MPS III

Mucopolissacaridose III

Sndrome de Sanfilippo

Introduo

A sndrome de Sanfilippo corresponde s mucopolissacaridoses (MPS) III-A, III-B, III-C e III-D. Esta denominao uma homenagem ao Dr. Sylvester Sanfilippo, mdico que relatou os primeiros casos da doena em 1963. As MPS III-A, III-B, III-C e III-D caracterizam-se pela presena de atraso de desenvolvimento, envolvimento do sistema nervoso central (crebro) e problemas fsicos leves. Se o seu filho tem MPS III, importante saber qual tipo de MPS III ele apresenta (A, B, C ou D). At o momento, no existe cura para os indivduos afetados por qualquer tipo de MPS III. Entretanto, existem maneiras de ajud-los a ter uma melhor qualidade de vida. Os cientistas que estudam as MPS III continuam a procurar por maneiras melhores e mais efetivas para trat-las.

MPS III - Sndrome de Sanfilippo

O que causa a MPS III?

Os glicosaminoglicanos (GAGs) so longas cadeias de molculas de acar usadas na construo de ossos, cartilagem, pele, tendes e muitos outros tecidos do corpo. Eles fazem parte da estrutura do corpo e tambm do ao corpo algumas caractersticas especiais que o fazem funcionar. Para entender como os GAGs se acumulam e causam a MPS III, importante entender que existe um processo natural de sntese de novos GAGs e de quebra e reciclagem dos velhos. Este processo de sntese e quebra, que essencial para manter o corpo saudvel, depende da atividade de enzimas especficas. Estas enzimas so protenas capazes de quebrar e reciclar os GAGs, trabalhando em seqncia, uma aps outra. Cada enzima possui uma tarefa especial e tem uma ao muito especfica.

Os GAGs so normalmente quebrados pelas enzimas Heparan-N-sulfatase (MPS III-A), alfa-N-acetilglicosaminidase (MPS III-B), acetil-CoA-alfa-glucosamina acetiltransferase (MPS III-C) e N-acetilglicosamina 6-sulfatase (MPS III-D). Desta maneira, no se acumulam dentro dos lisossomos (organelas localizadas dentro das clulas)

Quando falta uma das enzimas, os GAGs no so quebrados. Conseqentemente, a maioria deles no consegue sair de dentro dos lisos-somos,causando acmulo. Por isso, os lisossomos ficam cheios de GAGs.

As pessoas com MPS III no possuem uma das quatro enzimas responsveis pelo mecanismo de quebra e reciclagem de um dos GAGs encontrados em nosso corpo, o heparan sulfato. Quando este GAG no totalmente quebrado, ele fica acumulado dentro das clulas do corpo, causando dano progressivo. As manifestaes clnicas da MPS III costumam aparecer entre 2 e 6 anos de idade.

Existem formas diferentes da doena?

Existem quatro tipos de deficincias enzimticas que podem causar a sndrome de Sanfilippo. Na MPS III-A, a enzima deficiente chamada de heparan-Nsulfatase; na MPS III-B, a enzima deficiente chamada de alfa-Nacetilglucosaminidase; na MPS III-C, a enzima deficiente chamada de acetilCoA-alfa-glucosamina acetiltransferase; e, na MPS III-D, a enzima deficiente chamada de N-acetilglicosamina 6-sulfatase. Cada indivduo com MPS III apresenta, portanto, um tipo especfico de MPS III (o qual deve ser determinado por meio de testes bioqumicos): A, B, C ou D. Indivduos da mesma famlia apresentam o mesmo tipo de MPS III: por exemplo, se um menino com MPS III-A tem um irm tambm afetada, ela ser afetada pela MPS III-A. A diferena clnica entre os quatro tipos de MPS III pequena, j que todos os quatro tipos acumulam o mesmo tipo de GAG, o heparan sulfato. Este GAG encontrado principalmente no sistema nervoso central (crebro), e o seu acmulo responsvel pelos numerosos problemas que afetam os indivduos com MPS III.

