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ASPERGILOSIS

Dr. Luis J. Mndez Tovar Laboratorio de Investigacin Mdica, Hospital de Especialidades C.M.N. Siglo XXI. El gnero Aspergillus comprende alrededor de 180 especies, son hongos filamentosos, hialinos y ubicuos. Se reproducen asexualmente por conidias que se originan de grupos de filides localizadas en un ensanchamiento terminal del conidiforo (vescula) (Figura 1).

Figura 1. Estructuras de reproduccin asexual de Aspergillus sp. Cabeza aspergilar donde se observa el conidiforo, vesculas, filides y cadenas de fialoconidias, estructuras todas ellas que intervienen en la reproduccin asexual de los hongos de este gnero.

En estos hongos se ha descubierto su fase de reproduccin sexual y se ubican dentro de la divisin Ascomycota. Son organismos heterotlicos y la unin de hifas de sexo diferente origina la formacin de ascas que contienen ascosporas, tanto las ascas como las ascosporas estn contenidas en un cuerpo fructfero que puede ser redondo y cerrado que se conoce como cleistotecio, o bien, puede tener forma de pera llamado peritecio (Figura 2). Aunque conocer la forma de reproduccin sexual es de gran utilidad para estudios taxonmicos, fisiolgicos y de reproduccin, las enfermedades causadas por estos hongos se presentan cuando el hongo se reproduce asexualmente. Los hongos de este gnero, tienen gran potencial bitico y son degradadores activos del material orgnico y en consecuencia muy tiles en la ecologa del planeta. Sin embargo, causan enfermedades en el humano y animales por tres mecanismos diferentes: a) Hipersensibilidad. Esta puede ser congnita y en estos casos Aspergillus slo acta como lo haran otros antgenos ambientales por ejemplo, polvo o plenes ocasionando desde una rinitis alrgica, hasta un asma crnico severo, los pacientes tienen concentracin elevada de IgE. En otros casos, las personas pueden hacerse hipersensibles a los hongos de este gnero, si trabajan en sitios con altos niveles de contaminacin por el agente, como puede ocurrir en los silos donde se almacenan granos en malas condiciones de humedad y temperatura, en estos casos se incrementa la concentracin de IgG. b) Intoxicacin por ingesta de metabolitos fngicos (micotoxicosis). En estos casos, substancias como las aflatoxinas producidas durante el crecimiento de A. flavus cuando se desarrolla abundantemente sobre alimentos, puede causar daos a diversos rganos, an cuando al momento de la ingesta, el hongo ya no est presente. Se ha demostrado el potencial hepatotxico y cancergeno de muchos metabolitos como las aflatoxinas y ocratoxinas de diversas especies de

Aspergillus; y otras como la gliotoxina en estudios de laboratorio ha mostrado tener un efecto inmunosupresor. c) Invasin (micosis). El sufijo osis se refiere a enfermedad o invasin, como en todas las infecciones, se substituye la ltima slaba por el sufijo y entonces cuando decimos aspergilosis nos referimos a la invasin de tejidos y rganos por hongos de este gnero. Los hongos del gnero Aspergillus, son capaces de invadir porque producen diversas enzimas inducidas como lipasas o proteasas, elastasas o DNAsas. A pesar de la diversidad de substancias potencialmente patgenas, las infecciones humanas generalmente requieren de factores predisponentes, entre los ms importantes tenemos los que se muestran en el cuadro 1.

Figura 2. Reproduccin sexual y asexual de Eurotium rubrum. En este caso, las ascas y ascosporas se encuentran dentro de un cleistotecio. (Figura 278. Tomada de Herrera T, Ulloa M. El Reino de los Hongos 2. Edicin. Fondo de Cultura Econmica-UNAM. Mxico 2003).

A continuacin se describirn las principales formas clnicas de esta infeccin: Aspergilosis pulmonar. Aspergiloma. Con este trmino se refiere la formacin de una masa fngica en los pulmones de personas que tienen cavidades formadas previamente sin la participacin de Aspergillus. Esto es, puede tratarse de pacientes que tiempo atrs sufrieron una tuberculosis cavitaria de la que incluso pueden haber sanado, sin embargo, si por accidente conidias de Aspergillus se depositan en la cavidad, entonces el hongo formar una masa fngica que ocupara todo el espacio existente y posteriormente ocasionar inflamacin y erosin de las paredes de la cavidad que se manifestara clnicamente como hemoptisis. En las radiografas o tomografas se observar una masa redonda u ovoide en campos pulmonares que no presenta niveles hidro-areos (Figura 3).

Figura 3. Aspergiloma en el rea central del campo pulmonar Figura 4. Paciente femenina con aspergilosis pulmonar invasiva derecho. El paciente haba presentado tuberculosis 5 aos antes que presenta infiltrados difusos que afectan ambos campos con resolucin de la infeccin. Dr. LJ Mndez Tovar. pulmonares. Dr. LJ Mndez Tovar.

