UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAU CENTRO DE CINCIAS DA SADE DEPARTAMENTO DE BIOQUMICA E FARMACOLOGIA CURSO DE FARMCIA

FERNANDA IBIAPINA CORREA

LPUS ERITEMATOSO SISTMICO: UMA REVISO DA LITERATURA

TERESINA 2010

FERNANDA IBIAPINA CORREA

LPUS ERITEMATOSO SISTMICO: UMA REVISO DA LITERATURA

Monografia de Trabalho de Concluso de Curso submetida ao Curso de Bacharelado em Farmcia do Centro de Cincias da Sade da Universidade Federal do Piau, como requisito parcial para obteno do ttulo de Farmacutico Generalista.

Orientador: Prof. Dr. Rivelilson Mendes de Freitas

TERESINA 2010

FERNANDA IBIAPINA CORREA

LPUS ERITEMATOSO SISTMICO: UMA REVISO DA LITERATURA

Trabalho de concluso de curso aprovado em _____/_____/_____

_____________________________________________ Orientador: Prof. Dr. Rivelilson Mendes de Freitas UFPI

____________________________________________ Prof. MSc. Fernanda Cerqueira Barroso de Carvalho

___________________________________________ Prof. Esp. Bernardo de Melo Neto

_________________________________ Prof: Esp. Geandra Batista Lima Nunes

Aos meus pais, Manoel e Ftima, pela confiana, pelo apoio e por acreditarem sempre na minha vitria.

AGRADECIMENTOS

Agradeo a Deus, que sempre me deu foras para enfrentar os obstculos e no me deixou jamais desistir, abenoando sempre a minha caminhada. Ao Professor Dr. Rivelilson Mendes de Freitas pela pacincia, disponibilidade, exemplo profissional e orientao na realizao desse trabalho. Professora Fernanda Cerqueira Barroso de Carvalho pela amizade e por ter me ajudado na escolha do meu orientador e, alm disso, por j ter me ajudado em outras situaes que aconteceram em minha vida. minha me, Ftima, pelo seu amor, dedicao, esforo e sacrifcio. Ao meu pai, Manoel, pelos conselhos, carinho e princpios repassados. Aos meus irmos, Felipe e Fabilson, por compartilharem comigo as dificuldades de morar longe dos pais e, apesar das brigas, tornarem meus dias mais alegres. minha av, Antonia Ibiapina, por sempre ter participado da minha trajetria, ajudando a mame. Aos membros da minha famlia que me apiam e que verdadeiramente querem meu bem. Aos meus amigos, pela alegria compartilhada nos momentos alegres e ajuda nos momentos difceis. Em especial ao Jos Daniel, que sempre acreditou no meu potencial e torceu por mim, me enchendo de fora e coragem quando eu desanimava. A todos que de alguma forma contriburam na realizao desse trabalho. A todos, muita obrigada!

O sucesso medido no tanto pela posio que algum alcanou na vida, mas pelos obstculos que ela ultrapassou enquanto tentava vencer.

Booker T. Washington

RESUMO

O Lpus Eritematoso Sistmico (LES) uma doena inflamatria crnica que acomete principalmente o tecido conjuntivo, de causa desconhecida e de natureza auto-imune, que pode expressar-se de maneira multissistmica, caracterizada pela presena de diversos tipos de auto-anticorpos. O objetivo do presente trabalho foi conduzir uma reviso de literatura sobre os aspectos do tratamento farmacolgico e no farmacolgico do LES, incluindo a etiopatogenia, fatores de risco, agentes qumicos indutores do LES, epidemiologia, prevalncia, anticoncepo durante o tratamento, terapia de reposio hormonal, gravidez, critrios para diagnstico e exames imunolgicos, que possam explicar a fisiopatologia do LES. Para tanto foi realizada uma reviso da literatura usando as palavras-chaves pharmacological treatment, physiopatholy and systemic lupus erithematosus, por intermdio do Google Acadmico, MEDLINE e LILACS. A busca incluiu todos os artigos publicados no perodo entre 1995 a 2009. Ainda existem muitas questes sem respostas sobre a fisiopatologia do LES, que possam explicar os sinais e sintomas da doena, bem como sobre as reaes adversas aos medicamentos usados no tratamento dessa patologia. A simples descrio do mecanismo fisiopatolgico insuficiente para explicar todos os efeitos observados durante o estabelecimento do LES. So necessrios mais estudos para que o profissional de sade possa obter informaes e conhecimento, a fim de contribuir para uma melhor qualidade de vida do paciente portador de LES.

Palavras chaves: Tratamento farmacolgico, Fisiopatologia, Lpus eritematoso sistmico.

ABSTRACT

Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory disease that primarily affects the connective tissue of unknown origin and autoimmune nature; they can express themselves on a multisystem, characterized by the presence of several types of autoantibodies. The purpose of this study was to conduct a literature review on aspects of drug therapy and nonpharmacologic SLE, including pathogenesis, risk factors, chemical inducers of SLE, epidemiology, prevalence, birth control during treatment, hormone replacement therapy, pregnancy, diagnostic criteria and immunological examinations, which may explain the pathophysiology of SLE. It begins with a review of the literature using the keywords pharmacological treatment, and systemic lupus physiopatholy erithematosus through Google Acadmico, MEDLINE and LILACS. The search included all articles published from 1995 to 2009. There were still many unanswered questions regarding the pathophysiology of SLE, as well as adverse reactions to drugs used to treat this condition. The fundamental pathophysiological mechanism is insufficient to explain all effects observed during the establishment of SLE. There is little information in the literature on pharmacological and nonpharmacological treatment of SLE, as well as on the mechanisms of adverse reactions observed during treatment of SLE which may explain the signs and symptoms of the disease. Further studies are necessary for the health professional can obtain information and knowledge in order to contribute to a better quality of life of patients with SLE.

KEY WORDS: Pharmacological treatment, Physiopatholy, Systemic lupus erythematosus

LISTA DE TABELAS

Parte I

Tabela 1: Classificao das drogas relacionadas com a ocorrncia de LID. Tabela 2: Comparao dos principais achados clnicos e laboratoriais entre o LID e o LES. Tabela 3: Sinais e sintomas do LES.

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Parte II

Tabela 1: Processo de seleo dos artigos correlacionando LES com tratamento no farmacolgico e farmacolgico obtidos das bases de dados de acordo com a palavra-chave pesquisada. Tabela 2: Distribuio das publicaes correlacionando LES com tratamento no farmacolgico e tratamento farmacolgico segundo ano de publicao. Tabela 3: Revistas e jornais nacionais e internacionais indexadas em bases de dados que publicaram artigos correlacionando LES com tratamento no farmacolgico e farmacolgico. 43 43 42

LISTA DE QUADROS

Quadro 1: Caracterizao dos artigos quanto ao objeto de estudo e condutas de tratamento no farmacolgico e farmacolgico. 44

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AAN AINEs Anti SSB/La Anti RNP Anti SSA/Ro Anti Sm DFC FAN HLA IA IgG IgM INF a LES LID PCR SAF TENS VHS

Anticorpos Antinucleares Antiinflamatrios No Esteroidais Anticorpos contra Sndrome de Sjgren Anticorpos contra Ribonucleoprotenas Anticorpos contra Sndrome de Sjgren Anticorpos Smith Difosfato de Cloroquina Fator Antincleo Human Leukocyte Antigens Immunoadsorption Apheresis Imunoglobulina G Imunoglobulina M Interferon a Lpus Eritematoso Sistmico Lpus Induzido por Drogas Protena C reativa Sndrome do Anticorpo Antifosfolipdeo Estimulao eltrica nervosa transcutnea Velocidade de Hemossedimentao

SUMRIO

Parte I

1. INTRODUO 1.2 Objetivo 2. METODOLOGIA 3. REVISO DA LITERATURA 3.1 Fisiopatologia do LES 3.1.1 3.1.2 3.1.3 Etiopatogenia do LES Fatores de Risco Agentes Qumicos Indutores do LES

12 12 14 15 15 17 18 19 21 22 22 23 24 26 27 28 28 28 29 29 30 33

3.2 Prevalncia do LES Familiar 3.3 Relao entre LES e Gravidez 3.4 Anticoncepo e Terapia de Reposio Hormonal em Portadoras de LES 3.5 Critrios para o diagnstico do LES 3.6 Diagnstico laboratorial do LES 3.7 Tratamento do LES 3.7.1 3.7.2 3.7.2.1 Tratamento No Farmacolgico Tratamento Farmacolgico Drogas antiinflamatrias

3.7.2.1.1 Antiinflamatrios no esteroidais 3.7.2.1.2 Antiinflamatrios esteroidais 3.7.2.2 3.7.2.3 Antimalricos Imunossupressores

