Inmunologa TEMA 1. ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE 1.1. Introduccin. Inmunidad y tolerancia.

1.2.1. rganos linfoides primarios (centrales). Se consideran rganos linfoides primarios aquellos en los que se originan y maduran las clulas del sistema inmune.
MDULA SEA. Los linfocitos proceden de la clula hematopoytica pluripotencial (CHP), las CHP son de origen mesodrmico y aparecen inicialmente en el saco vitelino del embrin para luego trasladarse al hgado (6 semana) y ms tarde (a partir del 5 mes) a la mdula sea, rgano hematopoytico fundamental para el resto de la vida. Los linfocitos que maduran (se diferencian) en la mdula sea se denominan linfocitos B (del ingls: Bone marrow) y estn especializados en la produccin de anticuerpos. El microambiente de la mdula sea que determina la maduracin de los linfocitos B no se conoce con precisin, consiste en la liberacin de factores solubles (como la IL-7) y estimulaciones yuxtacrinas que llevan a cabo las clulas del estroma medular. Tambin es muy importante la interaccin de las clulas inmaduras con protenas de la matriz extracelular. TIMO. Es un rgano linfoepitelial, de forma bilobulada, imprescindible para la adquisicin de la inmunocompetencia de los linfocitos T durante los primeros aos de la vida. El perodo clave de este proceso lo constituira el desarrollo ontognico, ya que la extirpacin del timo a un adulto (o al nal de la adolescencia, con el desarrollo del sistema inmunitario completo) no implica un dcit inmunitario. El rgano deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la 3 y 4 bolsas farngeas, y es el primer rgano linfoide que aparece. El tamao del timo aumenta a lo largo de la vida fetal y postnatal hasta alrededor de la pubertad, momento a partir del cual empieza a involucionar. En el adulto la produccin y maduracin de los linfocitos T tiene lugar en la mdula.

La Inmunologa es la ciencia encargada del estudio del Sistema Inmune (SI) y las patologas con l relacionadas. El sistema inmune es el encargado de proteger al individuo de las agresiones de otros seres vivos procedentes del medio ambiente exterior (microorganismos, helmintos, etc.) o del propio medio interno (clulas neoplsicas). El SI, en vez de ser una estructura integrada por rganos y aparatos, ms bien, de una red de clulas distribuidas por todo el organismo, intercomunicadas y perfectamente coordinadas. Estas clulas tienen una gran movilidad y pueden localizarse en la sangre o situarse en rganos, como el ganglio, en tejidos, como la pulpa blanca del bazo, o bien encontrarse dispersas en el seno de tejidos pertenecientes a otros rganos o aparatos, como los linfocitos localizados en el tejido conjuntivo. Funcionalmente, el sistema inmune est integrado por dos grandes sistemas o mecanismos defensivos frente a los agentes extraos virtualmente patgenos: la inmunidad natural y la respuesta Inmune.

Inmunidad natural o inespecfica. Sus componentes estn siempre presentes y dispuestos para actuar inmediatamente sin requerir tiempo de latencia para el desencadenamiento de las acciones defensivas. La inmunidad natural carece de especicidad y de memoria. En otras palabras, sus respuestas son estereotipadas, con independencia de la naturaleza del antgeno, y no registran un aumento de ecacia en sucesivas exposiciones al mismo. La inmunidad natural est constituida por est formada por: Las barreras epiteliales, Inmunidad natural celular: fagocitos (monocitos-macrfagos y leucocitos PMN) y clulas agresoras naturales (clulas Natural Killer o LGL) (MIR 01-02 F, 205). Inmunidad natural humorales: lisozima, complemento e interferones. Inmunidad especfica. Tambin conocida como respuesta inmune (RI), es mucho ms compleja que la inespecca, se caracteriza por: adaptabilidad al antgeno, especicidad y memoria. Tras la entrada de un germen, por primera vez, en el organismo se desarrolla una respuesta inmune primaria. Dicha respuesta se puede estructurar en tres etapas: Reconocimiento del antgeno. Perodo de latencia, dura varios das, en los que los linfocitos especcos amplican su nmero (expansin clonal), a la vez que se diferencian en clulas efectoras. Respuesta efectora, consiste en. - Secrecin de anticuerpos especcos. - Desarrollo de actividad citoltica especca. - Liberacin de factores que activan las clulas fagocticas. - Adquisicin de memoria inmunitaria. Tolerancia. Los linfocitos, a lo largo de su desarrollo, deben aprender a no desarrollar ninguna respuesta frente a los componentes del propio organismo; si no ocurriese as, resultaran daados los propios tejidos del husped (enfermedades autoinmunes). A esta ausencia de respuesta a antgenos propios se la conoce como estado de tolerancia.

1.2.2. rganos linfoides secundarios. Son los rganos donde los linfocitos ya maduros, e inmunolgicamente competentes, toman contacto con los antgenos y donde se producen las respuestas inmunitarias frente a los estmulos antignicos. Bsicamente, existen tres tipos de rganos linfoides secundarios, los ganglios linfticos, el bazo y las placas de Peyer. El funcionamiento de los tres es similar, distinguindose bsicamente por la procedencia de los antgenos que penetran en ellos y que provienen, respectivamente de: 1) Linfa (medio extracelular de los tejidos) en el caso de los ganglios linfticos. 2) Sangre en el caso del bazo 3) Luz intestinal en el caso de las placas de Peyer

1.2

rganos del sistema inmune.

Los linfocitos son las principales clulas responsables de la respuesta inmunitaria, estn distribuidos por todo el organismo en rganos bien delimitados, o en forma de acumulaciones difusas; al conjunto de los tejidos y rganos que los contienen se le denomina sistema linftico. Los rganos linfoides estn en intercomunicacin continua gracias al trnsito, desde unos a otros, de los propios linfocitos a travs de las circulaciones sangunea y linftica. Los rganos linfoides se dividen en dos grandes categoras:

Figura 1.

reas funcionales del ganglio linftico.

GANGLIOS LINFTICOS. Tienen una forma similar a la del rin, con un una longitud y grosor, respectivamente, inferiores a 1 y 0,5 cm, en condiciones siolgicas.

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Cuando se desencadena una respuesta, el tamao aumenta. Histolgicamente se distinguen tres zonas. - Corteza, donde se localizan los linfocitos B formando los folculos linfoides primarios y secundarios (son los que tienen centro germinal). - Paracorteza, poblada por linfocitos T dispuestos de manera difusa. - Mdula. Contiene linfocitos B y T. Los cordones medulares, que parten de la paracorteza como prolongaciones de tejido linfoide en la mdula, contienen la mayor parte de las clulas plasmticas que existen en el ganglio. Los linfocitos T son la poblacin linfocitaria mayoritaria en el ganglio, considerado en conjunto. TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A LAS MUCOSAS (TLAM). En la submucosa de los principales puntos de posible entrada de microorganismos, se sitan agregados de tejido linfoide, difusos en la lmina propia y o en ndulos como las amgdalas y adenoides (en la nasofaringe) o las placas de Peyer (en el intestino). Tambin existen linfocitos intraepiteliales, situados entre las clulas del epitelio, por encima de la membrana basal. El TLAM desempea un papel importante en la respuesta inmunitaria local de la supercie de las mucosas. BAZO. El bazo es donde se eliminan los hemates envejecidos (pulpa roja), pero adems es un rgano linfoide secundario (pulpa blanca), y en situaciones extremas puede producir hematopoyesis extramedular. El tejido linfoide se organiza alrededor de las arteriolas a modo de manguitos (tejido linfoide periarteriolar), contiene reas de linfocitos T y B, siendo los linfocitos B los mayoritarios. Adems de linfocitos, en el bazo existen clulas de estirpe macrofgica que fagocitan los hemates viejos y las bacterias que pudieran llegar por la circulacin. El bazo carece de vasos linfticos, por lo que los linfocitos que circulen por l slo pueden entrar por la arteria esplnica y salir por la vena del mismo a la circulacin portal. (MIR 95-96F, 94). La secuencia de aminocidos de la cadena pesada es la que determina la clase y la subclase de la IG. Existen cinco clases bsicas de cadenas pesadas, que se designan con la letra minscula griega homloga de la latina con la que se nombra la molcula de IG completa: gamma (IgG), alfa (IgA), mu (IgM), delta (IgD) y psilon (IgE). A su vez existen cuatro subclases de cadena gamma y dos de alfa. Slo existen dos tipos de cadenas ligeras: kappa y lambda, las IG con cadenas ligeras kappa predominan sobre las de tipo lambda, en una proporcin aproximada de 2:1. En una inmunoglobulina determinada, las dos cadenas ligeras son siempre idnticas (MIR 00-01, 204). Cada cadena ligera est unida a una de las pesadas mediante enlaces disulfuro, y las pesadas tambin estn unidas entre s por puentes disulfuro. Las cadenas de las IG, tanto pesadas como ligeras, presentan una parte o regin variable (V) en el extremo aminoterminal y otra constante (C) en la porcin carboxiterminal. Se nombran como VL y CL para las cadenas ligeras (L de Ligera) y VH y CH para las cadenas pesadas (H viene de Heavy, pesado en ingls).

TEMA 2. INMUNOGLOBULINAS Y OTRAS MOLCULAS DEL SISTEMA INMUNE 2.1. Estructura y funcin de las inmunoglobulinas.
Figura 2. Dominios de las inmunoglobulinas.

Los anticuerpos son glucoprotenas sintetizadas por los linfocitos B y clulas plasmticas en respuesta al estmulo antignico. Su caracterstica fundamental es que tienen la propiedad de unirse especcamente al antgeno que indujo su formacin. Se les denomina inmunoglobulinas (IG) porque son protenas formadas por grupos globulares y son capaces de transferir pasivamente la inmunidad al administrarse a otro individuo. Existen cinco clases bsicas de IG que, agrupadas de mayor a menor concentracin en el suero de un adulto normal, son: IgG, IgA, IgM, IgD y IgE (palabra nemotcnica GAMDE). La frecuencia de una determinada clase de IG en los mielomas es directamente proporcional a la concentracin de dicha IG en suero, es decir, siguen tambin la regla GAMDE y los ms frecuentes son los IgG. La arquitectura molecular de todas las IG obedece a un patrn bsico, pero su movilidad electrofortica es bastante heterognea, especialmente la de la IgG. ESTRUCTURA DE LAS INMUNOGLOBULINAS. Nos referiremos, como modelo bsico, a la molcula de IgG. Luego se vern las diferencias con las otras clases. Se trata de un tetrmero (4 cadenas peptdicas) formado por dos cadenas pesadas H idnticas (de Heavy=pesado en ingls) y dos cadenas ligeras L, tambin idnticas, que se ensamblan adoptando una conguracin espacial en forma de Y. Las cadenas H (pesadas) tienen una longitud mayor (450 Aa) que las L (214 Aa), con unos PM de 50.000 y 22.000, respectivamente.

DISECCION ENZIMTICA DE IG. Con papana se obtienen 3 fragmentos. - Dos idnticos llamados Fab; cada fragmento Fab contiene la zona de la molcula responsable de la unin al antgeno (Fraccin AntiBody) (MIR 99-00,248). Un Fab est constituido por la mitad aminoterminal de una cadena pesada unida a la cadena ligera. - Un fragmento Fc (Fraccin Cristalizable), formado por las dos mitades carboxiterminales de las cadenas pesadas.

Figura 3.

Diseccin enzimtica de inmunoglobulina G.

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Con pepsina se consigue un fragmento bivalente (que reconoce dos antgenos), llamado F(ab)2 (fraccin Fab doble) y dos pptidos grandes llamados pFc, as como pequeos fragmentos peptdicos que derivan de la zona de la molcula situada entre F(ab)2 y pFc. FUNCIONES DE LAS IG. 1) Unin especca con el antgeno. Reside en el fragmento Fab, en una hendidura que se forma en la conjuncin de las regiones VH y VL, es decir, los dominios variables de las cadenas ligera y pesada. El grado de complementariedad para el antgeno (Ag) que presenta esta hendidura es lo que determina la especicidad del anticuerpo. Dentro de las regiones VH y VL existen 3 regiones hipervariables (HR 1, 2 y 3), que son las que forman las paredes del sitio de combinacin con el antgeno y determinan su complementariedad para ste. 2) Funciones efectoras. Mediadas por los dominios constantes de las cadenas pesadas, concretamente CH2 y CH3 (regin Fc). Las ms importantes son: Activacin del complemento. Unin a los receptores para el Fc de las clulas fagocticas, con lo que facilita la fagocitosis. Unin a los receptores para el Fc de los mastocitos y baslos. Capacidad de atravesar membranas del organismo, como la placenta. Las distintas clases y subclases de Ig presentan variaciones en su capacidad de desarrollar dichas funciones. Tabla 1. Clases de inmunoglobulinas.

Propiedades de las subclases de IgG. IgM. La forma secretada es un pentmero de la estructura en Y comn a todas las IG. Tambin existe como protena de membrana en los linfocitos B, donde se expresa como monmero, asociada a otras protenas, en el receptor de la clula B. Cada uno de los cinco monmeros de la forma secretada se mantienen unidos gracias a puentes disulfuro intermonmeros situados en el dominio CH3. La polimerizacin est determinada por la cadena J, pptido de 15.000 Dalton que es sintetizado por las propias clulas secretoras de anticuerpos y que se une covalentemente a travs de un puente disulfuro a la cadena . El carcter pentamrico conere a los anticuerpos de clase IgM una gran eciencia para activar el complemento y para aglutinar los antgenos particulados, que lgicamente son, al menos, cinco veces ms potentes que una forma monomrica. Como desventaja, por su gran peso molecular, la IgM no difunde fuera de los vasos, es exclusivamente intravascular. En la cirrosis biliar primaria se encuentran elevados los niveles sricos de IgM monomrica.
Tabla 2. Subclases de inmunoglobulinas G.

20
+
+
+
23

6
++ +
++ +
++ +
7

4
++ +
23

70
+++
+++
+++
23

20 0
6
-

12 0
5
-

3
3
-

0,05
2
-

1200
23
+

+++

+
+

+
++ +

+ ++
+

?
?

?
?

+ ++

++ +

+ ++

2.2.

Clases de inmunoglobulinas.

IgG es la IG predominante en el suero y en el espacio extravascular, difunde muy bien a travs de las membranas y es tambin la que predomina en las secreciones internas. Es la nica IG que atraviesa la placenta: la IgG procedente de la madre es la principal inmunoglobulina del feto y recin nacido, y persiste en la circulacin del nio durante los primeros 6-8 meses de vida. (MIR 01-02, 241; MIR 95-96F, 137). Existen 4 subclases, denominadas IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, cuya proporcin respecto del total de IgG srica es 70, 20, 6 y 4% respectivamente, es decir, son tanto ms abundantes cuanto menor es el nmero de su subtipo.

IgA. Est presente en suero y secreciones. Es la IG predominante en las secreciones externas: tubo digestivo, rbol traqueobronquial, nasofaringe, leche y calostro, saliva, lgrimas, bilis y ujo vaginal, donde acta localmente neutralizando posibles patgenos. La IgA srica es en su mayor parte monomrica (ms del 80%). Existen dos subclases de IgA: IgA1 e IgA2. La IgA2 constituye slo el 10% de la IgA srica, mientras que en las secreciones es algo superior al 50%. La mayor parte de la IgA de las secreciones es dimrica, est formada por dos molculas de IgA unidas covalentemente (puente disulfuro) con la cadena J y con un polipptido conocido por componente secretor (CS). Esta ltima unin generalmente no incluye enlaces covalentes. El CS es sintetizado por las clulas epiteliales y aparece expuesto en el polo basal de la membrana de stas, donde acta como un receptor de gran afinidad para el dmero de IgA. Una vez secretada al lquido intersticial, la IgA dimrica se une al receptor para inmunoglobulinas de la membrana de las clulas epiteliales, el dmero IgA-receptor es endocitado y transportado hacia la parte apical de la membrana celular, pasa a la luz del epitelio, donde el receptor es escindido quedando un fragmento unido a la IgA, que a partir de ahora se llama componente secretor, y el otro en la membrana celular. La unin del CS a la IgA confiere una mayor resistencia al ataque de enzimas proteolticas presentes en el medio extracelular, al cubrir zonas sensibles a dicho ataque, como la regin bisagra, lo que permite que los anticuerpos de clase IgA puedan actuar en las secreciones y proteger las mucosas, impidiendo o bloqueando la adhesin de los microorganismos. Algunos autores sostienen que la IgA tambin puede actuar como una barrera contra alergenos alimentarios. IgD. Su concentracin srica es muy baja en los sujetos normales. Los linfocitos B, cuando alcanzan el estadio de plena madurez inmunolgica, coexpresan IgD de membrana junto con IgM; se sugiere que el papel siolgico de la IgD reside, sobre todo, en actuar como receptor de los linfocitos B para el antgeno.

