ANTIPSICTICOS

CLARICE GORENSTEIN
INSTITUTO DE CINCIAS BIOMDICAS UNIVERSIDADE DE SO PAULO

ANTIPSICTICOS

Denominaes: neurolpticos, drogas antiesquizofrenia, tranquilizantes maiores

Usos: principalmente no tratamento das psicoses

Psicoses
Caractersticas: alteraes de pensamento,
comportamento, presena de alucinaes, delrios

Orgnicas:
estados confusionais induzidos por drogas doenas do SNC (tumores, traumas, epilepsia, reaes alrgicas, demncias, etc)

No orgnicas:
afetivas depresso e mania esquizofrnicas outras

Uso Clnico dos Antipsicticos

esquizofrenia episdios de mania, estados mistos manacodepressivos, depresses psicticas comportamento de violncia impulsiva

distrbios de comportamento em doenas de Alzheimer, Parkinson, psicoses orgnicas

Uso Clnico dos Antipsicticos

Doena (Coria) de Huntington: bloqueio dos movimentos involuntrios controle de nuseas e vmitos tratamento dos soluos incoercveis pr-medicao cirrgica - BDZ so preferidos

neuroleptoanalgesia - droperidol + fentanil

Esquizofrenia
Principal transtorno PSICTICO

Freqente: afeta ~1% da populao geral

Causas permanecem desconhecidas Efeitos devastadores
Desde adolescncia ou incio idade adulta Diminuio acentuada qualidade de vida / produtividade Necessidade de tratamento medicamentoso a longo prazo 10% morrem por suicdio Sobrecarga para famlia e sociedade / Grandes custos humanos e financeiros

Etiologia
Heteregeneidade etiolgica provvel, com mltiplos fatores envolvidos

FATORES GENTICOS
FATORES DE VULNERABILIDADE

FATORES AMBIENTAIS
complicaes obsttricas, infeces virais, desnutrio durante a vida precoce, estresse materno durante gravidez

Sintomatologia
Sintomas positivos
Delrios Alucinaes / pseudo-alucinaes Incoerncia do pensamento Alteraes afetivas Alteraes psicomotoras

Sintomas negativos
Embotamento afetivo Pobreza do discurso Pobreza do contedo do discurso Empobrecimento funcional Distractibilidade Isolamento social

Sintomas catatnicos podem predominar numa minoria de quadros agudos

Classificao Atual: CID-10 (1992)

Critrios operacionais
Presena de sintomas de pelo menos um dos subgrupos por (a) Eco, insero, roubo ou difuso do pensamento (b) Delrios de controle, passividade; percepo delirante (c) Alucinaes auditivas (d) Delrios bizarros ( polticos, religiosos, grandeza) 1 ms:

Presena de sintomas de pelo menos dois dos subgrupos por 1 ms: (e) alucinaes, em geral acompanhadas de delrios pouco estruturados (f) incoerncia do pensamento, neologismos (g) comportamento catatnico (h) sintomas negativos Ausncia de sintomas afetivos proeminentes Ausncia de doenas cerebrais, intoxicaes por drogas, ou sndromes de abstinncia

Teoria dopaminrgica da esquizofrenia

vias
hiperdopaminrgicas vias hipodopaminrgicas

Normal

Sintomas positivos

Sintomas negativos

Hiptese dopaminrgica da esquizofrenia

Via mesocortical Hipoatividade: sintomas negativos amotivao Via nigrostriatal (parte do sistema EP)

deficits cognitivos

Via tuberoinfundibular (inibe a liberao de prolactina)

Via mesolmbica Hiperatividade: sintomas positivos

Hiperatividade mesolmbica sintomas positivos

Deficincia de dopamina como causa de sintomas negativos e cognitivos

Hiptese Dopaminrgica
Excesso de dopamina subcortical Hiperestimulao D2 Sintomas positivos

Dficit de dopamina pr-frontal

Hipoestimulao D1 & D2

Sintomas cognitivos e negativos

Hiptese dopaminrgica da esquizofrenia

Carlsson & Lindquist, 1963

- Mecanismo de ao de antipsicticos: bloqueio de receptores D2 Excesso de atividade dopaminanrgica

estaria associada aos

sintomas psicticos

Peroutka & Snyder, 1980

Drogas Antipsicticas

Classe heterognea Propriedade comum: antagonistas de receptores dopaminrgicos

Drogas Antipsicticas
Histrico

1949: Laborit - teste drogas relacionadas com a prometazina 1952: Jean Delay e Pierre Deniker administrao doses crescentes de clorpromazina a pacientes agitados, manacos hiperativos e esquizofrnicos
1954: Nathan Kline - propriedades neurolpticas da reserpina demonstrada em esquizofrnicos

