo funcional fenlico. Se produjo en forma pura en 1880 y se reconoci rpidamente como un excelente analgsico cuando era inyectado (a pesar de sus propiedades adictivas). La morfina es considerada como el analgsico por excelencia pero inductor de dependencia fsica y psquica. La actividad farmacolgica de la morfina se da a nivel del SNC, por medio de una accin analgsica que se manifiesta a dosis bajas produciendo depresin de la percepcin dolorosa; paralelamente, desarrolla una sedacin seguida de euforia que pasa progresivamente a sueo, el despertar es particularmente desagradable; por lo tanto es un buen analgsico pero mal hipntico. Sobre la respiracin, la morfina es un depresor respiratorio. Este compuesto y sus derivados presentan una accin antitusiva a bajas dosis. La diacetil morfina, es decir la herona, tiene va intravenosa una accin euforizante. Hay demasiados escritos que versan sobre la naturaleza destructiva de la herona como una droga de abuso, pero este agente es altamente til en el manejo del dolor, particularmente en pacientes con cncer terminal. La codena en el morfinano ms utilizado en teraputica. La metilacin del hidroxilo fenlico de la morfina produce modificaciones de la actividad farmacolgica tales como una disminucin de la accin analgsica, una disminucin del efecto depresor respiratorio y una disminucin de la toxicomana, pero mejora las propiedades antitusivas, as como una accin sedativa a dosis altas y prolongadas. La tebana por su parte, es el producto de partida de muchos agentes incluyendo codena y algunos sedantes veterinarios como por ejemplo la etorfina. 4.8.3. Alcaloides Aporfnicos El trmino aporfinoide esta estrechamente ligado a la morfina debido al rearreglo estructural de esta en medio cido, produciendo la apomorfina, una aporfina hemisinttica. La apomorfina es utilizada en humanos va parenteral para producir vmito cuando se ha ingerido txicos, este alcaloide tambin es disponible en comprimidos sublinguales en caso de intoxicaciones alcohlicas, actualmente es usado contra la disfuncin erctil y comercializado con el nombre de Uprima. Recientemente, se ha demostrado que es til en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson's.

N HO

HO

Apomorfina

Esta sustancia le dio entonces el nombre a los aporfinoides (proaporfinas, aporfinas y derivados). Actualmente hay ms de 600 estructuras conocidas y frecuentemente encontradas en familias consideradas arcaicas, del orden de las Magnoliales como Annonaceae, Lauraceae, Magnoliaceae, Monimiaceae, Menispermaceae y en otras familias como Renunculiaceae, Papaveraceae y Hernandiaceae. Ensayos in vitro e in vivo han mostrado en ciertos aporfinoides un potencial farmacolgico importante, como por ejemplo: antagonistas dopaminrgicos (anonana, bulbocapnina), depresor del SNC (coridina), antitusivos (glaucina), antibacteriales y antifngicos (liriodenina), efecto vasodilatador en aorta de rata (liriodenina y norushinsunina), antiplaquetarios (boldina, glaucina), antioxidantes (melosmina) y actividad citotxica (lisicamina, liriodenina y algunas bisaporfinas).
O NH

O N

H3CO N HO H3CO

O HO

H3CO

H3CO

Anonana
H3CO N H3CO O

Bulbocapnina
O N O

Coridina

NH

OH

Lisicamina

Liriodenina

Norushinsunina
OCH3

H3CO N H3CO

HO NH H3CO

H3CO N HO

H3CO OCH3

H3CO OH
OH

Glaucina

Boldina

Melosmina

Solamente dos aporfinas son actualmente incluidas como especialidades farmacuticas: el extracto de hojas y de corteza del boldo donde se extrae la boldina, una sustancia con actividad colertica y colagoga, y la apomorfina, aunque producto hemisinttico, tiene como se dijo anteriormente, gran importancia farmacolgica. 4.8.4. Protoberberinas Las protoberberinas son alcaloides tetracclicos terciarios o cuaternarios con un registro de alrededor de 40 estructuras distribuidas en las familias Papaveraceae, Berberidaceae, Fumariaceae, Menispermaceae, Ranunculaceae, Rutaceae, y Annonaceae, con algunos pocos ejemplos hallados en Magnoliaceae y Convolvulaceae (Osorio et al., 2008). La mayora de los alcaloides protoberbernicos existen en las plantas como tetrahidroprotoberberinas o como sales de protoberberinas cuaternarias. Los alcaloides protoberbernicos cuaternarios (QPA) representan aproximadamente el 25% de todos los alcaloides con esqueleto tipo protoberbernico aislados a partir de fuentes naturales. El prototipo de estas sustancias es la berberina, un QPA inicialmente obtenida a partir de Berberis vulgaris L. (Berberidaceae), quizs el alcaloide mas ampliamente distribuido en el reino vegetal y conocido por su actividad antiparasitaria. Este metabolito es el principal constituyente de varias especies utilizadas tradicionalmente para el tratamiento de la leishmaniosis cutnea, la malaria y la amibiasis. La berberina se utilizo clnicamente para el tratamiento de la leishmaniasis por alrededor de 50 aos y ha presentado actividad significante tanto in vitro como in vivo frente a diferentes especies de Leishmania.
O N+ OCH3