4. CONSIDERAES FINAIS REFERNCIAS

Parte II

TRATAMENTO NO FARMACOLGICO E FARMACOLGICO DO LPUS ERITEMATOSO SISTMICO (LES): ANLISE DAS PESQUISAS 38

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PARTE I

1. INTRODUO

Por volta de 1851, o mdico francs Pierre Cazenave, constatou em vrias pessoas a presena de leses avermelhadas na face extendendo-se ao o nariz e as bochechas, causando feridinhas. Comparou-as com mordidas de lobo, dando doena o nome de lpus eritematoso (lpus = lobo em latim, eritematoso = vermelho em grego) (ARAJO, 2004). Em 1895, o mdico canadense Sir William Osler caracterizou a patologia demonstrando o envolvimento de vrios tecidos do corpo e adicionou a palavra sistmica ao nome da doena (GOMES et al., 2004; BACK, 2007). uma doena inflamatria crnica que acomete principalmente o tecido conjuntivo, de causa desconhecida e de natureza auto-imune, que pode expressar-se de maneira multissistmica, caracterizada pela presena de diversos tipos de auto-anticorpos. Evolui com manifestaes clnicas polimrficas, com perodos oscilantes de exacerbaes e remisses. considerado o prottipo das doenas reumticas auto-imunes (BALDAARA, 2005). O LES uma doena rara, ocorre predominantemente em mulheres jovens em sua fase reprodutiva, numa proporo de nove a dez mulheres para um homem. A doena pode ocorrer em todas as raas e em todas as partes do mundo (SATO et al., 2002). A etiologia do LES pouco esclarecida, seu desenvolvimento est relacionado predisposio gentica, sendo desencadeado por fatores hormonais e ambientais como infeces, uso de antibiticos, exposio aos raios ultravioleta, estresse excessivo e uso de alguns medicamentos (SATO et al., 2002; ARAJO, 2004). A prevalncia do LES na populao americana varia de 15 a 122 casos a cada 100.000 indivduos na populao, variando de acordo com a etnia, sexo e idade. No Brasil, ainda no foram realizados estudos epidemiolgicos, mas h uma estimativa, com base na freqncia dos casos de aproximadamente 16.000 a 80.000 casos no pas (WONG; TSAO, 2006; BACK, 2007).

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1.2 Objetivo Realizar uma reviso da literatura sobre o Lpus Eritematoso Sistmico (LES), elaborando um referencial terico sobre a temtica em estudo

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2. METODOLOGIA

Fez-se uma reviso bibliogrfica sobre o LES. Descreveu-se a fisiopatologia, etiopatogenia, fatores de risco, agentes qumicos indutores, prevalncia na famlia, anticoncepo, terapia de reposio hormonal, gravidez, critrios para diagnstico, exames imunolgicos e tratamento no farmacolgico e farmacolgico do LES. Realizou-se uma reviso da literatura de 1995 at 2009 por meio do Google acadmico, MEDLINE e LILACS, usando as seguintes palavras chaves: lpus eritematoso sistmico, systemic lupus erithematosus, LES. Foram selecionados artigos publicados entre 1997 a 2009. Todos os artigos encontrados, preferencialmente artigos de reviso, revises sistemticas e ensaios clnicos foram utilizados.

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3. REVISO DA LITERATURA

3.1 Fisiopatologia do LES

No LES ocorrem vrias anormalidades nas respostas do sistema imunolgico celular e humoral com conseqente produo de auto-anticorpos e deposio de imunocomplexos, que resultam nas manifestaes clnicas multissistmicas da doena. Esses auto-anticorpos so responsveis, em grande parte, pelas leses teciduais caractersticas da doena (incluindo anemia hemoltica, glomerulonefrite, artrite e vasculite) e tambm por induzir alteraes em outros elementos do sistema imunolgico (KAYSER; ANDRADE, 2003). Estudos demonstram a presena de auto-anticorpos (anticorpos antinucleares, antiRo, antiLa, antiSm, antiRNP e anticorpos antifosfolipideos) antes da manifestao da doena clnica. Os anticorpos antinucleares foram identificados de forma precoce em comparao aos anticorpos antiDNA e vrios pacientes apresentam um aumento na concentrao de antiDNA antes do diagnstico. Os anticorpos AntiSm e antiRNP foram tambm identificados, sugerindo um alto nvel de imunidade, resultando, portanto, em doena clnica. Os dados tambm sugerem que os anticorpos por si s no necessariamente resultam em doena clnica e que outros fatores, possivelmente genticos e ambientais, podem ser importantes. Por meio desses achados, no futuro, haver a possibilidade de prever o incio da fase clnica do LES por meio da avaliao clnica e monitorizao do desenvolvimento dos vrios auto-anticorpos envolvidos na fisiopatologia do LES (D CRUZ et al., 2007). A presena de anticorpos antinucleares (AAN) patolgicos representa o ponto bsico para o desenvolvimento do LES. um fenmeno prevalente, que antecede em anos a ecloso clnica, serve como marcador diagnstico e tem papel patogentico efetivo, uma vez que o dano tissular pode ser promovido pelo depsito de complexos imunes e pela presena de anticorpos citotxicos reativos antinucleares (PASSOS, 2008). No entanto, a presena de anticorpos antinucleares fisiolgicamente normal em humanos, desde que em baixas concentraes do tipo IgM. Esses anticorpos podem ser produzidos pela populao especial de linfcitos B, que produz anticorpos IgM de linhagem germinativa como mecanismo inato de defesa contra patgenos usuais como o vrus de Epstein-Barr, o citomegalovrus e algumas espcies de micoplasma. Tendo um espectro amplo de reatividade, e baixa afinidade, reagem tambm contra antgenos nucleares e servem

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fisiologicamente como auxiliares na opsonizao de restos apoptticos. Os linfcitos B naturais usualmente restringem-se resposta IgM, admitindo-se mecanismos repressores que bloqueiam a mudana de isotipo para IgG, o aumento da especificidade e da expanso folicular T dependente, durante o desenvolvimento do LES (PASSOS, 2008). No LES observa-se um excesso de restos apoptticos nos interstcios e adjacncias de clulas fagocticas. Admite-se que podem ser induzidas pelas populaes celulares com turnover aumentado; ou pela deficincia primria das opsoninas que mediam sua fagocitose; ou ainda pela incapacidade na digesto celular do DNA. O excesso de restos apoptticos e de antgenos nucleares pode induzir um estmulo produo de anticorpos antinucleares, em clulas B naturais, ou pela via celular T-independente, por meio de receptores inatos (tolllikereceptors) T-dependente, devido ingesto desses fragmentos nucleares por clulas dendrticas, subseqente a apresentao a linfcitos T especficos e a sua apresentao a linfcitos B produtores de anticorpos antinucleares (PASSOS, 2008) Durante este processo so expostos componentes nucleares e citoplasmticos que no so habitualmente removidos pelo sistema imune, e podem ocasionar reaes imunes contra elementos nucleares, citoplasmticos e da membrana plasmtica. Contudo, quando expostas a clulas apoptticas, as clulas dendrticas no ativam as clulas T, e no induz em necrose. Durante o turnover normal dos tecidos, as clulas apoptticas so capturadas pelas clulas dendrticas e transportadas para os gnglios linfticos. O processo de tolerncia em relao s clulas apoptticas, pode haver tornado o indivduo susceptvel ao aparecimento de processos autoimunes e de auto-anticorpos caractersticos do LES (FONSECA, 2009). Como referido anteriormente, ocorre um acmulo de restos apoptticos nos centros germinativos dos gnglios linfticos de pacientes com LES. Restos celulares e/ou nucleares so observados nas clulas dendrticas foliculares, que normalmente podem reter complexos imunes opsonizados por fatores do complemento que promove a ativao das clulas B. Estas fraes celulares podem ento fornecer o estmulo necessrio sobrevivncia de clulas B autorreativas, levando sua diferenciao em plasmcitos e a secreo de auto-anticorpos presentes no LES. Alm disso, na medula ssea de pacientes com LES tambm pode ser encontrada uma quantidade aumentada de restos apoptticos, o que, apesar da medula ssea ser um local de intensa apoptose, raramente observvel em indivduos sadios devido a remoo das clulas apoptticas ocorrer por meio de um processo rpido (FONSECA, 2009). As clulas B inatas, os anticorpos antinucleares naturais e o processo de apoptose so fenmenos fisiolgicos que ocorrem em todos os indivduos no portadores de LES. Por sua vez, no LES pode ocorrer um desarranjo nesse equilbrio. Dessa forma, a hiperreatividade do

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sistema imune pode encontrar um vasto nmero de diferentes defeitos genticos que tm como resultado final a resposta imune exacerbada. Esses defeitos, se isolados, talvez at tenham sido teis na evoluo, conferindo resistncia contra patgenos diversos. Mas, se um indivduo acumula vrios desses defeitos, por determinismo da hereditariedade, o resultado pode ser uma doena autoimune. A maioria dos genes candidatos at hoje confirmadamente associados ao LES encaixa-se nessa categoria. E tambm os novos genes que emergiram aps os primeiros estudos pan-genmicos de alta vazo (GWA) (PASSOS, 2008). Os chamados sinalizadores citoplasmticos, ou elementos transdutores de sinal de membrana so molculas intermedirias entre o estmulo inicial no receptor e a resposta fisiolgica da clula. So geralmente fosfatases e cinases proticas, que reagem em cadeia, de forma complexa e mediam, no caso de linfcitos T e B, uma resposta estimulatria com expanso clonal e ativao, ou uma resposta inibitria. Um grande nmero de sinalizadores tem sido descrito (PASSOS, 2008).

