Sistema extrapiramidal

El sistema Extrapiramidal, se distingue del piramidal por su constitucin, desarrollo y funciones. Constituye el aparato motor tnico ms antiguo filogenticamente, en el que evolutivamente el sistema Piramidal est ausente, el Extrapiramidal resulta ser la parte superior del encfalo, que percibe la excitacin de los rganos de recepcin y manda los impulsos a la musculatura mediante mecanismos automticos de la mdula espinal, en consecuencia aparecen los movimientos automatizados. En los mamferos con el desarrollo del procencfalo y de su corteza, surge el sistema piramidal, que corresponde a la nueva forma de actos motores, en relacin con la especializacin cada vez mayor de pequeos grupos de msculos. Especficamente en el hombre estn presentes ambos sistemas y a pesar de la bsqueda y las contribuciones actuales sobre el sistema extrapiramidal todava existen aspectos no esclarecidos totalmente, lo que nos motiv para la realizacin del presente trabajo. Palabras clave: Extrapiramidal, Va Extrapiramidal,Va motora inconsciente, Ncleos basales, Sistema Extrapiramidal. El sistema Extrapiramidal, se distingue del piramidal por su constitucin, desarrollo y funciones. Constituye el aparato motor tnico ms antiguo filogenticamente, en el que evolutivamente el sistema Piramidal est ausente, el Extrapiramidal resulta ser la parte superior del encfalo, que percibe la excitacin de los rganos de recepcin y manda los impulsos a la musculatura mediante mecanismos automticos de la mdula espinal, en consecuencia aparecen los movimientos automatizados. En los mamferos con el desarrollo del procencfalo y de su corteza, surge el sistema piramidal, que corresponde a la nueva forma de actos motores, en relacin con la especializacin cada vez mayor de pequeos grupos de msculos. Especficamente en el hombre estn presentes ambos sistemas y a pesar de la bsqueda y las contribuciones actuales sobre el sistema extrapiramidal todava existen aspectos no esclarecidos totalmente, lo que nos motiv para la realizacin del presente trabajo. Introduccin: Dentro de la denominacin de "movimiento involuntario" se ocupan en Neurologa una serie de manifestaciones hipercinticas que a veces solo tienen en comn el hecho de ser movimientos anormales o exagerados que no dependen de la voluntad, ya que los mismos reconocen mecanismos de produccin y factores causantes diferentes. Algunos de estos trastornos son originados por afecciones de carcter orgnico (lesiones anatmicas) en tanto que otros son debidos a factores psicopatolgicos. Los movimientos involuntarios de origen orgnico, tienen en muchos casos relacin con alteraciones del Sistema Extrapiramidal

(S. E). (1)

En condiciones normales existe una integracin funcional completa entre el Sistema Piramidal (P) y el Sistema Extrapiramidal (S. E), el cual se relaciona con los movimientos automticos y asociados, los cuales no dependen de la voluntad, rige el mantenimiento del tono muscular y la regulacin de su trabajo (2), as como se ha sugerido que est implicado en la generacin interna del movimiento y en la retencin y adquisicin de los problemas motores (3).

El Sistema Extrapiramidal se distingue del piramidal por su constitucin, su desarrollo y sus funciones. Este sistema es el aparato motor tnico ms antiguo filogenticamente, que se encuentra en los peces donde solo existe globo plido; en los anfibios ya aparece el putamen. En este estado del desarrollo, en que el Sistema Piramidal an est ausente, el S.E resulta ser la parte superior del encfalo, que percibe la exitacin de los rganos de recepcin y que manda los impulsos a la musculatura mediante mecanismos automticos de la mdula espinal. En consecuencia aparecen los movimientos comparativamente simples (automatizados). En los mamferos, con el desarrollo del procencfalo y de su corteza, se forma el nuevo sistema, el pramidal, que corresponde a la nueva forma de actos motores, en relacin con la especializacin cada vez mayor de pequeos grupos de msculos. Como resultado en el hombre se desarrollan dos sistemas: Piramidal y Extrapiramidal, este ltimo juega un papel subordinado (4), por su ancestro premamfero recibe el nombre de sistema antiguo y en una terminologa

afortunada, aunque un tanto vaga el nombre de Sistema Motor Extrapiramidal. (5) A pesar de que las recientes contribuciones ofrecidas por la neurociruga esteroatxica en el hombre, han producido un notable adelanto acerca de los conocimientos sobre estructuras importantes de este sistema, todava existen aspectos relacionados con la misma no esclarecidos totalmente, lo que nos ha motivado a realizar el presente trabajo, para el cual se revisaron los trabajos que hacen referencia a esta va que estuvieron a nuestro alcance como: libros y folletos de Anatoma, Fisiologa, Revista de Neurologa y Propedutica Clnica entre otras. Desarrollo: Este sistema est compuesto por una serie muy compleja de estructuras suprasegmentarias, estrechamente relacionadas entre s por abundantes conexiones que forman junto con los tractos descendientes un intrincado sistema de integracin motora entre la corteza cerebral, el cerebelo y la mdula espinal. Las agrupaciones celulares que componen este sistema en el hombre son muy variados y en el encfalo adulto ocupan posiciones en el telencfalo, diencfalo, mesencfalo que agrupa zonas de la corteza cerebral, el estro plido, substancia negra, ncleo subtalmico, ncleo rojo, formacin reticular y techo mesencefalico, entre otros (5) (6). Corteza cerebral: Este sistema se inicia en la corteza del lbulo frontal (corteza pre-motora), corteza pre y post-central (corteza sensorimotora), corteza motora suplementaria (cara medial del giro frontal superior por delante del rea motora primaria (5) (6) (7)

(8). Desde todas estas reas parten fibras de proyeccin que terminan en el ncleo caudado y putamen, substancia negra y formacin reticular a dieferentes niveles. Por otra parte la neocorteza recibe fibras de proyeccin desde el estriado y probablemente desde la Substancia Negra. Es la corteza promotora, la que recibe el mayor nmero de conexiones que proceden desde el globo plido por la va intercalada de los ncleos ventral y ventral anterior del tlamo.

Estrio - plido: Neo estriado o estriado: Est constituido por el ncleo caudado y el putamen los cuales histolgicamente tienen una estructura muy similar (*) Entre las aferencias que estos ncleos reciben se encuentran: -fibras corticoestriadas: proceden de las diferentes reas corticales mencionadas, que parecen originarse de las capas supragranulares (capa II y III) como de los infragranulares (V y VI) de la corteza, su neurotransmisor es el glutamto (8) (Guyton plantea que acetil colina). -fibras tlamoestriadas: proceden de los ncleos talmicos intralaminares, centro medianos y parafascicular y en menor grado de los ncleos ventral anterior y ventral lateral, el neurotransmisor parece ser glutamato, aunque tambin contiene neuropptidos como sustancia P, colecistokinina, entre otros.

-fibras nigroestriadas: se originan en la substancia negra compacta proyectndose

tanto hacia el caudado como el putamen. Su neurotransmisor es la dopamina. (5) (8) Globoplido (paloestriado): Est situado medial al putamen, del que est separado por la lmina medular externa. La lmina medular interna lo divide en sus dos porciones, Globo Plido Lateral y Medial. La tcnica de Golgi ha demostrado la existencia de 2 tipos celulares en ambas porciones del globo plido: -Clulas grandes ovoides que contactan con los axones procedentes de neuronas del estriado. -Clulas pequeas con escasas dendritas que son interneuronas o clase de Golgi II y forman circuitos locales (5, 7, 8 ). Entre las aferencias se encuentran: -Fibras estratopalidales (desde el caudado y putamen): constituyen las ms numerosas entre las aferencias paliadles, que se proyectan de forma organizada hacia el globo plido medial y lateral, su neurotransmisor principal es el GABA (cido gammnimo-butrico), pero las destinadas al globo plido medial al igual que las que se van a la substancia Negra Reticular tambin presentan inmunoactividad a sustancia P y a dinorfina, mientras que las destinadas al globo plido lateral presentan inmunoactividad a encefalinas.

-Fibras subtlamopalidales: tienen un aorganizacin topogrfica y se proyectan tanto hacia el Globo Plido Lateral como hacia el Globo Plido Medial, su

Transmisor el glutamato que tiene accin exitadora. Sus eferencias fundamentales son: -Proyecciones palidotalmicas: proceden del Globo Plido Medial y siguen el asa lenticular, se proyectan en los ncleos talmicos (ventral anterior y ventral lateral y dan colaterales al centro mediano). La mayora son apsilaterales aunque del 7% al 10% de estas son contyralaterales.

-Proyecciones palidotalmicas: se originan mayoritariamente en el Globo Plido Medial dirigindose fundamentalmente al ncleo rojo (pednculo-pontino para algunos autores).

-Proyecciones plido-subtalmicas: se originan en su mayora en el Globo Plido Lateral hacia el ncleo subtalmico de forma organizada topogrficamente.

-Proyecciones plido-ngricas: proceden fundamentalmente de la parte dorsal del Globo Plido Lateral y finalizan en la substancia negra reticular.

-Proyecciones plidohabenulares: proceden del Globo Plido Medial y llegan al ncleo habenular por la estra medular. Estn poco desarrollados.

Tambin mandan eferencia desde el Globo Plido Lateral hacia la formacin reticular, hacia el Globo Plido Medial, estriado (8), ncleo olivar inferior, techo mesenceflico y ncleos vestibulares (2) (6).

Formacin dienceflica:

Ncleo subtalmico de Luys: est atravesando los importantes sistemas de fibras en su trayecto hacia el tlamo, las neuronas presentan un soma redondo y fusiforme de tamao variable, dendritas que se arborizan en disposicin elipsoidal. Son ricas en el neurotransmisor exitador glutamato.

Aferencias:

-Fibras palidosubtalmicas: constituyen la aferencia ms importante cuyo neurotrtansmisor es el GABA.

-Fibras corticosubtalmicas: se originan en la corteza motora (en menor grado en la promotora). Su neurotransmisor es el glutamato.

-Fibras talamosubtalmicas: en algunas especies de animales se proyectan hacia el ncleo centromediano y parafascicular.

-Fibras tegmento-subtalmicas: proceden de los ncleos rojos.

En este ncleo en algunas especies de animales recibe aferencia de Sustancia Negra Compacta, ncleo amigdalino, hipotlamo entre otros ncleos.

Eferencias: -Fibras subtalamopalidales: proyectan hacia el Globo Plido Lateral y Medial y cuyo neurotransmisor es el glutamato.

Otras eferencias en menor grado son hacia el ncleo rojo, estriado, corteza cerebral, formacin reticular mesecenflica y pontina. Formaciones mesenceflicas: Substancia negra: esta se divide en dos partes denominadas substancias negra compacta (compuesta por grandes clulas pigmentadas) y substancia negra reticular (pobre en clulas y prxima al pie de los pednculos cerebrales, desde el punto de vista funcional es similar al globo plido medial. Aferencias: -Fibras estrionigricas: terminan en la sustancia negra reticular y se originan en neuronas espinosas del estriado que contienen GABA, sustancia P y encefalinas.