A MPS III comum?

Estudos recentes na Holanda e na Austrlia mostraram que a incidncia da sndrome de Sanfilippo (os quatro tipos juntos) de aproximadamente 1 a cada 70.000 nascimentos, sendo que o tipo A o mais comum no noroeste europeu, o tipo B, no sudeste europeu, e os tipos C e D so raros em qualquer lugar. No

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Brasil, parece haver um subdiagnstico das MPS III em relao s outras MPS, e que pode ser explicado pelo envolvimento predominante neurolgico das MPS III (nas outras MPS, o envolvimento fsico mais importante do que na MPS III, o que facilitaria a suspeita diagnstica).

Como as doenas so herdadas?

A constituio gentica de cada indivduo corresponde aos genes que ele recebeu da sua me e do seu pai. Ento, cada indivduo tem metade dos genes vindos da sua me e metade dos genes vindos do seu pai. Para cada enzima produzida no corpo, existem dois genes que a produzem, um vindo do pai, e outro vindo da me. Para a maioria das enzimas, se apenas um dos genes funcionar adequadamente, os quase 50% de enzima produzidos por este gene normal sero suficientes para manter a pessoa saudvel. Porm, se o indivduo receber os dois genes alterados (um do pai e outro da me), ele ter pouca ou nenhuma enzima, e desenvolver a MPS III.

Os pais so normais, mas por tadores da alterao gentica que causa a MPS III. O casal tem uma chance de 1:4 ou 25% de ter um beb, menino ou menina, afetado.

As MPS III-A, III-B, III-C e III-D so, portanto, doenas autossmicas recessivas. Em cada gravidez, existe uma chance de 3 em cada 4 da criana nascer com pelo menos um gene normal, isto , sem a doena. Existe tambm uma chance de 1 em 4 de que a criana tenha a doena, por receber os dois genes defeituosos. Existe uma chance de 2 em 3, de que os irmos e irms de indivduos com MPS III sejam portadores, ou seja, possuam um gene normal e um gene defeituoso.

Diagnstico pr-natal
Se voc j tem uma criana com MPS III, possvel a realizao de testes numa gravidez subseqente para descobrir se o beb ser ou no afetado. Para tanto, essencial que seja conhecido o tipo de MPS III que o seu filho apresenta (A, B, C ou D), pois, para cada tipo de MPS III, existe um teste diagnstico diferente. Voc deve consultar um mdico especializado nesta rea, preferencialmente antes da nova gestao, caso voc deseje realizar estes testes.

A mulher grvida que j teve um filho com MPS III pode fazer testes que mostram se o beb que ela est esperando ser afetado ou no.

Estgios das MPS III

A MPS III afeta as crianas de maneiras diferentes, e a sua progresso ser mais rpida em uns do que em outros. Os bebs geralmente no mostram sinais da doena, mas os sintomas comeam a aparecer entre os 2 e 6 anos de idade. As mudanas costumam ser graduais. A doena tende a ter trs estgios principais, o primeiro deles caracterizando-se pela presena de atraso de desenvolvimento, o segundo pela presena de hiperatividade, distrbios de comportamento e do sono, e o terceiro por regresso neurolgica.

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Manifestaes Clnicas da MPS III

De todas as MPS, a MPS III a que produz anormalidades fsicas mais leves. Problemas simples e tratveis, como infeces de ouvido e dores de dente, tendem a ser subdiagnosticados nestes pacientes. Isto no deveria acontecer, mas acaba acontecendo porque os problemas neurolgicos fazem com que as crianas no se queixem (no reclamem) da mesma maneira que os pacientes sem MPS. Alm disso, os problemas de comportamento tornam mais difceis os exames mdicos. As principais complicaes das MPS III so a regresso neurolgica e os distrbios de comportamento. Algumas crianas com MPS III podem ter problemas com a coagulao do sangue, durante e aps uma cirurgia. Aconselha-se que testes pr-operatrios sejam realizados para ver se este problema poder acontecer com seu filho. Discuta isto com o seu cirurgio.