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IgE. La concentracin srica de IgE es muy pequea en sujetos normales. Se caracteriza por su capacidad para unirse a los baslos y mastocitos, a travs de receptores de gran anidad que estas clulas poseen para su extremo Fc. El entrecruzamiento ligado de las molculas de IgE jadas a dichos receptores, producido por un antgeno polivalente, transduce una seal que provoca la degranulacin inmediata de los baslos y mastocitos con liberacin masiva de sustancias vasoactivas y diversos mediadores inamatorios. La funcin siolgica de este tipo de reaccin es la de actuar frente a las infestaciones por helmintos, facilitando su destruccin y expulsin. En las sociedades occidentales es ms conocida por su implicaciones patolgicas en las reacciones de hipersensibilidad tipo I. Algunos de los miembros del clon experimentan el cambio de clase de la Ig pasando a secretar IgG o IgA en lugar de IgM, pero conservando la misma regin VH-VL propia de dicho clon, es decir, la misma especicidad de reconocimiento del antgeno. El mecanismo gentico de base es una reordenacin en la que intervienen las regiones S (Switch=Conmutador) que existen delante de cada gen C. Exclusin isotpica. Una misma clula B y su clon (clulas derivadas de una misma clula progenitora por divisin celular) slo expresan cadenas ligeras kappa o lambda y jams ambos tipos simultneamente. Exclusin allica. Una clula B slo expresa los genes de las cadenas pesadas y ligeras de uno de los alelos de los cromosomas homlogos (el materno o el paterno), el otro jams ser expresado por esa clula.

TEMA 3. CLULAS DEL SISTEMA INMUNE.

Linfocitos. Los linfocitos son las clulas inmunocompetentes, es decir, las que responden con especicidad y memoria frente al estmulo antignico. En reposo, son clulas pequeas, redondas (dimetro 7-8 m) de muy escaso citoplasma. Se han identicado tres clases de linfocitos: B, T y NK. La tasa de renovacin linfocitaria es muy elevada: se calcula que cada da se producen 109 linfocitos en los rganos linfoides primarios y que diariamente se renueva el 2% de los linfocitos. En un organismo humano normal existen alrededor de 1012 clulas linfoides. Los linfocitos mejor conocidos son los B y T. Reconocen antgenos especcos, y tras el estmulo antignico desarrollan una serie de transformaciones (activacin) que consisten en un proceso de proliferacin (expansin clonal) y diferenciacin a clulas efectoras.

3.1.
Figura 4. Antgeno y epitopos.

Linfocitos T.

2.3.

Antgenos, Idiotipos y epitopos.

Antgeno. Es una molcula que, al ser introducida en un individuo, desencadena una respuesta inmune frente a ella. Generalmente un antgeno es, a su vez, inmungeno, es decir, capaz de despertar per se la respuesta inmune frente a l mismo. Epitopo. Es la regin concreta de un antgeno donde se une el anticuerpo (entre 15 y 20 aminocidos). Un antgeno suele tener varios epitopos distintos. El conjunto de todos los epitopos constituye una fraccin muy minoritaria de la estructura del antgeno. A los eptopos tambin se les llama determinantes antignicos. Haptenos. Son sustancias qumicamente denidas de poco peso molecular, que por s solas no son inmungenas, pero que pueden comportarse como inmungenas si se unen covalentemente a otra molcula ms grande (portador o carrier), por lo que algunos autores los denominan antgenos incompletos. Idiotipo. Es el conjunto de determinantes antignicos situados en las regiones variables de las cadenas pesada y ligera de una IG, dicho de un modo ms simple, es la zona que determina su actividad anticuerpo. Isotipos son los distintos tipos de inmunoglobulinas frente a los que se pueden formar por combinacin de las diferentes cadenas pesadas y ligeras, es decir, las distintas clases (G, M, A, D y E) y subclases (G1,G2, etc.) de inmunoglobulinas.

Se pueden distinguir cuatro rasgos generales que diferencian la biologa de los linfocitos T respecto de los otros linfocitos Se desarrollan en el timo, a partir de los progenitores linfoides derivados de la CHP . Se les denomina T por originarse en Timo (los B lo hacen en la mdula sea). Poseen el receptor de la clula T (RCT), es una molcula de reconocimiento especca para cada antgeno, como las inmunoglobulinas, pero slo est presente en la membrana y no es liberado al medio extracelular en respuesta al antgeno (lo veremos luego con ms detenimiento). Presentan heterogeneidad funcional. Existen linfocitos T reguladores, colaboradores y citotxicos. Estn sujetos a la restriccin histocompatible. El RCT slo reconoce al antgeno cuando ste es presentado, formando un complejo con las molculas del CPH (Complejo Principal de Histocompatibilidad), bien de clase I o de clase II, propias del individuo en cuyo timo se desarrollan; este condicionamiento del reconocimiento del antgeno a su asociacin con las molculas del CPH (molculas HLA) se conoce como restriccin histocompatible o restriccin por el CPH (MIR 03-04, 32; MIR 99-00, 250). Una caracterstica del fenmeno de la restriccin por el CPH es la alorreactividad: una gran proporcin de los linfocitos T de un individuo son capaces de reconocer las molculas del CPH de otro individuo de su misma especie (antignicamente distintas de las suyas) sin que medie inmunizacin previa. El linfocito nota la diferencia con las molculas CPH propias, e interpreta que se trata de su propio CPH, que lleva incorporado un pptido antignico.

2.5.

Cambio de clase de inmunoglobulina.

Los linfocitos B maduros con IgM e IgD de membrana, al diferenciarse, dejan de expresar IgD y las clulas plasmticas pasan a sintetizar la misma IgM que antes se expresaba en la membrana pero ahora en forma de molcula de secrecin (sin la porcin de aa transmembrana).

El receptor de la clula T (RCT). El RCT (TCR en terminologa anglosajona) es bastante similar, bioqumica, funcional y genticamente, a las inmunoglobulinas. Son molculas que varan en su composicin qumica para adaptarse a antgenos concretos y unindose de modo especco, no obstante son

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molculas totalmente distintas, codicadas por genes diferentes. El RCT es un heterodmero compuesto por dos cadenas polipeptdicas distintas unidas por un enlace disulfuro; siempre se presenta como una molcula integral de la membrana plasmtica del linfocito T (no existen formas solubles), es decir, tiene una porcin extracelular, otra transmembrana y una cola intracitoplsmica. El 95 % de los linfocitos de sangre perifrica tienen el RCT tipo 2 (RCT-2), formado por una cadena alfa y otra beta, (linfocitos T alfa beta). Menos del 5% de linfocitos T expresan el RCT-1, formado por cadenas gamma y delta, y se les denomina linfocitos T gamma-delta. No tienen CD4 ni CD8 y no se sabe con exactitud cul es su funcin ni cmo funciona el propio receptor. El porcentaje de T gamma-delta es superior en los linfocitos intraepiteliales, por lo que se supone juegan un gran papel en la defensa de mucosas. La estructura molecular y la organizacin y el reordenamiento de los genes que codican las cadenas del RCT son bastante similares a los de las IG, las cadenas alfa y gamma son muy parecidas genticamente a las cadenas ligeras, slo tienen genes V y J. Las beta y delta poseen genes V, D y J, como las cadenas pesadas. El RCT reconoce un fragmento peptdico del antgeno unido a las molculas del CPH. Asociado al dmero RCT se encuentra un complejo de molculas encabezado por CD3, el cual est involucrado en la transmisin de la seal de activacin a travs de la membrana plasmtica (transduccin) y es un marcador caracterstico del linfocito T. Solo podr activarse una clula T si ambas seales (TCR-CD3 y CD28) estn presentes (MIR 01-02, 245; MIR 01-02, 242). DIFERENCIACIN DE LOS LINFOCITOS T. La maduracin de los linfocitos T se produce en el timo en el nio y adolescente. En el adulto, dicho rgano se va atrofiando y los linfocitos T maduran en mdula sea. Los linfocitos T inmaduros reciben el nombre de timocitos y, segn el estadio de diferenciacin, se pueden subdividir en tres grandes subpoblaciones cuyo estudio es de gran inters para comprender las leucemias de clulas T: Pretimocitos. Son los progenitores linfoides derivados de la CHP de la mdula sea. No expresan CD4 ni CD8 (dobles negativos). Timocitos comunes. Se caracterizan por la expresin de CD4 y CD8 (dobles positivos). Timocitos tardos, caracterizados por expresar RCT con abundancia y adems una u otra de las molculas CD4 CD8 (nunca dobles positivos o negativos). Sus caractersticas funcionales y los marcadores de supercie son indistinguibles de los linfocitos T maduros de la periferia. SELECCIN DE LOS LINFOCITOS T. La seleccin est determinada por la interaccin entre el RCT que adquieren los timocitos en desarrollo y las molculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) expresadas por las clulas del estroma tmico: Seleccin positiva. Los timocitos con un RCT que reconozcan las molculas del CPH son seleccionados. El resto son eliminados (apoptosis, muerte celular programada). Los timocitos que no reconocen el CPH tampoco seran capaces de reconocer el sistema HLA-pptido antignico, por lo que jams podran llegar a activarse, es decir, son eliminados porque nunca van a ser tiles al organismo. Seleccin negativa. Los timocitos cuyo RCT tiene una muy alta anidad por las molculas del CPH que llevan pptidos endgenos (autoantgenos) son eliminados porque, si saliesen del timo, se comportaran como linfocitos autoinmunes. Los timocitos capaces de interaccionar con las molculas CPH de clase II se convierten en linfocitos T CD4 y los que lo hacen con CPH de clase I en linfocitos T CD8. La principal diferencia entre los linfocitos T CD4+ y los CD8+ es la clase de CPH que son capaces de reconocer. Existen linfocitos, tanto T4 como T8, colaboradores, supresores y citotxicos. FENOTIPO DE LOS LINFOCITOS T ADULTOS. Los linfocitos T de la periferia se caracterizan fenotpicamente por expresar las siguientes molculas de supercie: RCT, CD2 (es la responsable de la formacin de rosetas con hemates de carnero), CD3, receptor para las lectinas tohemaglutinina y concanavalina A (mitgenos) y adems uno de los siguientes (pero no los dos): CD4: los linfocitos T CD4+ son los que reconocen antgenos presentados junto con el CPH de clase II. Predominan sobre los CD8 en una relacin 2:1. La mayor parte de los CD4+ desarrollan funciones colaboradoras (helper), tanto para la respuesta de anticuerpos como de inmunidad celular. Tambin existen T CD4+ con actividad citotxica (el 10%) que participan en reacciones de hipersensibilidad retardada (MIR 01-02, 203). CD8: los linfocitos T CD8+ reconocen antgenos presentados junto con el CPH de clase I. La mayora son citotxicos, pero tambin existen T8 colaboradores. Los linfocitos T CD8+ Helper 2 colaboran en la respuesta de anticuerpos igual que los CD4 Helper 2. En los pacientes con SIDA existe una cantidad de inmunoglobulinas sricas superior a la de los sujetos normales. Los linfocitos colaboradores que coordinan la elaboracin de anticuerpos en los pacientes con SIDA son fundamentalmente CD8+. ACTIVACIN LINFOCITARIA. Segn el grado de activacin de los linfocitos T, se clasican en: Linfocitos T quiescentes: Tambin llamados vrgenes o en reposo, son los que no han tomado contacto todava con su antgeno.

Figura 5.

Restriccin histocompatible.

SINAPSIS INMUNOLGICA. Para activarse un linfocito T, adems de la seal recibida tras el contacto entre el RCT-CD3 con el pptido antignico unido a la molcula CPH de la clula presentadora, requiere otra serie de seales recibidas a travs de otros receptores de su membrana destinadas a proporcionar informacin adicional (interleuquinas, CD4, CD2, CD28, etc.). La mayora de dichos receptores se sitan en la misma zona de la membrana del linfocito y constituyen la denominada sinapsis inmunolgica. La segunda seal (coestimulacin antignica). De entre todas las interacciones que tienen lugar en la sinapsis inmunolgica, la ms importante es la denominada segunda seal o seal coestimulatoria B7-CD28. La molcula B7, situada en la clula presentadora de antgeno, interacta con la CD28 del linfocito T y sta transmite hacia el interior del linfocito la segunda seal de activacin. Regla nemotcnica: CD4 x B7 = CD28 (4x7=28). Existen dos formas de la molcula B7: B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86).

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Linfocito T activado (tambin llamado efector): es aquel al que le ha sido presentado su antgeno especco y ha recibido, adems, las seales de coestimulacin de la clula presentadora de antgeno. Tras activarse, los linfocitos activados expresan: - Receptor de alta anidad para IL2 (CD25). - CPH de clase II. Todos los linfocitos T tienen CPH de clase I, pero slo los activados tienen tambin CPH de clase II. opuestos como la curacin, la aparicin de formas severas de enfermedad o, incluso, enfermedades autoinmunes. Como ejemplo citaremos que, en modelos animales, una respuesta TH1 frente a la protena bsica de la mielina (inmunidad celular) signica el desarrollo de un cuadro similar a la esclerosis mltiple, que no aparece si la respuesta frente a ese antgeno es de tipo TH2 (inmunidad humoral). Que un linfocito virgen se convierta en TH1 o TH2 depende de mltiples factores, tanto genticos como adquiridos (muchos no estn todava bien caracterizados), el mejor conocido es la citoquina con la que sea coestimulado en el momento de reconocer el antgeno, si es IL12 se convertir en TH1 y si, por el contrario, es IL4 se convertir en TH2.

Linfocitos de Memoria. Son los que se activaron durante una respuesta primaria y que, una vez pasada sta, permanecen en reposo durante mucho tiempo (incluso toda la vida). Estn preparadas para cuando se vuelven a encontrar con el antgeno (respuesta secundaria) responden de un modo ms rpido e intenso. Son difciles de distinguir de los activados T y ambos circulan por sangre y linfticos. Una caracterstica distintiva es que los de memoria expresan CD45 Ro y carecen de CD62L, mientras que los activados expresan CD45Ra y CD62E. ACTIVACIN LINFOCITARIA POR SUPERANTGENOS. La inmensa mayora de los antgenos se sitan en el surco creado entre los extremos de las cadenas alfa y beta del CPH de clase II y son reconocidas, asimismo, por los extremos de las cadenas alfa y beta del receptor de la clula T. Se trata pues de una interaccin similar a la del antgeno con el idiotipo de las inmunoglobulinas. Los superantgenos se unen directamente a una zona lateral de la cadena beta del RCT que es muy poco polimrca, sin tomar contacto con la zona polimrca (donde se sitan los antgenos ordinarios). Al no ser capaces de discriminar selectivamente los RCT especcos, los superantgenos son capaces de estimular de modo totalmente inespecco, hasta el 20 % de la totalidad de los linfocitos T perifricos que, al activarse, secretarn citoquinas e interleuquinas masivamente. La enorme cantidad de citoquinas actuando sobre sus correspondientes receptores es la responsable del cuadro clnico. Un ejemplo de enfermedad inducida por superantgenos es el shock txico estaloccico (MIR 00-01, 232). LINFOCITOS COLABORADORES. Los linfocitos T colaboradores TH (Helper en ingls) regulan la respuesta inmune ofreciendo su colaboracin, en forma de citoquinas, a otras clulas del sistema. Estos TH, ya sean CD4+ o CD8+, presentan heterogeneidad funcional y segn el patrn de citoquinas que secretan, se les agrupa en tres categoras: TH1 producen IL2, IF gamma y TNF. Controlan las reacciones de inmunidad celular, las cuales son especialmente tiles en infecciones por microorganismos de crecimiento intracelular (MIR 03-04, 53). TH2 producen IL4, IL5, IL6 y colaboran en la reacciones de inmunidad humoral, fundamentales para neutralizar toxinas e infecciones por grmenes de crecimiento extracelular (MIR 03-04, 34). TH3. Producen IL10 y TGF Beta, tienen funciones reguladoras.