Classificao dos Antipsicticos

Tpicos (clssicos, convencionais) - primeiros

antipsicticos

Atpicos - menos efeitos extrapiramidais

Agentes antipsicticos convencionais usados para o tratamento de psicoses e esquizofrenia nos Estados Unidos
Nome Genrico Acetofenazina Clorpromazina Clorprotixeno Clozapina Flufenazina Haloperidol HALOPERIDOL Loxapina Mesoridazina Molindone Perfenazina Pimozide PIMOZIDE Piperacetazina Proclorperazina Tioridazina TIORIDAZINA Tiotixene Trifluoperazina TRIFLUOPERAZINA Triflupromazina Nome Comercial Tindal Thorazine Taractan Clozaril Prolixin; Permitil Haldol HALDOL Loxitane Serentil Moban; Lidone Trilafon Orap ORAP Quide Compazine Mellaril MELERIL Navane Stelazine STELAZINE Vesprin

Classificao das drogas antipsicticas Drogas antipsicticas tpicas

Classificao
Fenotiazinas

Prottipo
Clorpromazina Flufenazina
Perfenazina

Alifticas Piperazina
Piperidina

tioridazina Mesoridazina
Haloperidol Pimozide Tiotixene Loxapina Molindona

Butirofenonas

Tioxantina Dibenzoxazepinas Dihidroindolonas

Dopamina no SNC - principais vias

mesolmbica e mesocortical: comportamento
os efeitos teraputicos dos antipsicticos esto associados ao bloqueio de receptores dopaminrgicos da via mesolmbica

via corticomesolmbica

Ao dos antagonistas D2 no sistema mesolmbico

melhora dos sintomas positivos

Ao dos antagonistas D2 na via mesocortical

piora dos sintomas negativos

Antagonismo dopaminrgico:
sintomas positivos

inibio DA Melhora dos sintomas positivos

Antagonismo dopaminrgico:
sintomas negativos

inibio DA Melhora mnima dos sintomas negativos

Principais vias dopaminrgicas

nigroestriatal: controle motor
a doena de Parkinson est associada com uma deficincia de neurnios dopaminrgicos na via nigroestriatal

via nigroestriatal

CRTEX NCLEO ACUMBENS ESTRIADO SISTEMA NIGRO-ESTRIATAL

LIMBICO

FRONTAL
SISTEMA MESOCORTICAL

SISTEMA MESOLMBICO REA TEGMENTAR VENTRAL

TUBRCULO OLFATRIO

NCLEO ARCUADO

EMINNCIA MDIA

crebro de rato

Antagonismo dopaminrgico:
sintomas positivos e SEP
SEP

inibio DA Melhora dos sintomas positivos

Sintomas extrapiramidais - SEP

1 - Distnias agudas - nas primeiras 48 horas movimentos espasmdicos da musculatura do pescoo, boca, lngua 2 - Parkinsonismo - desenvolvimento gradual (diassem.) tremor de extremidades, hipertonia, rigidez muscular 3 - Acatisia - inquietao psicomotora, desejo incontrolvel de movimentar-se e sensao interna de tenso

4 - Discinesia tardia - aps o uso crnico

Ao dos antagonistas D2 na via nigroestriatal

sintomas extrapiramidais

Efeitos adversos dos antipsicticos

sndrome extrapiramidal aguda: tremor e rigidez - sintomas semelhantes ao da doena de Parkinson (Parkinsonismo farmacolgico)

reduo de movimentos acinesia ou bradicinesia fraqueza muscular mscara facial rigidez ou tremor
reversvel - bloqueio dos receptores DA nigroestriatais

Efeitos adversos dos antipsicticos

Administrao Prolongada
discinesia tardia prejuzo dos movimentos voluntrios
movimentos involuntrios, estereotipados, repetitivos, da face (laterais de queixo, lbios), tronco e membros

15-20% dos pacientes desenvolvem a sndrome

mais prevalente em pacientes mais idosos

IRREVERSVEL

Mecanismo da Discinesia Tardia

bloqueio de receptores leva supersensibilizao dos receptores de dopamina nos gnglios da base com o aumento do nmero de receptores, mais receptores so estimulados aps a liberao de dopamina

Discinesia tardia

bloqueio dos receptores da via nigroestriatal causa hipersensibilidade

a hipersensibilidade pode provocar os movimentos hipercinticos (discinesia tardia)

Tratamento da discinesia tardia

diminuio da dose - inicialmente a discinesia piora e melhora nas semanas seguintes aumento da dose - melhora a discinesia, mas a longo prazo os sintomas podem reaparecer

