CARCINOGNESE QUMICA

Carcinognese qumica

Oqueocancro?

Cancro descreveumsubconjuntodelesesdadoenaneoplasia Neoplasia p ,oualesoconstituinteneoplasma p (novocrescimento) ( )o crescimentodeumtecidoalteradohereditariamenteerelativamente autnomo

Carcinognese qumica

Perdadocontrolodecrescimentonormal
Normal cell division
Cell Suicide or Apoptosis Cell damage no repair

Cancer cell division

First mutation

Second mutation

Third Fourth or mutation later mutation

Carcinognese qumica

Uncontrolled growth

Exemplodecrescimentonormal
Dead cells shed from outer surface

Epidermis

Cell migration

Dividing cells in basal layer

Dermis

Carcinognese qumica

Oinciodocrescimentodeumneoplasma

Underlying tissue
R

Carcinognese qumica

InvasoeMetstase

1 Cancer cells invade surrounding tissues and blood vessels 2 Cancer cells are transported by the circulatory system to distant sites 3 Cancer cells reinvade and grow at new location

Carcinognese qumica

Neoplasmasbenignosvsmalignos
Benign (not cancer) neoplasic cells grow only locally and cannot spread by invasion or metastasis t t i Malignant (cancer) cells invade neighboring tissues, enter blood vessels, and metastasize to different sites

Time
R

Carcinognese qumica

Definies

Neoplasmas

Benignos Malignos(cancros) metastases

Tumor Umtermo no especfico para leses que ocupam espao que podemser,ounoneoplsicas neoplsicas. .(frequentementesinnimo deneoplasma neoplasma) ) Metstases socrescimentossecundriosdeclulasapartirdo neoplasma primrio

Carcinognese qumica

Existemdiferentes tiposdeneoplasmas

Some common carcinomas:

Lung Breast (women)

Leukemias:
Bloodstream

Lymphomas:
Lymph nodes

Colon Bladder Prostate (men)

Some common sarcomas:

Fat Bone Muscle
Carcinognese qumica
R

Oquecausaneoplasia?

Carcinognese qumica

Ambienteversus Hereditariedade

Carcinognese qumica

Carcinogneos noambiente

Agentesqumicos Agentes g fsicos(Radiao) ( ) Agentesbiolgicos(Vrus)

Carcinognese qumica a induo por compostos qumicos de neoplasmas que no so normalmente observados, a induo por compostos qumicos, num perodo de tempo mais curto, de neoplasmas que no so normalmente observados, e a induo por compostos qumicos d mais neoplasmas de l d que aqueles do l que so normalmente encontrados IARC (International Agency for Research in Cancer) (1982)

Carcinognese qumica

Origemdaneoplasia
Ambientevs hereditariedade

100

85

% 60
40 20 0

80

15

Cancer Etiology gy Environmental Hereditary

Casarett and Doull's Toxicology:The BasicScience of Poisons (2001) (CurtisD.Klaassen,ed.),Cap.8,McGrawHill,New York.

Carcinognese qumica

Carcinognese qumica:Perspectivahistrica
Cancronasalnosutilizadoresderap 1761 JohnHill Cancronoescrotodoslimpachamins(fuligem) 1775 Sir PercivalPott 1918 Yamagiwa &Ichikawa Induodocancrodapeleemcoelhospeloalcatrode carvo 1930 Kennaway &Hieger Induodetumorespeloprimeirocarcinogneo puro 1,2,5,6dibenz[a] dibenz[a]antraceno antraceno benz[a]pireno pireno no 1933 Cook,Hewett &Hieger Isolamentodocarcinogneo 3,4benz[a] alcatrodecarvo Induodocancrodefgadopelooaminoazotolueno 1933 Yoshida 1936 Kinosita Induodocancrodefgadopelopdimetilamino azobenzeno b 1937 Hueper Hueper, ,Wiley &Wolfe Induodocancrodabexigaemcespela2naftilamina Fasesdeiniciao epromoo nacarcinognese dapele 1941 Beremblum induzidapeloalcatro Teoriaelectrfila dacarcinognese 1966 Miller &Miller