-Fibras plidonigricas: proceden del Globo Plido Lateral y terminan en la sustancia P y dinorfinas. -Fibras subtalamonigricas: el ncleo subtalmico proyecta fibras glutamatonericas hacia la substancia negra reticular. Eferencias: las eferencias en la substancia negra reticular y compacta son distintas y contienen diversos neurotransmisores. La principal eferencia es el sistema nigroestriatal que es dopaminerico y se origina en la substancia negra compacta. Las restantes eferencias se originan en la substancia negra reticular y son

Gabanrgicas. -Fibras nigrotalmicas: terminan en el Ncleo ventral anterior, ventral medial y medio dorsal del tlamo. -Fibras nigrotextales o nigrocoliculares: terminan en los colculos superiores del mesencfalo y juegan un papel importante en los movimientos oculoenceflicos. -Fibras nigrotegmentales: terminan en el ncleo rojo (7) (8). Como se aprecia entre los neurotransmisores especficos se encuentra el GABA, que siempre funciona como agente inhibidor, al igual que la dopamina que funciona tambin como neurotransmisor inhibidor en la mayor parte del cerebro. Mientras que la acetilcolina suele funcionar como transmisor exitador y en consecuencia probablemente suministra muchas de las caractersticas positivas de la accin motora; las ms colinrgicas son las que van de la corteza cerebral hasta el ncleo caudado y putamen (9) (que poseen adems glutamato como transmisor exitador). Luego la va gabanrgica desde el ncleo caudal y putamen hasta el globo plido y la substancia negra; y la va dopaminrgica desde la substancia negra hasta el ncleo caudado putamen. Tambin se liberan otros neurotransmisores como serotoinas, encefalinas, noradrenalinas, sustancia P, dinorfinas hacia los ganglios bsales y otras partes del encfalo (9). Como vemos adems de establecerse conexiones importantes (circuitos de retroalimentacin) entre las diferentes estructuras descritas anteriormente , desde el tronco enceflico se extienden fibras hasta los ncleos motores de los cuernos anteriores de la mdula espinal, que parten del techo mesenceflico, ncleo rojo, formacin reticular, ncleo olivar inferior y ncleos vestibulares formando los

tractos: tectoespinal, rubroespinal, reticuloespinal, y vestibuloespinal (2) (6) (10) (11) . -Tracto tectoespinal: se origina en los ncleos de los colculos superiores, sus fibras se decusan en el miniencfalo y decienden por el funculo anterior de la mdula espinal. Acta sobre las neuronas motoras enceflicas y espinales mediante clulas intercaladas. Es una importante va refleja relacionada con la visin. -Tracto ruboespinal: procede del ncleo rojo, sus fibras cruzan al lado opuesto en el mesencfalo (decusacin ventral del tegmento), transcurren por el funculo lateral de la mdula espinal, terminando a distintas alturas haciendo sinapsis con neuronas de la sustancia gris del hasta anterior de la mdula espinal. Participa en la exitacin de las neuronas motoras de los msculos flexores as como en la inhibicin de los extensores. Es una va cruzada. -Tracto reticuloespinal: se inicia en los ncleos de la formacin reticular donde establece enlaces con los ncleos de los nervios craneales. En su trayecto por la mdula espinal se divide en dos haces: uno directo (homolateral) que desciende por el funculo lateral y otro cruzado que desciende por el funculo anterior, ambos establecen contacto con las clulas de los ncleos motores de la mdula espinal. Los enlaces de la Formacin Reticular con los ncleos de los nervios craneales y de la mdula espinal permiten su participacin en todos los actos reflejados en que intervienen muchos msculos en variadas combinaciones, tales como en la fonacin, deglucin, respiracin etc.

-Tracto olivoespinal: toma inicio en el ncleo olivar inferior de la mdula oblongada y desciende por el funculo lateral de la mdula espinal. Est relacionado con el mantenimiento del equilibrio. -Tracto vestibuloespinal: Se origina en los ncleos vestibulares, desciende por el funculo anterior estableciendo sinapsis con neuronas motoras distintas a la de los tractos piramidal y rubrospinal. Acta aumentando el tono muscular del mismo lado (2). Hay autores que describen un tracto lateral ms voluminoso y otro menos medial (10) (11). El cerebelo es un eslabn importante en este sistema, la va corticopontocerebelosa, y las vas eferentes del cerebelo tambin constituyen vas extrapiramidales, aunque a veces se describen de forma independiente. (2) El cerebelo ayuda a escalonar las actividades motoras y tambin supervisa y hace ajustes correctos de las actividades motoras que surgen en otras partes del encfalo (9), la va corticopontocerebelosa y las vas motoras cerebelosas permiten que la corteza del cerebro influya y controle la actividad del cerebelo, y a este ltimo coordinar y regular las actividades involuntarias (2). CONSIDERACIONES CLNICAS: La enfermedad de Parkinson es una de las entidades que con mayor frecuencia se presenta y es un representante importante de los sndromes extrapiramidales, aunque no es la nica, pues existen otros cuadros de menos incidencia como la corea, atetosis, hemibalismo, mioclonas, espasmos de torcin entre otros (2).

La enfermedad de Parkinson tambin conocida como parlisis agitante es el

resultado de una destruccin general de la zona de la substancia negra compacta que enva fibras secretoras de dopamina al ncleo caudado y al putamen (9). Los meningiomas son los tumores que con mayor frecuencia (70 %) han originado los cuadros parkinsonianos publicados en la literatura y en la mayora de los casos como forma de inicio clnico. Entre los procesos expansivos descritos no solo se han hablado los de naturaleza tumoral, sino tambin los de ndole infecciosa y vascular (12) (13) (hemisndrome). La enfermedad se caracteriza por temblor en reposo, rigidez muscular y acinesia (1) (9). La terapia inicial de esta enfermedad debe ir encaminada a mejorar los sntomas, retrasos de progresin de la enfermedad y prevenir la aparicin de complicaciones a corto y largo plazo. Los frmacos disponibles en la actualidad para el tratamiento sintomtico son la levodopa, los agonistas dopaminrgicos, los anticolinrgicos, entyre otros. La levodopa contina siendo el frmaco ms efectivo (13). La presencia de complicaciones motoras y psiquitricas en un porcentaje alto de pacientes parkinsonianos, junto al avance importante que se ha producido en los ltimos aos en el funcionamiento de los ganglios bsales permite el tratamiento quirrgico de esta enfermedad. El globo plido medial, el ncleo ventral intermedio y el ncleo subtalmico son actualmente dianas esterotxicas en la ciruga de esta enfermedad. Otras alternativas de tratamiento son la estimulacin elctrica del ncleo ventral intermedio para el tratamiento del temblor, y la estimulacin crnica del globo plido medial y del ncleo subtalmico se encuentra en face de ensayo clnico, aunque estudios preliminares sugieren que

puede ser una alternativa de tratamiento (14) (17). CONCLUSIONES: Tanto por las caractersticas anatmicas y la historia filogentico, como por las experiencias patolgicas y fisiolgicas, este sistema conjuntamente con el cerebelo y la va piramidal, son estructuras fundamentales en el desarrollo de la actividad motriz de los animales. En la etapa pre-mamfera es el sector motor suprasegmentario por excelencia al pasar a jugar un papel de subordinacin al sistema motor piramidal pero de gran importancia dentro del sector eferente del organismo. * Hemisferio cerebral * Corteza premotora * Area motora suplementaria * Corteza motora * Corteza somatosensorial * Axones cortico-estriales * Tlamo * Substancia nigra * Ncleo subtalmico * Globus palidus * Putamen

Tractos del sistema extrapiramidal, conformando el asta anterior de la mdula espinal, indicados en la parte inferior izquierda. En anatoma humana, el sistema extrapiramidal es una red neuronal que forma parte del sistema nervioso central y es parte del sistema motor, relacionado con la coordinacin del movimiento. Est constituido por las vas nerviosas polisinpticas que incluyen los ncleos basales y los ncleos subcorticales. Este sistema es llamado "extrapiramidal" para distinguirlo de los tractos de la corteza motora que viajan a travs de las pirmides de la mdula. Las vas piramidales (tractos corticoespinal y corticobulbar) inervan directamente las motoneuronas de la mdula espinal y tronco cerebral (asta anterior y algunos ncleos de los pares craneales), mientras los centros del sistema extrapiramidal se encargan de la modulacin y regulacin (control indirecto) de las clulas del asta anterior. Los tractos extrapiramidales nacen principalmente en la formacin reticular del puente y el bulbo raqudeo, y sus neuronas diana en la mdula espinal estn relacionadas con los reflejos, la locomocin, los movimientos complejos y el control postural, complementando al sistema piramidal, que se encarga de los movimientos voluntarios fundamentalmente. Estos tractos estn a su vez modulados por varias partes del sistema nervioso central, incluyendo el cuerpo estriado, los ncleos basales, el cerebelo, los ncleos vestibulares y diferentes reas sensoriales de la corteza cerebral. Todos estos componentes reguladores pueden ser considerados parte del sistema extrapiramidal, en cuanto a que modulan la actividad motora sin inervar directamente a las motoneuronas. Los neurotransmisores implicados en la funcin del sistema extrapiramidal son dopamina, serotonina, acetilcolina y cido gamma-aminobutrico.

Enfermedades del sistema extrapiramidal

Las enfermedades del sistema extrapiramidal afectan al conjunto de vas y centros nerviosos del sistema extrapiramidal, el cual se extiende por fuera e independientemente del sistema piramidal o corticoespinal. Esta red interviene en la regulacin de la motilidad involuntaria. Las lesiones ocurren a nivel de la base, tanto en el ncleo caudado como el ncleo lenticular. El miembro ms prominente de patologas extrapiramidales es la enfermedad de Parkinson.1

Distonas
Se trata de movimientos extrapiramidales involuntarios lentos. Se diferencian dos tipos:
Generalizadas De origen congnito, son progresivas y aparecen en la infancia. Su tratamiento est basado en las benzodiacepinas y los anticolinrgicos. No generalizadas La ms frecuente es la distona focal cervical (o tortcolis espasmdica). Se dan en adultos y no progresan. Se tratan con inyecciones de toxina botulnica. Clasificacin de las distonas NO GENERALIZADA S Adultos Espordica Toxna botulnica

GENERALIZADAS

Infantil Congnita Benzodiazepinas y anticolinrgicos

Coreas

Corea de Sydenham o mal de San Vito: uno de los signos principales, y a veces el nico de la fiebre reumtica2 Corea de Huntingon Corea por frmacos o discinesia tarda

Corea de Sydenham

Imagen microscpica de S. pyogenes, agente causal de la enfermedad.

La corea de Sydenham tambin conocida como "corea menor",1 "mal de San Vito" o "baile de San Vito", chorea sancti viti, "corea aguda" o "corea reumtica"2 es una enfermedad infecciosa1 del sistema nervioso central, debida a una fiebre reumtica posterior a una faringoamigdalitis producida por la bacteria Streptococcus pyogenes. Algunos casos raros pueden estar asociados con el embarazo, y en este caso se denominan "corea gravdica" o chorea gravidarum.3 No debe confundrsela con la corea de Huntington, que es una enfermedad degenerativa y no infecciosa. Tambin es fcil confundirla con otras enfermedades no relacionadas, como por ejemplo el lupus eritematoso. Esto aumenta la importancia de un correcto diagnstico diferencial.

Eponimia
La enfermedad lleva el nombre del mdico Thomas Sydenham (1624 - 1689), llamado "el Hipcrates ingls". Sin embargo, haba sido descrita antes que l por el alemn Gregor Horstius.3

Etimologa
El trmino latino chorea, a su vez del griego khoreia (), proviene de la misma raz que coro (khoros, ), corista, coreuta y coreografa, y hace referencia a los movimientos involuntarios de la enfermedad, que simulan una danza violenta.

Historia

Escudo de armas de San Vito. La imagen lo muestra en el momento de su muerte, hervido en un caldero. Se lo invocaba para evitar la corea. 4 Su cuerpo se conserva en Omegna.

La expresin chorea sancti viti se refiri a una mana danzante, trastorno histrico que parece haber sido muy comn en los siglos XV y XVI. Se llam a estos episodios psiquitricos chorea magna ("corea mayor"), reservndose el nombre de chorea minor (corea menor) para lo que hoy conocemos como corea de Sydenham. Al haber desaparecido el baile de San Vito como entidad clnica, hoy se utiliza el nombre de "corea mayor" como sinnimo de la corea de Huntington.3 Es posible que la corea menor haya sido observada por Theophrastus Philippus Aureolus Bombastus von Hohenheim, llamado Paracelso (1493-1541), quien la bautiz chorea naturalis ("corea natural"), aunque puede haberse referido a la enfermedad mental.3 La corea menor fue tipificada en 1625 por Horstius, pero la descripcin ms completa y precisa fue publicada en 1686 por Sydenham,1 a consecuencia de lo cual la enfermedad lleva hoy su nombre.3 Es altamente improbable que Horstius o Sydenham hayan visto jams un caso verdadero de baile de San Vito (como sntoma histrico) puesto que el mismo haba desaparecido para el tiempo en que vivieron. Por lo tanto, se asume que sus descripciones se refieren a la corea menor.3

Clasificacin
El mal forma parte del grupo patolgico denominado "desrdenes autoinmunes neuropsiquitricos peditricos asociados con infeccin estreptoccica" (PANDAS por sus siglas en ingls),5 y se clasifica de la siguiente manera:

Trastornos neurolgicos (enfermedades del sistema nervioso) o Disquinesias (movimientos involuntarios anormales)

Coreas (contracciones irregulares arrtmicas)

Coreas secundarias (debidas a otro trastorno)

Coreas secundarias infecciosas (producidas por microorganismos)

Coreas secundarias infecciosas reumticas (a causa de la fiebre reumtica producida por Streptococcus)

Prevalencia
Ha sido incluida oficialmente en la categora de las enfermedades raras porque afecta a menos de 200000 personas en los Estados Unidos.6 7 Antiguamente se crea que este tipo de corea afectaba al 50% de los pacientes de fiebres reumticas. Las cifras ms recientes reducen este porcentaje a un 26%.2 Como las infecciones a estreptococos se encuentran en regresin en los pases desarrollados,7 solo representan un problema grave en los pases emergentes.2 De los pacientes con estreptococo, solo entre el 1 y el 3% desarrollan fiebre reumtica,7 por lo que la incidencia es de 0,5 sobre 100000 habitantes de entre 5 y 17 aos de edad. La enfermedad solo tiene predileccin por este rango etario; no discrimina por otros parmetros como etnia o clase social. Los ndulos o las erupciones caractersticas aparecen solo en el 10% de los afectados. El 20% de los pacientes diagnosticados sufren una recidiva.7

Epidemiologa

Paracelso, quien describi por primera vez la Chorea naturalis.