Un diagnstico diferencial importante en los estudios radiolgicos de estos pacientes es la presencia de cncer pulmonar. En estos casos, los pacientes generalmente no estn inmunosuprimidos al momento de presentar el aspergiloma, sin embargo, si se provocan lesiones de un gran vaso, los pacientes pueden fallecer. Aspergilosis invasiva. Se presenta en pacientes con inmunosupresin severa como son los leucmicos, cancerosos o personas con tratamiento esteroideo de larga duracin, en estos pacientes los macrfagos alveolares son incapaces de eliminar las conidias que aunque en escasa cantidad habitualmente llegan a las vas respiratorias inferiores, entonces, stas se desarrollan formando filamentos dentro del parnquima pulmonar provocando mltiples focos invasivos generalmente pequeos pero diseminados. Los pacientes presentan sintomatologa de una neumona: disnea, tos, hipertermia y diaforesis. En las placas de rayos x, se observan infiltrados diseminados no caractersticos (Figura 4). Queratitis aspergilar. Se presenta casi siempre como consecuencia de un traumatismo ocular con material vegetal contaminado con Aspergillus. La lesin inicialmente se manifiesta como un cuadro de conjuntivitis que se agrava pudiendo ocasionar perforacin corneal y prdida del ojo afectado. Aspergilosis cutnea. Generalmente se presenta en pacientes con quemaduras de 2 o 3er grado en quienes el rea afectada denudada, con restos celulares y exudado rico en protenas, carbohidratos y lpidos se convierte en un excelente medio de cultivo para conidias del ambiente que puedan caer y desarrollarse. En estos pacientes el pronstico es bueno ya que la infeccin desaparece utilizando simplemente medidas higinicas. En algunos pacientes las infecciones cutneas se presentan por diseminacin por va sangunea de infecciones en otros sitios, en ellos, la infeccin generalmente es grave y muchas veces mortal.

Sinusitis. Se presenta en pacientes con infecciones bacterianas frecuentes, se asocian al uso de antiinflamatorios o vasoconstrictores tpicos o sistmicos combinados con antibacterianos de amplio espectro. Tambin pueden ocurrir en personas sin factor predisponente personal, pero que habiten en reas con clima tropical. La sintomatologa es la de un cuadro tpico de sinusitis con hipertermia, cefalea, dolor de la cara, sensacin de pesadez de la cabeza, conjuntivitis y rinorrea. El tratamiento en estos casos adems del antimictico puede requerir de una limpieza quirrgica. En algunos pacientes hongos de este gnero pueden desarrollarse formando verdaderas masas tumorales (aspergilomas) en los senos nasales o paranasales. En estos casos ocasionan lesiones destructivas y en las piezas quirrgicas es posible observar los micelios muchas veces combinados con conidias. Otitis externa. Generalmente hay el antecedente de uso de prtesis auditivas, las que ocluyen al conducto auditivo externo (CAE) forman un nicho de elevada temperatura y humedad propicio para el desarrollo de Aspergillus spp. Los pacientes refieren hipoacusia y prurito. La exploracin clnica asistida con otoscopio generalmente muestra el CAE revestido por una colonia del agente causal. La eliminacin de la infeccin puede dificultarse si no se retira la prtesis al menos temporalmente. Otros rganos. Los hongos de este gnero tienen capacidad de invadir cualquier rgano como: corazn, rin, hgado o piel. Estos pacientes generalmente presentan una inmunosupresin severa y pueden morir a consecuencia de la micosis. Diagnstico. - Microbiolgico. Si hay exudados se debe hacer examen directo, frotis y cultivo. El examen directo aclarado con hidrxido de potasio o teido con un colorante simple, en ocasiones permite visualizar las hifas hialinas y septadas y las cabezas aspergilares (Fig. 5a).

Figura 5a. Izquierda. Examen directo de aspirado bronquial en un paciente con aspergilosis pulmonar invasiva, se observan filamentos hialinos septados. Derecha. Examen directo de exudado de senos nasales de un paciente con sinusitis donde se observa restos celulares y cabezas aspergilares. Dr. LJ Mndez Tovar.

En el frotis teido con Gram, observamos los filamentos septados de aproximadamente 5 a 7 m de dimetro, ramificados en ngulo de 45. Las estructuras micticas, generalmente se tien de manera irregular (Figura 5b).

Figura 5b. Frotis de aspirado bronquial teido con Gram. Se observan filamentos septados y las ramificaciones en ngulos cercanos a 45 que sugieren infeccin por Aspergillus sp. Dr. LJ Mndez Tovar.

Aunque los especimenes deben sembrarse en medio de agar dextrosa Sabouraud (ADS) simple y ADS con antibiticos, este gnero de hongos es sensible a la cicloheximida, por lo que slo se desarrolla sobre ADS simple. El estudio macroscpico y microscpico de las colonias generalmente permite identificar a los tres principales agentes de esta infeccin que son: A. fumigatus, A. niger y A. flavus (Figuras 6 8).