3.2.

Linfocitos B.

Los linfocitos B son clulas especializadas en la produccin de anticuerpos. Se desarrollan a partir de la CHP y, una vez maduros, expresan el receptor de la clula B, que consiste en inmunoglobulinas de membrana asociadas a otras molculas (MIR 00-01, 231). Tambin tienen receptores para las lectinas pokeweed (slo presente en linfocitos B) y tohemaglutinina que, recordemos, tambin tienen los linfocitos T. Su denominacin como linfocitos B se debe a su origen en mdula sea (Bone marrow, en ingls). (MIR 95-96, 146). Los linfocitos B maduros circulan por la sangre y el sistema linftico y cuando encuentran al Ag, para el que son especcas sus inmunoglobulinas de membrana, experimentan una serie de cambios madurativos caracterizados por proliferacin y diferenciacin hacia clula secretora de anticuerpos (clula plasmtica), que secreta grandes cantidades de IG con las mismas regiones variables (VH y VL) que las IG que expresaban en la membrana antes de ser estimulados por el antgeno. (MIR 95-96, 145). Los linfocitos B, tanto en reposo como activados, expresan CPH de clase I y tambin CPH de clase II.

Tabla 3. Marcadores celulares.

Linfocito B LinfocitoT NK Mieloide Leucocitos

Ig de superficie, CD 19, CD 20 CD3, CD2, CD 5, CD 7 CD 16, CD 56 CD 14 CD 45

RECEPTOR DE LA CLULA B. Existen dos formas de inmunoglobulinas: las de membrana y las de secrecin; las primeras poseen unos cuantos aminocidos extras que constituyen la porcin transmembrana. Asociadas a la inmunoglobulina de supercie existe una serie de molculas cuyo conjunto constituye el receptor de la clula B (RCB). La misin de ste es activar a la clula cuando se je en l el antgeno. Las principales molculas que forman parte del receptor son: Inmunoglobulina: generalmente es IgM pero tambin puede ser IgD. CD19, forma un complejo con el CD21 que contiene una tirosnquinasa. CD21, receptor para el fragmento C3d del complemento y virus Epstein Barr. En el proceso de activacin del linfocito B, del mismo modo que en el del T, es necesaria la interaccin de otras molculas de membrana adems del propio receptor. La molcula CD40 realiza en el linfocito B una funcin bastante parecida a la CD28 en el T. Linfocitos B CD5+. Una subpoblacin de los linfocitos B maduros expresa la molcula CD5, que es caracterstica de las clulas T, y se

Figura 6.

Linfocitos T colaboradores TH1 y TH2. Mecanismo de diferenciacin y citoquinas que secretan.

El tipo de respuesta de linfocitos colaboradores que se desarrolle frente a un antgeno concreto es tremendamente importante y puede signicar, que el desarrollo de la respuesta concluya en desenlaces tan

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Inmunologa
les denomina linfocitos B-1. La poblacin mayoritaria de linfocitos B (Linfocitos B-2), no expresan en su membrana la molcula CD5. Secretan abundante IgM y algo de IgG e IgA. Clulas dendrticas interdigitantes. Expresan en sus membrana una gran cantidad de CPH de clase II, se localizan intersticialmente en casi todos los rganos (piel, corazn, pulmn, hgado, intestino, etc.). Cuando toman contacto con un Ag, migran a travs de los vasos linfticos hacia la paracorteza de los ganglios linfticos regionales; all se transforman en clulas dendrticas interdigitantes encargadas de presentar antgenos a los linfocitos T Helper. El prototipo de clula dendrtica interdigitante es la clula de Langerhans. Clulas dendrticas foliculares. Se localizan en los rganos linfoides secundarios (sobretodo bazo y ganglio), en reas ricas en linfocitos B, como los folculos (de ah su nombre). No tienen CPH de clase II, pero s receptores para complemento e inmunoglobulinas y estn relacionadas con aclaramiento de inmunocomplejos y el desarrollo de los linfocitos B de memoria.

3.3.

Linfocitos granulares grandes. Clulas NK.

Los trminos LGL y linfocito NK (clulas agresoras naturales o Natural Killer) son prcticamente sinnimos. Las clulas denominadas linfocitos granulares grandes (LGL) constituyen el 5-15% de las clulas mononucleadas de la sangre perifrica en personas normales, tienen un tamao algo superior al de los tpicos linfocitos pequeos y una granulacin azurla en su citoplasma. Los LGL son muy importantes en los primeros momentos de una infeccin vrica, cuando el virus se est multiplicando y todava no se ha desarrollado la respuesta de linfocitos T. Su misin, considerada como perteneciente al sistema de inmunidad natural, es destruir clulas anormales (neoplsicas o infectadas) y contener la infeccin hasta que el sistema de linfocitos T se encuentre plenamente operativo. Entre las molculas que son capaces de reconocer sobre las clulas alteradas estn polisacridos anormales y anticuerpos jados sobre las mismas. Una de las principales funciones biolgicas de las clulas NK es el de destruir clulas que carecen de CPH clase I. Dado que el bloqueo de la expresin del CPH en la clula infectada es una estrategia viral para burlar al sistema inmune, eso les convierte en un mecanismo alternativo de defensa antivrica y, en determinadas ocasiones, de defensa antitumoral, ya que algunas clulas tumorales tambin pierden la expresin de CPH clase I y se convierten en dianas de los NK . Los receptores KIR (Killer Inhibition Receptor), como el Ly-49, al unirse al CPH de las hipotticas clulas diana, apaciguan a las clulas NK citotxicas. Si la clula carece de CPH, el receptor KIR dejar de transmitir la seal inhibitoria y la clula NK desencadenar el mecanismo efector citoltico sobre la clula diana. La capacidad de reconocer anticuerpos viene mediada por la presencia, en la mayora de las clulas NK, de un receptor para la Fc de los anticuerpos. Las clulas NK no tienen receptor de clula B ni de clula T. Las molculas que denen a los linfocitos NK son: CD94, CD56 y CD16 (receptor para la Fc de IgG).

Procesamiento del antgeno. Los antgenos intactos, como las protenas, suelen ser grandes y no pueden unirse directamente a las molculas CPH de clase II, antes deben ser procesados (degradados) para as obtener fragmentos peptdicos de tamao adecuado para unirse a las molculas CPH de clase II. En los macrfagos se incluyen los alveolares, mesangiales, clulas de Kupffer, etc. Las clulas dendrticas foliculares no funcionan como CPA de los linfocitos T; se cree que son fundamentales para presentar el antgeno a los linfocitos B del folculo y para generar las respuestas secundarias de anticuerpos. Los monocitos producen IL-1 y otras citoquinas importantes para que los linfocitos T puedan activarse. Los linfocitos B activados tambin pueden producir IL-1, pero no est claro que lo hagan las clulas dendrticas.

TEMA 4. LA RESPUESTA INMUNE 4.1. Respuesta inmune y tolerancia.

4.4.

Clulas presentadoras de antgeno (CPA).

El sistema monocitos-macrfagos est encargado de eliminar clulas muertas y microorganismos y presentar, a otras clulas del sistema inmune, los antgenos obtenidos tras el proceso de digestin, esa es la razn por la que se les tiende a llamar clulas presentadoras de antgenos (CPA). No obstante, se considera como CPA propiamente dichas a las clulas que procesan y presentan el antgeno (unido a las molculas CPH de clase II de su membrana) a los linfocitos T CD4+. Por tanto, toda clula que exprese CPH de clase II es una CPA, por lo que estas incluyen monocitos-macrfagos, clulas dendrticas y clulas B. (MIR 02-03, 129) No olvidar que estas clulas, como todas las del organismo, tambin expresan CPH de clase I. Los monocitos-macrfagos, como los linfocitos NK, tienen CD16, receptor para la regin Fc de las inmunoglobulinas. Cualquier clula del organismo puede presentar antgenos, junto con el CPH de clase I, a los linfocitos T CD8+; pero esta presentacin es considerada como ocasional y el trmino CPA se aplica, exclusivamente, a las clulas presentadoras profesionales del sistema inmune, que pueden realizar la presentacin tanto a los CD4+ como a los CD8+. Forman parte del sistema monocitos-macrfagos, adems de las clulas as denominadas, las clulas de Kupffer, osteoclastos, microgla, clulas epitelioides y clulas sinoviales de tipo A.

La respuesta inmune. Abarca el conjunto de procesos que desarrollan las clulas del sistema inmune cuando penetra una sustancia inmunognica en el organismo invadido. En la elaboracin de esta respuesta hay una serie de fases: Reconocimiento del antgeno extrao. Identicacin, activacin y expansin de los escasos linfocitos especcos para dicho antgeno formando clones. Diferenciacin: desarrollo del fenotipo efector de las clulas del Sistema Inmune. Desarrollo de la respuesta: accin de las clulas, o sus productos (anticuerpos), sobre el antgeno. Clsicamente se distinguen dos grandes tipos de respuesta efectora: RESPUESTA HUMORAL, desarrollada por los linfocitos B y coordinada por los TH2. RESPUESTA CELULAR, desarrollada, fundamentalmente, por los linfocitos T citotxicos y coordinada por los TH1; puede ser muy heterognea.

4.2.

Respuesta de anticuerpos primaria y secundaria.

Clulas dendrticas. Son clulas presentadoras de antgeno que tienen unas prolongaciones alargadas que les dan un aspecto parecido a las clulas nerviosas. Existen dos tipos de clulas dendrticas.

La respuesta de anticuerpos (AC) juega un gran papel en la defensa frente a bacterias, antgenos solubles (toxinas), virus, protozoos y gusanos (IgE). Puede ser de dos tipos: primaria y secundaria. La respuesta primaria ocurre cuando es la primera vez que el sistema inmune entra en contacto con el antgeno en cuestin. Se caracteriza porque despus de la administracin del antgeno hay: - Fase de latencia de 5-7 das. En esta fase todava no aparecen anticuerpos. - Fase de incremento. La concentracin de los anticuerpos sricos aumenta en progresin geomtrica hasta alcanzar la:

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Fase de meseta. La secrecin se mantiene durante unos das (3-5) y luego desciende lenta, pero progresivamente, en los siguientes 10-15 das. con un carrier proteico de modo que se consiga una respuesta Tdependiente, esta estrategia es la que siguen las nuevas vacunas contra los meningococos (MIR 03-04, 35). Frente a estos antgenos, la respuesta siempre tiene caractersticas de respuesta primaria, aunque se hayan tenido contactos previos con el antgeno: se producen slo anticuerpos IgM y no existe memoria inmune (MIR 98-99, 247). La mayor parte de los linfocitos B productores de anticuerpos contra antgenos T independientes se encuentran en el bazo, tras una esplenectoma se producen respuestas decientes frente a ese tipo de antgenos.

En la respuesta primaria, los anticuerpos son siempre de la clase IgM y con baja anidad por el antgeno (MIR 95-96, 147). La respuesta secundaria tiene lugar cuando el sistema inmune encuentra a un antgeno por segunda vez o en subsiguientes ocasiones. Se distingue de la primaria en: a) Mayor rapidez en instaurarse. b) Los anticuerpos duran ms tiempo en el suero. b) El ttulo de anticuerpos alcanza un valor mucho ms alto. c) Cambio de clase: Los anticuerpos, en vez de IgM son IgG, IgA o IgE. d) La anidad de los anticuerpos por el antgeno es mayor. (MIR 00-01F, 202)

4.3.

Respuestas de las clulas T. Citotoxicidad.

Las caractersticas de mayor potencia y rapidez de la respuesta secundaria se deben a: Un mayor nmero de linfocitos B y T, seleccionados para el Ag, que en la respuesta primaria (clulas de memoria). Las estrategias de vacunacin se basan en generar linfocitos de memoria por exposicin a antgenos atemperados, de modo que, en caso de infeccin por el patgeno, se pueda establecer rpidamente una respuesta secundaria. Las clulas B memoria generadas han experimentado hipermutaciones somticas puntuales en la zona de unin al antgeno que les coneren mayor anidad por ste. ANTGENOS T-DEPENDIENTES. La mayora de los linfocitos B especcos necesitan la ayuda de linfocitos T colaboradores para activarse, proliferar y diferenciarse hacia clulas secretoras de anticuerpos. Estos linfocitos B productores de la respuesta de anticuerpos T-dependiente (timo-dependiente) se localizan en los folculos linfoides de los ganglios y en mdula sea. La cooperacin T-B se establece merced al papel de los linfocitos B como clulas presentadoras de Ag (CPA). Los linfocitos B, especcos para un epitopo, tras reconocer el Ag con su IG de supercie, endocitan todo el antgeno, lo procesan (degradacin y desnaturalizacin) y pasan a expresar pptidos del antgeno en su membrana unidos a las molculas CPH de clase II. Los linfocitos T Helper 2, con un RCT capaz de reconocer el antgeno unido al CPH de clase II, se unen a l y se activan, transmitiendo a su vez seales de activacin al linfocito B: IL4 promueve la proliferacin de los linfocitos B activados, as como la diferenciacin de los linfocitos B que estn proliferando. IL6 acta promoviendo la diferenciacin. Interaccin CD40 (clula B) con CD40L (CD154) de la clula T helper. Como resultado nal de la respuesta T dependiente se genera un gran nmero clulas secretoras de anticuerpos especcos que permitirn la respuesta secundaria tras subsiguientes contactos con el mismo antgeno. ANTGENOS T-INDEPENDIENTES. Hay un pequeo nmero de sustancias, conocidas como antgenos T-independientes, que son capaces de inducir la respuesta de anticuerpos sin necesidad de la cooperacin de los linfocitos T, entre ellos estn. Lipopolisacrido (LPS) de la endotoxina bacteriana de Gram (-). Flagelina polimrica microbiana. Polisacridos: dextrano, levano, etc. Polmeros de D-aminocidos. Se caracterizan por ser estructuras polimricas en las que los determinantes antignicos se repiten muchas veces y por ser resistentes a la degradacin metablica. Es posible incrementar la inmunogenicidad de los antgenos poliscaridos conjugndose

Este tipo de respuestas son esenciales en la defensa contra virus y en la eliminacin de eucariotas unicelulares: Candida, Pneumocystis, toxoplasma etc., hasta el punto de que estos seres vivos slo se comportan como patgenos cuando falla la inmunidad celular: SIDA, inmunodeciencias primarias y desnutricin extrema. En la respuesta de citotoxicidad especca, los linfocitos T juegan un papel fundamental como clulas cooperadoras (TH1), la funcin cooperadora depende, en su mayor parte, de la accin de las interleuquinas (IL2, IF gamma, etc.) que actan sobre las clulas efectoras y sobre los macrfagos, dando lugar a las reacciones de hipersensibilidad retardada.

Citotoxicidad celular restringida por las molculas CPH de clase I. Los linfocitos T citotxicos (TC) reconocen al antgeno en asociacin con las molculas CPH de clase I en la membrana celular de otras clulas y, una vez activadas, lisan dichas clulas (clulas diana). El principal papel biolgico de los linfocitos TC es intervenir en la eliminacin de las clulas infectadas por virus y clulas no infectadas, pero que son detectadas como extraas, tales como las tumorales o las de los rganos trasplantados (MIR 95-96 F., 139). La mayor parte de los linfocitos TC son CD8+, pero tambin existe cierta proporcin de linfocitos T CD4+ citotxicos con especicidad restringida a molculas CPH de clase II.
Generacin de linfocitos T citotxicos. Al igual que la respuesta de anticuerpos, obedece a los mismos principios vistos con anterioridad: Seleccin por el Ag de los escasos linfocitos especcos existentes antes del estmulo antignico. Amplicacin clonal de los linfocitos seleccionados mediante un proceso de proliferacin selectiva. El nmero incrementado de linfocitos T CD8+ especcos garantiza que la respuesta secundaria sea ms potente y rpida. Respuesta citotxica, se desarrolla en tres etapas: Reconocimiento del Ag. Los linfocitos T CD8 citotxicos, reconocen al Ag unido a molculas CPH de clase I propias o bien reconocen exclusivamente molculas CPH de clase I presentes en clulas alognicas. Activacin. Se activan y expresan receptores de IL2. Para que pueden proliferar y manifestar su funcin citoltica, requieren que otras clulas los estimulen con IL2 (suelen ser linfocitos TH1 prximos). Destruccin de las clulas diana. Como respuesta a la IL2, los linfocitos citotxicos proliferan y se activan de modo que, cuando entran en contacto con las clulas diana que expresan el antgeno, las lisan. Una vez han destruido la clula, pueden seguir ejerciendo su efecto citotxico sobre otras ya que la accin ltica es especca contra la diana y no existe dao contra la propia clula efectora de la respuesta.