Dopamina no SNC - principais vias

tubero-infundibular: controle endcrino

inibio da liberao de prolactina

CRTEX NCLEO ACUMBENS LIMBICO FRONTAL SISTEMA MESOCORTICAL ESTRIADO SISTEMA NIGRO-ESTRIATAL

SISTEMA MESOLMBICO REA TEGMENTAR VENTRAL

TUBRCULO OLFATRIO

NCLEO ARCUADO EMINNCIA MDIA

Prolactina
SISTEMA TUBERO-INFUNDIBULAR

Antagonismo dopaminrgico:

SEP

inibio DA

Hiperprolactinemia

Melhora dos sintomas positivos

Via dopaminrgica tuberoinfundibular controle da secreo de prolactina

Efeitos adversos dos antipsicticos

Sistema Neuroendcrino

bloqueio dos receptores DA tuberoinfundibulares resulta em hiperprolactinemia amenorria-galactorria, infertilidade, diminuio da libido e ginecomastia

Efeitos colaterais dos antipsicticos tpicos

bloqueio de receptores colinrgicos (M1)

Efeitos colaterais dos antipsicticos tpicos

bloqueio de receptores histaminrgicos (H1)

Efeitos colaterais dos antipsicticos tpicos

bloqueio de receptores alfa-1

Efeitos adversos dos antipsicticos

Sistema Nervoso Autnomo boca seca, perda da acomodao visual e constipao: bloqueio colinrgico hipotenso ortosttica, impotncia, dificuldade de ejaculao: bloqueio -adrenrgico Sistema Neuroendcrino

aumento do apetite e ganho de peso

Outros

complicaes oculares, toxicidade cardaca, reaes cutneas, ictercia, discrasias sangneas

Efeitos adversos dos antipsicticos

Sndrome Neurolptica Maligna

ocorre em 0, 5-1, 0% dos pacientes

parece uma forma grave de Parkinsonismo com catatonia, tremores e instabilidade do sistema autonmico (alteraes na PA e FC) em casos graves diminui a sudorese e provoca febre alta mortalidade de 10% dos casos tratamento: anticolinrgicos de ao central

Antipsicticos Tpicos
Fenotiaznicos: - alifticos: clorpromazina - piperaznicos: flufenazina, trifluperazina - piperidnicos: tioridazina

Butirofenonas: haloperidol
Tioxantenos: clorprotixeno; tiotixeno

Fenotiazinas - clorpromazina

prottipo: clorpromazina - sedativa, efeitos extrapiramidais moderados ao em vrios receptores: antagonista de receptores muscarnicos, 5-HT2, histaminrgicos
1,

Neurolpticos Tpicos - ao em receptores

D1 Fenotiaznicos Alifticos Piperaznicos Piperidnicos Butirofenonas Haloperidol Tioxantenos Tiotixeno D2 +++ ++ +++ 5-HT2 H1 Musc + + ++ ++ ++ ++ ++ ++

++ +++ + +++ + ++

+++

+++

++

++

++

Fenotiazinas - Flufenazina

pouca sedao efeitos extrapiramidais pronunciados hipotensivo disponvel em formas de longa durao (decanoato) para aumentar a aderncia ao tratamento

Butirofenonas
haloperidol - droga mais utilizada
haloperidol ester - decanoato - forma injetvel de longa durao

outras drogas:
espiropirona (espiroperidol) - um dos antipsicticos mais potentes

droperidol - utilizado como adjunto em anestesias devido as suas propriedades sedativas

Antipsicticos de alta potncia

Haloperidol - Flufenazina - Trifluoperazina
Maior ligao a receptores D2:
Maior eficcia Mais SEP (Sintomas Extrapiramidais) Maior incidncia maior de discinesia

Menos problemas cognitivos

Menos sedao Menos efeitos anticolinrgicos

Menos efeitos cardiovasculares

Antipsicticos de baixa potncia

Tioridazina - Clorpromazina
Menor ligao a receptores D2:
Menor eficcia Menos SEP (Sintomas Extrapiramidais) Menor incidncia maior de discinesia

Mais problemas cognitivos

Mais sedao Mais efeitos anticolinrgicos

Mais efeitos cardiovasculares

Eficcia Clnica dos Antipsicticos Tpicos

sintomas agudos da esquizofrenia - controlam o comportamento bizarro e diminuem a agitao
tratamento prolongado previne ataques de esquizofrenia, permitindo a retirada do paciente do hospital preparaes de liberao lenta so utilizadas na terapia de manuteno so eficazes em 50-70% dos esquizofrnicos - os sintomas negativos so os mais resistentes

Eficcia Clnica dos Antipsicticos Tpicos

sintomas agudos da esquizofrenia - controlam o comportamento bizarro e diminuem a agitao
tratamento prolongado previne ataques de esquizofrenia, permitindo a retirada do paciente do hospital preparaes de liberao lenta so utilizadas na terapia de manuteno so eficazes em 50-70% dos esquizofrnicos - os sintomas negativos so os mais resistentes