Carcinognese qumica

Carcinognese porcompostosqumicos

Compostosorgnicos
CH3

CH3 N N NH2

NH2

2-naftiloamina
benzo[a]pireno
CH3 N N N CH3 dimetiloaminoazobenzeno (amarelo de manteiga)

o-aminoazotolueno H N O
2-acetiloaminofluoreno (AAF)

CH3

H3C

H2 C

H2 C

NH2 C C H COOH H2

etionina

O O

ClCH2
O O Aflatoxina B1 O CH3

H2 C

H2 C

CH2Cl

CH3 Mecloretamina

H3C

H2 C

O O NH2

H3 C N NO H3 C dimetilonitrosamina

uretano (carbamato de etilo)

Carcinognese qumica

Carcinogneseporcompostosqumicos

CompostosInorgnicos

As,Cd,Cr,Ni Filmesmetlicosoudeplsticodasprteses; Amianto

FilmeseFibras

Hormonas
OH CH3

OH CH3 CH3
HO

OH
HOHC O Dietilstilbestrol Oximetolona CH3

OH CH3

CH3

HO 17--Estradiol

O Testosterona

Carcinognese qumica

Carcinognesequmicapormisturas

Fumodotabaco Fumodosescapes p Poluiodoar

Interaces:

aditivas sinergsticas inibitrias

Carcinognese qumica

Carcinognesequmicapormisturas Dieta
Casarett and Doull's Toxicology:The BasicScience of Poisons (2001) (CurtisD.Klaassen,ed.),Cap.8,McGrawHill,New York.

Bioqumica Toxicolgica

Metabolismodexenobiticos
xenobiticos

Fase I

Modificao qumica

Fase II

Conjugao

Fase III

Exportao

Excreo
Carcinognese qumica

Metabolismodosxenobiticos
ReacesdaFaseIeFaseII

FaseI

FaseII

Oxidao citocromo P450 Oxidao outros Reduo Hidrlise Hidratao Isomerizao Miscelneas

Glucuronidao/Glucosidao Glucuronidao/ Sulfatao Metilao Acetilao Conjugaocomaminocidos Conjugaco comoglutationo Conjugao j g comcidosgordos g Condensao

Carcinognese qumica

10

Mecanismosdacarcinognese qumica
Teoriaelectrfila (James Miller &Elizabeth Miller Miller, ,1966)

Activao enzimtica Carcinogneo prximo Carcinogneo final (electrfilo)

Procarcinogneo

desintoxicao

Composto de adio com o DNA

reparao

mutao

normal

morte

cancro

Carcinognese qumica

Mecanismosdacarcinognesequmica
Teoriaelectrfila(JamesMiller&ElizabethMiller,1966)
Procarcinogneo
H N O 2-acetiloaminofluoreno (AAF) CH3

Carcinogneo Prximo
OH N O N-hidroxi-AAF
H3C N NO H2C OH hidroxi-N-nitroso hidroxi N nitroso dimetiloamina

Carcinogneo Final
O SO3 CH3 O ster de sulfato-AAF N

CH3

H3C N NO H3C N it N-nitrosodimetiloamina di til i

H3C

N NO

io metilodiaznio

Carcinognese qumica

11

Potnciacarcinogneadoshidrocarbonetospolicclicos aromticos regiobaa

O regio baa OH OH

HO
regio K fenantreno (inactivo) fenantreno 1,2-diol-3,4-xido O OH OH

benz[a]pireno (activo) CH3

OH benz[a]pireno 7,8-diol-9,10-xido O OH CH3 OH

benz[a]antraceno (muito fraco)

benz[a]antraceno 3,4-diol-1,2-epxido O OH OH

12-metilobenz[a,h]antraceno (activo)

12-metilobenz[a,h]antraceno 3,4-diol-1,2-xido O OH OH

CH3

CH3

dibenz[a,h]antraceno (fraco)

dibenz[a,h]antraceno 1,2-diol-3,4-xido

CH3 7,12-dimetilobenz[a,h]antraceno (muito activo)

CH3 7,12-dimetilobenz[a,h]antraceno 3,4-diol-1,2-xido

Adaptado de King & Robins (2006) Cancer Biology, Pearson Education

Carcinognese qumica

Formaodosmetabolitos dobenzo[a] benzo[a]pireno pireno responsveispelaactividadecarcinognea