Citotoxicidad dependiente de anticuerpos. La actividad citotxica K (Killer) requiere la unin de un anticuerpo IgG a la clula diana. La jacin del anticuerpo sobre las clulas es reconocida por el receptor para la Fc de la IgG de la clula LGL/NK (CD16) (MIR 00-01, 235).

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Inmunologa 4.4 Alorreactividad. TEMA 5. COMPLEMENTO

Se denomina complemento (C) a un complejo sistema multiproteico (ms de 30 componentes) cuyas funciones principales son la defensa contra la infeccin por microorganismos y la eliminacin de inmunocomplejos (complejos antgeno-anticuerpo) circulantes del torrente sanguneo. Es un ecaz mecanismo efector de la respuesta inmune natural o inespecca y uno de los ms importantes. Cuando una partcula extraa (o microorganismo) se introduce en el organismo provoca la activacin del C depositndose grandes cantidades de algunos componentes del C sobre las partculas responsables de la activacin. El sistema del C ocasiona la destruccin del invasor, si se trata de un organismo celular (por lisis) y/o su eliminacin por las clulas del sistema fagoctico. Los componentes del sistema del C, en su mayora protenas plasmticas, organizan dos vas de activacin diferentes: la va clsica y la alternativa. Ambas funcionan, tras su activacin, como sistemas de amplicacin en cascada. Su caracterstica principal es la formacin de una enzima, la C3-convertasa, capaz de activar el C3, que es el componente mayoritario y ms importante del sistema del C.

La alorreactividad (o alorreconocimiento) es el hecho de que una gran proporcin de los linfocitos T de un individuo reconocen, sin necesidad de inmunizacin previa, las molculas CPH alognicas (de otro individuo genticamente distinto de la misma especie), es decir, las variantes polimrcas expresadas por otras personas. No est de ms recordar una vez ms, por su importancia, que los linfocitos T CD8+ reconocen a las molculas CPH de clase I y los linfocitos T CD4+ a las de clase II. No se conocen los mecanismos exactos del alorreconocimiento, se consideran varias posibilidades de reconocimiento por parte del RCT: Las regiones polimrcas de las molculas CPH alognicas, no presentes en el individuo receptor, son reconocidas como el CPH propio con un Ag incorporado. Pptidos endgenos unidos a dichas molculas. La existencia de una gran proporcin de linfocitos T alorreactivos determina que la respuesta a estos antgenos tras una estimulacin primaria sea ya muy considerable.

5.1.

Opsonizacin y quimiotaxis.

4.5

Tolerancia.

Se trata de un estado de ausencia de reactividad especca para antgenos concretos que se adquiere de forma activa. La ms importante es la autotolerancia que permite que el sistema inmune de un individuo no ataque a las clulas de su propio organismo. Los mecanismos de tolerancia pueden establecerse a nivel central, durante la gnesis y diferenciacin de las clulas (timo en clulas T y mdula sea en clulas B) y a nivel perifrico, sobre clulas adultas. La tolerancia establecida a nivel central sobre los linfocitos B en la mdula sea es menos efectiva que la realizada sobre los linfocitos T en timo. Se considera que la presencia de un pequeo nmero de linfocitos B levemente autorreactivos es normal, no obstante, stos permanecen inactivos por la falta de colaboracin de los linfocitos TH2. (MIR 00-01, 234; MIR 02-03, 139). Se conocen varios mecanismos para establecer la tolerancia: 1. Delecin clonal. Se eliminan las clulas autorreactivas . Es el principal mecanismo de la tolerancia a nivel central. Gracias a l se garantiza que los linfocitos maduros que dejan los rganos linfoides y van hacia tejidos perifricos no respondan a antgenos propios. 2. Anergia clonal. Prdida de la capacidad de respuesta a su antgeno de clulas concretas. Se produce cuando la clula presentadora de antgeno conere estimulacin antignica al linfocito Th (1 seal) en ausencia de coestimulacin antignica (2 seal). 3. Supresin activa. Inhibicin de la actividad celular por interaccin con otras clulas, bsicamente mediante secrecin de citoquinas inhibitorias como TGF- e IL-10 (perl Th3). 4. Desviacin de la respuesta. Por ejemplo, al cambiar una respuesta de TH1 a TH2. ENVEJECIMIENTO E INMUNIDAD. Al iniciarse la vida adulta, comienza una disminucin lenta y permanente en la inmunidad. El primer cambio aparece en el timo, rgano que comienza a atroarse despus de la adolescencia y que en la mitad de la edad adulta slo tiene un 15% de su tamao original. La capacidad de detectar molculas extraas se va perdiendo con la edad, lo que conlleva que la incidencia de infecciones y neoplasias se incremente con la edad. Los anticuerpos se elaboran de forma ms lenta y menos efectiva, por lo que el efecto protector de vacunas, como la de la gripe, a veces no se produce y los resultados de las campaas de vacunacin en la tercera edad no suelen ser los esperados. En el anciano tambin es frecuente la aparicin de autoanticuerpos a ttulos bajos. Sin embargo la mayora de las veces estos no son patognicos ni condicionan enfermedad autoinmune, pues hay que recordar que este tipo de enfermedades, con alguna excepcin como el pngo y el pengoide, no son tpicas de ancianos (MIR 99-00, 249).

Ciertos fragmentos resultantes de la activacin del C, principalmente C3b y C4b, permanecen unidos al substrato iniciador de la activacin, facilitando as su captura e ingestin (opsonizacin) por medio de las clulas fagocticas. Este proceso de eliminacin resulta facilitado porque con la activacin de algunos factores del C se liberan fragmentos de bajo PM, como C3a, C4a y C5a, que son poderosos factores quimiotcticos para clulas del sistema fagoctico y actan como potentes activadores de los mecanismos inamatorios. Despus de la activacin de C3, la cascada de activacin progresa por una fase efectora (fase ltica o de ataque a la membrana) que provoca la lisis del organismo celular extrao. Un sistema efector con las caractersticas del C requiere una regulacin muy precisa para su correcto funcionamiento.

5.2.

Mecanismos de activacin del complemento.

El complemento se puede activar por la va clsica o la alternativa. Ambas vas acaban convergiendo en la ruta comn denominada complejo de ataque a membrana. VA CLSICA. En la activacin del C por la va clsica participan los componentes, C1, C4, C2 y C3. El C1 es la molcula responsable de la activacin de la va clsica, activa a C4 y a C2 y juntos forman la C3 convertasa de la va clsica. La activacin se puede producir por: Inmunocomplejos o agregados que contienen IgG o IgM (no IgA, D o E). IgM es la inmunoglobulina ms ecaz para activar el complemento, IgG1 y la IgG3 son buenas activadoras e IgG2 lo hace escasamente. IgG4 no ja complemento. Microorganismos. Tambin puede activarse, en ausencia de anticuerpos, por muchos tipos de bacterias, virus y clulas infectadas por ellos. Lipopolisacridos. - Enzimas lisosmicas. - Lpido A. - colectinas, se trata de lectinas, relacionadas bioqumicamente con el C1 y el sulfactante pulmonar, que reconocen hidratos de carbono especcos no presentes en el organismo humano, pero s en bacterias encapsuladas ricas en polisacridos, activando el complemento sin necesidad de que existan anticuerpos jados al microorganismo. VA ALTERNATIVA. La va alternativa est formada por los componentes C3, factor B y factor D, y las protenas reguladoras factores H e I y properdina. Los activadores simplemente aceleran o disparan la activacin, superando el riguroso control del conjunto de las protenas reguladoras.

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Figura 7. Sistema de activacin del complemento.

5.3.

Fase Ltica: complejo de ataque a membrana (CAM).

En la fase ltica participan los componentes C5, C6, C7, C8 y C9 (MIR 01-02, 243). Comienza con la rotura del C5, en los fragmentos C5a y C5b. C5b es el ncleo de ensamblaje del Complejo de Ataque a la

Membrana (CAM), sobre l se unen C6 y C7, anclndose fuertemente en la bicapa lipdica. La siguiente molcula que se incorpora es C8. El complejo C5b, C6, C7, C8 tiende a agregarse dentro de la membrana, formando estructuras que la debilitan y la vuelven permeable.

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Inmunologa
El complejo C5b-8 es un receptor para C9 que permite su polimerizacin sobre la membrana, formando un canal o poro transmembrana que permite el libre intercambio de agua y provoca la lisis de la clula afectada. Los enfermos de lupus eritematoso tienen disminuido el nmero de receptores CR1 en sus hemates.

5.6.

Mediadores de la inflamacin. Anafilotoxinas.

5.4.

Regulacin del complemento.

Para que el sistema de complemento no acabe destruyendo las propias clulas debe estar perfectamente regulado y ser inactivado cuando ya no es necesario. Regulacin de C1. C1 inhibidor. La activacin de C1 est bajo control del inhibidor de C1 (C1-inh), que interacciona reversiblemente con el C1 no activado, impidiendo de ese modo la activacin espontnea de la proenzima C1r. El C1-inh tambin se une covalentemente con las formas activadas de C1r y C1s, bloqueando su centro activo. El efecto inhibitorio del C1-inh es superado por los activadores de la va clsica y, en particular, por los complejos Ag-Ac. La activacin de C1 sobre inmunocomplejos es controlada tambin por C3b y C4b, los cuales, cuando se han depositado en cantidad suciente, inhiben el C1. El C1inh es un importante regulador de las varias cascadas del plasma: complemento, coagulacin y quininas. Regulacin de C3: es degradado a fragmentos ms pequeos: iC3b, C3c, C3d, C3f, C3g. El factor I (una enzima), en presencia de factor H, rompe C3 dando el iC3b

La activacin del C es un mecanismo muy potente para iniciar y amplicar los procesos inamatorios. Los fragmentos resultantes de la activacin de los factores del complemento se comportan como analotoxinas. C3a, C4a y C5a estimulan la quimiotaxis de neutrlos y la degranulacin de baslos y mastocitos, con liberacin de histamina y leucotrienos al medio extracelular. Estas molculas inducen la contraccin del msculo liso, el incremento de la permeabilidad vascular y la migracin de neutrlos y monocitos al lugar de la activacin. El C5a es el ms potente, es 100 veces ms activo que C3a y 1.000 veces ms que C4a. El C5a es extremadamente potente sobre los neutrlos, actuando como quimiotctico y aumentando su adherencia y degranulacin. Las actividades espasmognicas y mediadoras de procesos inamatorios de las analotoxinas C3a, C4a y C5a son rpidamente controladas en sangre por la carboxipepetidasa N, que las inactiva. CIRCULACIN EXTRACORPREA Y COMPLEMENTO. Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpreos se produce una notable produccin de analotoxinas, con las consiguientes secuelas clnicas, el contacto del plasma con las membranas de los aparatos de hemodilisis produce la activacin de la va alternativa del complemento, lo que causa una granulopenia transitoria durante los primeros minutos de la dilisis. Unos efectos similares, pero ms intensos, ocurren durante el bypass cardiopulmonar; en este caso tambin se activa la va clsica.

Protenas de las membranas celulares. Entre las ms importantes estn: CR1. Se localiza en la membrana de las clulas sanguneas, sobretodo hemates y polimorfonucleares, reconoce a C4b/C3b y a iC3b y es muy importante en la eliminacin de inmunocomplejos (ver ms adelante). CR2. Se le conoce, fundamentalmente, por ser el lugar de unin para el virus Epstein Barr. Su ligando natural es el C3d,g que es un producto de degradacin del C3. CR2 es el otro nombre de la molcula DAF (factor acelerador de la descomposicin). Su funcin es impedir que las clulas propias se vean afectadas durante la activacin continua de baja intensidad de la va alternativa.

5.8.

La cascada de las quininas.

5.5.

Inmunocomplejos.

La interaccin del antgeno con el anticuerpo puede originar la formacin de inmunocomplejos (IC) que circulan por los uidos orgnicos y que, en ocasiones, pueden ser lo sucientemente grandes como para precipitar. Si existe una gran proporcin de antgeno, respecto al anticuerpo, los complejos son solubles; lo mismo ocurre cuando la proporcin de anticuerpos es mayoritaria. Pero cuando hay un moderado exceso de antgeno, los inmunocomplejos se hacen del tamao suciente como para precipitar, provocar dao hstico y determinar situaciones patolgicas. (MIR 94-95, 101). Las causas que originan enfermedades por inmunocomplejos son infecciones persistentes, enfermedades autoinmunes y factores ambientales. El sistema del complemento (C) se encarga de mediar la eliminacin de los inmunocomplejos mediante: Mantenimiento de la solubilidad de los IC, evitando su precipitacin y el consiguiente dao a los tejidos. Incorporacin de los IC a la supercie de las clulas sanguneas para transportarlos y retirarlos de la circulacin. Eliminacin por las clulas fagocticas.

Son el tercer sistema de formacin de mediadores en cascada del plasma, los otros son el sistema del complemento y la cascada de la coagulacin. En la va de las quininas, el C1inh inhibe a la enzima kalicrena, que es la responsable de la conversin del kiningeno en bradiquinina, molcula que incrementa notablemente la permeabilidad vascular. En los pacientes con edema angioneurtico familiar est aumentada la actividad de la enzima por falta del C1 inhibidor. La deciencia de factores de complemento ms frecuente en Europa es la de C1 inh. La cascada de las quininas se dispara al jarse el factor Hageman sobre una supercie cargada negativamente. El principal producto nal, la bradiquinina, es un nonapptido que produce hipotensin, vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular, activacin de la fosfolipasa A2 y contraccin de la musculatura lisa.

TEMA 6. EL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD 6.1. Introduccin.

CR1 y los IC. CR1 reconoce el C3b de los IC, incorporando dichos IC sobre las membranas celulares. De esta forma son retirados de la circulacin y se evita la posibilidad de que se depositen sobre el endotelio. Los hemates desempean un papel importante en el transporte y la eliminacin de los IC. Durante el paso de los glbulos rojos por el hgado o el bazo, los IC en su supercie son transferidos especcamente a las clulas fagocticas en estos rganos, que se encargan de su eliminacin.

La discriminacin entre lo propio y lo extrao es esencial para que el Sistema Inmune pueda destruir cualquier agente invasor, una vez reconocido como ajeno al organismo. Los linfocitos T no son capaces de reconocer directamente a los antgenos, sino que les tienen que ser entregados por las llamadas clulas presentadoras de antgenos. Al entrar sustancias extraas en el organismo, son endocitadas y procesadas por clulas del sistema monocito-macrfago y expuestas en la cara externa de su membrana plasmtica asociado a unas protenas de la membrana: el HLA. Este complejo HLA-pptido antignico puede ser ya identicado por los linfocitos T por medio de su receptor especco (RCT), una vez realizado el reconocimiento del antgeno se desencadena la respuesta inmune (MIR 99-00, 250). Los antgenos de histocompatibilidad deben su nombre a que fueron descubiertos por su participacin en los mecanismos de rechazo de rganos trasplantados entre individuos genticamente distintos.