Problemas associados ao tratamento com antipsicticos convencionais

1. Efeitos colaterais (EEPs e outros)

2. Sintomas negativos tm resposta pobre e podem at ser agravados

3. H refratariedade (sintomas positivos) em at 30% dos casos
ADVENTO DOS ANTIPSICTICOS ATPICOS

Antipsicticos atpicos

Clozapina (Leponex) Risperidona (Risperdal) Olanzapina (Zyprexa) Quetiapina (Seroquel)

Ziprasidona (Geodon)
Aripiprazol (Abilify)

Antipsicticos atpicos
benzamidas: sulpirida, amisulprida benzisoxazolas: risperidona, ziprasidona dibenzodiazepinas: clozapina dibenzotiazepina: quetiapina

difenilbutilpiperazinas: pimozida
imidazolidinone: sertindol

tienobenzodiazepina: olanzapina

CLOZAPINA
Prottipo dos antipsicticos atpicos sintetizada no incio dos anos 60 (Hippius, 1989)

bloqueia o receptor D4
parece mais eficaz do que outros antipsicticos
no provoca efeitos extrapiramidais

efeitos colaterais: sedao, efeitos anticolinrgicos e hipotensores, ganho de peso

provoca discrasias sangneas (agranulocitose
diminuio produo de glob brancos: diminuio da imunidade)

em cerca de 2% dos pacientes

Clozapina
Na ltima dcada:
Melhora clnica demonstrada em 30 a 50% de pacientes resistentes a neurolpticos convencionais (Breier et al., 1994;
Schooler et al., 1994; Lieberman et al., 1994)

Benefcios podem incluir tambm:

Melhora de sintomas negativos (Kane et al., 1988; Meltzer,
1995)

Ausncia de discinesia tardia (Bassitt et al., 1998)

Apesar dos inconvenientes

relao custo-benefcio favorvel

(Revicki, 1999)

Qual o mecanismo de ao da clozapina?

1. Antagonismo moderado de receptores D2
Pilowsky et al., 1992

Paciente no-medicado Convencional

CLOZAPINA

2. Antagonismo intenso de receptores serotonrgicos 5-HT2 CLOZAPINA

Paciente no medicado

3. Ao tambm em vrios outros receptores:

Busatto et al., 1997

CLOZAPINA

Liga-se a ium subtipo especfico de receptor dopaminrgico, (subtipo D4)

Clozapina

Outros antipsicticos atpicos: Risperidona Preenche os critrios farmacolgicos de atipicidade

Antagonismo D2 comparvel ao de antipsicticos tradicionais (Busatto et al., 1995)
Antipsictico convencional
Risperidona

Bloqueio 5-HT2 significativamente maior que D2

Leysen et al., 1993

Risperidona

Olanzapina

Quetiapina

Ziprasidona

Antipsicticos atpicos
so bloqueadores moderados dos receptores dopaminrgicos menos efeitos extrapiramidais
so mais eficazes na diminuio dos sintomas negativos tem ao nos receptores 5-HT2

Mecanismos de Ao dos Antipsicticos Tpicos

superestimulao causa psicose antagonista D2 (alivia psicose) sistema lmbico DA + estriado

+ DA -

antagonista D2 (causa EPS)

5-HT2

DA

DA

5-HT2

5-HT

Mecanismos de Ao dos Antipsicticos Atpicos

sistema lmbico DA estriado DA
bloqueio 5-HT2 aumenta liberao de DA ausncia de efeitos

antagonista D2 (alivia psicose)

- 5-HT2
5-HT2

extrapiramidais

DA

DA

5-HT

Mecanismos de Ao dos Antipsicticos Atpicos

crtex pr-frontal crtex pr-frontal

bloqueio 5-HT2 aumenta liberao de DA melhora dos sintomas negativos

DA +

+ DA

- 5-HT2 5-HT2

DA

DA

Hiptese da hipoatividade dopaminrgica cortical

5-HT

Neurolpticos Tpicos
DA D2 D2 D2 DA D2 D2 D2 D2

Neurolpticos Atpicos
DA

D2

DA

D2

D2

DA

Atividade intrnseca nos receptores D2

Receptor D2

ativao total
agonista total (dopamina)

sem ativao antagonista (haloperidol, etc)

Atividade intrnseca nos receptores D2

Receptor D2

ativao total
agonista total (dopamina)

sem ativao antagonista (haloperidol, etc)

ativao parcial agonista parcial (aripiprazol)

Antagonismo dopaminrgico parcial:

sintomas positivos e SEP
sem SEP

estabilizao DA

sem Hiperprolactinemia Melhora dos sintomas positivos

Antagonismo dopaminrgico parcial: sintomas negativos

Estabilizao Melhora dos sintomas negativos