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ESTADO DE SANTA CATARINA Secretaria de Estado da Sade Superintendncia de Gesto do SUS Superintendncia dos Hospitais Pblicos Estaduais Diretoria

do Hospital Infantil Joana de Gusmo

Fibrose Cstica Enfoque Multidisciplinar


Norberto Ludwig Neto Editor

2009

2 edio Revisada e Ampliada

Todos os direitos de reproduo so reservados Secretaria de Estado da Sade de Santa Catarina. Somente ser permitida a reproduo parcial ou total desta publicao, desde que citada a fonte. Edio, distribuio e informaes: Hospital Infantil Joana de Gusmo Centro de Estudos Miguel Salles Cavalcanti Caixa Postal 3081 Centro CEP 88010-970 - Florianpolis SC Brasil Fone: (48) 3251-9098 - Fax (48) 3251-9120 E-mail institucional: hijg@saude.sc.gov.br SITE da Instituio: http://www.saude.sc.gov.br/hijg/ Coordenao geral: Norberto Ludwig Neto Consultoria editorial: Vincius Medina Kern Editor e diretor do Instituto Stela Metodologia bibliogrca e editorial: Biblioteconomista Luiz Carlos Peres Organizao textual: Roslia Assuno da Costa - Assistente Social da ACAM Reviso gramatical: Prof Carmem Silvia da Costa Reviso gramatical: Cidnei Raul Soares Capa: ngela Maria Alves Editorao e arte nal: Heloisa de Oliveira Ganzo Revisores temticos: Ana Carolina Almeida, Concetta Esposito, Cristiano Marques, Eliana Barbosa, Jos Eduardo Ges, Jos Eduardo Pereira Ferreira, Letcia Santos de Moura, Luciana Saraiva, Luiz Carlos Peres, Mnica Chang Wayhs, Norberto Ludwig Neto, Roslia Assuno da Costa, Snia Gonalves Costa S. Palcios, Teresa Soledade Velasco

Ficha catalogrca elaborada pela Escola de Sade Pblica de Santa Catarina Bibliotecrio responsvel: Luis Carlos Peres - CRB 443

S231f

Santa Catarina. Secretaria de Estado da Sade. Superintendncia da Rede de Servios Prprios. Hospital Infantil Joana de Gusmo. Fibrose cstica enfoque multidisciplinar / Secretaria de Estado da Sade; Coordenao geral Norberto Ludwig Neto. - Florianpolis, 2008. 688 p. ISBN 978-85-98854-02-1 1. Fibrose Cstica. 2. Mucoviscidose 3. Pneumologia. 4. Ludwig Neto, Norberto. I. Ttulo CDU: 616.2 www.stela.org.br

Fibrose Cstica Enfoque Multidisciplinar


Norberto Ludwig Neto Editor

Sumrio

Autores .................................................................................................7 Agradecimentos .................................................................................17 Uma palavra da Secretaria de Estado da Sade ao leitor .............19 Apresentao .....................................................................................21 Prefcio ..............................................................................................23 Captulo I: Epidemiologia .................................................................25 Captulo II: Diagnstico .....................................................................43 Captulo III: Teste do suor .................................................................59 Captulo IV: Gentica e diagnstico molecular ...............................77 Captulo V: Triagem neonatal ...........................................................93 Captulo VI: Microbiologia.............................................................. 115 Captulo VII: Mtodo de imagem....................................................153 Captulo VIII: Vias areas superiores .............................................171 Captulo IX: Doena pulmonar .......................................................191 Captulo X: Doena gastrintestinal.................................................213 Captulo XI: Doena hepatobiliar ..................................................239 Captulo XII: Nutrologia ..................................................................257 Captulo XIII: Nutrio....................................................................293 Captulo XIV: Diabetes ....................................................................329 Captulo XV: Processos msculo-esquelticos ...............................349 Captulo XVI: Reabilitao pulmonar ...........................................371