Como enfermedad asociada a la fiebre reumtica aguda, la corea de Sydenham ha venido declinando drsticamente desde sus orgenes en el siglo XV. Con la invencin de los antibiticos y su uso para tratar las estreptococosis, su incidencia en los pases industrializados se ha reducido en gran medida. A pesar de ello, ha habido dos grandes epidemias en las Estados Unidos en aos recientes. La causa de esto es desconocida.2 Sin embargo, an representa un problema en los pases en vas de desarrollo. En Brasil, por ejemplo, ms del 50% de las cirugas cardacas se practican para corregir secuelas dejadas por la fiebre reumtica.2 El 80% de los pacientes de esta corea a nivel mundial sufren lesiones cardacas.1 Esta corea se observa en nios y adolescentes entre los 5 y 15 aos.1 4 La edad promedio de la aparicin de los sntomas es de 9,7 aos.8 El 20% de los pacientes sufre un segundo ataque de la enfermedad, dentro de los dos aos subsiguientes a la resolucin del primero. Ataca al doble de mujeres que de hombres, y por ello se ha sugerido que las hormonas

sexuales (particularmente los estrgenos) pueden jugar un papel en el desarrollo del sndrome.2 La forma gravdica es comn en mujeres que han sufrido fiebre reumtica en la infancia, o que han sido tratadas con terapias estrognicas, anticonceptivos orales que contengan estrgenos o con anticonvulsivos del tipo de la fenitona.2 7

Etiologa
La etiologa ntima de la corea de Sydenham no se conoce. Aparentemente, se trata de una respuesta inflamatoria autoinmune o mediada por anticuerpos, que involucra ciertas regiones de los ganglios basales.2

Anatoma patolgica
Se ha demostrado que los pacientes presentan un metabolismo anormalmente elevado en ciertas reas del cerebro, que posiblemente reflejen la hiperactividad del proceso autoinmune. La tomografa de emisin de positrones muestra un alto nivel metablico de la glucosa en el striatum y otras estructuras basales, que se revierte al mejorar el estado clnico del paciente. La resonancia magntica nuclear evidencia agrandamientos del ncleo caudado, el globo plido y el putamen.2

Patogenia
Los pacientes que presentan Sydenham han sufrido previamente de fiebres reumticas, consecuencia de una adenitis, faringitis o adenofaringitis producida por Streptococcus pyogenes, una bacteria comn. S. pyogenes pertenece al grupo A de los estreptococos hemolticos.2 La fiebre reumtica es una reaccin inflamatoria tarda a este tipo de cocos, que aparentemente exige una predisposicin gentica, ya que ciertas familias presentan un factor de riesgo ms alto que la poblacin general.2 Adems de los factores hereditarios, se cree que existen factores ambientales predisponentes, como el hacinamiento y la desnutricin. El factor estrognico es muy sospechoso, ya que la mayora de los afectados son mujeres en torno a la pubertad.2 Los mecanismos especficos por los cuales la bacteria produce la fiebre reumtica y sta genera corea es desconocido, pero la evidencia sugiere que los anticuerpos producidos para luchar con la infeccin atacan a ciertas reas del sistema nervioso. Esto puede ocurrir si alguna de las protenas presentes en el coco se encuentra tambin en ciertas clulas propias, haciendo que el sistema inmune humano sea incapaz de distinguir entre ambas y las ataque por igual. Esta teora se ve apoyada por el hecho de que en los pacientes afectados las protenas M del estreptococo gatillan la produccin de anticuerpos antineuronales, y que ambos reaccionan entre s en el cerebro. La protena M del grupo A de los estreptococos hemolticos contiene numerosas secuencias de aminocidos que estn tambin presentes en

tejidos humanos. Adems, anticuerpos como por ejemplo la inmunoglobulina G interactan con los antgenos neuronales a nivel del ncleo caudado y el ncleo subtalmico en estos pacientes.2

Cuadro clnico
El dolor y la irritacin de garganta suelen preceder a las manifestaciones clnicas de la corea en s. Esto se debe a la infeccin orofarngea con S. pyogenes.9 Transcurridas entre 1 y 5 semanas, se presentan sntomas sbitos y agudos de fiebre reumtica.2 Normalmente, el primer y principal sntoma concreto de la corea de Sydenham suele referirse a cambios inexplicables en el trazo de la letra manuscrita.9 Los signos coreicos consisten en contracciones incontrolables y espasmdicas de diversos grupos musculares, carentes de eficacia y similares a fasciculaciones.9 Casi siempre, el paciente ha perdido la motricidad fina en los dedos y las manos, lo que explica los cambios patolgicos en la escritura manual. Los movimientos coreicos son continuos, incesantes, reiterativos y, si bien suelen localizarse en los miembros, no es raro observarlos tambin en cara y cuello. Este fenmeno es ms comn en la forma gravdica.10 Si bien normalmente no afectan gravemente la vida del individuo, en los casos severos pueden provocar trastornos del habla, de la locomocin, el uso de los brazos, y, en general, trastornar la capacidad fsica del paciente.2 Las manifestaciones clnicas pueden incluir, asimismo, disturbios emocionales o mentales: prdida del control emocional, ataques injustificados de llanto o risa,9 as como trastornos obsesivos-compulsivos.11

Diagnstico

Thomas Sydenham, quien mejor describi la enfermedad en el siglo XVII.

No siempre es fcil diagnosticar la corea de Sydenham. Como la infeccin original puede preceder hasta en 6 meses o ms la aparicin de sntomas coreicos,1 2 casi nunca el paciente o sus padres recuerdan una amigdalitis o una faringitis previa. Dado que normalmente no hay secuelas clnicamente visibles de una estreptococosis de esa data, deben efectuarse los siguientes tests diagnsticos:2

Diagnstico de infeccin por S. pyogenes

Analizar los niveles sanguneos de anticuerpos para S. pyogenes, por ejemplo, antiestreptolisina 0 (AS0). Aunque el 80% de los pacientes con fiebres reumticas muestran niveles elevados de AS0, existen casos en donde este ensayo da negativo. Para descartar la estreptococosis con AS0 negativo, es necesario practicar un cultivo de exudado de fauces. Se obtiene material orofarngeo mediante un hisopado y se cultiva en un laboratorio para verificar se hay crecimiento de estreptococos betahemolticos del grupo A. Este ensayo tampoco es definitivo, porque si bien la mayora de los pacientes con faringitis, fiebre reumtica o corea dan positivos, suelen verse resultados negativos con la enfermedad claramente establecida. 2 Simtricamente, de un 60 a un 80% de los adolescentes sanos y asintomticos sin corea, fiebre reumtica ni faringitis arrojan resultados positivos. Test de eritrosedimentacin. Mide el depsito de sedimentacin de glbulos rojos en una muestra de sangre centrifugada. Un resultado alto en este ensayo prueba un proceso inflamatorio presente. Aunque los resultados son altos en pacientes con fiebre reumtica de meses de evolucin, tambin la eritrosedimentacin puede dar negativa al presentarse los signos coreicos.

La infeccin con estreptococos se considera confirmada, adems, en aquellos pacientes de fiebre reumtica que estn cursando el segundo asalto de la enfermedad, o que presentan antecedentes de enfermedad valvular cardaca de naturaleza reumtica. Si marcan positivo para un criterio mayor o dos menores (de los que se explican a continuacin), la infeccin se considera probada.2

Diagnstico de fiebre reumtica

Corazn humano con el ventrculo izquierdo abierto. Se ve el dao estructural por engrosamiento de la vlvula mitral y la hipertrofia a consecuencia de la fiebre reumtica.

No existen pruebas diagnsticas nicas que puedan diagnosticar con certeza la fiebre reumtica,2 pero es necesario hacer todos los esfuerzos en este sentido, porque se encuentra claramente asociada con este tipo de corea. Para lograrlo, se utiliza una lista de sntomas y signos denominada "Criterio de Jones". La lista se conforma de la siguiente manera:12 Criterios mayores

1. Carditis: Todas las capas del tejido cardaco se encuentran inflamadas (pericardio, epicardio, miocardio y endocardio. El paciente presenta murmullos cardacos, regurgitacin mitral e insuficiencia artica. 2. Poliartritis: Este tipo de artritis migratoria afecta tpicamente a las articulaciones del codo, rodillas, tobillos y muecas. Es muy dolorosa pero responde bien a los antiinflamatorios. 3. Corea: Los sntomas coreicos se hallan bien establecidos. 4. Eritema: Erupcin sin prurito que afecta el tronco y la parte proximal de las extremidades y se irradia hacia la cara. Tiene bordes bien definidos y normalmente migra de las reas centrales a la periferia. 5. Ndulos subcutneos: Firmes e indoloros, se ubican sobre huesos o tendones.

Criterios menores
1. Fiebre.1 2. Artralgia. 3. Fiebre reumtica o cardiopatas reumticas previas. 4. Reacciones de fase aguda: leucocitosis, eritro elevada, dramtico aumento de la protena C-reactiva. 5. Intervalo P-R anormalmente prolongado en el electrocardiograma (la pausa entre la contraccin de las aurculas y la de los ventrculos es demasiado larga).

Evidencia de infeccin por estreptococos

1. Cualquiera de los criterios diagnsticos explicados en el apartado anterior. 2. Escarlatina reciente.

Para confirmar el diagnstico de fiebre reumtica, el paciente debe dar positivos:

Dos de los criterios mayores y mostrar evidencia de estreptococos recientes; o bien Un criterio mayor y uno menor, mostrando evidencia de estreptococos recientes.

A pesar de todo, algunos pacientes pueden ser diagnosticados con fiebre reumtica sin cumplir los Criterios de Jones. Estos son:

Algunos coreicos de Sydenham, cuando otras posibles causas de corea han sido descartadas, o Pacientes con carditis de aparicin tarda o sintomatologa insidiosa sin otra causa comprobable que la fiebre reumtica. 2

Diagnstico de corea de Sydenham

Por lo tanto, la correcta dignosis de esta enfermedad se basa en la presencia de la infeccin por cocos y la fiebre reumtica, todo ello acompaado de la evaluacin de otros signos y sntomas caractersticos, as como un estudio completo de la historia clnica del individuo. Existen pruebas especficas para la corea de Sydenham:

Se le solicita al paciente que saque la lengua. Si la lengua, en vez de permanecer fuera de la boca, entra y sale rpidamente como la de las serpientes, es signo claro de corea. 2 6 Otro sntoma tpico es el "signo del ordeador". Se le ordena al paciente que tome las manos del examinador y que ejerza presin constante. Si no es capaz de hacerlo, y en lugar de ello las manos se abren y cierran como si estuviese ordeando una vaca, se considera positivo. 2 Se le pedir que extienda el brazo frente a l con la palma hacia adelante, como un polica detiene el trnsito. Si hay corea, ser extremadamente visible en esa posicin. 6 Se buscarn signos de atetosis, rigidez o temblores. Se analizar la marcha del paciente. Al pedirle que camine, el coreico cambiar bruscamente la posicin del tronco y ladear la cabeza a cada paso. El movimiento de las piernas ser lento, torpe y trabajoso, a causa de las contracciones y posturas involuntarias que se superponen a los movimientos que l inicia conscientemente para desplazarse. Las piernas se detienen brevemente en el aire a cada paso (por culpa de una contraccin involuntaria a mitad del movimiento), confiriendo a la marcha coreoatetsica una extraa y distintiva cualidad "danzante". 6

Los estudios definitorios como se ha explicado son los diagnsticos por imgenes, ya que ciertas estructuras basales se encuentran inflamadas o agrandadas. Complementariamente, el electroencefalograma del coreico es anormal,2 mostrando una lentitud anormal y una irregularidad en las ondas cerebrales. Alcanzado un diagnstico positivo para la corea de Sydenham, es necesario llevar a cabo una evaluacin cardaca completa,2 ya que es altamente probable que la fiebre reumtica anterior haya dejado secuelas. Se estudiarn los ruidos cardacos y pulmonares y el flujo sanguneo a travs de las vlvulas. Una placa radiogrfica buscar cardiomegalia,1 una hipertrofia cardaca muy comn en las carditis reumticas. Mediante un ecocardiograma se verificarn posibles alteraciones estructurales a consecuencia del reumatismo.

Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial debe descartar las coreas asociadas con el lupus eritematoso sistmico y aquellas subsiguientes a infecciones no relacionadas con el estreptococo, particularmente las virales.2 6

Deber verificarse la existencia de antecedentes familiares para diferenciar el cuadro de la corea hereditaria, as como definir otras causas probables: exposicin a diferentes toxinas, efectos medicamentosos no deseados, lesiones cerebrales. etc. Se incluyen a continuacin otros tipos de patologas capaces de producir coreas, junto con los rasgos que las diferencian del Sydenham:6

Corea de Huntington: es hereditaria autosmica dominante, se asocia con sntomas psiquitricos y demencia progresiva, presenta atrofia del ncleo caudado y anormalidades en el cromosoma 4. Lupus eritematoso sistmico: No presenta agrandamiento de ganglios basales ni infeccin estreptoccica. Sida: Es reactiva a los anticuerpos para el VIH. Hipertiroidismo: Valores anormales de las hormonas tiroideas. Corea txica: Sigue a la administracin de levodopa, estimulantes, antidepresivos, neurolpticos o estrgenos. En los nios, la fenotiacina u otros tranquilizantes pueden generar sntomas similares a la corea, conduciendo con frecuencia a errores diagnsticos 13 ACV: Evidencia de hemorragia cerebral. Enfermedad de Wilson: Mal degenerativo del tejido heptico que lleva a la insuficiencia, anormalidades en el metabolismo del cobre, distona y disartria. Es autosmica recesiva. Neuroacantocitosis: Adems de la corea, conlleva deformidades en los eritrocitos. Atrofia dentatorrubral-plidoluisiana: Ataca a la poblacin japonesa. Junto a la corea produce ataxia, epilepsia y demencia.

Tratamiento

La penicilina, eficaz para el tratamiento y prevencin de la enfermedad.

Para el estreptococo

Dado que el S. pyogenes es sumamente sensible a la penicilina,2 se impone el tratamiento temprano con este frmaco. La administracin del antibitico ser oral o intramuscular, y se har simultneamente con una restriccin total2 de las actividades normales del nio. La dificultad del diagnstico del estreptococo es tan grande, que se recomienda administrar penicilina a todos los pacientes en los que se sospeche la fiebre reumtica.2

Para la poliartritis
Si la artritis es severa, se medicar con codena o salicilatos como la aspirina, u otros antiinflamatorios no esteroides. Sin embargo, la administracin demasiado temprana de salicilatos puede complicar el diagnstico, ya que puede evitar la aparicin del clsico sntoma artrtico migratorio. Por este motivo debe postergarse todo lo posible la terapia antiinflamatoria.2 Como nota accesoria, debe saberse que la administracin de altas dosis de aspirina u otros salicilatos en nios pequeos puede causar sndrome de Reye, de pronstico fatal.2 La terapia saliclica debe ser estrechamente controlada, porque puede afectar a la sangre o al hgado.2 La respuesta de estos tejidos a los salicilatos se monitorear debidamente mediante anlisis de sangre y orina para detectar posibles efectos txicos.

Para la carditis
Aquellos pacientes que muestran insuficiencia cardaca o inflamacin del corazn, necesitan recibir corticosteroide como la prednisona. Se intentar evitar los numerosos efectos indeseables de esta terapia2 limitndola en duracin y dosis todo lo que sea posible. Es perjudicial suspender abruptamnte la terapia esteroide; se requiere ir reduciendo las dosis gradualmente, compensando su ausencia con un incremento de las de salicilatos.2 La administracin de aspirina deber continuar por 2 a 4 semans despus de suspendidos los esteroides. Los pacientes cardacos pueden requerir tambin diurticos2 para eliminar el exceso de fludos, medicacin para fortalecer la contraccin cardaca (glicsidos como el digital) y reposo si es necesario. En algunos pocos casos ser adecuado practicar ciruga o valvuloplasta, destinadas a corregir daos estructurales en las vlvulas.2

Para la corea

Si la corea no est causando incapacidades funcionales significativas, se recomienda no proceder a terapias bloqueadoras de neurotransmisores. Debe recordarse que la mayora de los pacientes de Sydenham ven resolverse sus sntomas en forma espontnea.1 2 Si las contracciones espasmdicas son tan intensas que el paciente corre el riesgo de causarse daos o traumatismos, debe recurrirse a los antagonistas de la dopamina, entre ellos antipsicticos como el haloperidol o la pimocida. Estos frmaco tienen efectos potencialmente adversos,2 como el desarrollo de diskinesias tardas. Algunos pacientes reaccionan favorablemente a los anticonvulsivos como el valproato de sodio. La pimocida se reserva para los casos que no responden al valproato,2 o a las formas sereveras de corea (la corea paraltica). Si el valproato y la pimocida fallan, se intentarn tratamientos inmunomoduladores, inmunoglobulina G IV o plasmafresis.

Profilaxis

Garganta de un nio con faringitis a Streptococcus pyogenes.

Profilaxis primaria
Los antibiticos en nios con esta infeccin orofarngea son muy efectivos. Se trata de una profilaxis primaria, que, si se aplica dentro de la primera semana de la inflamacin, ayuda a evitar el ataque inicial de la fiebre reumtica aguda.2 13

Profilaxis secundaria
Los pacientes de fiebre reumtica o corea de Sydenham deben recibir terapia secundaria para evitar la recurrencia de la enfermedad,2 como por ejemplo penicilina inyectable, oral cada 21 das, o terapia oral diaria con el quimioterpico sulfadiazina o el antibitico eritromicina. La terapia proseguir de por vida2 o al menos por algunos aos (hasta que el nio alcance la adultez).13

Pronstico
La mayora de los nios con corea de Sydenham se recuperan en forma completa.14 Un pequeo porcentaje puede sufrir discapacidad permanente si la corea no responde al tratamiento y persiste.

La duracin de la sintomatologa ms grave suele ser de entre 3 y 6 semanas,14 pero algunos nios la arrastran durante meses.

Complicaciones
Como queda dicho, la mayor parte de las complicaciones afectan al corazn, habitualmente bajo la forma de endocarditis reumtica o daos valvulares. Sin embargo, se han observado14 asociaciones entre la trada estreptocosis-fiebre reumtica-corea de Sydenham y patologas neurolgicas como tics, trastorno obsesivo-compulsivo, sndrome de dficit de atencin o autismo.

Investigacin
A partir de 2007 se estn llevando a cabo investigaciones destinadas a demostrar los mecanismos ntimos de accin de este conjunto de enfermedades, a saber, cmo el estreptococo desencadena el reumatismo, ste la corea, y cmo la corea puede conducir a los otros trastornos indicados. Adicionalmente, se realizan estudios para descubrir las interacciones entre factores ambientales, genticos y del desarrollo, que pueden determinar la vulnerabilidad de ciertos nios ante la bacteria o definir la inmunidad de otros. Se sospecha que los pacientes que desarrollan fiebres y corea a partir de una faringitis poseen un conjunto anormal de caractersticas moleculares, se trata de identificarlas mediante diversos ensayos.14

Enfermedad de Huntington

George Huntington, quien describi los sntomas de la enfermedad en un artculo de 1872.

La enfermedad de Huntington tiene herencia autosmica dominante. La probabilidad de cada descendiente de heredar el gen responsable de la mutacin es del 50%. La herencia es independiente del sexo, y el gen no se salta generaciones.

La enfermedad de Huntington (llamada tambin corea1 de Huntington y conocida antiguamente como baile de San Vito o mal de San Vito, al igual que otras coreas como la corea de Sydenham) es un trastorno gentico hereditario cuya consideracin clnica se puede resumir en que es un trastorno neuropsiquitrico. Sus sntomas suelen aparecer hacia la mitad de la vida de la persona que lo padece (unos 30 o 50 aos de media) aunque pueden aparecer antes y los pacientes muestran degeneracin neuronal constante, progresiva e ininterrumpida hasta el final de la enfermedad que suele coincidir con el final de su vida por demencia y muerte o suicidio. Esta enfermedad gentica presenta una herencia autosmica dominante, lo cual significa que cualquier nio en una familia en la cual uno de los progenitores est afectado, tiene un 50% de probabilidades de heredar la mutacin que causa la enfermedad. El padecimiento de la enfermedad puede seguir caminos muy diferentes, incluso entre hermanos y parientes prximos. Esto se debe a que, junto a la mutacin especfica del gen de la huntingtina,2 intervienen adems otros factores hereditarios. La enfermedad produce alteracin cognoscitiva, psiquitrica y motora, de progresin muy lenta, durante un periodo de 15 a 20 aos. El rasgo externo ms asociado a la enfermedad es el movimiento exagerado de las extremidades (movimientos coricos) y la aparicin de muecas repentinas. Adems, se hace progresivamente difcil el hablar y el tragar. En las etapas finales de la enfermedad, la duracin de los movimientos se alarga, manteniendo los miembros en posiciones complicadas y dolorosas durante un tiempo que puede prolongarse hasta horas. No obstante, los trastornos psquicos graves, que anteceden normalmente a los musculares, son los rasgos caractersticos de la enfermedad. sta puede desencadenar episodios depresivos reiterados con repercusiones negativas en el entorno de allegados. Las facultades cognitivas disminuyen, as como la memoria, y la capacidad de concentracin empeora. La enfermedad termina siendo causa de demencia en los pacientes. Tambin, cabe decir que el sufrimiento acarreado por la propia enfermedad y sus secuelas puede conllevar deseos de suicidio. En 1872, el mdico George Huntington, observ por primera vez esta enfermedad en una familia americana de ascendencia inglesa y le dio el nombre de enfermedad de Huntington. El nombre alternativo de corea viene porque entre sus sntomas visibles encontramos movimientos coricos, es decir, movimientos involuntarios y bruscos de las extremidades. Se cree que los orgenes debieron ser en el noroeste europeo y que desde all se extendi al resto del mundo, especialmente a Amrica donde encontramos tasas elevadas de esta afeccin. En 1933 se descubri que el desencadenante de la enfermedad era una mutacin gentica localizada posteriormente en el cromosoma 4,3 lo cual se public en la

revista Nature en 1982 por el equipo de gentica de la Facultad de Medicina de la Universidad Harvard, Boston. La poblacin ms grande conocida con la Enfermedad de Huntington se encuentra en la regin de la Costa Occidental del Lago de Maracaibo - Estado Zulia, en Venezuela, y se estima que lleg all a principios del siglo XIX y que, como consecuencia de un efecto fundador, se ha mantenido y hay muchos miembros de la poblacin que la padecen y los que no, tienen un alto riesgo de padecerla. Gracias a esta poblacin, y a las muestras para anlisis que cedieron sus miembros, en 1983, varios equipos de investigacin entre los que cabe destacar el de J.F. Gusella, descubrieron mediante tcnicas de ligamiento la localizacin exacta de esta enfermedad en el genoma humano. El gen responsable es el llamado gen de la huntingtina que encontramos cerca del telmero del brazo corto del cromosoma 4. Se calcula (2006) que en toda Europa hay unos 45.000 afectados. En Norteamrica, unos 30.000. Tras llegar a la mayora de edad, cualquier individuo puede hacerse un examen predictivo y obtener as la seguridad o no de su presencia con aos e incluso decenios de anticipacin a sus primeros sntomas. El examen gentico es infalible pues todo portador de esa mutacin gentica se convertir, antes o despus, en vctima de la enfermedad. Actualmente, existe tambin el diagnstico preimplantacional: en una fertilizacin in vitro, se analiza cul de los embriones que se han comenzado a desarrollar presenta la enfermedad, y cul no, implantando nicamente el sano, de tal manera que el hijo deseado no estar afectado por esta enfermedad.