3.1.1 Etiopatogenia do LES

O LES mais comum em mulheres com ascendncia africana, mas considerado raro no oeste da frica, sugerindo que fatores ambientais podem contribuir para o desenvolvimento do LES em mulheres cujos ancestrais migraram daquela regio. No entanto, quando as mulheres que recentemente migraram da frica Ocidental foram examinadas, a prevalncia do LES foi semelhante observada em mulheres afro-caribenhas, entretanto, de forma menos significativa em comparao as mulheres europias (D CRUZ et al., 2007). A idade de incio ou o diagnstico varia drasticamente entre as raas e entre os pases. No Lupus Hopkins Cohort, um estudo de coorte prospectivo, a idade mdia do diagnstico de 33,2 anos em brancos e 31,3 anos em africano-americanos. Existe uma diferena enorme na idade do diagnstico. A idade de incio parece ser mais cedo nas mulheres do que em homens (PETRI, 2002). Os estudos mais marcantes sobre a epidemiologia do LES descreveram a presena de auto-anticorpos antes do incio do quadro clnico e da sndrome antifosfolipdica. Nesses estudos foram identificadas 130 amostras de LES. Com base nesses achados foi visto que 72 auto-anticorpos eram desenvolvidos pelo DNA, em mdia de 2,7 anos a 9,3 anos antes do diagnstico (D CRUZ et al., 2007).

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O LES se manifesta, na maioria dos casos, em mulheres aps a puberdade, sugerindo que os fatores hormonais podem estar envolvidos na etiologia da doena. Pesquisas mostram que os linfcitos possuem receptores de estrgeno, podendo os hormnios puberais causar estmulo de ativao e proliferao policlonal. A expanso policlonal linfoctica resulta em apoptose (PASSOS, 2008). Vrios estudos observaram alteraes no metabolismo dos estrgenos e andrgenos em pacientes com LES, incluindo a diminuio dos nveis de andrognios (androstenediona, sulfato de dehidroepiandrosterona, dehidroepiandrosterona, e testosterona) em pacientes do sexo feminino, especialmente naquelas com manifestaes clnicas da doena (CHANG et al., 2004). Os estrognios podem influenciar a incidncia e a evoluo do LES. A proporo de LES entre o sexo feminino e masculino de 9:1 nos anos reprodutivos, mas muito menor no perodo pr-pubere. Os contraceptivos orais a base de estrgeno aumentam em 1,9 vezes a probabilidade de desenvolver LES. Os receptores de estrognio so identificados em macrfagos, clulas endoteliais e linfcitos. Alm disso, os estrognios influenciam na produo de citocinas e expresso de genes envolvidos na apoptose que pode ser observado no LES (ROOD et al., 1998). Distrbios fsicos e emocionais provocados por diferentes tipos de fatores que alteram o equilbrio interno do organismo podem estar associados a causa ou agravamento de vrios tipos de doenas, dentre elas o LES (BAUER, 2002). Segundo Bauer (2002), estudos demonstram que linfcitos de pacientes cronicamente estressadas so resistentes ao tratamento in vitro com glicocorticides, comparados com os de indivduos do grupo controle. Esses achados so de extrema relevncia, uma vez que os glicocorticides sintticos so amplamente usados para controlar a resposta inflamatria em casos de asma e de doenas auto-imunes como o LES.

3.1.2 Fatores de Risco

Vrias substncias qumicas podem exercer influncia sobre as metiltransferases, enzimas que efetuam a metilao do DNA e o silenciamento de determinados genes em determinados tecidos, podendo contribuir para o desenvolvimento de LES (PASSOS, 2008).

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A fotossensibilidade um sintoma comum dos pacientes com LES. A maioria das leses cutneas do LES, mas no todas, ocorrem em zonas expostas ao sol e podem ser exacerbadas pela exposio radiao UV da luz solar ou de outras fontes. A simples exposio luz solar pode at induzir um novo quadro clnico da doena. Na epiderme de pacientes com LES so encontrados restos celulares apoptticos. Dessa forma, a exposio significativa radiao UV leva ao processo de apoptose dos queratincitos e a acumulao de restos celulares apoptticos na pele (FONSECA, 2009). Infeces em geral, viroses e malria em particular, provocam expanso policlonal linfoctica que podem induzir apoptose. Este processo pode ser um estmulo produo de anticorpos antinucleares. O vrus de Epstein-Barr, especialmente, tem ao direta em uma subpopulao B natural, que produz anticorpo inato, com a cadeia VH4, que tem reatividade antinuclear, o que pode ser o desencadeador de uma resposta crnica da clula T durante o desenvolvimento do LES (PASSOS, 2008).

3.1.3 Agentes Qumicos Indutores do LES

O Lpus Induzido por Drogas (LID) definido como o LES idioptico relacionado exposio temporria e contnua a determinados frmacos. A resoluo do quadro ocorre, normalmente, com a suspenso do medicamento desencadeante (MOTA et al, 2007). O LID pode surgir meses ou anos aps a exposio a drogas prescritas (antihipertensivos, antibiticos, anticonvulsivantes, entre outras) para uma srie de doenas. Entre as drogas implicadas como causadoras do LID esto: hidralazina, procainamida, quinidina, isoniazida, diltiazem e minociclina (BRUNS; GOLDENBERG, 2008). O LID, diferentemente do LES, mais comum na raa caucasiana, sendo raro nos negros; apresenta igual ocorrncia entre os sexos, e a idade mdia de surgimento dos sintomas maior do que a relatada no LES (MOTA et al, 2007). A doena possui maior incidncia na faixa etria de 50 a 70 anos, uma vez que durante essa faixa etria so administrados um elevado nmero de frmacos (BRUNS; GOLDENBERG, 2008). Entre as diversas teorias propostas para o processo de induo de auto-imunidade pelas drogas, as mais aceitas so: (1) a inibio da metilao do cido desoxirribonuclico (DNA) por algumas drogas, o que permitiria a ativao das clulas T; (2) a oxidao de certas substncias pelos moncitos, gerando metablitos ativos que ocasionam ativao das clulas

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apresentadoras de antgenos e/ou (3) a interferncia dos metablitos de determinadas drogas induzindo uma tolerncia do sistema imune (MOTA et al, 2007). As drogas associadas ao LID podem ser classificadas em quatro grupos, de acordo com o nvel de evidncia cientfica disponvel da relao causal: grupo I, relao considerada definitiva (estudos controlados); grupo II, relao provvel (estudos no controlados); grupo III, possvel (relato ou sries de casos); grupo IV, dados iniciais (MOTA et al, 2007). A Tabela 1 descreve a classificao das drogas relacionadas com a ocorrncia do Lpus Induzido por Drogas (LID). Por sua vez, a Tabela 2 descreve os principais achados clnicos e laboratoriais do LID e LES, comparando-os.

Tabela 1: Classificao das drogas relacionadas com a ocorrncia de LID. GRUPOS Grupo I: DROGAS Hidralazina, procainamida, isoniazida, metildopa, clorpromazina, quinidina, minociclina. Grupo II: Sulfassalazina, anticonvulsivantes (carbamazepina, etosuximida, fenitona, difenilhidantona, primidona, trimetadiona, valproato), drogas antitireoidianas (propiltiouracil, metimazol), terbinafina, estatinas (sinvastatina, lovastatina, fluvastatina), penicilamina, betabloqueadores (propranolol, atenolol, acebutolol, labetalol, pindolol, metoprolol, timolol), hidroclorotiazida, interferon a (IFN a), fluorouracil. Grupo III: Sais de ouro, antibiticos (penicilina, estreptomicina, tetraciclina, ciprofloxacina, estrgenos rifampicina), griseofulvina, orais e terapia fenilbutazona, de reposio

(anticonceptivos

hormonal), reserpina, ltio, cido paraaminosaliclico, captopril, bloqueadores dos canais de clcio, clonidina, hidroxiuria, genfibrozila Grupo IV: Interleucina-2, clobazam, clozapine, tocainida, lisinopril, anti-TNF (etanercepte, infliximabe, adalimumabe), efalizumabe,

zafirlucaste, bupropiona Fonte: Adaptado de Mota et al. (2007).

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Tabela 2: Comparao dos principais achados clnicos e laboratoriais entre o LID e o LES. CARACTERSTICAS Idade de incio da doena Relao mulher: homem LID Entre 50 a 70 anos 1:1 LES Idade reprodutiva 9:1

Gravidade Comprometimento SNC Comprometimento renal Manifestaes epidrmicas

Leve No No Eritema nodoso, prpuras

Varivel Sim Sim Eritema malar, fotossensibilidade, aftas orais

Fenmeno de Raynaud Anticorpos anti-histona Anticorpos anti-DNA Prognstico

Raro > 95% < 5% Remisso com a suspenso da droga

Comum 50% 50% a 70% Crnico e recorrente

Fonte: Adaptado de Mota et al. (2007).

3.2 Prevalncia do LES familiar

Parentes de primeiro grau de pacientes com LES possuem uma probabilidade vinte vezes maior para o desenvolvimento do LES do que a populao em geral. Taxas de concordncia em pares de gmeos idnticos esto entre as mais altas das doenas auto-imunes (24 a 58%) em comparao aos valores de gmeos no idnticos (3 a 10 %). A probabilidade de desenvolver outra doena auto-imune tambm aumentada em parentes de primeiro grau de pacientes com LES em relao a parentes de indivduos controles. Esses dados demonstram o mecanismo gentico complexo e polignico, uma vez que pelo menos 100 genes podem estar envolvidos com a doena em humanos. Alguns desses genes promovem o desenvolvimento do LES, enquanto outros influenciam clnica ou biologicamente a expresso da doena. A produo de auto-anticorpos parece ser dependente desses fatores genticos, como demonstra

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a prevalncia superior de 70 a 80% de anticorpos antinucleares em famlias de pacientes com LES (TSAO, 2004; BACK, 2007).