Aparncia Fsica
Nas crianas com MPS III, o crescimento pode estar acelerado nos primeiros anos de vida e, aps os 3 anos, pode ser mais lento; a aparncia tambm normal nos primeiros anos de vida. As alteraes de comportamento iniciam geralmente entre os 2 e 6 anos de vida, evoluindo com perda progressiva da capacidade mental. O cabelo tende a ser grosso e os plos no corpo podem ser mais abundantes que o normal; as sobrancelhas costumam ser escuras e cheias.

Problemas de Nariz, Garganta, Peito e Ouvido

Estes problemas ocorrem com menos freqncia nas crianas com MPS III, e com mais freqncia em crianas com os outros tipos de MPS. A gravidade dos problemas varia de pessoa para pessoa.

 O nariz escorrendo
A ponte do nariz pode estar achatada, e a passagem atrs do nariz pode ser menor que o usual devido ao pouco crescimento dos ossos da face e ao espessamento da mucosa. Esta combinao de ossos anormais com o depsito de GAGs nos tecidos moles do nariz e da garganta pode facilmente bloquear a via area. Algumas crianas com MPS III podem ter descarga crnica de muco do nariz (rinorria). Esta descarga nasal crnica devida a uma drenagem anormal de secrees normais e a infeces crnicas de ouvido e seios da face.

Garganta
As amgdalas e adenides freqentemente esto aumentadas e podem bloquear parcialmente a via area. A traquia se torna mais estreita pelo depsito de GAGs e pode ser mais mole que o normal.
O fgado e o bao aumentados pressionam os pulmes e o corao. A mucosa espessada do nariz e da garganta, e o crescimento anor mal dos ossos, podem dificultar a passagem de ar aos pulmes. Tudo isso aumenta as chances de desenvolvimento de infeces como otite e sinusite.

Dificuldades para respirar

Tosses freqentes e gripes so problemas comuns em indivduos com MPS III. Durante a noite, eles podem ficar agitados e acordar freqentemente. s vezes, o indivduo pode parar de respirar por curtos perodos de tempo durante o sono: o que chamamos de apnia do sono. Com isso, o nvel de oxignio pode ficar baixo durante o sono, podendo causar problemas de corao. Se os pais observarem qualquer alterao no sono, a criana deve ser encaminhada a um especialista em sono e realizar uma polissonografia, isto , um estudo do sono. Em indivduos com MPS III, a apnia do sono ocorre raramente. Mas, se acaso ocorrer, pode ser tratada atravs da remoo das amgdalas e adenides, ou da abertura da area com um CPAP (presso positiva contnua de via area) ou um BiPAP (presso positiva de via area de dois nveis) noturnos.

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 Manejo de problemas de respirao

Para estudar o sono, o mdico pode querer que seu filho seja internado num hospital. Monitores so colocados na pele e conectados a um computador para medir os nveis de oxignio no sangue, o esforo para respirar, as ondas cerebrais durante o sono e outros indicadores do funcionamento do corpo. A partir deste estudo, os mdicos podem avaliar o quanto a respirao est bloqueada, o grau de dificuldade que a criana est tendo para puxar o ar para os pulmes durante o sono e qual o efeito disto no seu organismo. Em alguns casos, atravs da remoo das amgdalas e adenides, a obstruo das vias areas ser diminuda, facilitando a respirao. Porm, o tecido da adenide pode voltar a crescer.