Etiologa
La enfermedad se produce mediante un nico factor hereditario. El defecto gentico se encuentra a nivel del cromosoma 4. Afecta a una protena de funcin desconocida y expresin en numerosos tejidos, llamada Huntingtina. El defecto se debe a una expansin de tripletes CAG que codifican la sntesis de la glutamina. En la secuencia original hay 34 repeticiones, y en la enfermedad, ms de 40. Aunque todava no estn establecidas completamente las bases fisiopatolgicas de la enfermedad, se cree que esas colas adicionales de glutamina, hacen que las protenas interaccionen entre s de manera hidrofbica y se facilite la formacin de precipitados y acmulos proteicos, especialmente en el cerebro. El nmero de repeticiones est relacionado en proporcin directa con la gravedad de los sntomas y es inversamente proporcional a la edad de presentacin. En este tipo de enfermedades por expansin de tripletes, es frecuente que un ligero incremento en el nmero de repeticiones no produzca la enfermedad, pero que ese incremento se transmita a las generaciones futuras, producindose, en cada gametognesis, un incremento en el nmero de repeticiones, hasta finalmente inducir la enfermedad. En el momento en que est establecida, la herencia es autosmica dominante (es decir, cada descendiente tiene un 50%

de posibilidades de heredar la enfermedad). Una de las caractersticas de este tipo de enfermedades de expansin de tripletes es la anticipacin gnica, es decir, conforme van pasando las generaciones, el nmero de repeticiones se ampla, y eso hace que la enfermedad se manifieste antes y ms agresivamente en las generaciones futuras. Adems del fenmeno de anticipacin gnica, tambin es algo habitual en este tipo de enfermedades el fenmeno de impronta gentica. En el caso de la Enfermedad de Huntington, la impronta gentica es de tipo paterno, lo que se traduce en que las modificaciones en la expresin del gen de la huntingtina se producen a travs de la lnea germinal paterna (en trminos de afeccin gentica, la elongacin de la regin donde se localizan las repeticiones de trinucletidos se produce en la meiosis paterna, en la formacin de los gametos).
Enfermedad de Huntington juvenil

Normalmente se refiere a los pacientes que manifiestan la enfermedad antes de los 20 aos aunque se consideran ms en esta denominacin a los casos de enfermos menores de 12 aos. En esta modalidad se incluyen menos del 10% de los casos de enfermos de la enfermedad de Huntington que se conocen, lo que quiere decir que no es la predominante. En la mayora de los casos, al igual que en la variante normal, se asocia con transmisin paterna y nmero de repeticiones de los tripletes CAG muy elevados (de 60 en adelante). Los sntomas ms notables son la rigidez, contraccin y agarrotamiento de los msculos. El primero en describirla fue Hoffmann en 1888, que identific a dos nias de 4 y 10 aos con algunos de los sntomas como rigidez, hipoquinesia y agarrotamiento muscular. Un ejemplo destacable es, por ejemplo, el del grupo de investigacin de Nahhas (2005) que investig el caso de una nia con un historial de la enfermedad en la rama materna de su familia. Present los primeros sntomas a los 3 aos y muri a los 7 por complicaciones clnicas de la Corea de Huntington. La madre de la nia present sus primeros sntomas a los 18 aos de edad. El anlisis de las muestras de ambas, desvel que la madre tena 70 repeticiones de los tripletes, mientras que la nia present aproximadamente 130 repeticiones. Con este caso, el grupo de Nahhas manifest que se trataba del mayor caso confirmado molecularmente de expansin de tripletes CAG en transmisin materna, demostrndose que las expansiones grandes tambin se pueden dar (aunque sean menos frecuentes) en la lnea germinal materna. El sndrome de Westphal es tambin la manifestacin de la enfermedad de Huntington a edades tempranas. En concreto, este sndrome engloba los casos que se den en pacientes de menos de 20 aos de edad. Por lo dems es bastante similar a la Corea de Huntington juvenil. En cualquier caso, los sntomas son similares a la enfermedad de Huntington que se ve en adultos, aunque en muchos de los casos se ven agravados por la juventud de los pacientes y la dificultad de controlar sus problemas mentales y fsicos.

Incidencia

Se estima que la incidencia media est en 4 u 8 afectados por cada 100.000 personas. A pesar de ello, se sabe que hay grandes diferencias entre las poblaciones humanas, siendo las poblaciones asiticas, por ejemplo, menos propensos, mientras que en Reino Unido la incidencia aumenta bruscamente.

Diagnstico
Sospecha por la clnica y confirmacin por diagnstico molecular. RM, TAC, TEP o pruebas neuropsiquitricas pueden ser inespecficas o reflejar la atrofia cerebral en la cabeza del ncleo caudado y de la corteza cerebral, y dilatacin ventricular. Puede ser normal en enfermedad precoz. Hoy en da, se aplican mtodos para detectar las mutaciones especficas (en este caso, contar el nmero de repeticiones). Lleva aparejado siempre el consejo gentico. El diagnstico diferencial debe hacerse con esquizofrenia, corea familiar benigno, ataxias hereditarias, acantocitosis neural, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick o enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Unos pocos individuos desarrollan la EH >55 aos: EH de inicio tardo. Prevalencia del 25%. Diagnstico difcil. Progresin lenta. Los sntomas pueden enmascararse por otros problemas de salud. Signos de depresin antes que clera o irritabilidad. Pueden conservar un control marcado de sus funciones intelectuales: memoria; razonamiento; resolucin de problemas. Muerte por causas no relacionadas con EH. Tcnicas de gentica molecular (PCR): confirmacin de la enfermedad y diagnstico presintomtico. Individuos sin EH tienen 28 o menos CAG repetidas. Los individuos con EH poseen ms de 40 repeticiones. Un pequeo porcentaje tienen un n dentro de la regin bordeline.
Clasificacin de las repeticiones de nucletidos y el estado de la enfermedad de cada persona dependiendo de la cantidad de repeticiones del trinucletido CAG.4 N de repeticiones CAG <28 2934 3539 >39 Clasificacin rango normal intermedio penetrancia reducida penetrancia Resultado No desarrollo de EH. El individuo no desarrolla la EH, pero la siguiente generacin est en riesgo. Algunos, pero no todos, desarrolla la EH. La siguiente generacin est en riesgo. Desarrollo la EH.

total

Al haberse descubierto la mutacin, ya es posible determinar si los casos sin historia familiar y con edad de comienzo y manifestaciones clnicas compatibles son en realidad casos de enfermedad de Huntington.

Test presintomtico

Identificacin de personas portadoras del gen EH, antes de aparicin de sntomas. Ms barato, ms sencillo y ms exacto. Usa la longitud de repeticin de CAG para detectar la presencia de la mutacin de EH en sangre. Puede requerir una muestra de ADN de un familiar afectado muy cercano, preferiblemente un padre. No se recomienda en <18 aos, para proteger los intereses, incluyendo la confidencialidad, excepto si existe una razn mdica convincente (presencia de sntomas). Se debe informar al paciente y a la familia sobre los riesgos relativos mdicos y psicosociales y los beneficios de conocer el estado de portador del gen de EH.
Realizacin

Los programas constan:

examen neurolgico: Si un individuo muestra algn sntoma aunque sea ligero, de EH, ser diagnosticado de EH, incluso antes del test gentico. consejo pretest: El individuo recibir informacin sobre:

EH, su nivel de riesgo, sobre el procedimiento, exactitud, limitaciones y resultados de la prueba.

seguimiento

Indicaciones Nio < 10 aos que presenten estos criterios:

Historia familiar de EH ( normalmente en el padre ) y 2 o ms de los siguientes:

Fracaso Crisis convulsivas Disfuncin oral motora Rigidez Trastornos de la marcha

Si no cumplen estos criterios clnicos, se propone:

Tratamiento sintomtico. Posibilidad de realizacin del test posteriormente, si apareciera algn sntoma sugestivo de EH. Jvenes entre 10-20 aos; no hay criterios establecidos, pero se debe tener en cuenta: Adolescentes con riesgo de presentar EH, con alteraciones del comportamiento o sntomas motores, pueden o no presentar, EH. Adolescentes sin H familiar (paterna) de EH, es improbable que desarrollen la enfermedad.

Test prenatal

Algunos padres desean conocer el riesgo del feto, pero no el suyo propio. Se usan marcadores ligados al ADN, en vez de un test gentico directo. El test no busca el gen EH en el padre. Indica si el feto ha adquirido el cromosoma 4 de un abuelo afectado o de uno que no lo est, en el marco de una familia con EH. Si la prueba demuestra que el feto ha heredado el crom 4 del abuelo afectado, los padres sabrn que el riesgo es el mismo que el del padre (50-50). Si el test muestra que el feto ha adquirido el crom. 4 de un abuelo no afectado, el riesgo es muy bajo (<1%). Alternativa: Fertilizacin con screening preimplantacin. Los embriones son estudiados para determinar cul es portador de la mutacin EH. Los embriones sin mutacin son implantados en el tero de la mujer.
Implicaciones tico-sociales y consejo gentico

Actualmente y ms en concreto en esta enfermedad, se puede determinar la manifestacin futura de la misma mucho antes de que empiecen los primeros sntomas en un paciente y tambin el riesgo al que estn expuestos los familiares. Esta determinacin requiere un anlisis de marcadores de ADN cercanos al gen de la huntingtina pero las muestras deben ser tambin de miembros de la familia del paciente. Adems hay que aadir que un diagnstico presintomtico se puede traducir en una sentencia de muerte ya que no hay cura a la Enfermedad de Huntington. Todo esto supone una serie de problemas tico sociales que tienen que tener en cuenta los mdicos y consejeros genticos. Por ejemplo, si es una prueba presintomtica, el paciente debe dar su consentimiento para que se informe a sus parientes del resultado y las consecuencias que les afectan; en el sentido contrario de la cadena de acontecimientos, los parientes deben estar de acuerdo en ceder sus muestras de sangre y cada persona relacionada debe estar informada acerca de las consecuencias que pueda tener su decisin y tiene total derecho a tomar una decisin propia. De esta forma cada uno tiene derecho a no conocer su situacin pero esto choca con el derecho de los familiares a conocer esa informacin. Esto supone un problema con la confidencialidad (obligada en medicina) en pruebas de personas emparentadas y de hecho, en estudios que se han realizado, el 50% de los familiares de pacientes con Corea de Huntington se han negado a conocer su estado con respecto al gen de la huntingtina.

Clnica
La clnica, como ya hemos mencionado, es de presentacin tarda (4-5 dcada de la vida), y se caracteriza por movimientos coricos o corea (movimientos espasmdicos e involuntarios, amplios y bruscos de las extremidades, que dificultan incluso la marcha), sntomas psiquitricos (problemas afectivos y cambio de personalidad, irritabildiad, agresividad, brotes psicticos, deseo de suicidio) y una degeneracin neurolgica progresiva que llega a conducir a la demencia. Tambin se caracteriza por parkinsonismo, prdida de expresin facial (por su combinacin con la corea, se ha llamado a esta enfermedad de "mscara en movimiento"), e incluso trastornos oculares (movimientos sacdicos, alteraciones en el parpadeo). El orden de presentacin de los sntomas es casi siempre el de los no-motores antes que los motores, siendo los primeros los psiquitricos (los oculares pueden ser un signo precoz), luego movimientos nerviosos ("inquietos"), que dan paso al cuadro general, y los ms avanzados son los debidos al deterioro neurolgico (sobre todo a nivel cognitivo, del lenguaje, dificultad en la deglucin, etc.). La muerte (de media 15 aos despus del inicio de la enfermedad) suele deberse a una neumona por aspiracin u otra complicacin mdica, cuando no se trata de casos de suicidios. La alteracin cognitiva de la EH junto con otras patologas neurolgicas de origen subcortical, por ej. enfermedad Parkinson, representa un importante modelo humano de la disfuncin cognitiva de los ganglios basales. Los dficits de memoria y aprendizaje son el trastorno cognitivo ms caracterstico y precoz de esta enfermedad. Probablemente estn presentes durante varios aos previos a la aparicin de los movimientos coreicos. Los dficits mnsicos se relacionan con problemas de la recuperacin de la informacin, ms que con problemas de almacenamiento del material aprendido, como consecuencia de un deterioro del neoestriado. Los principales dficits neuropsicolgicos se centran en una alteracin de la atencin y de la capacidad de concentracin, pensamiento enlentecido, incapacidad para operar con un conocimiento adquirido, disminucin de capacidad de aprendizaje visual y verbal, as como su posterior recuperacin, falta de planificacin y ordenacin secuencial, para terminar en un dficit de capacidad de solucin de problemas y formacin de conceptos. Los aspectos motores, visuoespaciales, memoria visual inmediata y remota, y las disfunciones frontales nos permiten diferenciar entre pacientes con un leve y moderado deterioro de la capacidad funcional. La duracin de los sntomas neurolgicos o de los sntomas psiquitricos son pobres indicadores predictivos del estado cognitivo y funcional del paciente. No obstante, el curso gradual y cognitivo de los dficits de las funciones cognitivas es paralelo al deterioro motor. Algunos trabajos han sugerido la existencia de tres grupos evolutivos distintos en funcin del deterioro neuropsicolgico:

1. Signos de deterioro subcortical: disartria, bradipsiquia, bradicinesia y pseudoalteracin de la memoria. Estas alteraciones responden a alteraciones de los gg. basales propias de los primeros estadios de la enfermedad. 2. Signos de deterioro subcortical ms signos de disfuncin frontal: alteraciones del clculo mental y escrito, adinamia verbal, cierto grado de agrafa, alteraciones de la secuenciacin motora y de la capacidad de inhibicin. 3. Signos afaso-apraxo-agnsicos y una mayor afectacin de las funciones motoras y premotoras, que podra reflejar una generalizacin de la degeneracin que afectara al crtex cerebral, propia de las fases avanzadas de la enfermedad.