P450 epxido hidrolase HO O benzo[a]pireno 7,8-xido OH 7,8-di-hidrodiol carcinogneo prximo P450

O DNA N N NH HO HO OH composto de adio com a adenina N N O N N N N N DNA HO OH 7,8-di-hidrodiol-9,10-xido carcinogneo final

DNA HO HO OH composto de adio com a guanina

Adaptado de King & Robins (2006) Cancer Biology, Pearson Education

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Aminas aromticas

NH2 N N 2-naftiloamina N

CH3 CH3 dimetiloaminoazobenzeno (amarelo de manteiga) ( g )

Carcinognese qumica

H N O 2-acetiloaminofluoreno (AAF) N-acetilase O O N H CH3 CH3 P450

OH N O N-hidroxi-AAF carcinogneo prximo sulfotransferase + PAPS O N O ster acetlico -AAF carcinogneo final ster de sulfato-AAF carcinogneo final SO3 CH3 CH3

Adaptado de King & Robins (2006) Cancer Biology, Pearson Education

CH3 O

DNA N N O N N O composto de adio C-8 com a guanina N N DNA CH3 H3C O O NH N N N

io nitrnio

N N DNA

composto de adio 2-amino com a guanina

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Nitrosaminas

R1 N H R2

R1

HNO2 R2

N NO

H2O

Carcinognese qumica

Nitrosaminas
H3C N NO H3C N-nitrosodimetiloamina H2C OH hidroxi-N-nitroso dimetiloamina P450 H3C N NO H3C N NO H N nitrosometiloamina N-nitrosometiloamina

H3C DNA O N N N CH3 N

+

N NO

io metilodiaznio

O N

CH3 N H3C N NO O C NH2 N-nitrosometiloureia

N DNA

N DNA

composto de adio N-7 com a guanina

composto de adio O-6 com a guanina

Carcinognese qumica

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O O

O Aflatoxina B1 P450 O O

CH3

ProdutosNaturais Aflatoxina B1

Ligao ao DNA O O O O CH3 O O HO O O HO CH3 O HO O O O CH3 O

Aflatoxina B1-8,9-xido NH2 HC COOH CH2 CH2 CO NH HC CH2 S O O O CONHCH2COOH Conjugado do GSH da Aflatoxina B1 GSH + GST

H2O

Aflatoxina B1-8,9-diol Via formao de base de Schiff Ligao a protenas (toxicidade aguda) Adaptado de King & Robins (2006) Cancer Biology, Carcinognese qumica
Pearson Education

Metabolismodecarcinogneosqumicose espciesreactivasdeoxignioedeazoto
LH HO2 O 2 H2 O 2 ONOONO

LO LOO HOCl HO
NO 2

LOOH

N2 O 3

HNO2

L= fatty acid

Carcinognese qumica

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Mutagneseecarcinognese
Agentes alquilantes
N O N N CH3 N
+

O N

CH3 N

N DNA

N DNA

adio ao N7 da guanina

adio ao O6 da guanina

Aminas aromticas

N N O N N O adio ao C8 da guanina
O N

Casarett and Doull's Toxicology:The BasicScience of Poisons (2001) (CurtisD.Klaassen,ed.),Cap.8,McGrawHill,New York.

N N DNA CH3

HPA

N N N

DNA HO HO OH adio ao N6 da guanina

Carcinognese qumica

ReparaodoDNAecarcinognesequmica
ApresenaepersistnciadecompostosdeadiocomoDNAapenasum dosfactoresdoprocessocomplexodedesenvolvimentodocancro

Casarett and Doull's Toxicology:The BasicScience of Poisons (2001) (CurtisD.Klaassen,ed.),Cap.8,McGrawHill,New York. Carcinognese qumica

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ReparaodoDNAecarcinognesequmica

Casarett and Doull's Toxicology: The BasicScience of Poisons (2001)(CurtisD.Klaassen,ed.), Cap.8,McGrawHill,New York.