Captulo XVII: Transplante pulmonar ...........................................391 Captulo XVIII: Cuidados intensivos e paciente terminal ............405 Captulo XIX: Fibrose Cstica no adulto ........................................421 Captulo XX: Novas abordagens teraputicas destinadas a corrigir o defeito bsico na Fibrose Cstica.................................................449 Captulo XXI: Fisioterapia .............................................................495 Captulo XXII: Mtodo de Reequilbrio Traco Abdominal na Fibrose Cstica .................................................................................525 Captulo XXIII: Assistncia de enfermagem criana, adolescente e famlia brocstica ........................................................................557 Captulo XXIV: Aspectos psicolgicos............................................573 Captulo XXV: Servio Social Hospitalar ......................................591 Captulo XXVI: Pedagogia ..............................................................603 Captulo XXVII: Qualidade de vida e Fibrose Cstica ..................617 Captulo XXVIII: O papel das associaes de Fibrose Cstica .....639 Captulo XXIX: A informao na Fibrose Cstica: Um Indicativo para atualizao permanente .........................................................651 Captulo XXX: Especialistas e grupos de pesquisas brasileiros em Fibrose Cstica no Portal Inovao................................................665 ndice ................................................................................................678

AUTORES

Autores

Os autores dos 30 captulos de Fibrose Cstica: Abordagem Multidisciplinar so apresentados a seguir, em ordem alfabtica, juntamente com suas qualicaes prossionais: Aducio L. Thiesem: Mdico patologista clnico, mestre em Biocincias Nucleares pela Universidade de Estado do Rio de janeiro, UERJ. Professor aposentado da cadeira de Biofsica da Universidade Federal de Santa Catarina, UFSC. Diretor proprietrio do Cincia Laboratrio Mdico de Santa Catarina. Alcione Donisete Mota: Presidente da Associao Catarinense de Assistncia ao Mucoviscidtico, gesto 2007-2009. Ana Carolina da Silva Almeida: Fisioterapeuta do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Graduada pela Universidade do Estado de Santa Catarina UDESC 2000. Especialista em Fisioterapia Ortopdica e Traumatolgica pelo Colgio Brasileiro de Estudos Sistmicos CBES - Curitiba PR, 2002. Membro da Equipe multidisciplinar de Fibrose Cstica do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Andressa Armando Oliveira: Graduada em Fisioterapia pela Universidade do Estado de Santa-Udesc. Especialista em sioterapia Crdio-Respiratrio Centro Brasileiro de Estudos Sistmico CBES. Curso de RTA - Reequilbrio Traco-Abdominal. Carlos C. Dornelles Schoeller: Professor adjunto do Departa-

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mento de Pediatria da Universidade Federal de Santa Catarina. Gastroenterologista peditrico do Hospital Infantil Joana de Gusmo Florianpolis - SC. Catarina Cortez Cunha: Biomecanicista Centro de Estudos de Tcnicas GDS. Ministrante do Mtodo RTA. Cssia Maria Zoccoli: Diretora tcnica do Laboratrio Mdico Santa Luzia Florianpolis - SC. Concetta Esposito: Mdica pneumologista do Hospital Nereu Ramos SES Florianpolis SC. Cristiano Marques: Pneumologista peditrico do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Professor adjunto de Pediatria da Universidade Federal de Santa Catarina - UFSC. Habilitao em Pneumologia Peditrica pela Sociedade Brasileira de Pediatria e Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia. Membro da Equipe multidisciplinar de Fibrose Cstica do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Edney Rovere Silveira: Analista clnico do Setor de Microbiologia do Laboratrio Santa Luzia (SC). Eliana Barbosa: Nutricionista clnica do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Especialista em Terapia Nutricional pela Universidade Federal de Santa Catarina UFSC. Especialista em Nutrio Parenteral e Enteral pela Sociedade Brasileira de Nutrio Parenteral e Enteral SBNPE. Mestre em Nutrio pela Universidade Federal de Santa Catarina UFSC. Membro da Equipe multidisciplinar de Fibrose Cstica do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Elizabeth de Andrade Marques: Ph.D. Prof. Adjunta de Microbiologia Departamento de Microbiologia Faculdade de Cincias Mdicas. Chefe do Laboratrio de Bacteriologia do Hospital Universitrio do Estado do Rio de Janeiro. Doutora em Microbiologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro. Evandro Thomsen Antunes: Mdico pediatra com rea de