A medida que progresa la enfermedad se hace ms evidente el deterioro de las funciones intelectuales, especialmente del factor manipulativo, y se observan diferencias intercociente entre el factor verbal y manipulativo. Se aprecia un declive del coeficiente de inteligencia (CI), aunque difcilmente se encuentra un CI < 70 en sujetos de menos de 10 aos de evolucin. No obstante el CI global suele ser < 100. Las funciones lingsticas se hallan preservadas en estadios iniciales de la enfermedad.

1. En fases iniciales la neurodegeneracin afecta a las zonas anteromediales del caudado y dorsales del putamen. La primera posee conexiones con el crtex dorsolateral frontal. La segunda recibe aferencias del crtex premotor. Se detectan alteraciones de la articulacin (disartria hipercintica). En el lenguaje espontneo se observa: escasos errores lingsticos, pocas parafasias semnticas, pocos errores paragramticos o agramticos, repeticin preservada, una preservacin de la denominacin por confrontacin visual, ausencia de dficits de comprensin y alteracin de la fluidez verbal. 2. En estadios intermedios se presenta reduccin del nmero de palabras y de la fluidez verbal, y una alteracin de la agilidad articulatoria. Alteracin de la repeticin, ligera disminucin de la complejidad sintctica, reduccin de la lnea meldica y de la longitud de la frase, alteracin de la forma gramatical sin objetivarse agramatismo, incremento del nmero de parafasias semnticas con leve dificultad para encontrar palabras en el lenguaje espontneo y una moderada alteracin de la comprensin. La escritura tambin est afectada. 3. En la enfermedad evolucionada se afectan zonas ms posteriores del caudado y las porciones del putamen que reciben proyecciones directas de la circunvolucin temporal superior. Alteraciones lingsticas con caractersticas de una afasia de Wernicke. Marcada reduccin de la fluidez verbal y de la complejidad sintctica de las oraciones en su lenguaje espontneo, presencia de estereotipias verbales o perseveraciones sin ecolalia, alteracin de la repeticin, marcados dficits en la capacidad de comprensin, e importante incremento en la produccin de parafasias semnticas. La escritura aparece disgrfica, se pueden presentar sacudidas imprevisibles, la sintaxis se vuelve

incompleta y se dan omisiones o sustituciones lxicas. Finalmente, se presenta una marcada alteracin de la lectura caracterizada con mltiples autocorrecciones, sustituciones, adiccin de letras y palabras, omisiones e indecisin en la produccin lectora.

Las alteraciones en el procesamiento visuoespacial son evidentes en los pacientes con EH y se distinguen de las alteraciones visuoespaciales que estn presentes en otras demencias. Se manifiestan tanto en estadios iniciales como en los de moderado deterioro cognitivo. Muestran alteraciones del procesamiento visuoespacial general, de la integracin perceptivo-motora, de la manipulacin de la informacin espacial, de la rotacin mental espacial, del sentido de la direccin, de la discriminacin visuoespacial y de la percepcin espacial egocntrica, con una preservacin del juicio visuoespacial. Algunos individuos son incapaces de reconocer caras.

Gentica
Descubrimiento del gen

En 1983, seis grupos de investigacin, entre los que destac el de James Gussella, consiguieron aislar el gen de la huntingtina. Esta enfermedad es una de las primeras en las que los mtodos de gentica molecular ayudaron al descubrimiento de un marcador de ADN ligado al gen, lo que permite realizar diagnsticos presintomticos e incluso prenatales de algunos individuos. La investigacin de Gussella y cols. fue una de las primeras en tener xito en el uso de RFLPs (Polimorfismos en Longitud para Fragmentos de Restriccin) para demostrar ligamiento y fue con la Enfermedad de Huntington.

Al principio de la investigacin se intent identificar el ligamiento con marcadores proticos en suero, pero no funcion. Entonces, se encontr una poblacin considerablemente amplia que padeca la enfermedad en la mayora de sus miembros: la poblacin venezolana de Maracaibo. Gracias a las muestras de ADN cedidas por sus miembros y a la suerte (en esta poca haba pocos marcadores polimrficos de ADN disponibles) se logr encontrar un marcador. La sonda G8, que fue una de las que se utiliz, encontr dos polimorfismos con la enzima de restriccin Hind III. Se ha demostrado la relacin entre la enfermedad y el locus marcador, y se ha establecido que la G8 mapea de 3 a 5 cM del gen de la huntingtina.

Gracias a este gran descubrimiento en la eficacia de los RFLPs en mapeo de genes de enfermedades, cada da son ms los trastornos monogenticos que se consiguen localizar en una regin cromosmica concreta. La importancia de esto radica en que da la oportunidad, por primera vez en muchos casos, de hacer diagnsticos presintomticos o prenatales en los individuos en riesgo.
Gen de la Huntingtina

El gen de la huntingtina se mape fsicamente en la banda ms distal del cromosoma 4 humano, determinando su localizacin en esa regin. Se trata de una zona bastante complicada de estudiar porque est muy prxima al telmero del brazo corto del cromosoma. El gen se sita exactamente en 4p16.3. Esta regin es de aproximadamente 1000 Kb y tiene un contenido gnico potencial de unos 5000 genes de los cuales se sospecha que 27 estn relacionados con enfermedades. El gen de la huntingtina produce una protena llamada huntingtina cuya funcin se centra en la neurognesis al ayudar en la orientacin de las cromtides hermanas5 y como regulador de la apoptosis6 . Tras conseguir aislar el gen, se encontr una conexin con otras tantas enfermedades hereditarias: el mecanismo de mutacin en todas ellas es la expansin de repeticiones de trinucletidos. En la Enfermedad de Huntington, el aumento del nmero de tripletes en una posicin concreta en el gen, es lo que diferencia al gen mutado de la huntingtina del gen normal. En el extremo 5' del gen es donde se localiza el grupo de tripletes que se repite (CAG). Los tripletes se sitan en el primer exn y codifican para el aminocido glutamina. La protena normal es polimrfica para un segmento de poliglutamina. Las repeticiones de tripletes varan normalmente entre 8 y 35, siendo 35 lo que se considera un umbral y a partir de aqu se considera enfermedad. 35 es un umbral inexacto ya que hay casos excepcionales en los que los niveles mnimos de unos enfermos se superponen con los niveles mximos de la enfermedad. Antes del umbral, podemos ver casos de nmeros intermedios de repeticiones que pueden suponer una predisposicin a padecer la enfermedad (premutacin) en la siguiente generacin.

Anatoma patolgica

rea del cerebro daada por EH cerebro caudado y putamen (en rosa)

Desde el punto de vista anatonomopatlogo, se sabe que lo que sucede es una degeneracin neuronal y que ms en concreto comienza en las neuronas medianas (en las neuronas espinosas medias), conservndose las neuronas grandes. Se producen daos graves y visibles en el cuerpo estriado (en el ncleo lenticular y el ncleo caudado) del cerebro, es decir, atrofia del cerebro en las zonas parietales, frontal y en el tlamo y el putamen

principalmente. La corteza cerebral se mantiene ms o menos bien hasta que la enfermedad est bastante avanzada y en lo que se refiere a la corteza cerebelosa, no se ha visto que sufra dao morfolgico alguno. Los movimientos involuntarios ponen de manifiesto la localizacin de daos en el sistema extrapiramidal. En resumen se puede decir que se produce una atrofia cerebral caracterizada por muerte neuronal y gliosis.
La mutacin del gen y su mecanismo

Una imagen de microscopa de una neurona con inclusiones (teidas de naranja) causadas por EH, ancho de la imagen 250 m

El gen de la huntingtina se expresa en diversos tejidos predominando en el cerebro la huntingtina normal. La localizacin de la protena en el organismo se ha concretado mediante inmunohistoqumica (con anticuerpos monoclonales) y se ha detectado en el citoplasma neuronal, el pericarion, las fibras nerviosas y las terminaciones sinpticas. Por esto mismo, aunque se desconoce la funcin de la protena normal, se demuestra que debe ser una protena estructural de terminaciones nerviosas y no un regulador transcripcional. Se ha visto que los enfermos de Huntington, producen tanto la protena mutada como la normal y la conclusin a la que se ha llegado es que la dominancia se traduce en una ganancia de funcin por parte de la protena y por eso apenas hay variaciones clnicas entre homocigotos y heterocigotos. La funcin que adquiere la protena mutada guarda relacin con la atrofia cerebral y con la degeneracin de las neuronas espinosas medianas, primero en el putamen y luego en el encfalo en general. Los ltimos estudios realizados al respecto demuestran que el extremo aminoterminal con poliglutamina de la protena mutada, es reconocido como un plegamiento anormal y es atacada por caspasas especficas para eliminar ese extremo. Esto provocara que los restos se agruparan y se fueran acumulando. Estas acumulaciones produciran problemas y dificultaran la regulacin en el ncleo de la clula empeorando con la edad. En resumen, la acumulacin resultara txica para la clula interrumpiendo la actividad de degradacin de protenas de las clulas que ya decrece con la edad y tendra un efecto acumulativo. Se sabe que la mutacin del gen de la huntingtina no ha producido otras variaciones, es decir que otras mutaciones en el gen de la huntingtina son raras por lo que se cree que el surgimiento de la mutacin conocida y por tanto de la enfermedad, se debi a un avance progresivo de la elongacin de la zona de repeticiones hasta superarse el umbral. La mutacin se ha mantenido por la transmisin de generacin en generacin, en la generalidad de los casos.