Bioqumica Toxicolgica

ReparaodoDNAecarcinognesequmica
Tipos de reparao do DNA 1. Inverso directa do dano ao DNA
Alquiltransferases

2. Reparao por exciso de bases (BER)

Glicosilase e AP endonuclease

3. Reparao por exciso de nucleticos (NER)

Reparao T-T, C-C, C-T Reparao de compostos de adio volumosos

4. Reparao de quebras de cadeias dupla

Recombinao homloga Juno de pontas de DNA no-homlogas

5 Reparao de emparelhamento errado (MMR) 5.

Reparao da desaminao da 5-metilcitosina Reparao de emparelhamentos errados no DNA devidos a reparao deficiente, etc.
AdaptadodeCasarett and Doull's Toxicology:The BasicScience of Poisons (2001)(CurtisD.Klaassen,ed.),Cap.8,McGrawHill,New York.

Bioqumica Toxicolgica

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ReparaodoDNAecarcinognesequmica

Casarett and Doull's Toxicology:The BasicScience of Poisons (2001) (CurtisD.Klaassen,ed.),Cap.8,McGrawHill,New York.

Bioqumica Toxicolgica

Acarcinognesetemumperododeinduo
Cancer Risk and Aging
400 Number r of Cancer Cases (p per 100,000 people)

300

200 Breast Colon 0 20 40 60 80 Age of Person (in years)

R

100

Carcinognese qumica

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Acarcinognese multifsica
1 1. 2. 3. 4. 5. Tempo
= aplicao do iniciador = aplicao do promotor

No h tumores Tumores Tumores No h tumores No h tumores

Beremblum & Shubik, 1947

Carcinognese qumica

Iniciao epromoo na carcinognese

Carcinognese qumica

19

Acarcinognesemultifsica

initiation

promotion

conversion

progression

Kufe et al Cancer Medicine 6, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=cmed6.chapter.4989

Carcinognese qumica

Caractersticasmorfolgicasebiolgicasduranteas diversasfasesdacarcinognesequmica

Iniciao

Irreversvel. Ocorrncia espontnea em clulas viveis A curva doseresposta no exibe limiar facilmente mensurvel A potncia relativa dos iniciadores depende da quantificao das leses prneoplsicas aps um perodo definido de promoo

Carcinognese qumica

20

Caractersticasmorfolgicasebiolgicasduranteas diversasfasesdacarcinognesequmica

Promoo

Reversvel tanto ao nvel da expresso gnica como ao nvel celular A populao de clulas em promoo depende da administrao continuada de um agente promotor A eficincia sensvel ao envelhecimento e a factores da dieta e hormonais. Os agentes promotores endgenos podem afectar a promoo espontnea A curva doseresposta exibe limiar e efeito mximo. A potncia relativa dos promotores medida pela sua eficcia em provocar a expanso da populao de clulas iniciadas.

Carcinognese qumica

Caractersticasmorfolgicasebiolgicasduranteas diversasfasesdacarcinognesequmica

Progresso

Irreversvel. Alterao morfologicamente discernvel na estrutura genmica celular devido a instabilidade do criotipo O crescimento de clulas alteradas sensvel a factores ambientais durante o perodo inicial desta fase. Observamse neoplasmas benignos ou malignos nesta fase Os agentes progressores actuam para levar para esta fase as clulas que sofreram promoo.

Carcinognese qumica

21

Classificao doscarcinogneos qumicos em relao sua aco nas fases da carcinognese

Iniciador Carcinogneo incompleto. Um agente apenas capaz de iniciar as clulas Um agente capaz de causar a expanso reversvel de clones de clulas iniciadas Um agente capaz de converter uma clula iniciada ou uma clula na fase de promoo numa clula potencialmente maligna Um agente possuindo a capacidade de induzir cancro em clulas normais, geralmente possuindo as propriedades dos agentes iniciadores, promotores e progressores
Carcinognese qumica

Promotor

Progressor

Carcinogneo completo

Estruturasdealgunsagentespromotores

Carcinognese qumica

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Mecanismoscelularesemolecularesdasfases dacarcinognese

Iniciao

Resultadeumamutaosimplesdeumoumaisgenescelularesque controlam t l vias i regulatrias l t i importantes i t t da d clula l l resultadoaumentoselectivofuncionaldasviasdetransduodesinal induzidasnaclulasiniciadaenasuadescendnciaatravsdaexposio contnuaaoagentepromotor Resultadaevoluocontnuadeumcariotipoinstvel

Promoo

Progresso

Carcinogneos: Carcinogneos :