OCH3

Berberina

4.8.5. Alcalides de Amaryllidaceae Las plantas pertenecientes a la familia Amaryllidaceae son conocidas por producir una serie de alcaloides nicos desde el punto de vista estructural y denominados alcaloides de Amaryllidaceae. Estos alcaloides representan un grupo aun en expansin de alcaloides isoquinolnicos, la mayora de los cuales no son conocidos en otras familias de plantas. Desde el aislamiento del primer alcaloide de Amaryllidaceae, la licorina de Narcissus pseudonarcissus L. en 1877, se han realizado progresos sustanciales en la examinacin de plantas pertenecientes a la familia. Hoy por hoy, 300 alcaloides de Amaryllidaceae han sido aislados y a pesar que sus estructuras varan considerablemente, son considerados por estar biogenticamente relacionados (Osorio et al., 2008). Los alcaloides de Amaryllidaceae presentan un amplio rango de interesantes efectos fisiolgicos, incluyendo actividad antitumoral, antiviral, citotxica, antiinflamatoria, inhibitoria de la acetilcolinesterasa, entre

otras. Debido a esta ultima actividad, algunos de estos alcaloides se han utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Es as como en el ao de 2002, el compuesto galantamina fue aprobado por la FDA para el tratamiento de casos leves de sta enfermedad. La galantamina aislada de varias especies de Amaryllidaceae, con un contenido entre 0.05 y 0.2% en el bulbo, no es econmicamente sintetizable, por lo que el compuesto es extrado principalmente de los gneros Galanthus, Narcissus y Leucojum.
OH HO
O OH H3CO

O N

Licorina

Galantamina

4.8.6. Alcaloides isoquinolein-monoterpnicos. Por ltimo y dentro de los alcaloides isoquinolnicos, citaremos los derivados isoquinoleinmonoterpnicos. Estos alcaloides no son muy comunes, se encuentran en pocas especies de Rubiaceae como Cephaelis y Pogonopus, y en las familias Alangiaceae e Icasinaceae. Entre los ejemplos representativos tenemos los alcaloides de la ipecacuana (Cephaelis ipecacuanha y C. acuminata) como la emetina o la cefalina, que poseen propiedades emticas y antidisentricas. La ipecacuana es una planta nativa de Brasil, cuyos rizomas fueron utilizados por los indgenas de la regin para tratar la diarrea. La planta tambin se utiliz para tratar la disentera pero los efectos adversos (vmitos, nauseas y problemas gastrointestinales) detuvieron su uso. Sin embargo, sta es utilizada como un emtico para inducir vomito despus de envenenamientos o sobredosis. Adicionalmente a sus propiedades emticas y amibicida, la emetina es un expectorante, y es adicionada a muchos remedios para tratar la tos. Existe una variedad de C. acuminata conocida como ipeca de Cartagena, la cual se encuentra en Colombia y Centro Amrica.
RO N H3CO