O tratamento de infeces respiratrias

A auto-medicao deve ser evitada porque cada indivduo com MPS responde de maneira diferente s drogas. Alguns medicamentos podem piorar ao invs de melhorar a sade de seu filho, como os anti-histamnicos que secam o muco tornando-o mais espesso e mais difcil de remover; os descongestionantes, que geralmente contm estimulantes que podem aumentar a presso arterial e estreitar os vasos sangneos; medicamentos para tosse ou drogas sedativas, os quais podem piorar a apnia do sono. Normalmente, a maioria do indivduos no precisa tomar antibiticos para gripe. Porm, indivduos com MPS III podem desenvolver uma infeco bacteriana secundria dos seios da face ou ouvido mdio, devido drenagem anmala dos seios da face e do ouvido mdio. Portanto, comum na MPS III que as infeces melhorem com os antibiticos e recorram aps o trmino do curso do antibitico. Alguns indivduos com infeces de ouvido recorrentes tm de utilizar antibiticos cronicamente. Assim, tubos de ventilao podem ser usados para melhorar a drenagem do ouvido e acelerar a resoluo de infeces. de extrema importncia consultar um mdico especialista em ouvidos, nariz e garganta (otorrinolaringologista) com experincia em MPS para determinar qual o melhor tubo a ser utilizado. Muitos indivduos com MPS III se tornam alrgicos aos antibiticos, ou

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adquirem infeces bacterianas resistentes aos antibiticos. A alternativa a prescrio de outros antibiticos pelo mdico, para ajudar a manejar este problema. E lembre-se: o uso exagerado de antibiticos no recomendado.

Boca
As pessoas com MPS III podem ter o tamanho da lngua aumentado, as gengivas largas e os dentes muito espaados, pequenos e com esmalte frgil. importante que os dentes sejam muito bem cuidados, j que a crie dentria pode ser uma causa de dor. Mesmo com um timo cuidado dentrio, um abcesso ao redor do dente pode se desenvolver. Irritabilidade, choro e agitao podem ser, s vezes, sinais de um dente infectado em um indivduo gravemente afetado. Quando um paciente com MPS III tem algum problema cardaco, aconselhvel o uso de antibitico antes e, s vezes, depois do tratamento dentrio, para evitar que bactrias da boca entrem na corrente sangnea e causem infeco na vlvula cardaca anormal. Se houver necessidade de extrao de dentria com anestesia geral, o procedimento deve ser realizado em um hospital, sob os cuidados de um anestesista e de um dentista experientes.

Corao
A doena cardaca comum na maioria das MPS, mas problemas cardacos srios raramente ocorrem em indivduos com MPS III. Medicamentos esto disponveis para ajudar a manejar tais problemas. Se a doena piorar, entretanto, uma cirurgia pode ser necessria para substituir as vlvulas danificadas. importante que, periodicamente, os pacientes sejam avaliados por meio de exames chamados
O corao e suas estruturas.

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ecocardiograma e eletrocardiograma. Tais exames no so dolorosos. O ecocardiograma semelhante ultra-sonografia realizada em mulheres grvidas.

Fgado e bao
O bao e o fgado podem se tornar levemente aumentados, pelo acmulo de GAGs, mas comumente no causam problemas.

O fgado aumentado (hepatomegalia) e o bao aumentado (esplenomegalia) podem dificultar a alimentao e a respirao.

Abdmen e hrnias
Na maioria dos indivduos com MPS III, o abdmen protrui para fora por causa da postura, da fraqueza dos msculos e do aumento do fgado e do bao. Freqentemente, parte do contedo abdominal pode saltar para fora por trs de um ponto fraco na parede do abdmen (isto o que chamamos de hrnia). Quando a hrnia sai de trs do umbigo, chamamos de hrnia umbilical, e, quando sai na virilha, chamamos de hrnia inguinal. As hrnias umbilicais no costumam ser tratadas, a menos que sejam pequenas e possam causar encarceramento do intestino, ou que sejam muito grandes e estejam causando

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outros tipos de problemas. As hrnias inguinais devem ser tratadas atravs de cirurgia. Mesmo sendo tratadas, as hrnias podem voltar a aparecer.

Problemas intestinais
Muitos indivduos com MPS III sofrem, periodicamente, de fezes soltas e diarria. Ainda no se conhecem exatamente as causas deste problema, mas algum distrbio do sistema nervoso autonmico deve estar envolvido. Estudos j mostraram acmulo de GAGs em clulas nervosas do intestino, e provvel que a motilidade anormal do intestino seja a causa da diarria. A diarria episdica de alguns indivduos com MPS parece ser influenciada pela dieta; por isso, eliminar alguns alimentos da dieta pode ajudar (MAS S FAA ISTO APS CONSULTAR O SEU MDICO E O SEU NUTRICIONISTA!). A constipao pode se tornar um problema conforme a criana vai ficando mais velha e menos ativa, e os msculos vo ficando mais fracos. Se o aumento de fibras na dieta no adiantar ou no for possvel, o mdico poder prescrever um laxativo ou um enema (lavagem).