Efeitosgenotxicose, Efeitosnogenotxicos

Carcinognese qumica

Iniciao:Carcinogneosgenotxicos

Carcinognese qumica

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Genesimplicadosnaneoplasia

Carcinognese qumica

Protooncogeneseocrescimentocelularnormal
Normal Growth-Control Pathway
Growth factor Receptor Signaling enzymes Transcription factors C ll nucleus Cell l DNA

Cell proliferation
R

Carcinognese qumica

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Oncogenessoformasmutantesdeprotooncogenes
Inactive growth factor receptor Inactive intracellular signaling protein

Signaling protein from active oncogene Activated gene regulatory protein

Transcription

Cell proliferation driven by internal oncogene signaling

Carcinognese qumica

Osgenessupressores detumores actuam como um travo na diviso ecrescimento celular

Tumor Suppressor Gene Proteins Growth factor Receptor

Signaling enzymes C ll nucleus Cell l

Transcription factors DNA

Cell proliferation
R

Carcinognese qumica

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Aapoptosedesencadeadapelap53uma protenasupressoradetumores
p53 protein

Normal cell

Excessive DNA damage

Cell suicide (Apoptosis)

Carcinognese qumica

Cooperaoentreprotooncogenesegenes supressoresdetumores

Bioqumica Toxicolgica

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Promoo:Carcinogneosnogenotxicos

Aumentodaproliferaocelular Induodosenzimasquemetabolizamxenobiticos Alteraesdaexpressognica Diminuiodaapoptose Activaodereceptores Stress oxidativo ???

Carcinognese qumica

Progressores

Rupturadoaparelhomittico Alterao nafuno dostelmeros HipometilaodoDNA RecombinaodoDNA Amplificaodegenes Transposiodegenes

Carcinognese qumica

27

Asclulasneoplsicas adquiremdeterminadas caractersticas

Hanahan & Weinberg (2000) Cell, 100, 5770.

Carcinognese qumica

Comosedeterminaseumcomposto potencialmentecarcinogneo carcinogneo? ?

Figure 1 Proportion of cancer deaths attributed to non-genetic factors.

Colditz GA et al. (2006) Epidemiologyidentifying the causes and preventability of cancer? Nat. Rev. Cancer. 7: 29 doi:10.1038/nrc1784

Carcinognese qumica

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Identificao depotenciais agentes carcinogneos

Dadosepidemiolgicos

Vantagens

Obtmseainformao em humanos Obtmseassociaes relevantes s exposies na vida real

Desvantagens

Podem sermuito caros Falta decontrolos adequados Muitas variveis,asquais podem confundir Grandevariabilidadebiolgica
Carcinognese qumica

Identificaodepotenciaisagentescarcinogneos Estudosin vivo ein vitro

MTODOS PERODO DE TEMPO

Curto Prazo Ensaios de mutagnese Transformao em cultura celular Mdio Prazo Anlise qualitativa e quantitativa da pr-neoplasia Longo Termo Biosensaio crnico em animais

Diversas semanas 1-3 meses 2-8 meses

18-24 meses

Casarett andDoull's Toxicology:The BasicScienceofPoisons.(2001)Sixth Edition,(CurtisD.Klaassen.,ed.), McGrawHill:NewYork.

Carcinognese qumica

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Identificao depotenciais agentes carcinogneos

Bioensaios animais Ex:bioensaio emroedoresdurantedoisanos

Exposiesrepetidas Estudodecarcinognese ououtratoxicidadecrnica Nanimais:50x2x2x4=800

2+espcies Ambosossexos 3ou4doses:0,9MTD,MTD/2,0,10,25MTDecontrolo 50animaisporgrupodeespcie/gnero/dose

MTD=dosemximatolerada:dosequelimitaocrescimentodopeso corporalem10%numestudosubcrnico de90dias

Carcinognese qumica

Limitaes dosbioensaios paraoestudode

efeitoscarcinognicos

Casarett andDoull's Toxicology:The BasicScienceofPoisons.(2001)Sixth Edition,(CurtisD.Klaassen.,ed.), McGrawHill:NewYork York.

razes estatsticas levam a que os animais sejam testados a doses superiores quelas a que os humanos so expostos
Carcinognese qumica

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Casarett andDoull's Toxicology:TheBasic ScienceofPoisons.(2001)SixthEdition,(Curtis D.Klaassen.,ed.),McGrawHill:NewYork.