CH2 OCH3 HN OCH3

Emetina R = CH3 Cefalina R = H

4.9. Alcaloides quinolnicos Las quinas son rboles originarios de la cordillera de los Andes y pertenecen al gnero Cinchona (Rubiaceae). Su corteza contiene alcaloides utilizados por sus propiedades tnicas, febrfugas, antimalricas y antiarrtmicas. Su historia se remonta desde la poca de la conquista cuando el conde de Chinchn Luis Jernimo Fernndez de Carrera virrey del Per en 1632 debera dejar el nuevo mundo debido a las constantes fiebres sufridas por su esposa la condesa Ana Osorio. Un indgena le recomend tomar un brebaje de quina, una planta de la regin, sus fiebres fueron curadas y se introdujo por primera vez en Europa una planta medicinal, la corteza de quina. La quinina es aislada en 1820 por los farmacuticos franceses Pelletier y Carventou, sin embargo, la estructura no fue conocida hasta el ao 1908 y la sntesis total fue realizada a mediados de la dcada del 40. El compuesto puro fue utilizado extensamente como un agente antimalrico y a partir de l, se disearon nuevos frmacos conservando el anillo quinolnico tales como quinacrina, cloroquina y mefloquina. No obstante, la resistencia a los agentes sintticos, particularmente cloroquina, es un grave problema de la terapia contra la malaria. Interesantemente, la quinina es activa en muchos casos frente a parsitos de malaria resistentes a cloroquina, por lo tanto, su utilizacin tomo un segundo aire. Se observo que los pacientes que presentaban malaria, quienes adems presentaban algn tipo de fibrilacin cardiaca, fueron curados de arritmias por la quinidida, un ismero de la quinina con diferente configuracin estructural. Mas adelante, la quinidina se convirti en un agente para tratar arritmias cardiacas de tipo I.

H HO H H3CO H3CO N H

HO N H

Quinina

Quinidina

4.10. Alcaloides indlicos Al igual que las isoquinolinas, los alcaloides indlicos son una importante fuente de compuestos bioactivos. Existen unos 800 alcaloides de este tipo distribuidos principalmente en la familia Apocynaceae, (gneros Rauwolfia , Aspidosperma, Vinca), menos frecuentes en hongos y familias como Loganiaceae, Leguminoseae, Malphigiaceae, Rubiaceae y Rutaceae donde los alcaloides presentan el grupo indlico sencillo. Desde el punto de vista farmacolgico hay mucho inters sobre las bases que contienen el ncleo indlico, a raz del descubrimiento de la actividad alucingena del LSD as como la actividad sedante de la reserpina, aislada del gnero Rauwolfia. El auge de este estudio fitoqumico ocurri en la

dcada de los 60 y se diriga principalmente a la familia Apocynaceae. El triptfano es el precursor de estos alcaloides los cuales se clasifican a grosso modo en triptaminas y en no triptaminas; A continuacin se estudian los principales grupos de alcaloides indlicos, as como una mencin acerca de sus actividades farmacolgicas. 4.10.1. Triptaminas simples Las triptaminas simples juegan un importante papel en la cultura indgena de Amrica por sus efectos alucingenos y extticos en sus ceremonias mgico religiosas; se han encontrado en hongos alucingenos de Mesoamrica de los gneros Psilocybe, Stropharia y conocybe usados por los indios Aztecas en sus ceremonias religiosas desde hace ms de 1700 aos. En estos hongos se han encontrado los alcaloides alucingenos: psilocibina y psilocina, que al ingerirlos producen diferentes sensaciones auditivas y visuales, relajacin muscular, depresiones y euforias alternadas.
COOH

OR
NH2

NH2

N H

N H

N H

Triptfano

Triptamina

Psilocibina R = P Psilocina R = H

La serotonina que juega un importante papel en la actividad neuronal, se encuentra tambin en vegetales, se ha aislado en el pericarpio del banano el cual seco es fumado, acta como un alucingeno ligero. De las glndulas partidas del sapo comn Bufo vulgaris se aisl la bufotenina derivado N-dimetilado de la serotonina que tambin es el principio activo del Yop, polvo de las semillas de Anadenanthera peregrina (Piptadenia peregrina) de la familia Leguminoseae y especies del gnero Virola (Myristicaceae), los cuales son mezclados con cenizas e inhalados por medio de tubos de bamb por los indgenas del Orinoco en ceremonias mgico religiosas produciendo alucinacin e incoordinacin motriz.
R N R

HO

N H

Serotonina R = H Bufotenina R = CH3

Entre las triptaminas simples se incluyen estructuras un poco ms complejas como la ergina, alcaloide extrado de las Convulvulaceae del Nuevo mundo consideradas plantas sagradas de Mxico (llamadas tambin plantas serpientes). Han sido utilizadas en el imperio Azteca por chamanes en ceremonias mgico religiosas para conocer el futuro, curar enfermedades o en sacrificios religiosos. Por su parte, la fisostigmina o eserina y la eserolina que se encuentran en Physostigma venenosum (Leguminoceae), una liana de la Guinea que produce una gran vaina con 2 o 3 semillas de 2 a 3 cm de longitud conocidas como habas de calabar, se han usado en frica como alucingenos orales, su ingestin produce hipersecrecin de la saliva, de sudor, de lagrimas y de orina, as como trastornos visuales, sed, temblor, contracciones y a veces muerte por paro cardiaco.
NH2 O N