Tratamiento
No existe tratamiento que cure la enfermedad ni que impida la progresin. La medicacin disponible se limita a contrarrestar la sintomatologa, as como la ciruga cerebral puede disminuir considerablemente el progreso de la enfermedad. Contra los trastornos motores se recetan neurolpticos tipo tiaprida y tetrabenazina, que aunque orientados en principios a la psicosis esquizofrnica, limitan secundariamente los movimientos de los pacientes. Tambin se usan bloqueantes de dopamina (fenotiacina, haloperidol) y otros medicamentos (amantidina, reserpina). Para los trastornos psquicos se utilizan antidepresivos, sedantes y neurolpticos antipsicticos. Adems, existe un tratamiento de rehabilitacin, psiquitrico y psicolgico, nutricional, y sobre todo, de apoyo social. Si se inicia el tratamiento farmacolgico, las dosis de inicio de neurolpticos debern ser bajas, por ejemplo, 0,5-1 mg/da de haloperidol o flufenacina. Las dosis pueden aumentarse gradualmente con incrementos mnimos (1 mg/da) hasta que se alivien los sntomas. Con concentraciones en suero de 2-5 ng/ml aparece mejora, y corresponden a una dosis diaria de 1,5-10 mg/da. Dosis >10 mg/da de haloperidol producen solo pequeos o ningn beneficio que dosis menores. Si los pacientes presentan rigidez, acatisia o reacciones distnicas por el haloperidol o la flufenacina, frmacos menos potentes como la tioridacina pueden ser mejor tolerados. Sin embargo, los neurolpticos menos potentes son ms sedantes, ms anticolinrgicos y pueden causar ms hipotensin postural que los ms potentes. Se ha utilizado una gran variedad de frmacos para el control de la rigidez, espasticidad, y distonas pero sin mucho xito. Una excepcin es la toxina botulnica (IM), que se ha usado con bastante xito en la distona cervical en la EH juvenil. Clonacepam y valproato se han usado para las miclonas; y el valproato puede ser particularmente efectivo en pacientes jvenes con EH con epilepsia ms que en aquellos que presentan crisis primarias generalizadas. Como con otras crisis compulsivas, las secundarias a la EH deben ser evaluadas con un EEG.
Tratamiento de las alteraciones psiquitricas

La mayora de las depresiones en la EH responden al tratamiento de la depresin idioptica. En general, la depresin de la EH est mal diagnosticada y mal tratada. A pesar de que no existen estudios controlados, pueden ser efectivos tanto los antidepresivos tricclicos como los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS). Los IMAOs tambin han sido utilizados con xito. Los ISRS son ms cmodos de manejar porque no requieren monitorizacin de niveles sanguneos, tiene un muy bajo potencial de mortalidad en casos de sobredosis y presentan a menudo el beneficio adicional de mejorar los sntomas de

irritabilidad y agresin. Con estos frmacos los pacientes pueden desarrollar acatisia y un empeoramiento de su insomnio, incluso en raros casos incrementar las disquinesias. Entre los antidepresivos tricclicos se prefiere la nortriptilina. Su baja actividad anticolinrgica conlleva una menor sequedad de boca, menos estreimiento y menos visin borrosa. Su baja actividad alfa-bloqueante, minimiza la hipotensin ortosttica. Los pacientes con EH pueden no necesitan tratamiento farmacolgico en temporadas de buena evolucin si son breves y no hay asociados comportamientos peligrosos. La carbamazepina o el valproato sdico son el tratamiento inicial de eleccin, comenzando con pequeas dosis, incrementndola gradualmente hasta que aparezca respuesta. En el tratamiento de la irritabilidad se ha tenido xito con los ISRS y la carbamazepina. Las alteraciones sexuales en EH, particularmente agresividad hipersexual, pueden ser tratadas con antiandrgenos. Las alteraciones obsesivas compulsivas en la EH pueden ser tratadas con los frmacos estndar en el tratamiento de las obsesiones, tales como ISRS y clomipramina.

Investigacin teraputica

Investigacin farmacolgica
La bsqueda de los investigadores se centra en el descubrimiento de sustancias que retarden, si no impidan, el proceso de degeneracin neuronal. Un ejemplo de las mismas seran los antagonistas de los receptores glutamnicos, que dificultan la liberacin del trasmisor glutamato. Un antibitico, la minociclina (usado contra el acn), resulta efectivo a la hora de inhibir las caspasas, que son las enzimas que desencadenan la necrosis de las clulas nerviosas (se ha demostrado ya efectiva en ratones). Para impedir la degradacin de la protena huntingtina se est investigando en sustancias como la trehalosa (un azcar procedente de plantas del desierto) que permitiran retardar el comienzo de la enfermedad. Se ha recurrido, tambin, a intervenir en el metabolismo energtico alterado de la clula, utilizando para ello sustancias del cuerpo del paciente (coenzima Q, antioxidante, y creatina, depsito de energa). Los ensayos en animales resultan esperanzadores. El uso de antitumorales es otra de la lneas de investigacin teraputica; el fenilbutirato podra actuar poniendo de nuevo en funcionamiento la sntesis proteica, que se ve alterada por la huntingtina modificada.

Ensayos de terapia gentica

El principal logro en este terreno ha sido el lograr impedir en ratones la expresin del gen de la huntingtina modificada, inyectando en el cerebro pequeos fragmentos de ARN que coincidan con el ARN portador de la informacin para elaborar la protena alterada patolgicamente y bloquearla. En cuanto a las clulas madre, se ha implantado en pacientes clulas madre neuronales procedentes de fetos abortados con la esperanza de que lleguen a sustituir a la afectadas. Los resultados han sido dispares de momento.

Historia y endemia

En el pasado, no se diagnosticaba como tal (de ah el problema de que muchos individuos no sean conscientes de sus antecedentes familiares). En el medievo, se conoca a esta y otras enfermedades similares (corea de Sydenham) como "El baile de San Vito" pues las personas aquejadas de los movimientos espasmdicos caractersticos que dificultan la marcha peregrinaban a la capilla de San Vito, construida en Ulm (Alemania), esperando que el santo los curara. Existen comunidades enteras en el continente americano donde la enfermedad es un mal endmico (debido a que la traan consigo los primeros colonizadores); en la regin de la Costa Occidental del Lago de Maracaibo en Venezuela el nmero de casos supera hasta diez veces el promedio mundial.

Notas
1. La palabra viene del griego choreia, danza, y hace referencia al sntoma que originalmente serva para denominar la enfermedad: los movimientos danzarines exagerados de las extremidades. 2. La huntingtina es una protena imprescindible para el desarrollo embrionario de los vertebrados. Adems, interviene en la comunicacin entre las clulas nerviosas. 3. Se trata de uno de los 22 cromosomas no ligados al sexo, haciendo a las mujeres y los hombres tener el mismo riesgo de adquirir la enfermedad. El gen normal tiene tres bases de ADN, compuesta por la secuencia CAG. La mutacin gentica consiste en un segmento de ADN inestable, donde varios pares de bases se repiten docenas de veces. La expansin del trinucletido repetido - (CAG)n - origina la enfermedad de Huntington por su efecto sobre la expresin o estructura de la protena codificada por el gen 1T15 (la huntingtina). 4. Walker FO (January 2007). Huntington's disease. Lancet 369 (9557): pp. 21828. doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1. PMID 17240289. 5. J. D. Godin, K. Colombo et all, "Huntingtin Is Required for Mitotic Spindle Orientation and Mammalian Neurogenesis" Neuron, August 2010 (Vol. 67, Issue 3, pp. 392-406)

6. J. D. Wilbur, P. K. Hwang, et al. "Accommodation of structural rearrangements in the huntingtin-interacting protein 1 coiled-coil domain" Acta Crystallographica Section D, March 2010; 66(Pt 3): 314 318

Sndrome de Tourette

Georges Gilles de la Tourette (1859 - 1904)

El sndrome de Tourette, tambin llamado trastorno de Tourette, sndrome de Gilles de la Tourette, o simplemente Tourette, es un trastorno neuropsiquitrico heredado con inicio en la infancia, caracterizado por mltiples tics fsicos (motores) y vocales (fnicos). Estos tics caractersticamente aumentan y disminuyen; se pueden suprimir temporalmente, y son precedidos por un impulso premonitorio. El sndrome de Tourette se define como parte de un espectro de trastornos por tics, que incluye tics transitorios y crnicos. El sndrome de Tourette se consideraba un raro y extrao sndrome, a menudo asociado con la exclamacin de palabras obscenas o comentarios socialmente inapropiados y despectivos (coprolalia), pero este sntoma est slo presente en una pequea minora de afectados. Afortunadamente, el sndrome de Tourette ya no es considerado una enfermedad rara, pero no siempre es correctamente diagnosticado porque la mayora de los casos son leves y la severidad de los tics disminuyen en la mayora de los nios a su paso por la adolescencia. Entre 0,4% y el 3,8% de los nios de 5 a 18 aos pueden tener el sndrome de Tourette; la prevalencia de tics transitorios y crnicos en nios en edad escolar es alta, y los tics ms comunes son parpadeo de ojos, toser, carraspear, olfatear y movimientos faciales. Un Tourette grave en la edad adulta es una rareza, y el sndrome de Tourette no afecta negativamente a la inteligencia o la esperanza de vida. Por lo general, los sntomas del sndrome de Tourette se manifiestan en el individuo antes de los 18 aos de edad. Puede afectar a personas de cualquier grupo tnico y de cualquier sexo, aunque los varones lo sufren unas 3 4 veces ms que las mujeres. El curso natural de la enfermedad vara entre pacientes. A pesar de que los sntomas oscilan entre leves hasta muy severos, en la mayora de los casos son moderados.

Historia
El trastorno lleva el nombre del mdico Georges Gilles de la Tourette, neurlogo pionero francs que en 1885 public un resumen de nueve casos de personas con reflejos

involuntarios. Otro mdico francs, Jean Marc Gaspard Itard, describi en 1825, por primera vez, el caso de una mujer noble francesa de 86 aos de edad con la enfermedad, la marquesa de Dampierre.

Causas
Aunque la causa del sndrome de Tourette es desconocida, las investigaciones actuales revelan la existencia de anormalidades en ciertas regiones del cerebro (incluyendo los ganglios basales, los lbulos frontales y la corteza cerebral), los circuitos que hacen interconexin entre esas regiones y los neurotransmisores (dopamina, serotonina y norepinefrina) que llevan a cabo la comunicacin entre las clulas nerviosas. Dada la presentacin frecuentemente compleja del sndrome de Tourette, la causa del trastorno seguramente es igualmente compleja.

Trastornos asociados
Existe una estrecha relacin entre los trastornos por tics (TTs) y el sndrome de Tourette. No todas las personas con sndrome de Tourette tienen otros trastornos adems de los tics. Sin embargo, muchas personas experimentan problemas adicionales (comorbilidad) como el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), en el cual la persona siente que algo tuviera que hacerse repetidamente; el trastorno de dficit de atencin (TDAH), en el cual la persona tiene dificultades en concentrarse y se distrae fcilmente;1 diversos trastornos del desarrollo del aprendizaje, los cuales incluyen dificultades de lectura, escritura, aritmtica y problemas perceptuales; y trastornos del sueo, que incluyen despertarse frecuentemente o hablar dormido. La amplia variedad de sntomas que pueden acompaar los tics puede causar ms limitaciones que los tics mismos. Pacientes, familias y mdicos necesitan determinar qu sntomas causan ms limitaciones para poder elegir los medicamentos y las terapias ms apropiadas.

Diagnstico
Por lo general, el sndrome de Tourette se diagnostica observando los sntomas y evaluando el historial familiar. En la diagnosis del ST, los tics motores y fnicos deben estar presentes por lo menos 6 meses. Se pueden usar estudios de neuroimgenes, como imgenes de resonancia magntica (IRM), tomografa computarizada (TC) y escneres electroencefalogrficos (EEG), o distintas pruebas de sangre para excluir otras condiciones que se puedan confundir con ST. Sin embargo, la diagnosis del ST es clnica. No hay pruebas de sangre u otras pruebas de laboratorio que puedan diagnosticar el trastorno. Muchos estudios muestran que la diagnosis correcta de este sndrome se demora con frecuencia an despus del comienzo de los sntomas, porque muchos mdicos no estn familiarizados con el trastorno. Los sntomas de conducta y los tics se interpretan mal fcilmente, lo que provoca que nios con sndrome de Tourette sean malentendidos en la escuela, en casa y an en la consulta con el mdico. Los padres de familia, los parientes y

las amistades no familiarizados con la enfermedad pueden atribuir los tics u otros sntomas a un problema psicolgico, aumentando as el aislamiento de quienes tienen el trastorno. El hecho de que los tics puedan aumentar y disminuir en severidad y tambin se puedan suprimir, provoca que algunas veces estn ausentes durante perodos de tranquilidad y relajamientos (ya sean por causas externas, como caricias, o por una vida intensiva de deportes anaerbicos, etc.) y/o las visitas al mdico, lo que complica su diagnosis. En algunos casos, los padres, los parientes, las amistades y/o los pacientes mismos, conocen el trastorno a travs de informacin que escucharon o leyeron en los medios de comunicacin, pudiendo as ayudar a una mejora en la integracin social. Tambin se ha valorado la psicoterapia, que puede ayudar a la persona con sndrome de Tourette para que se autoayude y fortalezca su autoestima, as como desarrolle estrategias de relajamiento, etc., para otorgarle una vida ms fcil.