AUTORES

atuao em Pneumologia Peditrica. Hospital Nossa Senhora da Conceio, Clnica Pr Vida e Hospital Sociemed. Fernanda Maia Monteiro - Mdica otorrinolaringologista do Hospital Infantil Joana de Gusmo - Florianpolis SC. Fernando Menegazzo Rosa: Mdico pediatra do Hospital Infantil Joana de Gusmo e Hospital Florianpolis SC. Genoir Simoni: Mdico pediatra e endocrinologista do Hospital Infantil Joana de Gusmo e Hospital Universitrio da UFSC. Preceptor do Programa de Residncia Mdica em Pediatria e Endocrinologia do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Gisele Rozone De Luca: Graduada em Medicina pela UFSC, com especializao em Pediatria em Gentica Clnica no Hospital Infantil Darci Vargas - So Paulo - SP. Mdica pediatra e geneticista clnica do Hospital Infantil Joana de Gusmo - Florianpolis - SC. Hamilton Rosendo Fogaa: Mdico pediatra com rea de atuao em Pneumologia Peditrica. Professor de Pediatria da Universidade Regional de Blumenau. Igara Edite Noceti e Vieira: Farmacutica-bioqumica. Coordenadora Estadual do Programa Nacional de Triagem Neonatal PNTN. Jorge Alberto Hazim: Pneumologista peditrico do Centro Integrado de Pediatria e do servio de pediatria do Hospital Unimed de Chapec - SC. Jos Eduardo Coutinho Ges: Mdico pediatra / intensivista peditrico. Mdico assistente da UTIP do Hospital Infantil Joana de Gusmo Florianpolis SC. Jos Eduardo Pereira Ferreira: Mdico pediatra e gastroenterologista peditrico do Hospital Infantil Joana de Gusmo Florianpolis - SC. Membro da Equipe multidisciplinar de Fibrose Cstica do Hospital Infantil Joana de Gusmo.

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Karl Kunzelmann: Professor de Fisiologia, Departamento de Fisiologia, Universidade de Regensburg, Alemanha. Laerte Costa Alberton: Mdico pediatra, com atuao em pneumologia peditrica no Hospital Dia do Pulmo de Blumenau SC. Lairton Valentim: Mdico pediatra, com atuao em pneumologia peditrica. Mestre em Sade e Meio Ambiente. Professor de Fisiologia e Pediatria da Universidade de Joinville. La Ruhland: Farmacutica-bioqumica. Responsvel tcnica do LRTN/SC. Letcia Santos de Moura: Fisioterapeuta do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Graduada pela Universidade do Estado de Santa Catarina UDESC 2001. Membro da Equipe multidisciplinar de Fibrose Cstica do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Luciana Costa Rosatelli: Enfermeira graduada pela Universidade Catlica de Petrpolis. Enfermeira Especialista em Nefrologia pela Pontifcia Universidade Catlica do Paran (PUC-PR). Chefe da unidade de nefrologia, pneumologia, endocrinologia e pediatria geral do Hospital Infantil Joana de Gusmo e enfermeira do Servio de Nefrologia. Luciana Martins Saraiva: Psicloga pela Unisinos, professora e ex-coordenadora do Curso de Psicologia da Universidade do Vale do Itaja UNIVALI. Membro do Centro de Estudos Psicodinmicos de Santa Catarina - CEPSC. Psicloga voluntria do Servio de Fibrose Cstica do Hospital Infantil Joana de Gusmo (Florianpolis). Doutora em Engenharia de Produo pela Universidade Federal de Santa Catarina UFSC. Luiz Alberto Gastaldi: Professor adjunto do Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Santa Catarina. Gastroenterologista peditrico do Hospital Infantil Joana de Gusmo Florianpolis - SC. Luiz Carlos Peres: Biblioteconomista com Especializao em