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Se han descrito antgenos de histocompatibilidad en todos los vertebrados estudiados. En el hombre, inicialmente las molculas del complejo recibieron el nombre de antgenos HLA, por Human Leucocite Antigen (antgenos leucocitarios humanos) y todava se usa como sinnimo de CPH. El ncleo central del sistema gentico que codica el complejo CPH en el hombre est situado en el brazo corto del cromosoma 6. sente en el citoplasma celular. Si no se utiliza ese pptido, la molcula no puede ensamblarse. El pptido puede ser un fragmento de una protena propia o un fragmento vrico (en una clula infectada). El CPH de clase I expresa antgenos procedentes del interior de la clula. Las clulas infectadas por virus seran detectadas mientras que los autoantgenos no desencadenaran ningn tipo de respuesta, al haber sido eliminados los linfocitos T autorreactivos en el timo. En el CPH de clase II las cadenas alfa y beta se ensamblan independientemente del antgeno. El CPH de clase II expresa antgenos procedentes de fuera de la clula tras el procesamiento del antgeno en el fagolisosoma.

6.2.

Molculas CPH de clase I y de clase II.

Las molculas CPH son glucoprotenas de membrana compuestas de dos cadenas que se clasican en. - CPH de clase I, se encuentran en la membrana de prcticamente todas las clulas nucleadas y plaquetas, estn compuestos por una cadena pesada (alfa) y una cadena ligera constante, la Beta2-microglobulina. No expresan CPH de clase I: hemates, sincitiotrofoblasto y algunos escasos timocitos. Las molculas CPH de clase I mejor conocidas son HLA-A, HLAB y HLA-C. El gen de la beta-2-microglobulina es el nico que codica parte del CPH y no se encuentra en el complejo CPH del cromosoma 6 (est en el cromosoma 15). - CPH de clase II, presentes en la supercie de las clulas presentadoras de antgenos: las del sistema mononuclear fagoctico y los linfocitos B. Estn formados por una cadena alfa y otra cadena beta. Las tres clases de molculas CPH de clase II ms conocidas son HLA-DR, HLA-DP y HLA-DQ.

Figura 9.

Situacin del CPH en el genoma.

6.3.

Gentica del sistema HLA.

Figura 8.

HLA tipo I y II.

Las molculas CPH forman parte de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Sus aminocidos se disponen formando dominios globulares similares a los que forman las IG. Concretamente, cada molcula CPH forma 4 dominios de IG extracelulares, dos externos y dos internos. Los dos dominios externos de las molculas CPH se encuentran plegados formando una especie de canal, que constituye el sitio de unin de los pptidos naturales. Las diferencias existentes entre los diversos antgenos de histocompatibilidad residen sobre todo en los dominios externos y constituyen la base del polimorsmo HLA. El hecho de que los linfocitos T no reconozcan al antgeno ms que en combinacin con molculas HLA, aade a la fase de reconocimiento inmunitario un grado adicional de complejidad que puede tener repercusiones funcionales. Las molculas CPH deben poseer la cualidad de poder combinarse con cualquier pptido, aunque la anidad de esta combinacin dependa de la estructura del pptido y de la molcula CPH correspondiente. El hecho de que cada individuo posea varias molculas de clase I y de clase II puede constituir una ventaja, pues permitir combinar ms ecazmente a un mayor nmero de pptidos. La coleccin de molculas CPH que cada individuo posee le coneren un carcter especco de individualidad para organizar la respuesta inmune. El CPH de clase I se forma al ensamblarse la cadena alfa y la beta 2 microglobulina sobre un fragmento peptdico (8-10 aminocidos) pre-

Los genes CPH se localizan en un segmento del brazo corto del cromosoma 6 humano. Entre los genes de clase I (A, B, C) y los de clase II (DR, DP , DQ) se encuentra un grupo de genes que gobierna la sntesis de ciertos productos del sistema del complemento (factor B, C2 y C4) y los genes del citocromo P450 de la 21-hidroxilasa suprarrenal; se les conoce por genes de clase III. Los antgenos CPH se expresan de forma codominante. El fenotipo CPH es la simple enumeracin de los antgenos denidos en un individuo (A3, A29, B7, B44, Cw1, Cw3, DR2, DR7, DPw1, DPw1, DQ1, DQ2). Si se conocen los antgenos que corresponden a cada cromosoma, se puede denir el genotipo. La mitad del genotipo, es decir, lo que corresponde a cada uno de los cromosomas o, lo que es lo mismo, lo que cada individuo hereda de cada progenitor, se denomina haplotipo. En el ejemplo anterior, A3, B7, DR2 conforman un haplotipo y A29, B44, DR7 el otro (hemos considerado solo A, B y DR para ms simplicidad). Desequilibrio de ligamiento: Una caracterstica especial del sistema CPH es la aparicin de combinaciones preferentes en un mismo haplotipo. Por ejemplo los antgenos HLA-A1, B8 y DR3 se asocian con mayor frecuencia de lo que cabra esperar de acuerdo con sus respectivas frecuencias antignicas. El fenmeno se denomina desequilibrio de asociacin o de ligamiento (ver gentica para ms informacin). Cada regin CPH (el conjunto de genes CPH de un cromosoma) da lugar a varias cadenas pesadas alfa de clase I (HLA-A, B y C), y a las cadenas alfa y beta de las molculas CPH de clase II (HLA-DR, DQ y DP). La cadena beta para todos los CPH de clase I es la beta 2 microglobulina y no es polimrca.

6.4.

Polimorfismo HLA.

No existe ningn sistema gentico conocido que ofrezca un grado de polimorsmo comparable al del sistema HLA. Actualmente el estudio de los antgenos CPH puede hacerse por. - Serologa (con sueros de mujeres embarazadas que han fabricado anticuerpos contra los antgenos de histocompatibilidad del feto heredados del padre, o sueros de sujetos transfundidos o que han recibido trasplantes en los que las molculas CPH de los leucocitos de la sangre o de los tejidos han provocado la aparicin de anticuerpos anti-CPH en el receptor) y por el cultivo mixto linfocitario.

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Inmunologa
Anlisis del polimorsmo del ADN. Ms sensible y especco, pero ms caro. Los mtodos serolgicos slo son capaces de denir un nmero limitado de fenotipos. Si realizamos estudios de secuencias en el ADN, la variacin que se detecta es mucho mayor. ciones tambin se producen rechazos y, en mayor o menor medida, cuadros de enfermedad de injerto contra husped, lo que sugiere la existencia de otros sistemas de histocompatibilidad menores. El mejor test funcional disponible para evidenciar si existe compatibilidad entre donante y receptor es el cultivo mixto de linfocitos, donde se cocultivan linfocitos de ambos. La activacin y proliferacin de los linfocitos implica que se han reconocido clulas extraas y, por tanto, hay incompatibilidad. En muchas ocasiones, el enfermo que requiere un trasplante de mdula sea no dispone de hermanos HLA-idnticos; en estos casos se puede realizar un trasplante haploidntico de un hermano o de los padres o un trasplante de mdula procedente de donantes voluntarios HLA-idnticos (banco de donantes). Los resultados obtenidos con mdula procedente de donantes no relacionados familiarmente, HLA-idnticos, son similares a los obtenidos cuando el donante y el receptor son hermanos. Los mejores resultados se obtienen en los enfermos afectos de leucemia mieloide crnica y los peores en enfermos con aplasia medular grave. Cuando el receptor presenta diferencias CPH con el donante, el xito del trasplante es muy inferior. En leucemias, se ha observado que los trasplantes de mdula alognicos dan mejor resultado que los autotrasplantes, porque las recidivas son menos frecuentes. La explicacin que se ha dado es que aparece una reaccin de injerto contra leucemia (forma leve y beneciosa de la enfermedad de injerto contra husped), que reconoce como extraas las clulas malignas y las destruye. TRASPLANTE HEPTICO. Como se dijo anteriormente, la compatibilidad CPH donante-receptor en la evolucin de los trasplantes de hgado no parece tener mucha importancia. Sin embargo, al parecer, los receptores DR6 evolucionan peor que los que no presentan este antgeno, hecho que ocurre tambin en el trasplante renal.

Los diferentes alelos CPH conocidos se nombran con el tipo de molcula y el nmero correspondiente, otorgado en congresos internacionales. Aquellos alelos que llevan una w, como por ejemplo, HLA-Bw4, tienen una nomenclatura provisional. La casi imposibilidad de encontrar dos individuos no relacionados absolutamente idnticos, permite la aplicacin del sistema en los estudios de paternidad dudosa y en la identicacin de individuos a partir de restos humanos. Su intervencin en los mecanismos de rechazo de los trasplantes obliga a considerar este polimorsmo a veces a la hora de seleccionar la pareja donante-receptor adecuada.

6.5.

Sistema CPH y trasplante de rganos.

Los linfocitos T estn preparados para reconocer y responder a los antgenos de histocompatibilidad propios, una vez que son modicados por la incorporacin de un fragmento de antgeno natural. Cuando los linfocitos T de un individuo se ponen en contacto con antgenos de histocompatibilidad diferentes a los propios, caso de un injerto, responden como si estas diferencias se debieran a la modicacin que resulta de la incorporacin de un antgeno a las molculas de histocompatibilidad propias. Esto constituye el fenmeno de la alorreactividad. En la prctica, antes de realizar un trasplante se debe tener en cuenta tres elementos: 1) La compatibilidad entre donante y receptor, en primer lugar el grupo sanguneo y Rh 2) El grado de semejanza entre los fenotipos CPH de entre donante y receptor. La inuencia de la compatibilidad CPH entre donante y receptor vara de unos trasplantes a otros, siendo de vital importancia en los de mdula sea. En el otro lado de la balanza se sita el trasplante heptico en el cual, por razones an no muy bien aclaradas, la importancia de la compatibilidad CPH donante-receptor es inferior al del resto de los rganos slidos. Una especial peculiaridad la representa el trasplante de crnea, tejido que, por no estar vascularizado, no es accesible para los linfocitos T citotxicos en condiciones normales, y, por tanto, la compatibilidad CPH carece totalmente de importancia. Las diferentes series allicas del CPH parecen tener una diferente importancia en el rechazo de los injertos, atribuyndose una mayor inuencia al DR (MIR 02-03, 133). La gradacin de la importancia de la compatibilidad sera en el siguiente orden: DR > B > A >C 3) La posible existencia de anticuerpos en el receptor que puedan estar dirigidos contra los antgenos CPH del donante. TIPOS DE TRASPLANTES. Singnico. Donante y receptor son gemelos idnticos. Alognico. Donante y receptor son de la misma especie, pero distintos genticamente. Autlogo. De clulas o tejidos procedentes del propio receptor. Xenotrasplante. El donante y el receptor son de especies animales distintas. Ejemplo: trasplante de corazn de mandril a receptor humano. TRASPLANTE DE MDULA SEA. Consiste en administrar al receptor del trasplante la infusin intravenosa de mdula sea aspirada del donante. Pueden producirse varias complicaciones principales: el rechazo de la mdula sea transplantada y la enfermedad de injerto contra husped, en ocasiones fatal. Ambos fenmenos se deben a las respectivas diferencias genticas que puedan existir entre el donante y el receptor. Por ello, la pareja donante-receptor idnea es la formada por dos hermanos HLA-idnticos. A pesar de ello, en estas condi-

6.6.

CPH y enfermedad.

Algunos alelos CPH se encuentran con gran frecuencia entre los pacientes afectos de ciertas enfermedades fundamentalmente autoinmunes. Por ejemplo, el 95% de los individuos con espondilitis anquilopoytica son HLA-B27 positivos, mientras que la frecuencia de este antgeno en la poblacin general es inferior al 10%. La susceptibilidad que ciertos antgenos parecen conferir ante algunas enfermedades puede cuanticarse mediante el clculo del riesgo relativo (RR). As, para el caso de la espondilitis anquilopoytica y el B27+ el RR es 97. No se ha encontrado ninguna asociacin absoluta entre una molcula del CPH y ninguna enfermedad, es decir, nunca se ha encontrado un antgeno presente en exclusividad en los enfermos y ausente en la poblacin libre de la enfermedad. La presencia del alelo HLA asociado sera un factor ms de predisposicin. La asociacin ms fuerte de un HLA con una enfermedad es el DR2 con la narcolepsia (RR 130). Tabla 4. Principales asociaciones entre sistema HLA y enfermedad.
ENFERMEDAD HLA asociado

Narcolepsia Espondilitis anquilopoytica Diabetes tipo I Enfermedad celaca Hemocromatosis Psoriasis

DR2 B27 DR3/DR4 DQ2 A3/B14 Cw6 (C6)

En las enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, se han encontrado condicionantes genticos de los que el ms importante es el fenotipo HLA, no obstante el mecanismo patognico

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es complejo por lo que pueden considerarse como enfermedades polignicas modicadas con factores ambientales (MIR 03-04, 33). El mecanismo de las asociaciones entre CPH y enfermedad es complejo por lo que, para comprenderlo, se debe considerar el papel siolgico de las molculas CPH en las respuesta inmune: un combinado HLA-pptido particular puede semejarse espacialmente, y por tanto parecer idntico, a la combinacin formada por otra molcula CPH del mismo individuo y un antgeno propio. Ello explicara ciertas reacciones autoinmunes. para identicar el factor concreto que est fallando. En las fases agudas de enfermedades infecciosas o autoinmunes, puede haber cifras bajas de CH50 por el consumo de factores de complemento. VALORACIN DE LA FUNCIN FAGOCTICA. Las dos pruebas ms empleadas son el test de reduccin de azul de tetrazolio (NBT es una prueba funcional que indica la capacidad de estas clulas de experimentar la explosin metablica) y el test de inhibicin de la migracin (MIT).

TEMA 7.

INMUNOLOGIA CLINICA.

7.2 Rechazo de organos trasplantados.

Rechazo hiperagudo. Aparece a las pocas horas del trasplante. Est causado por la existencia de anticuerpos contra el CPH del donante que jan complemento sobre las clulas del injerto destruyndolas rpida y masivamente (MIR 96-97 F., 242). Es una de las peores complicaciones de un trasplante, pero puede ser prevenida realizando una prueba cruzada con suero del receptor y linfocitos del donante. Rechazo acelerado. Ocurre unos das despus del trasplante y se debe a reactivacin de clulas T sensibilizadas (respuesta secundaria). Rechazo agudo. Aparece a las pocas semanas del trasplante de un rgano CPH no compatible. La causa es la alorreactividad de los linfocitos T a travs de una respuesta primaria de los linfocitos T sensibilizados contra las molculas CPH de clase I del injerto, as como por la activacin de los linfocitos T CD4 contra las molculas CPH de clase II expresadas por las clulas dendrticas y monocitos que se hallan presentes en el tejido trasplantado. Los linfocitos T CD4, adems de proporcionar una fuente de IL2 a los linfocitos CD8 para su proliferacin, son capaces de causar lesiones al atraer y activar a los monocitos hacia el lugar del injerto, por un mecanismo del tipo de hipersensibilidad retardada. En la actualidad se cree que este papel de los linfocitos T colaboradores puede ser tan importante, o ms, que el de los linfocitos T citotxicos. Rechazo crnico. Aparece aos despus del trasplante y se ve bajo la forma de una arteriosclerosis acelerada en el rgano injertado (arteritis obliterante) lo que hace que, por lo general, el envejecimiento de los rganos trasplantados tenga lugar de una forma siete veces ms rpida que el que se desencadena de forma natural. La causa est poco clara y no se conocen frmacos para controlarlo (MIR 03-04, 235). Prevencin del rechazo. El rgano ideal para trasplante es aquel que comparte todas las molculas CPH presentes en el receptor. Esta situacin es extremadamente rara y se debe encontrar la mayor compatibilidad posible. En trasplante de rganos slidos la compatibilidad debe establecerse, en primer lugar, a nivel de las molcula CPH de clase II, especialmente DR, ya que dichas molculas estn directamente implicadas en la activacin de la poblacin mayoritaria de los linfocitos T Helper (los CD4+).