3.3 Relao entre o LES e a gravidez

A fertilidade da mulher portadora de LES normal e a gravidez, embora no contraindicada, deve ser planejada. A gravidade da doena e a toxicidade das drogas precisam ser consideradas, sendo a gravidez desaconselhada quando houver manifestao clnica da doena (BORBA et al., 2008). Segundo Araujo (2004), 50% de todas as gestaes com LES so completamente normais, 25% geram bebs prematuros e 25% correspondem perda do feto, por aborto espontneo ou morte do beb. A mortalidade perinatal essencialmente mais elevada em portadoras cujo LES encontra-se em nvel severo e mal controlado. As pacientes gestantes com LES devem ser acompanhadas de forma individualizada e todas as gestaes devem ser consideradas de alto risco, necessitando de acompanhamento multidisciplinar, at o puerprio, por causa da possibilidade de exacerbao da doena (BORBA et al., 2008). Durante a gravidez pode ocorrer eritema palmar e facial, artralgias e elevao dos nveis de VHS (Velocidade de Hemossedimentao), dificultando a caracterizao da doena. A presena do anti-dsDNA e/ou elevao da sua concentrao e consumo do complemento podem auxiliar na diferenciao entre atividade de doena e a pr-eclmpsia. Pacientes com anticorpos antifosfolipdeos tm maior risco de pr-eclmpsia, abortos, partos pr-maturos e retardo no crescimento fetal. importante a pesquisa dos anticorpos antifosfolipdeos, antiRo/SSA e anti-La/SSB em virtude da possibilidade da ocorrncia da sndrome antifosfolipdica e do LES neonatal, respectivamente. Estudos demonstram uma maior incidncia do retardo do crescimento fetal, um aumento de partos prematuros, uma maior prevalncia de hipertenso arterial sistmica e diabetes gestacional em pacientes portadoras de LES (BORBA et al., 2008).

3.4 Anticoncepo e terapia de reposio hormonal em portadoras de LES

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A anticoncepo em pacientes portadoras de LES pode ser feita com progesterona e mtodos de barreira ou com associao de ambos. Os progestgenos podem ser utilizados, uma vez que no induzem alteraes do quadro patolgico do LES. O uso de

anticoncepcional oral com estrgenos em baixas doses e a terapia de reposio hormonal no promove aumento significativo do risco de exacerbaes leves ou moderadas. Para minimizar os riscos, recomenda-se que estas terapias devem ser utilizadas em pacientes com doena inativa, na ausncia de doena grave e de anticorpos antifosfolipideos, histrico prvio de trombose, tabagismo e hipertenso arterial sistmica (BORBA et al., 2008).

3.5 Critrios para o diagnstico do LES

A Tabela 3 descreve os 11 critrios definidos em 1971, revisados em 1982 pela primeira vez e em 1997 pela segunda vez, para o diagnstico do LES pela Sociedade Americana de Reumatologia. Tabela 3: Sinais e sintomas do LES. SINAIS E SINTOMAS Eritema malar Eritema fixo, plano ou elevado, sobre as eminncias malares, tendendo a poupar sulco nasolabial. Leso discide Leso eritematosa, infiltrada, com escamas queratticas aderidas e tampes foliculares, que evolui com cicatriz atrfica e discromia. Fotossensibilidade Exantema cutneo, como reao no usual exposio luz solar, de acordo com a histria do paciente ou conforme observado pelo mdico. lceras orais e/ou nasais Artrite lceras orais ou nasofarngeas, usualmente indolores, CARACTERSTICAS

observadas pelo mdico. Artrite no erosiva envolvendo duas ou mais articulaes perifricas, caracterizadas por dor e edema ou derrame articular.

Serosite

Pleuris (caracterizada por histria convincente de dor pleurtica ou atrito auscultado pelo mdico ou evidncia de derrame

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pleural) ou pericardite (documentado por eletrocardiograma, atrito ou evidncia de derrame pericrdico). Comprometimento renal Proteinria persistente (> 0,5 g/dia ou 3+) presente em trs amostras e/ou alteraes no sedimento urinrio (hematria, cilindros granulosos) Alteraes neurolgicas Alteraes hematolgicas Convulses e psicose (descartando distrbios metablicos, infeco ou uso de medicaes). Anemia hemoltica ou leucopenia (menor que 4.000

leuccitos/ml em duas ou mais ocasies), l infopenia (menor que 1.500 linfcitos/ml em duas ou mais ocasies) ou plaquetopenia (menor que 100.000 plaquetas/ml na ausncia de outra causa).

Alteraes imunolgicas

Anticorpo anti-DNA nativo ou anti-Sm, ou presena de anticorpo antifosfolpide baseado em: a) nveis anormais de IgG ou IgM anticardiolipina; b) teste positivo para anticoagulante lpico ou teste falsopositivo para sfilis, por no mnimo seis meses.

Anticorpos antinucleares

Concentrao

anormal

de

anticorpo

anti-nuclear

por

imunofluorescncia indireta ou mtodo equivalente, em qualquer poca, e na ausncia de drogas conhecidas por estarem associadas sndrome do lpus induzido por drogas

Fonte: Adaptado de Borba et al. (2008).

Na prtica clnica, foi estabelecido como critrio diagnstico do LES a presena de pelo menos quatro critrios dos 11 citados acima. Esses critrios foram desenvolvidos com o objetivo de uniformizar a definio do LES para estudos cientficos, e, embora raro, possvel a identificao de pacientes com LES sem a presena de quatro dos 11 critrios de classificao.

3.6 Diagnstico laboratorial do LES

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A avaliao laboratorial refora o diagnstico quando se observar alteraes tais como: leucopenia, anemia, linfopenia, plaquetopenia e alteraes do sedimento urinrio. De particular importncia para o diagnstico de LES a pesquisa de anticorpos ou fatores antinucleares (FAN) por imunofluorescncia indireta (IFI), utilizando como substrato as clulas HEp-2, conforme proposta do II Consenso Brasileiro sobre Laudos de FAN. A positividade desse teste, embora no especfico para o diagnstico de LES, serve como triagem em virtude de sua alta sensibilidade (maior que 95%) e alto valor preditivo negativo (SATO et al., 2002; BALDAARA, 2005). Os anticorpos antinucleares so encontrados comumente em uma variedade de doenas reumticas auto-imunes. So teis na investigao dessas doenas, auxiliando no diagnstico de patologias como LES, esclerose sistmica progressiva, doena mista do tecido conjuntivo, sndrome de Sjgren, polimiosite e dermatomiosite. O Fator Antinuclear (FAN) um exame imunolgico realizado por imunofluorescncia indireta, os resultados so expressos em concentrao, segundo as diluies empregadas. Trata-se de um excelente exame de rastreamento de autoanticorpos que ao longo das ltimas dcadas foi tecnicamente modificado de forma a conferir sensibilidade progressivamente maior. Como consequncia, a pesquisa de anticorpos contra antgenos celulares passou tambm a apresentar menor especificidade. Na prtica clnica, so considerados significativos concentraes superiores a 1/160. Os resultados com concentraes positivas so acompanhados pela descrio do padro de fluorescncia encontrado, que serve como orientao da presena de um antgeno especfico e, em alguns casos, como padro diagnstico. Em determinadas situaes, em especial no LES em atividade, pode ocorrer a observao de mais de um padro de fluorescncia (DELLAVANCE et al., 2009). Os anticorpos anti-DNA Nativo ou de Dupla Hlice so encontrados primariamente no LES numa freqncia de 70 a 80% dos casos. A quantidade de antgenos correlaciona-se bem com a atividade da doena e os ttulos de anticorpos freqentemente diminuem, quando o paciente entra em remisso. Presena de anticorpos anti-DNA correlaciona-se particularmente com a atividade da nefrite lpica. Estes anticorpos podem ocorrer em baixos nveis e menor freqncia nas outras doenas autoimunes, geralmente devido a contaminao com DNA de cadeia simples (DELLAVANCE et al., 2009). A Velocidade de Hemossedimentao (VHS) um teste simples e de baixo custo que tem sido usado, h mais de meio sculo, com o objetivo de verificar a existncia de marcadores de resposta inflamatria. O exame consiste na medida da altura da camada de hemcias de uma amostra de sangue venoso anticoagulado que se sedimenta em um tubo de

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vidro graduado num determinado perodo de tempo. Ainda hoje, a VHS vem sendo utilizada com freqncia na prtica clnica como marcador inespecfico de doenas. Porm, vrios fatores podem afetar o resultado da VHS, produzindo tanto resultados falso-positivos como falso-negativos, levando a dificuldades diagnsticas ou a investigaes subseqentes caras e desnecessrias. Ainda assim, esse pode ser um exame til para monitorar inflamao crnica, inclusive a atividade da doena como no LES (COLLARES; VIDIGAL, 2004). A Protena C Reativa (PCR) uma protena de fase aguda, pentamrica, produzida pelo fgado em resposta s citocinas (como a IL-6). Possui meia-vida plasmtica de 19 horas e responsvel por amplificar a resposta imune, aumentando a leso tecidual e participar na ativao do complemento. A PCR est sendo considerada como marcador padro-ouro para a inflamao. Ela deve ser utilizada como auxiliar no diagnstico, controle teraputico e acompanhamento de diversas patologias, uma vez que o mais sensvel e precoce indicador de processos inflamatrios resultantes de infeces, carcinomas, necrose tecidual e cirurgias. Depois de 24 horas, a velocidade de hemossedimentao complementar PCR. Em estados inflamatrios crnicos, tais como o LES, as concentraes de PCR podem persistir altas indefinidamente (WEIS et al., 2007; TEXEIRA et al., 2009). A pesquisa de clulas LE um teste citomorfolgico, uma forma indireta de avaliar a presena de anticorpos antinucleares. Sua formao ocorre em duas fases distintas. Inicialmente, acontece a interao do ncleo com o anticorpo antinuclear, geralmente da classe IgG. O ncleo j sensibilizado fagocitado por leuccitos ntegros, especialmente neutrfilos e moncitos, na presena da frao C1 do complemento, dando origem clula LE. A positividade do teste se d pelo aparecimento de leuccitos com incluses homogneas, violceas, amorfas, na forma de rosetas. Durante algumas dcadas, esse teste foi parte integrante dos critrios estabelecidos pela Sociedade Americana de Reumatologia para classificao do LES. No entanto, o exame possui alta complexidade e subjetividade na interpretao, dificuldade em treinamento de profissionais para executar o ensaio, falta de reprodutibilidade e baixa sensibilidade sendo eliminado em 1997 dos 11 critrios estabelecidos para o diagnstico do LES (TAN et al, 1997; DELLAVANCE; ANDRADE, 2007).