Ossos
Os indivduos com MPS III tendem a ter problemas mnimos com a formao ssea e o crescimento.

Articulaes (juntas)
A rigidez das articulaes comum em todas as formas de MPS, e a amplitude mxima de movimento de todas as juntas pode estar limitada. Os indivduos com MPS III tendem a ter poucos problemas com articulaes, mas elas podem causar dor medida que os pacientes se tornam mais velhos. A dor pode ser aliviada com calor local e analgsicos usuais.

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 Mos
As crianas com MPS III tm dedos que ocasionalmente se tornam dobrados devido s contraturas, o que pode dificultar a execuo de vrias tarefas dirias.

Mos com restries e deformidades articulares.

Quadril
Em alguns indivduos com MPS III, o quadril pode ficar deslocado. Isto no costuma precisar de tratamento.

Pernas e Ps
Muitos indivduos com MPS III ficam em p e caminham com o joelho e quadril flexionados. Isto, combinado com um tendo de Aquiles encurtado, pode lev-los a andar nas pontas dos ps. Eles tambm podem ter joelhos para dentro (genu valgo). Caso o problema no joelho seja grave, uma cirurgia pode ser realizada nos ossos da tbia, mas isto bem raro na MPS III. Os ps so largos e podem ser rgidos, com os dedos dobrados para baixo, assim como o das mos.

Mos e Ps frios
Os indivduos com MPS III podem ter as mos e os ps frios nas fases mais tardias da doena, como resultado de uma falha na regulao neurolgica dos vasos sangneos (disfuno autonmica). Isto pode no incomodar a criana, mas, se incomodar, meias e luvas grossas podem ser teis. O mecanismo de controle de temperatura corporal da criana tambm pode ficar danificado, e a criana poder suar noite, assim como ter mos e ps frios durante o dia.

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Algumas crianas apresentam episdios em que a temperatura do corpo baixa (hipotermia).

Pele
A pele tende a ser mais espessa e dura em indivduos com MPS III, tornando difcil a coleta de sangue e a colocao de cateteres intravenosos. Excesso de plos no rosto e nas costas ocorre em alguns destes indivduos.

Problemas Neurolgicos
Numa fase mais tardia da doena, crianas com MPS III podem ter convulses. Durante a convulso, voc deve posicionar a criana de lado para prevenir a aspirao de vmito. A criana deve ser deixada nesta posio at o fim da convulso. Verifique se a via area est livre e no coloque nada na boca da criana. As convulses podem ser prevenidas ou ter sua freqncia diminuda com medicaes anticonvulsivantes convencionais. Outros problemas freqentes so a hidrocefalia, os distrbios do sono e os problemas de comportamento. A hidrocefalia O lquor circula ao redor do crebro e da tratada cirurgicamente (colocao de medula espinhal. Quando o lquor se acumula vlvula). Os distrbios do sono e de causa a hidrocefalia. Pode haver compresso da medula espinhal por depsitos de GAGs. comportamento so difceis de ser manejados, mas podem ser controlados, algumas vezes, com o uso de medicamentos especficos. fundamental que o paciente com MPS III seja acompanhado por um neurologista.

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Olhos
Opacificao de crnea no costuma ocorrer em indivduos com MPS III. Entretanto, a viso pode estar afetada devido ao depsito de GAGs na retina, o qual pode causar perda da viso perifrica e cegueira noturna. O indivduo com cegueira noturna pode no querer caminhar numa rea escura noite, ou ficar com medo quando acorda durante a noite. Se voc tem preocupaes em relao viso de seu filho, no deixe de lev-lo para consultar um oftalmologista.