7.1. Evaluacin de la inmunidad.

Un diagnstico correcto de una inmunodeciencia (ID) comienza con una historia clnica y una serie de analticas bsicas; encabezadas por formula, recuento y velocidad de sedimentacin y cuanticacin de inmunoglobulinas. Deben seguir pruebas ms especicas, segn la clnica del paciente. VALORACION DE LA INMUNIDAD CELULAR. Cuanticacin de las poblaciones de linfocitos T CD4, T CD8 y NK y el cociente CD4/CD8. Puede orientarnos hacia un diagnstico de dcit de inmunidad celular, pero la normalidad en el nmero y proporcin de las clulas no descarta la existencia de una alteracin. Pruebas funcionales; son mucho ms adecuadas para realizar un primer despistaje que la cuanticacin de poblaciones celulares. Las ms empleadas en la clnica son las: 1. Pruebas cutneas de hipersensibilidad retardada a antgenos como PPD, candidina estreptoquinasa y estreptodornasa (ADN asa). Al ser reconocida la sustancia como extraa, los monocitos-macrfagos secretan citoquinas que atraen a otras clulas y desencadenan la tpica reaccin inamatoria con induracin del rea afectada. Un individuo normal, mayor de 3 aos, debe responder al menos a uno de estos antgenos, puesto que a lo largo de su vida ha debido sufrir alguna infeccin por estreptococos o Candida y debe tener memoria inmune de los citados antgenos. La tuberculina (PPD) contiene, entre otros, muramildipptidos que activan a los macrfagos y clulas de Langerhans. 2. Respuesta proliferativa. Consiste en estimular in vitro los linfocitos del paciente con mitgenos tipo lectinas (como tohemaglutinina o concanavalina A) o estimulando directamente el RCT con un anticuerpo anti CD3. La proliferacin obtenida en los linfocitos del paciente problema se comparan con la de las clulas de personas normales. VALORACIN DE LA INMUNIDAD HUMORAL. Se deben estudiar los anticuerpos y el complemento, puesto que hay dcit de complemento que tienen sintomatologa parecida a algunos dcit de anticuerpos. Anticuerpos. Las concentraciones de las diferentes clases de IG se alteran, no slo en los dcit de funcin humoral, sino tambin en los de funcin celular: las inmunodeciencias primarias de funcin celular casi siempre se acompaan de alteraciones de las IG y en el SIDA existe hipergammaglobulinemia policlonal. Ante un caso de sospecha de dcit de inmunidad humoral con niveles de IG normales debemos cuanticar las subclases de IgG y realizar pruebas funcionales para evaluar la respuesta de anticuerpos tras vacunacin con toxoide tetnico o virus gripal. Complemento. Para determinar si existen dcit de complemento se realiza la CH50 y la cuanticacin de C3 y C4. El CH50 es un test sencillo que consiste en utilizar el complemento del suero del paciente en un ensayo de hemlisis. Se enfrentan hemates de carnero y un anticuerpo dirigido contra ellos (solo pueden lisarse en presencia de complemento), luego se aaden diluciones del suero del paciente, aportando complemento en concentraciones decrecientes. La CH50 es la dilucin del suero en la que se consigue el 50% de hemlisis. Un dcit o alteracin de cualquiera de los elementos de la va clsica implicara una CH50 inferior a la normal y deberamos ampliar el estudio

7.3 Enfermedad del injerto contra el husped (EICH).

Se desarrolla cuando se trasplantan clulas inmunocompetentes procedentes del donante a un individuo inmunodeprimido HLA-incompatible. Las clulas T del sujeto trasplantado no pueden reaccionar contra aquellas y rechazarlas (por la inmunodepresin), mientras que las del donante reconocen a las del receptor como extraas y atacan al endotelio vascular, tejidos y rganos. Constituye una grave complicacin del trasplante alognico de mdula sea, aunque tambin puede aparecer en otros injertos (MIR 02-03, 159). La EICH no aparece exclusivamente en los trasplantes de rganos. Tambin puede presentarse cuando se realizan transfusiones de sangre a un paciente inmunodeprimido o con una inmunodeciencia primaria grave. Si un paciente presenta un dcit inmunitario severo y precisa una transfusin, la sangre que se les vaya a administrar debe ser previamente irradiada con el n de impedir que los linfocitos T alorreactivos proliferen y desarrollen la enfermedad. Las manifestaciones clnicas de la enfermedad injerto contra husped (EICH) son ms comunes en pacientes mayores y mimeti-

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Inmunologa
zan un proceso autoinmune. Las ms comunes son las alteraciones cutneas, hepticas (colangitis con colestasis), gastrointestinales (malabsorcin), artritis y bronquiolitis obliterante. Dentro de las manifestaciones cutneas, lo ms caracterstico es la presencia de un rash maculopapular. En los casos ms graves aparece la necrlisis epidrmica txica. Segn el momento de aparicin, la EICH se clasica en: - Aguda. Se desarrolla dentro de los primeros 3 meses postransplante, (generalmente entre los 15 y 30 primeros das). - Crnica. Se consider que existe una EICH crnica si sta se produce despus del tercer mes del trasplante o si una aguda se prolonga ms all de los tres primeros meses. Se considera que a los seis meses de sufrir un trasplante alognico, al menos el 20 % de los pacientes presentan alguna manifestacin de EICH crnica. El pronstico es peor en los pacientes que sufren inmunodeciencias. En el resto de los pacientes, si se someten a un adecuado tratamiento inmunosupresor a largo plazo (2-3 aos), la enfermedad revierte en la mayor parte de ellos. Las enfermedades alrgicas mediadas por IgE estn causadas por los mediadores inamatorios liberados por baslos y mastocitos. En la actualidad, es comn utilizar el trmino alergia (reactividad alterada) no slo para la hipersensibilidad tipo I. Se suele emplear, en un aspecto ms general, para designar a los procesos patolgicos causados por una respuesta inmune frente a antgenos inocuos, los cuales, en la mayora de individuos, no desencadenan la citada respuesta. Los trminos alergia atpica o atopia se usan para designar a todo tipo de reacciones alrgicas mediadas por IgE. Respuesta de IgE. Para que un linfocito B haga el cambio de clase de inmunoglobulina y se convierta en productor de IgE, es necesario que los linfocitos TH2 le aporte IL4 y le estimulen el receptor CD40. Los Ac IgE tienen la propiedad de unirse a la membrana de baslos y mastocitos a travs de receptores de alta anidad para el Fc de la IgE. Si un individuo sensibilizado entra de nuevo en contacto con el mismo alergeno, ste interaccionar con las IgE jadas en la membrana de los mastocitos y baslos. Esta interaccin induce en las clulas un estado de activacin que determina la rpida y brusca liberacin de mediadores inamatorios preformados que contienen en sus grnulos (histamina y otros) y la sntesis de novo de otros mediadores (prostaglandinas y leucotrienos). Son ellos los que determinan la sintomatologa clnica al inducir en los tejidos a los que acceden: - Vasodilatacin. - Aumento de la permeabilidad vascular - Contraccin de la musculatura lisa. - Hipersecrecin mucosa - Acumulacin de inltrados inamatorios. La sintomatologa aparece de forma brusca en cuestin de 2 a 20 minutos tras la exposicin al alergeno. Las manifestaciones pueden quedar circunscritas a un rgano o territorio (por ej. rinitis) o bien dar lugar a una reaccin sistmica (shock analctico). Tambin se han descrito reacciones alrgicas no mediadas por IgE sino por IgG4.

7.4

Reacciones de hipersensibilidad.

Existe una reaccin de hipersensibilidad cuando se desarrolla una respuesta inmune dirigida contra elementos que no deberan ser considerados como extraos, o hacia elementos patgenos, pero de una forma inadecuada. Hay cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad, descritos por Gell y Coombs. Aunque es posible que en el futuro se modique la clasicacin, existen propuestas de diversos autores para ampliar la lista, incluso hasta ocho tipos de reacciones. En el momento de escribirse este texto solo estn aceptados internacionalmente los cuatro tipos clsicos: Tipo I. Hipersensibilidad mediada por IgE. Lo veremos con extensin ms adelante. Tipo II. Anticuerpos citotxicos. Existen anticuerpos circulantes que se unen a clulas diana. La lisis se produce por jacin del complemento o por citotoxididad mediada por anticuerpos (NK). Como consecuencia de la activacin del complemento, se liberan fragmentos quimiotcticos (como C5a) que provocan la inltracin de polimorfonucleares. Son ejemplos de este mecanismo, la enfermedad hemoltica del recien nacido (por incompatibilidad Rh), y el rechazo hiperagudo de trasplantes. Tipo III. Patologa por depsito de inmunocomplejos. Los inmunocomplejos son agregados de antgeno, anticuerpos y complemento que normalmente son retirados de la circulacin por fagocitosis directa o por transporte de los mismos hacia rganos, como hgado, donde tambin son fagocitados por los monocitos-macrfagos. En el captulo de complemento se trata el tema de los inmunocomplejos con ms extensin. Las reacciones de tipo II y tipo III son bastante parecidas, ambas pueden estar causadas por IgG o IgM pero la diferencia fundamental es que el antgeno de las de tipo III es soluble y en las de tipo II se encuentra en la supercie celular. Tipo IV. Son las reacciones tardas mediadas por clulas. El prototipo es la reaccin de Mantoux: se produce tras la administracin de tuberculina a un paciente que previamente est sensibilizado. La reaccin aparece a las 48-72 h como una induracin en el rea de inyeccin. Ejemplos de patologa mediada por hipersensibilidad de tipo IV son el rechazo agudo de los trasplantes (no confundir con el hiperagudo), los granulomas y la hipersensibilidad por contacto.

Alrgenos. Los antgenos que estimulan la formacin de respuestas de Ac IgE causantes de las enfermedades atpicas se denominan alergenos. Puede tratarse de protenas o glucoprotenas que forman parte de productos naturales o de sustancias qumicas de naturaleza haptnica (por ej. la penicilina) que al unirse a una protena portadora del organismo se convierten en material inmunognico. Existen tres tipos de alergenos, segn la va de contacto con el mismo: Inhalables (aeroalergenos). Alergenos por ingestin (medicamentos, alimentos, etc.). Alergenos por inoculacin (frmacos y venenos de picaduras de insectos).
Los aeroalergenos son los que provocan con mayor frecuencia alergia atpica de las vas respiratorias (asma y rinitis alrgica). Forman parte de la composicin del material particulado de la atmsfera normal. Entre ellos destacan: Plenes. Material desprendido o producido por animales (descamacin de piel, pelo, etc.). Partculas fecales de caros microscpicos del polvo domstico. Esporas fngicas. Productos de polvo industrial. Los distintos materiales alergnicos son mezclas antignicas complejas. El aislamiento y la identicacin bioqumica del componente que acta como alergeno es de gran importancia para lograr la mxima abilidad en la estandarizacin de los preparados que se usan en las pruebas diagnsticas y en la inmunoterapia hiposensibilizante.

7.5.

Hipersensibilidad inmediata o alergia atpica.

Todos los individuos desarrollan respuestas de IgE frente a componentes de helmintos; esta respuesta desempea un papel fundamental en la proteccin del husped frente a dichas infestaciones. Los atpicos tienen una predisposicin gentica a desarrollar respuestas de Ac IgE frente a molculas antignicas presentes en material usualmente no infeccioso ni patgeno (plenes, caros, etc), contra los que la mayora (ms del 80%) de la poblacin no presenta tales respuestas.

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Factores genticos y ambientales que controlan la sntesis de IgE. Cuando los dos padres tienen antecedentes de atopia, hay un 50% de probabilidades de que los hijos desarrollen enfermedades atpicas. Cuando es slo uno de ellos, la posibilidad baja al 30%. Existen 2 mecanismos de control gentico de la sntesis de IgE, uno relacionado con CPH y otro independiente de HLA. Ciertas condiciones ambientales actan como factores promotores de las respuestas de Ac IgE frente a alergenos en individuos genticamente predispuestos. Tales condiciones incluyen polutos atmosfricos irritables (tabaco, NO2, gases de combustin de motores diesel). La exposicin a los aeroalergenos durante la primera infancia y la exposicin al alergeno durante infecciones vricas de las vas respiratorias favorecen el desarrollo de enfermedades respiratorias atpicas. Basfilos y mastocitos. MEDIADORES PREFORMADOS CONTENIDOS EN LOS GRNULOS. Tanto baslos como mastocitos comparten las caractersticas de presentar abundantes grnulos electrodensos en su citoplasma y expresar, en su supercie, receptores de alta anidad para el Fc de la IgE. Los baslos son granulocitos PMN que circulan por la sangre, donde constituyen menos del 0,2% de los leucocitos; los mastocitos (o clulas cebadas) son clulas mononucleares, de mayor tamao, que residen en tejido conjuntivo y mucosas. Los grnulos citoplsmicos de baslos y mastocitos contienen numerosos mediadores preformados como aminas vasoactivas, proteoglicanos, proteasas neutras, factores quimiotcticos, hidrolasas cidas y enzimas oxidativas: Histamina, es la principal amina vasoactiva en el hombre, en otras especies los grnulos de los mastocitos tambin contienen serotonina, pero esto no ocurre en mastocitos humanos; las plaquetas humanas s contienen serotonina. La histamina acta sobre las estructuras hsticas a travs de los receptores: H1 (contraccin de la musculatura lisa bronquial y gastrointestinal, vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular). H2 (secrecin de cido por las clulas parietales gstricas, permeabilidad incrementada de las barreras epiteliales y aumento de la secrecin de moco). Existe un receptor H3 de la histamina que est implicado, nicamente, en la sntesis y liberacin de la misma.
Heparina. Es el principal proteoglicano. Proteasas neutras. Las ms conocidas de los grnulos de los mastocitos humanos son la quimasa y la triptasa. Triptasa tiene actividad proteoltica sobre C3, generando C3b y C3a. Quimasa. In vitro, convierte la angiotensina I en angiotensina II y tiene la capacidad de degradar componentes de la membrana basal de las uniones dermoepidrmicas. Los factores quimiotcticos incluyen al factor quimiotctico de los eosinlos de la analaxia (ECF-A) y otro factor con actividad quimiotctica restringida para los neutrlos (NCF). Degranulacin, al cabo de 30-40 segundos se produce la exocitosis de los grnulos con la liberacin de mediadores preformados (histamina); producen los efectos antes mencionados. Productos del metabolismo del cido araquidnico. El entrelazamiento de los receptores FcIgE I determina la activacin de la enzima fosfolipasa A2, que libera cido araquidnico a partir de los fosfolpidos. La metabolizacin por la va de la ciclooxigenasa origina prostaglandinas, principalmente PGD2 y tromboxano A2, mientras que su metabolizacin por la va de la lipooxigenasa genera leucotrienos (en concreto LTC4) a partir del cual se obtienen otros como LTD4 y LTB4. A los leucotrienos (LTC4 y LTD4) se les llamaba sustancia de reaccin lenta de la analaxia (SRS-A). La accin inamatoria de estos metabolitos incluye contraccin de la musculatura lisa, vasodilatacin e hiperpermeabilidad vascular, edema e hipersecrecin mucosa, as como un potente efecto quimiotctico para los neutrlos (LTB4). Factor activador de plaquetas (PAF). Los baslos y mastocitos activados de diversas especies producen factor activador de plaquetas (PAF), a partir de un precursor almacenado, que causa agregacin plaquetaria con formacin de microtrombos y secrecin de mediadores contenidos (como la serotonina en el caso de las plaquetas humanas). El PAF tiene tambin propiedades espasmognicas, que al igual que las de los leucotrienos, son muchos ms prolongadas que las de la histamina. Adems, los leucocitos atrados al lugar de la reaccin por los factores quimiotcticos liberados por los mastocitos pueden, a su vez, liberar mediadores que refuerzan y prolongan los citados efectos inamatorios.

ANAFILAXIA GENERALIZADA O SHOCK ANAFILCTICO. Se trata de una reaccin sistmica, a menudo incluso de carcter explosivo, que reeja la liberacin masiva de mediadores, principalmente histamina y leucotrienos (SRS-A), por baslos sanguneos y mastocitos de mltiples territorios. Las manifestaciones clnicas aparecen con gran rapidez tras la exposicin al alergeno en cuestin. Los primeros sntomas suelen ser angustia y malestar profundos y manifestaciones de rinitis y conjuntivitis aguda (estornudos, rinorrea, congestin nasal, lagrimeo y escozor conjuntival), prurito y eritema generalizados, seguidos de urticaria y angioedema en diversas regiones; es frecuente el edema larngeo. En los casos ms graves aparece broncoespasmo, taquicardia, arritmias e hipotensin. Los signos de shock pueden constituir la primera manifestacin y causar la muerte en los primeros momentos. Los principales alergenos implicados son medicamentos, venenos inoculados por insectos, alimentos y, con menor frecuencia, caspas de animales y gas de xido de etileno en las membranas de hemodilisis. Los sntomas suelen desaparecer a las 2 horas, pero pueden reaparecer a las 8 horas, motivo por el cual se debe ingresar a los pacientes durante 24 horas.