3.7 TRATAMENTO DO LES

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No existem programas de tratamento iguais para todos os pacientes. Considera-se o grau de evoluo da doena bem como as queixas de cada paciente. Muitas vezes so utilizados vrios medicamentos ao mesmo tempo para controlar os sinais e sintomas do LES.

3.7.1 Tratamento No Farmacolgico

Segundo Borba e colaboradores (2008), algumas medidas gerais no-farmacolgicas so recomendadas como parte importante da abordagem teraputica inicial de um paciente com LES, dentre elas: Educao: informar ao paciente e a seus familiares sobre a doena e sua evoluo, possveis riscos e os recursos disponveis para diagnstico e tratamento. Recomendase a necessidade de cumprimento das medidas estabelecidas pelo mdico. Apoio psicolgico: transmitir otimismo e motivao para o tratamento, alm de estimular os projetos de vida. Atividade fsica: repouso nos perodos de atividade sistmica da doena deve ser recomendado. Por causa da reduo da capacidade aerbica, medidas visando a melhora do condicionamento fsico devem ser estimuladas. A atividade fsica regular reduz risco cardiovascular e promove melhora da fadiga e da qualidade de vida (CLARKE-JESSEN et al., 2005). Dieta: no h evidncia cientfica de que os alimentos possam influenciar o desencadeamento ou a evoluo da doena. Recomenda-se a adoo de dieta balanceada, evitando-se excessos de sal, carboidratos e lipdios. Dficit de vitamina D pode ocorrer com a fotoproteo e o uso de antimalricos e tambm nos quadros renais. Por conta disso, a suplementao da vitamina D deve ser considerada em todos os pacientes. Proteo: Considerando que a radiao ultravioleta a principal causadora de fotossensibilidade e desencadeante das leses cutneas, protetores solares com FPS de, no mnimo, 15 devem ser utilizados em quantidade generosa pela manh e reaplicados mais de uma vez ao dia. O uso de bloqueadores solares de amplo espectro pode trazer benefcio adicional pela capacidade de proteo contra UV-A, em algumas leses cutneas, como as leses subagudas, bem como no melhor prognstico.

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Evitar tabagismo: alm de ser fator de risco para aterosclerose, diminui a eficcia dos antimalricos, favorecendo a manuteno ou a piora das leses cutneas. Controle rigoroso dos fatores de risco cardiovascular: glicemia, hipertenso arterial, dislipidemia e obesidade.

3.7.2 Tratamento Farmacolgico

O tratamento farmacolgico tem a finalidade de reduzir a atividade inflamatria da doena, controlar sinais e sintomas e reduzir complicaes. Ele deve ser individualizado para cada paciente e depende dos rgos ou dos sistemas comprometidos, bem como da gravidade desses acometimentos. Os glicocorticides e os antimalricos so as drogas mais utilizadas. Em situaes de maior gravidade, como na presena de comprometimento renal e comprometimento neurolgico, a terapia pode ser mais agressiva com elevadas doses de corticosteride, muitas vezes associado a imunossupressor (SATO et al, 2002; BORBA et al, 2008).

3.7.2.1 Drogas Antiinflamatrias

As drogas antiinflamatrias aliviam os sintomas do lpus ao reduzir a inflamao responsvel pela dor e pelo desconforto. Os antiinflamatrios so, de longe, os medicamentos mais usados no tratamento do lpus, particularmente quando o paciente apresenta sintomas como febre baixa, fadiga, artrite, ou pleurisia. A melhora dos sintomas geralmente notada aps vrios dias de tratamento. Na maioria das pessoas com LES, os antiinflamatrios so os nicos medicamentos necessrios para controlar a doena. Essas drogas so divididas em duas subcategorias: antiinflamatrios no esterides e corticosterides.

3.7.2.1.1

Antiinflamatrios No Esterides (AINEs)

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Os AINEs esto entre os agentes farmacolgicos mais utilizados na rea de Reumatologia (MONTEIRO et al., 2008). Apresentam um amplo espectro de indicaes teraputicas, como: analgesia, antiinflamao, antipirese, profilaxia contra doenas cardiovasculares (KUMMER; COELHO, 2002). No entanto, estes medicamentos, aps um longo perodo de uso, podem causar efeitos adversos que variam de leves a graves, sendo um dos mais freqentes os efeitos gastrointestinais.

3.7.2.1.2

Corticosterides

Os corticides constituem frmacos bastante utilizados em doenas autoimunes sistmicas, dentre as quais, o LES. A utilizao de doses altas endovenosas de corticides em situaes especficas, que recebe a denominao de pulsoterapia, a orientao mais recente. Alm da pulsoterapia, so utilizadas doses imunossupressivas por tempo prolongado, com bons resultados na remisso da doena e estabilizao da sade das pacientes (NONATO, 2009). Os glicocorticides so muito eficazes no tratamento do LES e as suas doses dirias variam de acordo com a gravidade de cada caso. Tendo a prednisona como padro, didaticamente estas doses podem ser divididas em: 1- Dose baixa (0,125 mg/kg/dia); 2- Dose moderada (0,125 a 0,5 mg/kg/dia); 3- Dose alta (0,6 a 1 mg/kg/dia); 4- Dose muito alta (1 a 2 mg/kg/dia). A pulsoterapia com glicocorticide corresponde a aplicao intravenosa de metilprednisolona (15 a 20 mg/kg/dia), habitualmente por trs dias consecutivos, realizada nos casos mais graves com comprometimento renal. Os tratamentos, em longo prazo, podem originar efeitos secundrios graves, tais como ganho de peso, "inchao", espinhas, presso alta, catarata, devendo ento ser usados com precauo e unicamente atravs de indicao mdica. Em virtude de vrios efeitos colaterais, os glicocorticides devem ser utilizados na menor dose efetiva para o controle da atividade da doena e com reduo gradual de sua dose, assim que possvel (BORBA et al, 2008).

3.7.2.2 Antimalricos

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Os antimalricos so muito teis para sintomas constitucionais crnicos e manifestaes cutneas e msculo-esqueltico no responsivas aos antiinflamatrios no esteroidais e baixas doses de corticosterides ou quando ocorre recorrncia durante a retirada destas medicaes. Os antimalricos controlam 75% dos casos de LES com

comprometimento cutneo. So utilizados de forma contnua para reduzir a atividade do LES ou como poupador de corticosteride. A resposta teraputica ocorre aps quatro a seis semanas de uso e a dose utilizada de 400 mg/dia de hidroxicloroquina ou 250 mg/dia de difosfato de cloroquina, podendo em alguns casos ser reduzida. O maior problema quanto ao seu uso se refere toxicidade ocular, devido sua deposio no epitlio pigmentar da retina. O dano precoce geralmente reversvel, geralmente assintomtico, necessitando exame oftalmolgico freqente (SOUTO et al, 2007).

3.7.2.3 Imunossupressores

A ciclofosfamida se destaca, hoje, por sua eficcia no tratamento de nefrite lpica grave, mostrando resultados melhores em relao ao corticide na preveno da exacerbao da nefrite no LES (NONATO, 2009). Este frmaco encontra-se disponvel em drgeas de 50 mg e solues endovenosas de concentraes variveis. A dose recomendada de 2mg a 3mg/kg/peso/dia, por via oral, e 500mg a 1,2g/m2 de superfcie corporal, por via endovenosa, em pulsos mensais. A ciclofosfamida est contra-indicada na gravidez. As reaes adversas so freqentes e as mais comuns so: gosto amargo (48%), hiperemia facial (40%), vmitos (78,3%) e nuseas (48,3%). Por conta disso, pode ser necessria uma terapia adicional com antiemticos. A avaliao clnica da resposta teraputica realizada por meio de hemograma conforme resposta clinica individual (REIS et al, 2007). Alm dos efeitos adversos citados anteriormente, a ciclofosfamida tem sido associada ocorrncia de alteraes menstruais nas pacientes com LES em tratamento com a droga. A amenorria citada em 11,7 - 37,3% e a falncia ovariana prematura em 11,3 14,9% das pacientes. A incidncia da mesma aumenta, significativamente, com o avano da idade das pacientes em uso da ciclofosfamida, que importante a partir de 30 anos (NONATO, 2009). A Azatioprina encontra-se disponvel em comprimidos de 50mg. um anlogo das purinas cuja ao imunossupressora deriva da supresso da sntese de DNA pelos metablitos