Carcinognese qumica

Identificaodepotenciaisagentescarcinogneos

Testesin vitro ededuraocurta

Ex: Testesdemutaobacterianain vitro (testedeAmes) Pinturadepeleemmurganhos Ensaiosdefoci alteradosnofgadoin vivo

Relaesestrutura/actividade
Ex:compostoscomogrupoNnitroso oucontendoaminas aromticas

Carcinognese qumica

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Identificaodepotenciaisagentescarcinogneos

TestedeAmes

Carcinognese qumica

Identificaodepotenciaisagentescarcinogneos

TestedeAmes

Carcinognese qumica

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Identificao depotenciais agentes carcinogneos

Testesdemdioprazo

Casarett andDoull's Toxicology:TheBasicScienceofPoisons.(2001)SixthEdition,(Curtis D.Klaassen.,ed.),McGrawHill:NewYork.

Carcinognese qumica

Determinaodopotencialcarcinognico
Oproblemadaextrapolao

Carcinognese qumica

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Curvadoseresposta
Doselimiar

NOAEL (NoObserved Adverse Effect Level Level) )=Nveldeefeito adversonoobservado. Dose maisaltaexperimentalondeno seobservaefeitoadverso LOAEL (Lowest AdverseObserved Effect Level Level) )=Nvelmnimode efeitoadversoobservado.Dose maisbaixaexperimentalondese observaefeitoadverso

Carcinognese qumica

Nosestudosdecarcinogneos nemsempreseobserva aexistnciadedoselimiarnacurvadoseresposta

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Carcinognese qumica

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Aproximaesparacurvasdoserespostasemlimiares

Casarett andDoull's Toxicology:The BasicScienceofPoisons.(2001)Sixth Edition,(CurtisD.Klaassen.,ed.), McGrawHill:NewYork.

Carcinognese qumica

Determinaodopotencialcarcinognico
Oproblemadadoseresposta

Carcinognese qumica

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Determinaodopotencialcarcinognico

TD50 (potncia carcinognica) de um qumico definida como a dose (mg/kg massa corporal/dia) que, quando administrada cronicamente durante um perodo padro, diminui em metade a probabilidade de um animal permanecer sem qualquer neoplasia

Carcinognese qumica

Carcinognese qumicaemhumanos

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Carcinognese qumica

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Carcinognesequmicaemhumanoseestilode vida

Casarett and Doull's Toxicology:The BasicScience of Poisons (2001) (CurtisD.Klaassen,ed.),Cap.8,McGrawHill,New York. Carcinognese qumica

Carcinognesequmicaemhumanoseestilode vida

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Carcinognese qumica

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Carcinognesequmicaemhumanoseocupao

Carcinognese qumica

Variaesinterindividuaisnometabolismode carcinogneos qumicosemhumanos

Noonesupposesthatalltheindividualsofthesamespeciesarecastinthe verysamemould.Theseindividualdifferencesarehighlyimportantforus...
TheOriginofSpecies CharlesDarwin,1859

Carcinognese qumica

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Variaesinterindividuaisnometabolismo decarcinogneos qumicosemhumanos

Enzima
CYP1A1 da placenta humana

Observaes
Hidroxilao de hidrocarbonetos policclicos aromticos Variao de cerca de 1000 x Variedade allica do CYP1A1 altamente indutvel nos humanos Actividade polimrfica: hidroxilao alta e baixa Hidroxilao da debrisoquina e nitrosaminas Actividade varia vrios milhares de vezes O polimorfismo de N-acetilao controlado por dois alelos autossmicos num nico locus em que acetilao q rpida p o trao dominante e acetilao lenta o trao recessivo O GST s encontrado em metade da populao branca adulta. codificado no locus GSTM1 que tem trs alelos: GSTM1a (que codifica o GST ), GSTM1b (que codifica o GST ) e o GSTM1-0 O hGSTT1-1 dos eritrcitos humanos est ausente em 25-40% da populao
Carcinognese qumica

CYP2D6

N-acetilase

hGSTM1a-1a (GST )

hGSTT1-1 (GST )

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