AUTORES

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Administrao Hospitalar pela UFSC e em Docncia na rea de Sade pelo FIOCRUZ. Coordenador do Servio de Biblioteca e Documentao do Hospital Infantil Joana de Gusmo Marcelo Ladislau da Silva: Bibliotecrio Assistente do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Especialista em Gesto de Biblioteca pela Universidade do Estado de Santa Catarina - UDESC Marcelo Zager: Graduado pela Universidade do Estado de Santa Catarina UDESC. Especialista em Fisiologia do Exerccio pela Universidade Veiga Almeida RJ. Mestre em Cincias do Movimento Humano pela Universidade do Estado de Santa Catarina UDESC. Margarida D. Amaral: Ph.D., Professora Auxiliar com Agregao, Departamento de Qumica e Bioqumica, Faculdade de Cincias, Universidade de Lisboa, Portugal. Centro de Gentica Humana, Instituto Nacional de Sade, Lisboa, Portugal. Maria Augusta Danielski Carbonari: Assistente Social do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Bacharel em Pedagogia pela UDESC. Especialista em Psicopedagogia Clnica pela UNISUL. Maria Elizabeth Menezes: Ph.D. Diretora do Laboratrio DNAnalise de Gentica e Biologia Molecular. Graduao em Farmcia. Especializao em Cincias Mdicas Gentica. Mestrado em Cincias Biolgicas - Microbiologia. Doutorado em Cincias - Microbiologia - UFRJ Maria Marlene de Souza Pires: Pediatra pela Secretaria de Estado de Sade/Florianpolis. Doutora em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo FMUSP. Nutrologia pela FMUSP.Professora do Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Santa Catarina - UFSC. Coordenadora do Servio de Nutrologia do Hospital Infantil Joana de Gusmo (Metabologia e Nutrio - MENU). Membro participante do Departamento Cientco de Nutrologia da Sociedade Brasileira de Pediatria - SBP. Membro efetivo do Departamento Cientco de Suporte Nutricional da Sociedade Brasi-

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leira de Pediatria SBP. Maringela Pinheiro de Lima: Fisioterapeuta. Especialista nos mtodos Bobath, Reducao Postural Global e Baby Course. Idealizadora e professora do Mtodo Requilbrio Traco-Abdominal. Marileise dos Santos Obelar: Pediatra pela Secretaria de Estado de Sade/Florianpolis. Mestre em Cincias Mdicas/Pediatria - Universidade Federal de Santa Catarina. Servio de Nutrologia e Metabologia do Hospital da Universidade Federal de Santa Catarina e do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Equipe de Suporte Nutricional do Hospital Polydoro Ernani Santiago Universidade Federal de Santa Catarina. Professora de Pediatria da Universidade do Sul de Santa Catarina. Membro efetivo do Departamento de Nutrologia da Sociedade Brasileira de Pediatria e da Sociedade Catarinense de Nutrio Enteral e Parenteral Marilza Leal Nascimento: Mestre em Cincias mdicas, rea de concentrao Pediatria, pela Universidade Federal de Santa Catarina UFSC. Professora do Departamento de Pediatria da UFSC. Pediatra e endocrinologista do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Preceptora do Programa de Residncia Mdica em Pediatria e Endocrinologia do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Responsvel pelo Servio de Referncia em Triagem Neonatal de Santa Catarina. Maristela Ocampos: Diretora tcnica do Instituto de Biotecnologia Aplicada - IBIOTECNO. Graduao em Biologia - UFRGS - Porto Alegre. Doutorado em Gentica e Biologia Molecular - Universidade de Cambridge - Inglaterra. Aperfeioamento em Biotecnologia - UFRGS - Porto Alegre. Maristela Silva Darela: Pedagoga pela Secretaria de Estado de Sade/SC. Mestre em educao pela Universidade Federal de Santa Catarina. Coordenadora da Classe Hospitalar do Hospital Infantil Joana de Gusmo - HIJG. Mnica Lisboa Chang Wayhs: Mdica Pediatra e Gastroentero-