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da 6-mercaptopurina. Atua como um agente poupador de corticosteride, podendo ser usado nos pacientes dependentes de corticosteride ou naqueles que evoluem com exacerbaes freqentes, necessitando reintroduo do corticosteride. O tratamento de manuteno com azatioprina na dose de 1,5-2,5 mg/kg/dia associado com menor ndice de desenvolvimento das formas graves, como nefrite e acometimento do sistema nervoso central. Pode ser utilizada com segurana durante a gestao prevenindo exacerbaes do LES. Doses acima das preconizadas podem causar hepatotoxicidade e h relatos de aumento do risco de malignidade. A avaliao clinica da resposta teraputica feita pela anlise do hemograma, enzimas hepticas e fosfatase alcalina. (SOUTO et al, 2007). No primeiro estudo duplo-cego, randmico e controlado com placebo, Carneiro e Sato (1999) avaliaram a eficcia e tolerabilidade do metotrexato em pacientes com LES. Este estudo mostrou que o metotrexato pode ser efetivo no controle de LES com atividade leve, principalmente com comprometimento articular e cutneo, alm de poupar o uso de corticosteride. Embora os efeitos colaterais sejam freqentes, a maioria deles de intensidade leve, no necessitando suspender a medicao. Em razo de freqentes efeitos colaterais observados, atualmente, utiliza-se doses menores de metotrexato (10 a 15 mg/semana) com suplementao de cido flico 1 mg/dia. O micofenolato de mofetil um inibidor reversvel da enzima inosina monofosfato desidrogenase, que controla a sntese de novo das purinas. Consiste em uma opo para o tratamento de LES, principalmente com a presena de comprometimento renal. A dose inicial do micofenolato de mofetil de 1g/dia, podendo ser aumentada at 3g/dia. A resposta ocorre entre seis e oito semanas de uso e seus principais efeitos adversos so leucopenia, nusea, diarria e maior risco de infeces. Tem sido estudado na terapia de induo e de manuteno na nefrite com bons resultados, quando comparada com a ciclofosfamida endovenosa. Devido ao alto custo desta medicao alguns autores recomendam troc-lo pela azatioprina aps 6 a 12 meses de uso (SOUTO et al., 2007). Ainda, vale ressaltar, que pessoas com LES normalmente precisam de outros medicamentos para o tratamento das complicaes normalmente observadas na doena. Exemplos desses tipos de medicamentos incluem diurticos contra a reteno de fluidos, drogas anti-hipertensivas, anticonvulsivantes, e antibiticos para o tratamento de infeces. De acordo com Assis e Baaklini (2009), a sobrevida no LES aumentou muito nas ltimas dcadas (cerca de 85% em dez anos), no entanto as variveis socioeconmicas justificam diferentes taxas em pases com diferentes nveis de desenvolvimento, influncia que pode ser extrapolada para servios, cidades e extratos sociais distintos em nosso pas. De qualquer

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modo, houve elevao da freqncia de complicaes do tratamento medicamentoso de longo prazo e de doenas crnico-degenerativas (a ocorrncia de infarto agudo do miocrdio cinco vezes maior nessa populao). Assim, a mortalidade tem padro bimodal nos primeiros anos ocorre principalmente por infeco, seguida de grave atividade renal ou em SNC aps vrios anos, por doenas cardiovasculares associadas aterosclerose, relacionada parcialmente corticoterapia, mas tambm inflamao crnica. A melhora do prognstico dos portadores de LES se deve ao diagnstico precoce, conscincia dos fatores de risco vasculares (por exemplo, hipertenso, sndrome nefrtica e sndrome antifosfolpide), reconhecimento da doena na forma branda e melhor acesso ao tratamento. No entanto, essa melhora no parece ter ocorrido igualmente em todos os grupos tnicos/raciais, sendo mais atribuda a fatores socioeconmicos e socioculturais do que a diferenas nas manifestaes da doena (NEPOMUCENO, 2008).

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CONSIDERAES FINAIS

Ainda existem muitas questes sem respostas sobre a fisiopatologia do LES, que possam explicar os sinais e sintomas da doena, bem como sobre as reaes adversas aos medicamentos usados no tratamento dessa patologia. A simples descrio do mecanismo fisiopatolgico insuficiente para explicar todos os efeitos observados durante o estabelecimento do LES. So necessrios mais estudos para que o profissional de sade possa obter informaes e conhecimento, a fim de contribuir para uma melhor qualidade de vida do paciente portador de LES.

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Parte II:

TRATAMENTO NO FARMACOLGICO E FARMACOLGIGO DO LPUS ERITEMATOSO SISTMICO (LES): ANLISE DAS PESQUISAS

RESUMO

Baseado nesse contexto se props a realizar uma reviso integrativa com a anlise de pesquisas que retratam o tratamento no farmacolgico e farmacolgico direcionadas ao LES, na tentativa de ampliar o conhecimento e contribuir para melhorias na assistncia clnica aos portadores do LES. Foi feita a seleo e anlise de artigos publicados em revistas cientficas indexadas nas bases de dados Scopus, Pubmed, Lilacs e Cochrane. Dos 08 artigos selecionados, um trabalho era prospectivo, randmico, controlado e duplo-cego; trs trabalhos eram relatos de caso, dois trabalhos eram do tipo exploratrio e descritivo. Quanto natureza do estudo, quatro trabalhos eram quantitativos e quatro qualitativos. No referente ao ambiente de coleta dos dados, os estudos foram realizados em hospitais pblicos e universitrios. De acordo com a anlise dos artigos, o tratamento no farmacolgico do LES envolve medidas como educao, informao ao paciente e aos seus familiares sobre a doena e sua evoluo, apoio psicolgico, atividade fsica, dieta, proteo solar, evitar tabagismo, alm de controle rigoroso dos fatores de risco cardiovascular, como glicemia, hipertenso arterial, dislipidemia e obesidade. J o tratamento farmacolgico baseado no uso de antiinflamatrios no hormonais (AINEs), antimalricos, corticosterides e imunossupressores. O tratamento farmacolgico convencional baseado no uso de imunossupressores, antiinflamatrios e antimalricos. Em casos refratrios ou que o paciente no pode utilizar algum medicamento, procedimentos como esplenectomia e plasmaferese so necessrios. J o tratamento no farmacolgico do LES discutido nos artigos consiste em medidas como a proteo solar, uma dieta equilibrada, o controle dos fatores de risco cardiovascular e fisioterapia. Com base no exposto, esse estudo fornece algumas evidncias para assistir no desenvolvimento de planos de cuidados ao portador de LES com a finalidade de proporcionar melhorias no desenvolvimento da prtica assistencial e da qualidade de vida do paciente.

Palavras-chave: Lpus eritematoso sistmico, Tratamento no farmacolgico, Tratamento farmacolgico.

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Non-pharmacological and pharmacological treatment to systemic lupus erythematosus (SLE): Research analysis

ABSTRACT

Based on that context is proposed to perform an integrative review with analysis of surveys that portray the pharmacological and non-pharmacological treatment directed to SLE in an attempt to increase knowledge and contribute to improvements in clinical care to patients with SLE. It was made the selection and analysis of articles published in scientific journals indexed in the database Scopus, PubMed, Lilacs and Cochrane. Of the 08 selected articles, a study was a prospective, randomized, controlled, double-blind, three studies were case reports, and two studies were exploratory and descriptive. The natures of the study, four studies were quantitative and qualitative four. With regard to the environment of data collection, studies were performed in public hospitals and universities. According to the analysis of items, nonpharmacological treatment of SLE involves measures such as education, information to patients and their families about the disease and its evolution, psychological, physical activity, diet, sunscreen, avoid smoking, and control Accurate cardiovascular risk factors such as blood glucose, hypertension, dyslipidemia and obesity. Since drug treatment is based on the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), antimalarials, corticosteroids and

immunosuppressants. The conventional pharmacological treatment is based on the use of immunosuppressants, anti-inflammatories and antimalarials. In refractory cases, or that the patient may not use any medications, procedures such as splenectomy and plasmapheresis are needed. Since non-pharmacological treatment of SLE is discussed in articles in measures such as sunscreen, a balanced diet, control of cardiovascular risk factors and physiotherapy. Based on the above, this study provides some evidence to assist in developing care plans for patients with SLE in order to provide improvements in the development of the care and quality of life of patients.

Keywords: Sistemic erythematosus lupus, Non-pharmacological treatment, Pharmacological treatment.

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INTRODUO

O tratamento no farmacolgico do LES envolve medidas como educao, informar ao paciente e a seus familiares sobre a doena e sua evoluo, apoio psicolgico, atividade fsica, dieta, proteo solar, evitar tabagismo, alm de controle rigoroso dos fatores de risco cardiovascular, como glicemia, hipertenso arterial, dislipidemia e obesidade. O tratamento farmacolgico do LES baseado no uso de antiinflamatrios, antimalricos, corticosterides e imunossupressores (SATO et al, 2002; BORBA et al., 2008). Diante disso, esse estudo tenciona analisar pesquisas que retratam o tratamento no farmacolgico e farmacolgico direcionadas ao LES, na tentativa de ampliar o conhecimento e contribuir para melhorias na assistncia clnica aos portadores do LES.