7. 6. Inmunidad tumoral.
Inmunovigilancia. Se conoce desde hace mucho tiempo el fenmeno de la desaparicin de algunos tumores malignos de modo espontneo. A principios del siglo XX, Erhlich sugiri que las clulas malignas podan ser detectadas y eliminadas por el sistema Inmune. El principio de la inmunovigilancia sostiene que cuando surgen clulas aberrantes son reconocidas y eliminadas por las clulas del sistema inmune (fundamentalmente las clulas T y NK), los fallos en esta respuesta inmune llevaran a la aparicin del tumor. Al existir reconocimiento por parte del sistema inmune, implica que deben existir antgenos en las clulas malignas que no existen en el resto de las clulas del organismo. Esta teora estuvo en vigencia hace unos aos, cayendo en el olvido con posterioridad. ltimamente han aparecido una serie de estudios y evidencias que han llevado a replantearse el estudio la Inmunidad Tumoral. Dichas evidencias son, entre otras: la alta incidencia de tumores malignos en los pacientes con inmunodeciencias primarias (linfomas, carcinoma gstrico), adquiridas (Kaposi, linfomas, etc.) o yatrgenas por inmunosupresores (linfomas, carcinoma gstrico).

FIJACIN DE LA IgE A EOSINFILOS BASFILOS Y MASTOCITOS. La IgE se ja en la membrana de estas clulas a travs de receptores de alta anidad para el Fc de IgE a los que se denomina de tipo I (FcIgEI) para distinguirlos de los de baja anidad, o de tipo II, (CD23) presentes en la membrana de linfocitos B, monocitos-macrfagos, eosinlos, plaquetas y linfocitos T activados. El receptor est compuesto por una cadena alfa, una cadena beta y dos cadenas gamma idnticas. Una sola clula cebada puede unir cientos de molculas IgE con especicidades distintas. La unin de la IgE con su receptor en el eosinolo lleva a una forma especial de citotoxicidad mediada por anticuerpos mediada por la proteina catinica del eosinlo que desencadena la muerte de las clulas del helminto (MIR 03-04, 34).

Activacin de basfilos y mastocitos mediada por IgE: liberacin de mediadores. La unin del alergeno con los anticuerpos IgE jados en los baslos y mastocitos desencadena la activacin de estas clulas, lo que conduce a dos tipos de respuesta celular:

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Inmunologa
Otro acontecimiento reciente es la consecucin de remisiones de tumores malignos mediante inmunoterapia, (en tumores como el carcinoma renal y melanoma con resultados equivalentes, incluso a veces superiores, a otras tcnicas teraputicas como quimio o radioterapia). diagnstico, una vez confirmada la existencia del tumor, sirve para valorar la masa tumoral y valorar la evolucin postoperatoria (recidivas, metstasis, etc.).

Sistema inmune y tumor. Las biopsias y piezas de extraccin quirrgica de tumores slidos suelen mostrar un inltrado de clulas mononucleares entre las clulas del estroma y del tumor. Estas clulas son una mezcla de fagocitos, monocitos, linfocitos B, T y NK, y a veces clulas plasmticas. El volumen de esas clulas llega a representar, en algunos casos, ms de la mitad del total del tumor. La reaccin del sistema inmune contra los tumores implica que en ellos debe haber antgenos que no se encuentran en tejidos normales. Los detractores de la teora de la inmunovigilancia sostienen que el sistema inmune es inecaz contra las clulas neoplsicas, basndose en el hecho de que los tumores humanos son heterogneos en cuanto a la presentacin de antgenos debido, sobre todo, a la inestabilidad gentica propia de las clulas malignas. Como consecuencia de dicha inestabilidad, aparecen muchos tipos de expresin antignica, el sistema inmune destruir las clulas que expresen antgenos detectables y dejar intactas a aquellas que no los expresen; en otras palabras, se seleccionar la poblacin que carece del antgeno y a la larga todas las clulas presentes en el tumor eludirn al sistema inmune. Mecanismos de escape a la respuesta inmune. El crecimiento de un tumor implica que las clulas malignas consiguen eludir la respuesta inmune frente a ellas o, al menos, la modulan para que sea menos intensa que la capacidad proliferativa del tumor. Existen varios mecanismos que utilizan las clulas malignas para evitar su destruccin. (MIR 02-03, 148). Modulacin antignica. Los antgenos son modulados por la clula maligna y deja de expresarlos mientras le suponga una desventaja. Seleccin de clulas que no expresan los antgenos. Ya lo vimos con anterioridad. Factores bloqueantes. La secrecin de productos inmunosupresores como histamina y citoquinas (TGF) por parte de las clulas del tumor. Tolerancia forzada, por ejemplo por la ausencia de expresin de molculas cono CD80 (B7). Expresin de molculas protectoras en la supercie celular. Algunos tumores expresan una variedad mutante de la ICAM-1 (protena de adhesin celular), que tiene una gran homologa con las protenas reguladoras del complemento (pertenecen a la misma superfamilia) y protege a las clulas de la lisis mediada por complemento. Expresin de fas-ligando. Esta molcula induce la apoptosis de los linfocitos que se acercan a intentar destruirlas. Antgenos oncofetales. Algunos tumores expresan antgenos que, si bien no son especcos de tumor, no es normal que se expresen en clulas adultas diferenciadas puesto que slo lo hacen de modo normal durante el desarrollo embrionario. Los mejor caracterizados son: Alfa-fetoprotena. Es la primera globulina en el suero embrionario. Se comienza a producir en el saco vitelino y luego en endodermo e hgado. Tras el nacimiento, cesa su produccin y es paulatinamente sustituida por la albmina. Niveles altos en adulto implican una desdiferenciacin del tejido heptico hacia formas embrionarias, caractersticas asociadas a la presencia de un hepatocarcima o a la regeneracin heptica (hepatitis, cirrosis etc.). Antgeno carcinoembrionario. Es una protena de superficie presente en la membrana de las clulas del intestino fetal. Los niveles altos en un adulto se asocian, asimismo, a procesos de desdiferenciacin celular en tejidos endodrmicos: tumores y procesos de regeneracin tras destrucciones celulares de origen inflamatorio. Aunque no es un marcador tumoral utilizable en

TEMA 8. INMUNODEFICIENCIAS. 8. 1. Concepto de inmunodeficiencia.

Las alteraciones cuantitativas o cualitativas en uno o ms de los componentes de la respuesta inmune producen una descoordinacin de las respuestas inmunes que se maniesta a nivel clnico, por lo general, como una mayor susceptibilidad a las infecciones. Las anomalas intrnsecas de los componentes del sistema inmune, congnitas o adquiridas, son la causa del grupo de sndromes y enfermedades denominadas inmunodeciencias primarias. Las inmunodeciencias secundarias se producen por agentes o situaciones ajenos al sistema inmune, pero que, al alterarlo, dan lugar a una respuesta inmune decitaria. Las ms frecuentes son las adquiridas, en primer lugar las yatrgenas (inmunosupresores, esplenectomas, etc.) y en segundo lugar, el SIDA.

8. 2. Clnica de los defectos inmunitarios.

Las infecciones de repeticin suelen ser el motivo que nos hace sospechar que estamos ante una inmunodeciencia aunque, a veces, otros signos y caractersticas del paciente como, por ejemplo, la facies tpica del sndrome de Di George, nos orienten hacia el diagnstico antes de que aparezca el dcit inmune. Adems del sndrome infeccioso de repeticin, los pacientes con inmunodeciencias (ID) padecen una mayor incidencia de neoplasias, enfermedades autoinmunes y atopia. Estas asociaciones son ms frecuentes en las ID primarias que en las secundarias. Como vimos en captulos anteriores, cuando la agresin por un germen pone en marcha la respuesta inmune ambas variantes, especca e inespecca, actan en estrecha conexin; esta respuesta global y coordinada no es igual para todos los grmenes, tampoco los diferentes componentes del sistema inmune tienen la misma importancia en la defensa contra un agente infeccioso determinado. Por esta razn, deciencias en diferentes componentes del sistema inmune producirn una patologa infecciosa diferente en cada caso: Dcit de anticuerpos. Las infecciones y sepsis suelen ser por Haemophilus, neumococo y estalococos. Las de origen fngico son muy infrecuentes y las infecciones vricas estn causadas casi exclusivamente por enterovirus. En nios aparecen infecciones pulmonares, otitis y meningitis; tambin son frecuentes las diarreas por Giardia lamblia . En adolescentes y adultos, son caractersticas las neumonas de repeticin, bronquitis crnica, sinusitis crnica (enfermedad sino-pulmonar crnica) y otitis media crnica. Dcit de complemento. Presentan una elevada incidencia de infecciones repetidas por bacterias capsuladas, especialmente por el gnero Neisseria y enfermedades por depsito de inmunocomplejos muy parecidas clnicamente al lupus eritematoso (lupus-like). Dcit de inmunidad celular. Presentan infecciones graves y recurrentes por virus latentes como el herpes simplex o varicela zoster. Estos pacientes presentan infecciones por microorganismos que habitualmente no son patgenos como hongos, levaduras y Pneumocystis carinii. La candidiasis mucocutnea aparece, prcticamente, en todos ellos. Inmunodeciencias combinadas. Afectan tanto a la inmunidad celular (mediada por clulas T) como a la humoral (anticuerpos), son por lo general las ms graves. Cualquier microorganismo, incluidos los no patgenos, puede desarrollar infecciones graves, sobretodo los de crecimiento intracelular obligado. Es tan bajo el nivel de inmunidad de estos enfermos que, si se realiza una transfusin sangunea, los escasos linfocitos presentes en la sangre del donante pueden desencadenar una enfermedad injerto contra husped mortal.

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Dficit de clulas fagocticas. Los agentes infecciosos ms frecuentes suelen ser bacterias pigenas, en especial Staphylococcus aureus, as como bacterias de crecimiento intracelular obligado si los monocitos-macrfagos estn afectados. Otras infecciones comunes en estos pacientes son las de origen fngico. Tabla 5. Orientacin diagnstica de las inmunodeficiencias.

Infecciones respiratorias: neumonas, otitis y sinusitis de repeticin.

Formas graves de enfermedades por virus. Candidiasis.
Infecciones por hongos y bacterias saprofitas como estafilococo coagulasa negativo.
Sndrome lupus "like". Predisposicin a infecciones graves por neisserias.

En los pacientes con inmunodeciencias, adems de las enfermedades autoinmunes, tambin es tpica la presencia de autoanticuerpos sin signicado clnico concreto, los ms frecuentes son los dirigidos contra la IgA, cardiolipina, antgeno microsmico tiroideo, factor reumatoide y estructuras del ncleo celular. Neoplasias. La incidencia de tumores es de 10 a 100 veces mayor de las esperada en grupos de edad similar. Son ms frecuentes en las ID asociadas a alteraciones de las clulas T, por ej. sndrome de Wiskott-Aldrich y ataxia-telangiectasia. Las neoplasias ms frecuentes son las de origen linforreticular (linfoma no Hodking), seguidas por el carcinoma gstrico. Atopia. Las enfermedades de origen atpico son especialmente frecuentes en las deciencias de IgA.Tambin es frecuente la aparicin de dermatitis similar a la de origen atpico en las ID combinadas as como en las deciencias de la funcin fagoctica.

Tabla 6. Infecciones en inmunodeprimidos.

Figura 10. Frecuencia de diferentes inmunodeficiencias primarias.

8. 4. Inmunodeficiencias secundarias.
Son las causadas por agentes que alteran, de forma indirecta, un sistema inmune previamente normal, desencadenando un cuadro de inmunodeciencia. Son mucho ms frecuentes que las primarias y, por lo general, ms complejas. Si se soluciona el problema que origin la inmunodeciencia secundaria, es posible recuperar plenamente la funcin del sistema inmune. Las ms frecuentes son las debidas a malnutricin, diabetes mellitus, uremia, frmacos, e infeccin HIV. Las yatrgenas (frmacos) son las ms frecuentes en los pases desarrollados y la malnutricin en los pases en vas de desarrollo.

8. 3. Inmunodeficiencias primarias.
La mayor parte son de origen gentico, por lo que su diagnstico es ms frecuente en la prctica peditrica. En la actualidad, se conocen ms de 50 ID primarias, que son enfermedades relativamente infrecuentes (incidencia=1/20.000), con excepcin de la deciencia de IgA (incidencia=1/800). PATOLOGA ASOCIADA. Sndrome infeccioso de repeticin que lleva asociados, a consecuencias del mismo, una serie de sndromes como malnutricin, retraso en el crecimiento, anemia ferropnica, organopatas pulmonares y cuadros diarreicos crnicos. Las ID primarias se asocian con mayor frecuencia de la esperada a: Autoinmunidad. Las enfermedades autoinmunes son ms frecuentes en las ID que conservan, al menos parcialmente, la formacin de anticuerpos, en tanto que su incidencia es menor en las formas combinadas graves. Las enfermedades autoinmunes ms frecuentes son aquellas en las que la autoagresin se dirige hacia clulas sanguneas: anemias hemolticas, trombocitopenias y neutropenias. Las colagenosis son especialmente frecuentes en las deciencias del complemento. Algunas de las enfermedades autoinmunes que presentan estos enfermos dieren clnica y/o analticamente de las que aparecen en individuos sin ID, por lo que se les llama like (similar).

8.5

Inmunodeficiencias humorales.

Son los ID primarias ms frecuentes (50%). Engloba a las entidades cuyo cuadro clnico evidencia un fallo en la formacin de anticuerpos especcos. La inmunidad mediada por las clulas T suele ser normal. La sintomatologa ms habitual consiste en infecciones de repeticin causadas por bacterias pigenas. La localizacin ms frecuente de estas infecciones es el tracto respiratorio (neumonas y bronquitis de repeticin), seguido del digestivo (diarreas intermitentes). Otras infecciones frecuentes son sepsis, otitis, sinusitis, meningitis y piodermitis. Como enfermedades asociadas destacan las autoinmunes, los eczemas y los tumores, en particular carcinomas gstricos. Las complicaciones ms frecuentes son las bronquiectasias, otitis y sinusitis crnicas, as como sndromes malabsortivos.

Agammaglobulinemia ligada al sexo (sndrome de Bruton). CAUSA. Se debe a deleciones en el gen de la tirosn kinasa de Bruton (localizado en el cromosoma X) que se expresa en los linfocitos B. Fue la primera inmunodeciencia primaria que se describi.