O N

HO N N

N H

Ergina

Fisostigmina

Eserolina

Preparaciones del yag o ayahuasca a partir de las cortezas de las lianas Banisteriopsis caapi y B. inebrians (familia Malpighiaceae) de la Amazona y la Orinoqua, son elaboradas por los shamanes amaznicos. Estas preparaciones contienen alcaloides indlicos de tipo -carbolinas, tales como la harmala y la harmalina, este ltimo usado en el tratamiento del mal de Parkinson. Alcaloides similares se encontraron tambin en Pegamun harmala (Zygophillaceae) y en menos cantidad en especies de las familias Rutaceae, Leguminoceae, Rubiaceae y Passifloraceae, en esta ltima por ejemplo en el gnero Passiflora. La ingestin del yag produce en los chamanes efectos alucingenos y adivinativos.
N N

N H

N H

Harmala

Harmalina

4.10.2. Triptaminas complejas no isoprnicas Los indgenas del Amazonas han utilizado la corteza de diversas especies del gnero Strychnos (familia Loganiaceae), donde se han encontrado dmeros indlicos como es el caso de la toxiferina I, en combinacin de especies de la familia Menispermaceae para la elaboracin de los curares.

N CH2OH

N N

HOH2C

Toxiferina I

4.10.2. Triptaminas complejas isoprnicas Las triptaminas isoprnicas ms importantes son las ergolinas, nombre dado al ncleo de los alcaloides del ergot (cornezuelo del centeno) y comprende el esclerocio desecado y producido por el hongo del gnero Claviceps (Clavicipitaceae), siendo la especie principal C. purpurea, entre aproximadamente 50 especies, la cual se desarrolla en el ovario del centeno produciendo granos alargados en forma de un pequeo cuerno, de ah su nombre. Los alcaloides del ergot corresponden a alcaloides indlicos del tipo ergometrina, los cuales tienen una cadena amida simple, y el grupo ergotamina, el cual posee una cadena compleja.

HO O N

N O

HN O

CH2OH N
O

H3 CH2C

HN O N

CH2CH3

N H

N H

N H

Ergometrina

Ergotamina

LSD (lysergic acid diethylamide)

La ergometrina presenta actividad oxitcica y ha sido utilizada para expulsar la placenta despus del parto y para incrementar las contracciones, debido a que acta en el msculo uterino. Por su parte, la ergotamina fue inicialmente utilizada en 1920 para la mitigacin de la migraa. Hoy por hoy an se utiliza para este fin. El compuesto reduce la vasodilatacin, la cual puede ocasionar el dolor de cabeza. Los alcaloides del ergot se utilizaron como molculas base los productos hemisintticos bromocriptina, pergolida y cabergolida, los cuales tienen uso en desordenes neurolgicos tales como la enfermedad de Parkinson. El ergot puede causar alucinaciones ya que los alcaloides estn estructuralmente relacionados con el compuesto alucinognico de abuso LSD (del ingls: lysergic acid diethylamide). No obstante, dentro del grupo de los alcaloides indlicos, los mas importantes son los agentes anticancergenos vincristina (VCR o vinca leurocristina) y vinblastina (VLB o vinca leucoblastina), obtenidos a partir de la Vinca , (Catharanthus roseus, Apocynaceae). Estos son unos productos naturales bisindlicos (alcaloides dimricos) presentes en pequeas cantidades en el material vegetal. Estudios fitoqumicos han permitido el aislamiento de alrededor de 200 alcaloides, 25 de ellos de tipo bisindlico (referencia) a partir de esta pequea especie. Vindesina es un derivado semisinttico el cual tambin es usado clnicamente. Estos compuestos son utilizados para el tratamiento del linfoma de Hodgkin`s, leucemia aguda y algunos tumores slidos.
OH N
N OH

N H H3CO

CO 2CH3

N H H3CO

CO2CH3

N R O CO 2CH3 O

N HO OH CONH2

Vincristina, R = CHO Vinblastina, R = CH3

Vindesina

Los alcaloides de las races de las Rauwolfias (Apocynaceae) poseen marcada actividad biolgica (neurosedante, antihipertensivo y/o antiarrtmico). La Rauwolfia serpentina de origen asitico, es conocida por sus propiedades febrfugas y antiepilpticas, en 1952 se aisl la reserpina, alcaloide principal de la raz. Este compuesto fue utilizado como un agente hipertensivo, sin embargo hoy en da no es el medicamento de escogencia debido a sus efectos adversos (neurotoxicidad, citotoxicida y depresin).