METODOLOGIA

Para o desenvolvimento deste estudo, realizou-se uma reviso integrativa da literatura, de acordo com as seguintes etapas: formulao do problema, busca na literatura, avaliao e anlise dos dados, bem como a apresentao deles (WHITTEMORE; KNAFL, 2005). A etapa de formulao do problema incluiu a identificao do interesse, o propsito da reviso integrativa e a elaborao da pergunta norteadora. Dessa forma, o problema de interesse compreendeu o tratamento no farmacolgico e farmacolgico direcionadas ao LES, na tentativa de ampliar o conhecimento e contribuir para melhorias na assistncia clnica aos portadores do LES. Com o intuito de direcionar a busca, elaborou-se a seguinte pergunta norteadora: quais as formas de tratamento no farmacolgico e farmacolgico para as manifestaes clnicas do LES? Os critrios de incluso foram: artigos de pesquisa que apresentassem resumo, alm de textos completos, disponveis eletronicamente nas bases de dados ou nos peridicos disponibilizados pelo portal CAPES, nos idiomas ingls, espanhol e/ou portugus, independente do nvel de evidncia, publicados no perodo de 1999 a 2009, os quais abordassem a temtica de interesse. Alm disso, a busca restringiu-se s produes que envolvessem adultos, de ambos os sexos e que retratassem o perodo de tratamento do LES. Quanto aos critrios de excluso, definiram-se as publicaes do tipo editorial, de reviso narrativa ou integrativa, resumo em anais de evento, dissertao e tese, bem como publicaes repetidas.

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A seleo da literatura foi realizada de forma ordenada nas bases de dados Scopus, Pubmed (National Library of Medicine), Centro Latino-Americano e do Caribe de Informaes em Cincias da Sade (LILACS) e Cochrane, considerando-se as especificidades de cada uma. A busca nas bases de dados foi realizada mediante a identificao dos descritores no Medical Subject Headings (MeSH) e nos Descritores em Cincias da Sade (DeCS), considerando-se os termos presentes na pergunta norteadora. Assim, foram identificados os termos Systemic Lupus Erythematosus, Antiphospholipid Syndrome, Lupus Coagulation Inhibitor Vasculitis, Central Nervous System, Lupus Eritematoso Sistmico, Sndrome Antifosfolpido, Inhibidor de Coagulacin del Lupus Vasculitis del Sistema Nervioso Central, respectivamente. Para a pesquisa no LILACS, o cruzamento dos trs termos no gerou produes. Dessa forma, optou-se pelo cruzamento dos descritores Lpus Eritematoso Sistmico e Tratamento.

Busca de dados

SCOPUS (indexterms)

PUBMED

LILACS (descritor assunto)

COCHRANE (title, abstract or keywords)

110 produes:

15 produes

117 produes

22 produes

03 sem resumo 59 fora do tema 65 revises 03 selecionadas

01 sem resumo 15 fora do tema 01 indisponvel 00 repetida 01 reviso 01 selecionada

01 livro 02 teses 00 dissertao 05 sem resumo 78 fora do tema 23 indisponveis 03 anais 20 reviso 15 selecionadas

00 repetida 00 selecionada

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Os artigos identificados foram submetidos s duas etapas de avaliao. A primeira dirigia-se apreciao do ttulo e do resumo, com vistas a identificar sua adequao pergunta norteadora e aos critrios de incluso e excluso pr-estabelecidos. A segunda etapa apontou a extrao das caractersticas metodolgicas relevantes, por meio de instrumento derivado daquele desenvolvido por Silveira (2005). Em seguida, os artigos foram analisados quanto ao ano de publicao, tipo e natureza de estudo, objeto de estudo, ambiente de coleta dos dados, tipo de tratamento no farmacolgico e farmacolgico.

RESULTADOS E DISCUSSO

Dos 19 artigos pr-selecionados para serem analisados na ntegra, apenas 08 (oito) deles corresponderam aos critrios adotados no estudo. Dessa forma, os 08 (oito) artigos foram publicados no perodo de 1999 a 2009. Com relao ao tipo de estudo, um trabalho era prospectivo, randmico, controlado e duplo-cego; trs trabalhos eram relatos de caso (estudo no controlado); dois trabalhos eram exploratrios e descritivos; Quanto natureza do estudo, quatro trabalhos eram quantitativos e quatro qualitativos. No referente ao ambiente de coleta dos dados, os estudos foram realizados em hospitais pblicos e universitrios. A tabela 1 descreve o processo de seleo dos artigos que tratavam do LES correlacionando com tratamento no farmacolgico e farmacolgico obtidos das bases de dados escolhidas para a pesquisa.

Tabela 1: Processo de seleo dos artigos correlacionando LES com tratamento no farmacolgico e farmacolgico obtidos das bases de dados de acordo com a palavra-chave pesquisada. Palavra- chave Total de artigos pesquisados Lpus eritematoso sistmico + tratamento Systemic lpus erythematosus (apenas artigos em portugus) Treatment lupus pharmacologic + 110 03 03 15 01 01 117 Artigos prselecionados 15 Artigos selecionados 04

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Systemic lupus erythematosus + pharmacological treatment

22

00

00

Entre as bases de dados escolhidas para realizao da pesquisa, a LILACS (Literatura Latino Americana e do Caribe em Cincias da Sade) foi a que obteve o maior nmero de artigos selecionados, com publicaes encontradas no Brasil. Foi escolhida por compreender a literatura relativa s Cincias da Sade, publicada nos pases da regio, a partir de 1982, e que contem artigos das revistas mais conceituadas da rea da sade. A Tabela 2 descreve segundo ano de publicao, a quantidade de artigos selecionados para leitura integral, que falam sobre tratamento no farmacolgico e farmacolgico do LES.

Tabela 2: Distribuio das publicaes correlacionando LES com tratamento no farmacolgico e tratamento farmacolgico segundo ano de publicao. Ano Nmero de artigos 1999 02 2000 02 2003 01 2004 01 2005 01 2009 01

Em relao ao tema, o tratamento farmacolgico foi o mais foi abordado nos artigos. A tabela 3 descreve os jornais e as revistas nacionais e internacionais que publicaram os artigos selecionados, retratando o tratamento no farmacolgico e farmacolgico do LES.

Tabela 3: Revistas e jornais nacionais e internacionais indexadas em bases de dados que publicaram artigos correlacionando LES com tratamento no farmacolgico e farmacolgico. Revista /Jornais Revista Brasileira de Reumatologia Internacional Journal of Dermatology Jornal de Pneumologia Journal of Clinical Pharmacology Arquivo Brasileiro de Oftalmologia Biodrugs TOTAL Pas Brasil Alemanha Brasil Estados Unidos Brasil Itlia N de artigos 03 01 01 01 01 01 08

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A seguir, o Quadro 1 apresenta a caracterizao das produes quanto ao objetivo de estudo e as condutas de tratamento no farmacolgico e farmacolgico descritas explcita ou implicitamente em cada artigo.

Quadro 1: Caracterizao dos artigos por ano quanto ao objeto de estudo e condutas de tratamento no farmacolgico e farmacolgico. Referncia Objeto de estudo Condutas de tratamento no farmacolgico e farmacolgico 1. CARNEIRO, J. R. M.; SATO, E. I. Estudo clnico randmico e duplo-cego com metotrexato em lpus Revista eritematoso sistmico. de Avaliao capacidade metotrexato da do em

Avaliar

capacidade em reduzir

do a

metotrexato

Brasileira

controlar a atividade leve a moderada do LES.

necessidade do corticosteride, assim como verificar os efeitos adversos do metotrexato.

Reumatologia, v. 39, n. 4, p. 203-210, jul./ago. 1999. 2.

NUNES, M. J. et al. Esplenectomia

como Discutir a esplenectomia como da tratamento da plaquetopenia auto- auto-imune refratria, no lpus no eritematoso sistmico (LES) e na sndrome do

Esplenectomia como tratamento tratamento da plaquetopenia refratria no plaquetopenia lpus eritematoso sistmico e na imune sndrome antifosfolpede Revista do anticorpo LES. primria. de refratria

anticorpo antifosfolpide (SAF) primria.

Brasileira

Reumatologia, So Paulo, v. 39, n. 4, jul./ago. 1999. 3. WALCHNER, M. et al. Clinical and immunologic Uso da Talidomida Descrio de 10 pacientes com LES (05 com manifestaes sistmicas e 05 com

parameters during thalidomide treatment erythematosus. of lupus

como alternativa na falha do tratamento

manifestaes apenas cutneas) tratados com talidomida que no respondem convencional. terapia

International

Journal of Dermatology, n. 39, p. 383-388, 2000.

convencional do LES.

4. CHIUCHETTA, F. A. et al. Discusso dos fatores 1) Descrever o caso de um Ruptura do tendo em lpus de risco, o tratamento paciente portador de LES que

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eritematoso sistmico. Revista mdico Brasileira de Reumatologia, v. fisioterapia 40, n. 1, p. 27-28, jan./fev. 2000. pacientes

de apresentou em diferentes pocas em ruptura de tendes aquiliano

portadores direito e esquerdo e tendo os

de LES que romperam patelar direito. 2) Discutir os tendes.

fatores de risco, o tratamento mdico e de fisioterapia nessa situao.

5. SOUZA, E. J. R. et al. Uso do sildenafil como Descreve-se, pela primeira vez, Sildenafil no tratamento da alternativa para um paciente com hipertenso de pulmonar grave associada ao grave LES e sndrome antifosfolipdio secundrio que apresentou boa resposta ao uso de sildenafil oral, aps falha do tratamento

hipertenso pulmonar associada tratamento a lpus eritematoso sistmico e hipertenso sndrome

antifosfolipdio. associada ao LES.