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Inmunologa
CLNICA Las infecciones tpicas de los dcit de anticuerpos suelen comenzar entre los seis meses y el ao de vida, cuando han desaparecido los anticuerpos maternos. Estos pacientes pueden padecer una artritis reumatoide like causada frecuentemente por Mycoplasma sp . Otro cuadro que incide en estos enfermos es un sndrome similar a la dermatomiositis, que evoluciona hacia una meningoencefalitis generalmente fatal; es producido por una infeccin por virus ECHO. Son muy frecuentes las diarreas por G. lamblia, pero slo el 10% de los pacientes desarrollan diarreas crnicas que, dada la edad de los enfermitos, pueden hacer pensar en una enfermedad celaca. Aproximadamente el 50% de los pacientes carece de historia familiar. DIAGNSTICO. Se requieren los siguientes datos: sexo masculino, comienzo en la edad infantil, valores de IgG srica inferiores a 200 mg/dl, IgA e IgM sricas prcticamente indetectables. Es caracterstica la ausencia de linfocitos B circulantes y de clulas plasmticas en los tejidos (como intestino). (MIR 94-95, 100). La inmunidad mediada por clulas T es normal (MIR 03-04, 169). El tratamiento de eleccin, como para la mayora de las deciencias de anticuerpos, es la administracin peridica de gammaglobulina por va parenteral (MIR 99-00F, 243). Inmunodeficiencia variable comn. Es la segunda ID primaria ms frecuente. Se considera que en realidad es un sndrome que agrupa varias enfermedades, la mayora espordicas, que aparecen despus de la infancia y cuya expresin primaria es una produccin de anticuerpos alterada. (MIR 01-02, 244). Aparece a partir de la adolescencia, siendo la edad de comienzo ms frecuente entre los 20 y los 30 aos. Afecta tanto a varones como a mujeres. Los hallazgos inmunolgicos son muy variables. Las cifras de IgG son bajas, pueden oscilar entre su ausencia y 500 mg/dl; la IgM e IgA pueden tener valores muy variables, aunque por lo general los niveles de IgM estn conservados. Los linfocitos B suelen ser normales en nmero aunque un pequeo porcentaje de pacientes puede carecer de ellos. La etiologa es, por lo general, desconocida; existe un defecto intrnseco del linfocito B, que es incapaz de madurar a clula plasmtica o, si lo hace, las clulas plasmticas no segregan las IG que producen. El cuadro clnico corresponde al reseado para las deciencias de anticuerpos (bronquitis y sinusitis crnicas, neumonas de repeticin, etc.). Las infecciones ms frecuentes son las de senos paranasales y pulmonares, seguidas por las intestinales. La incidencia de enfermedades autoinmunes es alta. Son muy frecuentes la anemia perniciosa y la aclorhidria gstrica que, probablemente, tenga que ver en alta incidencia de carcinomas gstricos en estos enfermos. Son tambin frecuentes los linfomas.(MIR 97-98 F, 1). El pronstico, bien tratada, es relativamente bueno, pudiendo llegar a la octava dcada. Los hijos de enfermas nacen con niveles bajos de inmunoglobulinas que progresivamente van aumentando hasta llegar a igualarse con los de nios nacidos de madres normales. Sndrome Hiper IgM CLNICA. Los pacientes presentan un cuadro clnico de dcit de inmunidad humoral (neumonas, sinusitis, otitis, etc.). Tambin son muy sensibles a las infecciones por Cryptosporidium. Los niveles de IgM e IgD estn elevados mientras que los de IgG, IgA e IgE estn muy bajos. CAUSA. SE DE B E A UN A E XP RE SIN DE CITA RIA DE LA M OL CULA COE STIM ULA DORA CD154 (CD40L: LIGA N DO DE CD40) E N LOS LIN FOCITOS T, GE N E RA LM E N TE
DE B IDA A DE LE CCION E S E N E L GE N CORRE S P ON DIE N TE LOCA LIZA DO E N E L CROM OSOM A

Deficiencia de IgA. DEFINICIN. Un individuo es deciente de IgA cuando los valores sricos de esta IG son inferiores a 5 mg/dl. La produccin, niveles sanguneos y funcionalidad del resto de inmunoglobulinas as como la inmunidad celular son normales. Segn las publicaciones al uso, la frecuencia es de 1/800 en individuos caucsicos e inferior en japoneses y negros, y es la ID primaria ms frecuente. Dichos estudios se suelen referir a USA. En Espaa, al menos en nuestro entorno, parece ms rara. CLNICA. La gran mayora de los enfermos estn asintomticos pero algunos presentan infecciones respiratorias o digestivas de repeticin, de origen generalmente bacteriano; tambin pueden presentar un cuadro parecido a la enfermedad celaca. En estos pacientes hay mayor incidencia de trastornos autoinmunes (especialmente diabetes tipo 1), alergia y enfermedad celaca que en la poblacin general (1 de cada 200 alrgicos es deciente en IgA). Aproximadamente el 30% de estos enfermos presentan en el suero anticuerpos anti-IgA, se han descrito reacciones graves mediadas por estos Ac, por ello se deben evitar las transfusiones sanguneas y la administracin de gammaglobulina, que puede contener IgA (MIR 03-04, 254). PRONSTICO. La enfermedad suele pasar desapercibida. Si los pacientes son sintomticos, el pronstico depende de las enfermedades asociadas. TRATAMIENTO. Las infecciones de repeticin se tratarn con antibiticos, no debe emplearse gammaglobulina (puede ocasionar un shock analctico). Las vacunas contra Haemophilus sp. y neumococos pueden ser de utilidad en pacientes con sndrome infeccioso de repeticin. DIAGNSTICO DIFERENCIAL. Debe tenerse en cuenta que algunos anticonvulsivantes como las hidantonas suprimen la produccin de IgA. Deficiencia selectiva de subclases de IgG. Se dene como la existencia de valores inferiores a los normales de una o ms subclases de IgG, con normalidad de la cantidad total de IgG srica. En los adultos, la deciencia que se detecta con mayor frecuencia es la de IgG3 y en los nios, la de IgG2 que se acompaa, muy a menudo, de deciencia de IgA. La IgG1 y la IgG3 reconocen generalmente Ag proteicos, mientras que la IgG2 reconoce Ag polisacridos. El tratamiento de la deciencia de IgG2 debe efectuarse con gammaglobulina si existe una clnica infecciosa sucientemente grave.

X (HE RE N CIA

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(IGG, IGA E IGE).

Figura 11. Evolucin de los niveles de inmunoglobulinas durante el periodo fetal y los 12 primeros meses de vida.

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Tabla 7. Principales inmunodeficiencias primarias.

X
X
?
X
AR
AR
AR
X
AR
?
AR
X
AD o ?

Anticuerpos.
Anticuerpos.
Anticuerpos.
Combinada.
Combinada.
Combinada.
Combinada.
Complejo.
Complejo.
Complejo (celular).
Fagocitosis.
Fagocitosis.
Fagocitosis.

Ausencia de B.
Dficit de CD40L en linf. T.

Todas bajas.
IgM elev. IgA e IgE bajas.
B

Ausencia de T.
Ausencia de T y B.
Descenso progresivo de T y B.
Normal.
Descenso progresivo de T y B.

B
B
B
NoB
IgM baja. IgA e IgE elev.
IgM elev. IgA e IgE bajas.

Descenso progresivo de T y B.

NoB

IgE elev.

Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia. Durante los ltimos meses de la gestacin, la IgG materna pasa a travs de la placenta mediante un mecanismo activo y persisten en la sangre del recin nacido hasta los 6-8 meses de vida. La primera IG que produce el nio es la IgM, seguida por IgG e IgA. La IgG adquirida pasivamente se cataboliza, mientras que el lactante inicia su propia produccin de IgG. Como consecuencia, entre los 3 y 6 meses de vida existe una hipogammaglobulinemia siolgica, con valores de IgG bajos, a menudo entre 200 y 400 mg/d. En algunos nios, este dcit siolgico se prolonga hasta los 3 o 4 aos, en cuyo caso se dice que padecen una hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia. El origen de este trastorno no est aclarado. La hipogammaglobulinemia transitoria produce sintomatologa muy raras veces. No est indicado administrar gammaglobulina, excepto en los casos extraordinarios en que se producen infecciones muy graves y repetidas. Ausencia de bazo. En el bazo radican la mayor parte de los linfocitos B encargados de la respuesta de anticuerpos independiente de clulas T. La ausencia de este rgano, ya sea congnita o adquirida (esplenectoma), supone un cuadro de deciencia humoral con una mayor riesgo de infecciones bacterianas serias por bacterias encapsuladas extracelulares (neumococos y Haemophilus).

Los datos que permiten sospechar una ID combinada son: Aparicin temprana de infecciones graves repetidas y de difcil control. Anorexia intensa con paro o retraso en el desarrollo ponderoestatural. Candidiasis oral resistente al tratamiento tpico. Neumonas intersticiales. Historia familiar de fallecimientos tempranos.

Ante la sospecha (trada: candidiasis, diarreas, neumonas), debe evitarse la vacunacin con grmenes vivos. En el caso de tener que transfundirlos, y para evitar la enfermedad del injerto contra el husped, la sangre o sus derivados deben ser frescos y previamente irradiados con objeto de eliminar la funcionalidad de los linfocitos T. (MIR 94-95, 98).

8.6

Inmunodeficiencias combinadas.

Representan cerca del 25% de las ID primarias. Todas son hereditarias y estn causadas por la ausencia o por una alteracin funcional grave de los linfocitos T y B. La ausencia o la alteracin grave de la inmunidad mediada por las clulas T, as como la escasa o nula produccin de Ac, ocasiona cuadros clnicos de extrema gravedad, que, en ausencia de tratamiento correctivo, suelen conducir al fallecimiento durante la infancia. Aunque estos pacientes sufren todo tipo de infecciones, las ms frecuentes suelen ser las de origen vrico, as como las producidas por hongos y por bacterias de crecimiento intracelular.

Inmunodeficiencia combinada severa. Es un sndrome que agrupa a varias enfermedades congnitas con ausencia virtual tanto de inmunidad mediada por clulas T como de produccin de anticuerpos. La patogenia de este sndrome es mltiple (heterogeneidad gentica), aunque recientemente se van identicando muchos de los genes responsables y deniendo, por tanto, entidades clnicas concretas. En la mayora de los casos, los linfocitos T estn ausentes o muy disminuidos. El timo de estos pacientes suele ser de pequeo tamao y no se visualiza en la radiografa de trax. Diagnstico: Se establece ante una historia clnica sugerente, entre los datos de laboratorio destaca: Hipogammaglobulinemia intensa, afecta por lo general a todas las IG (aunque en algn caso la IgM puede estar conservada). Linfopenia, ms intensa a medida que se deteriora el estado general del paciente. Ausencia de linfocitos funcionantes. Pueden carecer de linfocitos T o haberlos en bajo nmero. Cuando existen linfocitos T, estos presentan incapacidad, prcticamente total, de responder con proliferacin a mitgenos como tohemaglutinina o concanavalina.

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Inmunologa
TRATAMIENTO. TRA SP LA N TE DE M DULA SE A . Inmunodeciencia combinada severa ligada al sexo. Es la ms frecuente, se debe a mutaciones en el gen de la cadena gamma del receptor de la IL2 (situado en el cromosoma X). Los linfocitos T de sangre perifrica estn ausentes o en nmero muy bajo, los linfocitos B suelen estar normales o elevados. Inmunodeciencia combinada severa autosmico recesiva. Son un grupo de enfermedades con heterogeneidad gentica. La forma ms frecuente presenta una deciencia en la reparacin del ADN. Los linfocitos T estn muy bajos o ausentes, los linfocitos B pueden ser normales, muy bajos o estar ausentes. Deficiencia de adenosn desaminasa (ADA). El cuadro clnico de esta enfermedad es el de la inmunodeciencia combinada severa. La ausencia de esta enzima del metabolismo de las purinas origina la acumulacin, en los linfocitos T y B, de metabolitos (dATP), por lo que se bloquea la sntesis de DNA y los linfocitos pierden su capacidad de proliferar. La entidad se asocia con frecuencia a anomalas en los cartlagos. Se trata de una enfermedad autosmica recesiva que se debe a deleccin, o mutaciones puntuales, en el gen que codica la enzima. Los homocigotos solo presentan ID cuando la actividad de la enzima es inferior al 5% de la normal, los heterocigotos no presentan alteraciones de la respuesta inmune. Disgenesia reticular. Es la ms infrecuente y grave de las ID combinadas. Estos enfermos presentan pancitopenia: carecen de linfocitos T y B y de clulas mielomonocticas, lo que provoca infecciones extraordinariamente graves desde los primeros das de vida. Sin trasplante de mdula sea, fallecen en el primer trimestre. Sndrome de Di George. Es una embriopata de causa desconocida, que afecta a los rganos derivados del tercer y cuarto arcos farngeos. Suele ser espordica. Los pacientes presentan una amplia gama de anomalas en su fenotipo: ausencia total o parcial de la glndula tmica, ausencia de paratiroides, facies con micrognatia, hipertelorismo e implantacin baja de pabellones auriculares. La manifestacin clnica ms temprana es la tetania, debida a la hipocalcemia por ausencia de paratiroides. Otras malformaciones frecuentes son las cardacas, en particular en la salida de los grandes vasos. (MIR 95-96, 125). Es frecuente que el nmero de linfocitos T est disminuido y que stos presenten caractersticas de inmadurez. Las cifras de IG sricas suelen ser normales o discretamente disminuidas; en general la produccin de anticuerpos no est abolida, pero s alterada. El espectro de infecciones depende del grado de afeccin del sistema inmune de cada paciente y hay casos sin sintomatologa infecciosa (MIR 97-98F , 48). El pronstico es diferente para cada enfermo. Existen pacientes que, sin recibir tratamiento alguno, han recuperado de forma espontnea su funcin inmunolgica. Por ello, resulta difcil evaluar la ecacia de la teraputica con timos fetales o con hormonas tmicas. Enfermedad granulomatosa crnica. Consiste en un conjunto de trastornos con base metablica comn, que se caracterizan por falta de capacidad bactericida de los granulocitos por falta produccin de radicales libres de oxgeno. La clnica infecciosa suele comenzar durante el primer ao y las localizaciones ms frecuentes son las pulmonares, hepticas, genitourinarias, en ganglios linfticos y seas. Los grmenes ms frecuentes son los que habitualmente no son patgenos para personas sanas estalococos coagulasa (+) y (-), E. coli, Serratia marcescens y hongos. Paradjicamente, las bacterias como el neumococo y el estreptococo beta hemoltico rara vez infectan a estos enfermos, ya que producen su propio perxido de hidrgeno que acabar siendo letal para ellas. FISIOPATOLOGA. A nivel molecular existe un fallo en la activacin del complejo NADPH-oxidasa, enzima formada por cuatro cadenas peptdicas: el citocromo b558 (heterodmero: p91 y p22) y otras dos protenas. Su funcin normal es catabolizar el paso de un electrn al oxgeno para formar el anin superxido; con posterioridad se forma perxido de hidrgeno. La mieloperoxidasa de la clula utiliza el H2O2 para formar el anin hipocloroso que es tremendamente oxidante y microbicida. En el transcurso del metabolismo microbiano, las bacterias producen perxido de hidrgeno, aquellas que son catalasa positivas lo degradan inmediatamente. Sin embargo, las catalasa-negativas no lo degradan y aportan a la clula enferma el perxido de hidrgeno que necesitaba para poder activar la maquinaria de destruccin microbiana. Por tanto, no suele haber problemas para eliminar bacterias catalasa negativas. GENTICA. Es una enfermedad con heterogeneidad gentica, el 65% de los casos se deben a alteraciones en el gen de la p91 del citocromo b588, situado en el cromosoma X y por tanto con herencia ligada al sexo, los otros genes del complejo NADPH-oxidasa tienen herencia autosmico recesiva. DIAGNSTICO. Es suciente la negatividad repetida de la prueba de reduccin del nitro-azul de tetrazolio (NBT). El pronstico es infausto y los enfermos suelen fallecer a los 5-6 aos del diagnstico. TRATAMIENTO. Sintomtico. En algunos casos se ha logrado la correccin del defecto mediante trasplante alognico de mdula sea. Sndrome de Chediak-Higashi. Las clulas fagocticas presentan grnulos gigantes debido a la fusin anmala de lisosomas. El cuadro clnico se caracteriza por infecciones pigenas, nistagmo, fotofobia y albinismo parcial. Sndrome Hiper IgE. Suelen ser casos espordicos, aunque existe una forma autosmica dominante con penetrancia incompleta. Se caracteriza por dermatitis crnica pruriginosa e infecciones bacterianas sinopulmonares y cutneas acompaadas de cifras elevadas de IgE y eosinolia. La manifestacin clnica ms tpica es la aparicin de abscesos cutneos recidivantes por Staphylococcus aureus.

8.7.

Defectos de la funcion fagoctica.

Constituyen un grupo de enfermedades en las que se alteran uno o varios de los pasos secuenciales de la fagocitosis. Las anomalas del funcionalismo leucocitario pueden afectar a la quimiotaxis, la fagocitosis o a la capacidad bactericida; existen tambin trastornos de carcter mixto: Trastornos de la quimiotaxis son el sndrome del leucocito perezoso, el sndrome de Job y la deciencia de adhesin leucocitaria. Trastornos de la fagocitosis: el ms importante es el dcit de C3, predispone a infecciones de repeticin. No se produce C3a ni la convertasa de C5, con lo que tampoco se produce C5a, que son potentes quimiotcticos. Trastornos de la capacidad bactericida: destacan la deciencia de glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa, la deciencia de mieloperoxidasa y la enfermedad granulomatosa crnica.

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