Ouvidos
A surdez comum em todos os tipos de MPS III. A surdez pode ser condutiva, sensorial ou mista, e pode piorar com infeces de ouvido freqentes. importante que os indivduos com MPS tenham a sua audio monitorizada regularmente, a fim de que os eventuais problemas possam ser tratados precocemente.

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Tratamento e Manejo
Dieta
Embora no existam evidncias cientficas de que dietas especficas tenham algum efeito positivo em indivduos com MPS III, alguns pais acreditam que certas mudanas na dieta podem aliviar problemas como excesso de muco, diarria ou hiperatividade. aconselhvel consultar seu mdico ou nutricionista, antes de fazer qualquer mudana mais radical na dieta de seu filho, a fim de que seja garantida uma alimentao saudvel para o mesmo. Conforme a doena for progredindo, o ato de engolir pode se tornar muito difcil. Se isto acontecer, o seu filho pode aspirar alimentos e lquidos para dentro dos pulmes, podendo resultar em pneumonias de repetio e diminuio de peso. Estes problemas podem ser manejados atravs de gastrostomia ou do uso de sonda. importante lembrar que no h uma dieta que previna o acmulo de GAGs, pois eles so produzidos pelo prprio corpo. Portanto, a reduo do consumo de acar ou outros componentes da dieta no evita o acmulo dos GAGs nos tecidos.

Fisioterapia
Como j foi dito, a rigidez das articulaes uma caracterstica comum em todas MPS. Esta rigidez pode causar perda de importantes funes. Para o manejo deste problema, exerccios que trabalhem com a amplitude de movimento - como extenso e flexo passivas dos membros - podem ajudar. Os exerccios que causam dor devem ser evitados.

Anestsicos
Anestesiar um indivduo com MPS III exige habilidade. A intubao

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(colocao do tubo de respirao) pode ser difcil, uma vez que a via area pode ser muito estreita. Pode ser necessrio o uso de um broncoscpio flexvel. O posicionamento do pescoo durante a cirurgia ou intubao deve ser cuidadoso, uma vez que pode causar dano medula espinhal. Em alguns indivduos, a retirada do tubo de respirao aps o trmino da cirurgia pode ser difcil. No caso de qualquer cirurgia eletiva em crianas/adultos com MPS, muito importante a escolha de um anestesista com experincia. Por causa disto, talvez a cirurgia tenha que ser realizada num centro mdico regional e no num hospital local.

Tratamentos especficos para a MPS III

Transplante de Fibroblastos
Embora venha sendo praticado por alguns grupos com o objetivo de introduzir nos pacientes clulas capazes de produzir a enzima deficiente, no existem evidncias at agora de que este tipo de tratamento traga algum tipo de benefcio aos pacientes com MPS III.

Transplante de Medula ssea (TMO)

Devido ao fato de a MPS III acometer principalmente o crebro, o TMO no tem se mostrado eficaz nestes indivduos. Isto acontece porque o crebro possui uma barreira que serve para proteg-lo (a barreira hemato-enceflica), e que acaba por dificultar o acesso das clulas e da enzima do doador ao crebro do receptor.

Terapia de Reposio Enzimtica (TRE)

Estudos pr-clnicos sobre TRE na MPS III esto sendo realizados. Estes estudos pr-clnicos consistem em experimentos realizados em animais. Atravs desses estudos, obtm-se informaes bsicas sobre o novo remdio: se ele funciona, se vai resolver o problema, se causa algum efeito colateral, quanto tempo fica no organismo e qual a dose certa a ser administrada. Somente aps se certeza de que o remdio seguro, que os estudos passaro a ser realizados em indivduos com MPS III.

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Este material foi elaborado pela Equipe de Mucopolissacaridoses do SGM-HCPA, adaptado (com autorizao) do original em ingls produzido pela MPS Society (EUA).
Servio de Gentica Mdica Hospital de Clnicas de Porto Alegre
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Ilustraes: Maria Vernica Muoz Rojas Apoio:

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