Jornal de Pneumologia, v. 29, n. 5, p. 302-304, set-/out. 2003.

convencional. 1) Determinar os efeitos da prednisolona, 6. KAMAL M. A ; JUSKO W. dehidroepiandrosterona, J. Interactions of prednisolone Verificao dos efeitos bromocriptina, tamoxifeno, cido and other immunosuppressants da prednisolona e micofenlico, 2-cloro-2'used in dual treatment of outros frmacos sobre desoxiadenosina, azatioprina e systemic lupus erythematosus in a lecina estimulando a cloroquina sobre a lecina lymphocyte proliferation assays. proliferao de estimulando a proliferao de Jornal Clinical Pharmacology, linfcitos T humanos. linfcitos T humanos; 2) v. 44, n. 9, p. 1034-1045, set. 2004. Determinar se existem interaes entre a prednisolona e estes agentes. 7. STEFANUTTI, C. et al. Utilizao de afrese Descrio de um paciente de 28 Cyclophosphamide Immunoadsorption and immunoadsorption Apheresis (IA) anos, do sexo masculino com com LES, que foi tratado

Treatment of Lupus Nephritis ciclofosfamida Nonresponsive to Drug Therapy nefrite Alone. Biodrugs, v. 19, n. 2, falha lpica, no

para com afrese immunoadsorption aps (IA) e ciclofosfamida para

tratamento nefrite lpica depois de no obter

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2005.

convencional.

resposta

ao

tratamento

medicamentoso sozinho. 8. RODRIGUES, L. D. ; Avaliao dos Avaliar diferentes mtodos

SHINJO, S. K.; OYAMADA, pacientes M. K. Mtodos diagnsticos de LES

portadores diagnsticos para a avaliao de usurios pacientes portadores LES,

para retinopatia induzida pelo crnicos do difosfato usurios crnicos do difosfato de difosfato de cloroquina nos de cloroquina (DFC) cloroquina (DFC) e, portanto,

portadores de lpus eritematoso quanto a presena de com alto risco para retinopatia sistmico. Arquivos Brasileiros retinopatia. de Oftalmologia, v. 72, n. 3, p. 313-320, 2009. txica.

Conforme identificado, as publicaes analisadas abrangem diferentes objetos de estudo e formas de tratamento no farmacolgico e farmacolgico. Diferentes esquemas teraputicos so propostos, variando para cada paciente, dependendo do rgo afetado pela doena. J o tratamento no farmacolgico discutido consistiu em medidas como a proteo solar, uma dieta equilibrada, o controle dos fatores de risco cardiovascular e fisioterapia. Diante dos artigos analisados, pode-se perceber que o tratamento farmacolgico do LES baseado no uso de antiinflamatrios no hormonais (AINEs), antimalricos, corticosterides e imunossupressores. Os AINEs so indicados, principalmente, para tratamento de queixas articulares e para serosites leves, e os antimalricos, para tratamento de leses cutneas e articulares. Doses baixas de corticosterides por via oral so indicadas para pacientes com as manifestaes acima descritas e que no responderam ao tratamento com AINE ou antimalrico ou os que apresentaram efeitos colaterais ou contra-indicaes que impediram seu uso. Para os demais comprometimentos do LES, a corticoterapia a base do tratamento e a dose varia de acordo com a gravidade do caso. Nos casos mais graves, usualmente recomenda-se a associao de drogas citotxicas, como a ciclofosfamida ou azatioprina (CARNEIRO e SATO, 1999). Segundo Walchner et al. (2000), a talidomida representa um potente frmaco antiinflamatrio em pacientes com LES que apresentam tanto efeitos cutneos como comprometimento sistmico, alm do combate alopecia provocados pela doena ou por efeitos secundrios devido a outras drogas, tais como os glicocorticosterides, azatioprina, retinides, sais de ouro e antimalricos. No entanto, o frmaco s deve ser utilizado quando

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ocorrer falha na terapia convencional, devido aos efeitos teratognicos j conhecidos do mesmo. Rodrigues et al. (2009) tratou dos antimalricos como frmacos amplamente

utilizados atualmente no tratamento LES, por apresentarem vrios efeitos benficos nestes pacientes. Independente do rgo ou sistema afetado, seu uso contnuo, preferencialmente do sulfato de hidroxicloroquina, auxiliam no controle da atividade da doena, minimizam a sua reativao, melhoram o perfil lipdico, diminuem eventos trombticos e cardiovasculares e, conseqentemente, diminuem a taxa de mortalidade. Alm disso, so considerados

poupadores de corticides. No entanto, seu uso crnico pode ocasionar efeitos txicos oculares graves e irreversveis. Carneiro e Sato (1999) realizaram o primeiro ensaio clnico prospectivo, randmico, controlado e duplo-cego utilizando o metotrexato para tratamento do LES. Particparam do estudo 41 pacientes com LES, com tempo mdio de doena de 82,5 meses. O estudo durou seis meses e demonstrou que o metotrexato apresentou bons resultados na utilizao do tratamento do LES, particularmente em manifestaes cutneas e articulares, permitindo at mesmo a reduo da dose de prednisona. Porm, este ensaio clnico no permitiu nenhuma concluso sobre a eficcia do frmaco em pacientes com LES com manifestaes mais graves, como comprometimento renal ou neurolgico. Souza et al. (2003) relataram em seu estudo um caso de hipertenso pulmonar associada a LES e sndrome do anticorpo antifosfolipdio refratria aos tratamento

convencional com corticosterides, ciclofosfamida, warfarim e diltiazem; e que apresentou resposta favorvel aps uso de sildenafil. Estudos preliminares indicaram que o sildenafil reduz a resistncia vascular pulmonar em humanos com hipertenso pulmonar, em voluntrios sadios com vasoconstrio pulmonar induzida por hipoxemia e em animais com hipertenso pulmonar grave experimental. O sildenafil oral dose nica um potente e seletivo vasodilatador pulmonar que pode ser causado durante o tratamento do LES. Kamal e Jusko (2004) discutiram em seu trabalho a utilizao da associao de corticosteride com frmacos poupadores de corticosterides (azatioprina, micofenolato de mofetil, ciclofosfamida, dentre outros), que so considerados relativamente seguros e com atividade imunossupressora, com a finalidade de otimizar o tratamento do LES, alm de diminuir os efeitos adversos observados pela utilizao de doses altas e uso crnico de corticosterides. Stefanutti et al. (2005) descreveu em seu estudo o curso clnico de um paciente com LES, desde incio do diagnstico de sndrome nefrtica (1996) at o perodo de no mais

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remisso da doena atravs do tratamento convencional (2002), em que se precisou entrar com procedimento de plasmaferese teraputica. Nessa situao, o paciente encontrava-se em uso de prednisona, hidrocloroquina, furosemida, albumina endovenosa, aspirina,

ciclofosfamida. Realizou-se 12 sesses de plamaferese durante trs meses e a remisso pode ser confirmada atravs de exames imunolgicos e laboratoriais. Nunes et al. (1999) discutiram em seu trabalho a esplenectomia como um procedimento para tratamento da plaquetopenia auto-imune refratria no LES. Os

corticosterides so a primeira escolha de tratamento nessa situao, e ao seu lado outras opes teraputicas podem ser tentadas, associadas ou no aos mesmos. Drogas citotxicas tm sido muito utilizadas. A ciclofosfamida, na forma de pulsos mensais, apresenta bons resultados. O emprego do danazol pode ser til por seu efeito poupador de corticide, no entanto as recidivas so freqentes aps a retirada do medicamento. O uso de gamaglobulina endovenosa pode melhorar a resposta aos esterides e aumentar os nveis de remisso aps a esplenectomia. Pulsos de metilprednisolona so utilizados, porm a melhora parece ser efmera e pode haver tolerncia com necessidade de doses cada vez maiores do medicamento. O procedimento de esplenectomia pode ser uma opo teraputica til e segura nos casos refratrios, conforme demonstrado pelos autores, alm de poupar a utilizao de corticosterides. Chiuchetta e colaboradores (2000) descreveram um caso de um homem de 28 anos, branco, portador de LES havia cinco anos. Seu quadro clnico inicial foi principalmente articular, caracterizado pela presena de dor e discreto edema em pequenas articulaes das mos. Durante esses cinco anos foi tratado com prednisona em uma dose diria de 20 mg, disfosfato de cloroquina 250 mg e antiinflamatrios. Aps uns dois anos de tratamento, houve a ruptura dos tendes de Aquiles direito e esquerdo e ruptura do tendo infrapatelar em eventos diferentes. As rupturas tendiniosas tm sido descritas associadas a diversas patologias como uso local ou sistmico de corticides, obesidade, LES, traumatismo, dentre outras. Realizou-se cirurgia reparadora, imobilizao e fisioterapia. A fisioterapia um tratamento no farmacolgico que auxilia no ps-operatrio atravs do TENS (estimulao eltrica nervosa transcutnea), que proporciona analgesia devido a neuromodulao e do uso de laser, a qual aumenta o fluxo sanguneo, proporcionando maior mitose e posterior regenerao tecidual. O paciente, aps os procedimentos e tratamento de fisioterapia, passou a utilizar 15 mg de prednisona, difosfato de cloroquina 250 mg ao dia e diclofenaco 150 mg ao dia.

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CONCLUSO

De acordo com a anlise dos artigos, pode-se perceber que o tratamento farmacolgico do LES baseado no uso de imunossupressores, antiinflamatrios e antimalricos. Alm disso, deve-se acrescentar medidas no farmacolgicas, como evitar exposio luz solar, realizar uma dieta equilibrada e controlar os fatores de risco cardiovascular. Com base no exposto, esse estudo forneceu algumas evidncias para assistir no desenvolvimento de planos de cuidados ao portador de LES com a finalidade de proporcionar melhorias no desenvolvimento da prtica assistencial e da qualidade de vida do paciente.

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