OCH3 N O OCH3

O H3CO N H H3CO O OCH3 OCH3

Reserpina

4.11. Alcaloides con ncleo de imidazol El nico miembro de esta clase que es de merito farmacutico es la pilocarpina obtenida de jaborandi (Pilocarpus jaborandi, Rutaceae), un rbol comn de sur Amrica cuyas hojas contienen entre 0.7-0.8% de alcaloides totales, siendo el principal la pilocarpina. Las sales de pilocarpina se utilizan en la prctica oftlmica ya que producen contraccin de la pupila (miosis), debido a su accin anticolinrgica (accin antagonista a la que posee la atropina). En el comienzo del glaucoma, sirve para incrementar la irrigacin del ojo y disminuir la presin. Las hojas desecadas pierden rpidamente su actividad por almacenamiento.

N O O N

Pilocarpina

4.12. Alcaloides terpnicos y esteroidales Estos alcaloides tienen origen biogentico comn, actividad biolgica y distribucin diversa. La incorporacin del nitrgeno es tarda, es decir, se forma el terpenoide y luego se incorpora el nitrgeno, considerndose pseudoalcaloides o falsos alcaloides. Aunque su clasificacin se relaciona con la de los terpenoides, los ms importantes son los alcaloides diterpnicos y esteroidales. 4.12.1. Alcaloides diterpnicos Son generalmente aislados de Ranunculaceas y de Rosaceas, se caracterizan por su alta toxicidad y su estructura comprende esqueletos C20 diterpenos y C19 norditerpenos. Los alcaloides norditerpenos son de tipo aconitina como la aconitina y la delfinina de Aconitum napellus (Ranunculacea), la cual es una planta herbcea y sus races son usadas como veneno de flechas con un contenido entre 0.5 y 1.5% de alcaloides totales.

OH OCH3

OCH3 OCO OCH3

OH

OCH3 OCO

OCOCH3

OCOCH3

OCH3 H3CO H3CO

OCH3

Aconitina

Delfinina

Los alcaloides diterpnicos propiamente dichos tienen estructura tipo atisina, el nitrgeno puede estar dentro como la atisina de Aconitum heterophyllum o fuera de un ciclo como en el caso de cassaina, alcaloide altamente txico extrado de plantas del gnero Erythrophleum (Cassalpinaceas).
O O N

N
HO O

Atisina

Cassaina

4.12.2. Alcaloides esteroidales Los alcaloides esteroidales se clasifican en tres grupos: Los C21: aminopregnanos Los C24: cicloartenol Los C27: esteroidales propiamente dichos

Los alcaloides esteroidales C21 son derivados del pregnano, donde el nitrgeno puede ser intra o extracclico, son caractersticos de ciertos gneros de Apocynaceae, existen tambin en el gnero Pachysandra de la familia Buxaceae. Por su parte los alcaloides de tipo C24, derivados del cicloartenol, son especficos de la familia Buxaceae y son dinitrogenados en los carbonos 3 y 20. Por ltimo, los alcaloides esteroidales C27 estn presentes en las familias Solanaceae y Liliaceae. En las Solanaceae se encuentran los alcaloides esteroidales verdaderos, estn estrechamente aparentadas con las sapogeninas esteroidales, encontrndose tambin como glicsidos. La solanidina y el glicsido -solanina se encuentra en la corteza de la papa Solanun tuberosum as como en S. nigrum.

N H

Ejemplos C21

Holaphilina

Conesina

OH

OH

Ejemplos C24

Ciclobuxina

Buxamina

H N

HO

HO

Ejemplos C27

Solanidina

Solasodina

4.13. Alcaloides derivados de bases pricas Los alcaloides derivados de bases pricas son importantes debido a su gran consumo en el mundo entero. Estos compuestos son utilizados como excitantes del SNC y el principal representante es la cafena. Otros ejemplos corresponden a teofilina y teobromina. Son considerados alcaloides imperfectos pues aunque se derivan de aminocidos modificados como es la purina + pirimidina, mas precisamente la xantina o dioxo-2,6 purina, poseen un carcter bsico pero no precipitan con los reactivos especficos para alcaloides.

O N O N N N O

O H N HN O

O N

Cafena

Teofilina

Teobromina

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