Tratamiento
Por el hecho de que los sntomas no limitan a la mayora de los pacientes y su desarrollo procede normalmente, la mayora de las personas con sndrome de Tourette no requieren medicamentos. No obstante, hay medicamentos disponibles para ayudar a los pacientes cuando los sntomas interfieren con las tareas cotidianas. No existe un solo medicamento til para toda persona con Sndrome de Tourette. Asimismo, no hay un medicamento que elimine todos los sntomas y todos los medicamentos tienen efectos secundarios. Adems, los medicamentos disponibles solamente pueden reducir sntomas especficos. Algunos pacientes que necesitan medicamentos para reducir la frecuencia e intensidad de los tics, pueden ser tratados con frmacos neurolpticos como haloperidol y pimocida. Se administran estos frmacos usualmente en dosis muy pequeas que se aumentan lentamente hasta que se logra el mejor equilibrio posible entre los sntomas y los efectos secundarios. El uso de frmacos neurolpticos a largo plazo pueden causar un trastorno de movimiento involuntario que se llama discinesia tarda. Sin embargo, esta enfermedad usualmente desaparece al dejar de tomar el medicamento. Los efectos secundarios a corto plazo de haloperidol y pimocida incluyen rigidez muscular, babeo, temblores, falta de expresin facial, movimiento lento y desasosiego. Estos efectos secundarios pueden reducirse mediante frmacos usados comnmente para tratar la enfermedad de Parkinson. Otros efectos secundarios como fatiga, depresin, ansiedad, aumento de peso y dificultad en pensar claramente pueden ser ms molestos. La clonidina, un frmaco antihipertensivo, tambin se usa para tratar los tics. Los efectos secundarios comunes asociados con el uso de clonidina son fatiga, sequedad bucal, irritabilidad, mareos, dolores de cabeza e insomnio. Flufenacina y clonazepam pueden recetarse para ayudar a controlar los sntomas de los tics.

Tambin hay medicamentos disponibles para tratar algunos de los trastornos asociados con el ST. Estimulantes tales como metilfenidato, pemolina y dextroanfetamina, usualmente recetados para el trastorno de dficit de la atencin, son algo efectivos, pero su uso es controvertido porque se ha informado que stos aumentan los tics. Para las conductas obsesivo-compulsivas que significativamente interfieren con el funcionamiento cotidiano se puede recetar fluoxetina, clomipramina, sertralina y paroxetina. El sndrome de Tourette se puede tratar mediante ejercicios de respiracin. Duplicar la frecuencia (Nmero) respiratoria normal del paciente e igualmente duplicar en cantidad cada inhalacin. Para esto, mida primero su frecuencia respiratoria normal y con un globo su capacidad pulmonar normal y antela para tener presente su estado antes del tratamiento. Luego, cada hora, dentro de su horario activo, haga dos sesiones de 5 minutos de duplicado de la frecuencia respiratoria y de la admisin de aire a sus pulmones y al terminar cada sesin, cierre los ojos (Para aumentar la relajacin muscular) y retenga lo que ms pueda la ltima admisin de cada sesin, exhalando suavemente la respiracin. Este tratamiento aumenta las dosis naturales de dopamina, serotonina, norepinefrina y otros neurotransmisores, mejorando tambin la neurorecepcin, as como normalizando el flujo sanguneo en calidad y cantidad en las zonas del cerebro responsables de los reflejos involuntarios. Otros tipos de terapia pueden ser tiles. A pesar de que los problemas psicolgicos no causan el ST, la psicoterapia puede ayudar a la persona a manejar no slo el trastorno sino tambin los problemas sociales y emocionales que suelen acompaarlo. Adicionalmente, otro de los medicamentos para el sndrome de Tourette que se emplea tambin para tratar el TDA (trastorno de dficit de atencin) es la Strattera (Atomoxetina)

Factor hereditario
La evidencia de investigaciones genticas sugieren que es hereditario de modo dominante y que el gen (o los genes) involucrado puede causar un rango variable de sntomas en los distintos miembros de la familia. Una persona con este sndrome tiene una probabilidad del 50% de pasarle a uno de sus hijos el gen o los genes. Sin embargo, esta predisposicin gentica no resulta necesariamente en el sndrome en pleno. En su lugar, el sndrome se expresa en un trastorno ms leve de tics, en conducta obsesivo-compulsiva o en el trastorno de dficit de atencin, con pocos o ningn tic. Es posible tambin que la descendencia que porta el gen no desarrolle ningn sntoma del ST. En las familias de los individuos se ha encontrado una incidencia ms alta que lo normal de trastornos de tics leves y de conductas obsesivo-compulsivas. El sexo desempea un papel de importancia en la expresin gentica de ST. Si la descendencia de un paciente lleva el gen es varn, el riesgo de desarrollar los sntomas es de 3 a 4 veces ms alto. Sin embargo, la mayora de las personas que heredan los genes no desarrollan sntomas lo suficientemente graves para justificar tratamiento mdico. En algunos casos no se puede establecer herencia. Estos casos son llamados espordicos y su causa es desconocida.

Pronstico
Aunque no hay cura para el sndrome de Tourette, muchos pacientes mejoran a medida que maduran. Los individuos no ven reducida su esperanza de vida. A pesar de que el trastorno es crnico y perdura por toda la vida, no es una enfermedad degenerativa. El sndrome de Tourette no menoscaba la inteligencia. Los tics tienden a disminuir segn avanza la edad del paciente, permitiendo a algunos pacientes a abandonar el uso de medicamentos. En algunos casos, una remisin completa ocurre despus de la adolescencia. Segn algunos estudios, se comprob que los individuos con sndrome de Tourette suelen tener cocientes intelectuales (CI) altos. [cita requerida]

Dificultades escolares vinculadas al Sndrome de Tourette

Ejemplos de tics motores.

Los estudiantes afectados con Sndrome de Tourette necesitan un apoyo escolar especfico. Para ello, tanto los padres como los profesionales de la educacin (profesores, educadores, psiclogos, psicopedagogos, entre otros), tienen que estar debidamente informados sobre el modo en que los tics y otros sntomas del sndrome (ST) pueden afectar al rendimiento y comportamiento de un alumno.
Alternativas escolares para los estudiantes con sndrome de Tourette

Segn la severidad de los tics y la actitud ante ellos de los profesores, alumnos y hasta de l mismo, pueden verse afectadas las relaciones sociales, emocionales y acadmicas. El sndrome de Tourette puede afectar de muchas maneras al aprendizaje escolar, tanto de manera positiva (mayor creatividad) como negativa (mayor falta de atencin). Si los problemas de aprendizaje son leves, stos pueden superarse mediante apoyos en clase o pequeas adaptaciones, pero si estamos ante un caso grave de tics o de otros trastornos asociados a los tics, se pueden precisar programas e intervenciones curriculares especialmente adaptadas. A partir de la adolescencia (donde se alcanzan los niveles ms crticos) suelen disminuir los problemas de aprendizaje gracias a las ayudas proporcionadas y las adaptaciones logradas.

La incidencia de los trastornos asociados y de los propios tics sobre el rendimiento escolar

Los esfuerzos de los nios por controlar sus tics pueden hacer que sus capacidades de concentracin y atencin disminuyan notablemente. Los tics afectan a casi todas las reas del aprendizaje como son: Clculo, resolucin de problemas, escritura, lectura, manipulacin de utensilios, etc. El sndrome de Tourette puede estar asociado al TDA e hiperactividad; en muchos casos, este trastorno aparece antes que los tics. Tambin puede estar asociado al trastorno obsesivo-compulsivo, que tambin influye mucho en la capacidad de concentracin, debido a que genera estrs y ansiedad. Otro trastorno al que se asocia con el sndrome de Tourette es la depresin y, en general, a los trastornos de estado de nimo, pues influye tanto en la concentracin como en la autoestima, la motivacin, la seguridad, etc.
El sndrome de Tourette y la inteligencia

La inteligencia no se ve afectada en esta entidad; la mayora poseen una inteligencia media o por encima de la media. Pero los estudiantes con sndrome de Tourette pueden tener problemas de aprendizaje, especialmente por los trastornos atencionales y conductuales.
La intervencin del profesorado y de los Equipos de Orientacin Pedaggica (EOP)

Tanto los profesores como el EOP deben conocer y comprender bien el ST. Esto es necesario para que sepan minimizar la atencin y la importancia a los tics del alumno, contribuyendo a la disminucin de estrs del mismo, con lo cual los tics se pueden manifestar con menos intensidad y en menos ocasiones, adems de evitarle mayores conflictos interpersonales. Esta actitud servir a los compaeros de los nios para que hagan lo mismo y aprendan a tolerar estos sntomas. Con esto se favorece la integracin del nio. Tambin el profesorado debe abarcar las necesidades emocionales, como son la empata y la comprensin, para disminuir las emociones negativas y para prevenir peleas, burlas, aislamiento y rechazo, entre otras.

Medidas para ayudar a los estudiantes con sndrome de Tourette en el medio escolar.

Mantenimiento de las costumbres y la rutina escolar: esto ayuda al alumno a tranquilizarse y desempear situaciones espacio-temporales estructuradas, ordenadas y previsibles. Sentarse en el mismo sitio, tareas en el mismo orden, etc. Cualquier cambio, como excursiones,

nuevos profesores, muda constante de grupo o de escuela, puede aumentar el estrs y el nerviosismo, por lo que incrementar la hiperactividad, los tics y la sintomatologa en general. Pero es conveniente que la constancia y estructuracin no se conviertan en aislamiento o rigidez, pues como con cualquier persona, es necesario que aparezcan nuevas experiencias en su vida que le permitan ampliar sus intereses y aprendizajes. Esto se har con los apoyos que sean necesarios.

Se deben seguir pautas y hbitos para prevenir o mejorar las dificultades de atencin y concentracin. Para ello, es recomendable utilizar cuadernos distintos para cada asignatura, archivadores, hacer una lista de las tareas a realizar, entre otras medidas que le permitan llevar y mantener un mejor control de sus actividades. La utilizacin de ordenadores (computadoras) conlleva a mejorar su capacidad de atencin y a mantener una mejor caligrafa. Confiar al alumno/a con sndrome de Tourette a la realizacin de ciertas tareas que supongan una actividad motora o la posibilidad de salir del aula, como borrar la pizarra, recados a otros profesores, etc. As se le da la oportunidad de liberar sus tics y de fomentar su responsabilidad. Los alumnos pueden tener conductas raras o inapropiadas; es conveniente actuar sobre estas conductas solamente en la medida en que distorsionen o interfieran notoriamente el desarrollo normal de la clase, con las relaciones con sus compaeros o con su propio aprendizaje. Hay que reforzar y estimular sus conductas y comportamientos adecuados. Necesitan ser elogiados y que se reconozcan sus esfuerzos, creatividad, espontaneidad, controlar sus impulsos, etc. En el caso en que se imponga algn castigo, habr que explicarle al nio el motivo que lo origin y la conducta que tendra que haber tenido, siendo especialmente cuidadoso de no castigarlo a consecuencia de su padecimiento. Integrar a los alumnos con ST, les ayuda con su autoestima y con las habilidades sociales. Evitar etiquetarlo, como vago, caprichoso, despistado, etc. Es importante la realizacin de ejercicio fsico para eliminar el estrs y desarrollar habilidades psicomotrices. En esta rea hay que tener cuidado con integrar bien al alumno en los juegos en equipo, ya que de no ser as, aumentaran el nerviosismo y los tics en el alumno. Tambin habr que adaptar las actividades para que pueda realizarlas sin tener problemas (efectos secundarios de algunos medicamentos, etc).

Es de suma importancia que no se le impida realizar ninguna actividad ni se le trate como incapaz ante acciones que puede realizar cualquier otro nio de su edad. Esto slo conlleva a generar retrasos psicomotores o intelectuales que no son consecuencia del padecimiento en s. En actividades donde se perciba un peligro potencial, nicamente deber advertrsele de la importancia de tener precaucin, as como alguien adulto mantenerse ms cercano y atento en caso de requerir alguna ayuda.

Casos interesantes
Diversas personalidades habran padecido o padecen ST.

Samuel Johnson, escritor ingls.2 Wolfgang Amadeus Mozart, compositor austraco.3 Napolen Bonaparte, militar y emperador de Francia.3 Pedro el Grande, zar de Rusia. Molire, dramaturgo francs. Adam Curry, podcaster estadounidense. Hans Christian Andersen, escritor dans. Andr Malraux, escritor francs. Howard Hughes, ingeniero, aviador y productor de cine estadounidense. Rodney Marks, astrofsico australiano. Brad Cohen, profesor y escritor estadounidense. Escribi "Front of the class: how Tourette syndrome made me the teacher I never had". Tim Howard, portero de ftbol estadounidense, del Everton de Inglaterra. Quim Monz, escritor catalan. Mahmoud Abdul-Rauf, jugador de baloncesto estadounidense. 4 Tobias Picker, compositor estadounidense. Basshunter, cantante y Dj sueco.5
6

James Durbin, cantante participante del reality show norteamericano American Idol, en su dcima temporada.