Figura 6. Morfologa de A. fumigatus. Colonia plana, de aspecto aterciopelado, de color verde olivo con la periferia con un halo claro. El estudio microscpico teido con azul de algodn permite visualizar cabezas aspergilares con filides que slo ocupan la parte superior de la vescula, las conidias son incoloras y miden 2 a 3 m. Dr. LJ Mndez Tovar.

Figura 7. Aspergillus flavus. El primoaislamiento (izquierda) generalmente es verde amarillento, en resiembras de cultivos puede adquirir un color biege o amarillento (centro). El estudio microscpico muestra filides dispuestas en toda la superficie de la vescula del conidiforo. Dr. LJ Mndez Tovar.

Figura 8. Aunque el nombre A. niger sugiere color negro por el aspecto macroscpico de las colonias, las hifas son incoloras (hialinas). El color negro se debe a las conidias en la superficie del cultivo que son oscuras y cuyo dimetro que puede ser hasta de 4 m. La vescula est rodeada de filides por lo que los contornos de la misma no se pueden observar, este color de conidias y la disposicin de las filides en los 360 son caractersticos de esta especie. Dr. LJ Mndez Tovar.

- Inmunolgico. En pacientes con inmunidad normal, o bien, pacientes alrgicos podemos buscar anticuerpos. Existen pruebas de precipitacin en gel donde la presencia de una o ms bandas de precipitacin, se consideran diagnsticas. La tcnica de ELISA es tambin un buen mtodo inmunolgico para detectar anticuerpos especficos. En los pacientes con inmunosupresin grave como los trasplantados o los cancerosos, la posibilidad de detectar anticuerpos an por las tcnicas ms sensibles es variable, en estos enfermos, es ms factible detectar antgenos. En Europa y EUA, se dispone de tcnicas como electroforesis en gel de poliacrilamida (SDS-PAGE) que permiten detectar un anticuerpo de 58 kD que une concanavalina. En pacientes con aspergilosis invasiva se detectan hasta ocho antgenos diferentes en la orina por medio de immunoblotting. Otro antgeno que se detecta por ELISA y que en los ltimos aos ha despertado gran inters es la 1-3 glucana. En un estudio demostr su utilidad en 37 de 41 casos con aspergilosis comprobada y los valores estuvieron por debajo del valor de corte en 59 pacientes con fiebre por otras causas diferentes a la aspergilosis. Actualmente se utiliza la prueba de aglutinacin de ltex sensibilizado, que de acuerdo a diversos grupos de investigadores tiene una sensibilidad de 68%.

- Tcnicas moleculares. Debido a la dificultad que representan detectar antgenos o anticuerpos contra Aspergillus spp, desde 2002 se ha intentado hacer diagnsticos molecular. En los primeros ensayos se utilizaba la ampliacin por PCR de subunidades ribosomales altamente conservadas en hongos filamentosos, incluido el gnero Aspergillus. Recientemente se ha logrado secuenciar un fragmento de DNA de A. fumigatus de un kb, con este primer se ha logrado detectar aspergilosis de manera temprana. Una limitante a estas tcnicas son los falsos positivos, que de acuerdo a diversas publicaciones puede ser hasta de 25% de los casos. Tratamiento. Depende de la variedad clnica y de los factores predisponentes. De manera general podemos decir lo siguiente: Aspergilosis alrgica. Si es leve, medidas generales, en casos severos prednisona 0.5 mg/kg/da durante dos semanas. La misma dosis cada dos da durante 3 meses y despus iniciar dosificacin reductiva . Aspergiloma. Generalmente requiere ciruga combinada con tratamiento antifngico. Se puede emplear anfotericina B o itraconazol. En infecciones sistmicas se prefiere utilizar anfotericina B a dosis de 0.6 a 1 mg/kg, este medicamento aunque neurotxico, probablemente es la mejor alternativa. Existen formas menos txicas de anfotericina como la liposomal o complejos lipdicos como el Abelcet o dispersiones coloidales con sulfato de colesterol. No existe una dosis determinada y depende la la terminacin del tratamiento depende de la evolucin y el rgano afectado. Cuando se decida emplear itraconazol, se inicia a dosis de 200 mg cada 8 horas durante cuatro das, despus 200 mg cada 12 horas, la duracin del tratamiento depender de cada caso clnico. Otro medicamento til es el voriconazol que se administra a pacientes mayores de 2 aos de edad en una dosis media de 6 mg/kg/da durante 10 semanas. En las formas cutneas sin inmunosupresin, generalmente el tratamiento local (limpieza y antimicticos tpicos) es suficiente para lograr la curacin. En las otitis externas asociadas a uso de prtesis auditivas, muchas veces es necesario cambiar la prtesis pues las conidias pueden localizarse en el interior del aparato y constituir un fuente de infeccin.

http://www.facmed.unam.mx/deptos/microbiologia/micologia/aspergilosis.html http://www.seimc.org/control/revisiones/micologia/asperguillus.pdf