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logista Peditrica do Hospital Infantil Joana de Gusmo Florianpolis - SC. Doutora em Pediatria pela Universidade Federal de So Paulo UNIFESP/EPM. Professora adjunta do Departamento de Pediatria da Universidade Federal de Santa Catarina. Membro da Equipe multidisciplinar de Fibrose Cstica do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Nadyesda Diehl Brando: Especialista em Reumatologia Peditrica pelo Instituto da Criana do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Ttulo de Especialista em Reumatologia Peditrica. Nilzete Liberato Bresolin: Mdica pediatra/intensivista peditrica/nefrologista peditrica. Mestre em Cincias Mdicas pela Universidade Federal de Santa Catarina. Mdica assistente da UTIP e do Servio de Nefrologia do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Norberto Ludwig Neto: Pneumologista peditrico do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Coordenador do Programa de Fibrose Cstica da Secretaria Estadual de Sade de SC. Coordenador da Equipe Multidisciplinar de Fibrose Cstica. Presidente do Departamento de Pneumologia da Sociedade Catarinense de Pediatria. Membro do Departamento Cientco de Pneumologia da Sociedade Brasileira de Pediatria. Paulo Csar Alves Silva: Mdico endocrinologista e endocrinologista pediatra do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Chefe do Servio de Endocrinologia Peditrica do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Preceptor do Programa de Residncia Mdica em Pediatria e Endocrinologia Peditrica do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Rejane Leal C. C. Arajo: Mdica reumatologista. Ex-Fellow da Universidade da Virgnia USA. Mestre em Educao(UFSC).Professora da UNISUL(SC). Rodrigo Vieira Ozelame: Radiologista do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Graduado pelo Hospital Universitrio da Universidade Federal de Santa Catarina UFSC. Especialista em Radiologia e Neuroradiologia Peditrica formado pelo Hospital for Sick Children,

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Toronto Canad. Roslia Vernica Cunha: Pedagoga - LRTN/SC. Rosana Cristine Otero Cunha - Mdica otorrinolaringologista do Hospital Infantil Joana de Gusmo - Florianpolis SC. Roslia Assuno da Costa: Assistente Social da Associao Catarinense de Assistncia ao Mucoviscidtico - ACAM. Membro da Equipe Multidisciplinar de Fibrose Cstica do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Rovani Jos Rinaldi Camargo: Mdico com graduao pela Universidade Federal de Pelotas UFPEL, residncia em Cirurgia Geral pela UFPEL e em Cirurgia Torcica na Santa Casa de Misericrdia de Pelotas. Sandra de Moura Ghisi Rubi: Farmacutica-bioqumica. Bioqumica do LRTN/SC. Sandra do Vale Pereira: Farmacutica-bioqumica, especialista em Microbiologia Clnica. Bioqumica do Laboratrio Cincia do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Sergio Henrique Sampaio: Presidente da Associao Brasileira de Assistncia a Mucoviscidose. Sonia Gonalves Costa Saldias Palacios: Enfermeira formada pela UFSC. Especialista em enfermagem obsttrica. Atua como enfermeira do Centro Obsttrico do Hospital Universitrio - UFSC, da UTI do Hospital Infantil Joana de Gusmo, chefe do setor de NPT do Hospital Infantil Joana de Gusmo e membro da Equipe multidisciplinar de Fibrose Cstica do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Tnia Maria Fiorini Geremias: Pedagoga e professora da

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(UNIFESP). Membro da Equipe multidisciplinar de Fibrose Cstica do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Teresa Soledade de Almeida Velasco: Pediatra do Hospital Infantil Joana de Gusmo, rea de atuao em pneumologia peditrica. Pediatra do Hospital Universitrio (Universidade Federal de Santa Catarina). Mestre em Pediatria pela Escola Paulista de Medicina (UNIFESP). Membro da Equipe Multidisciplinar de Fibrose Cstica de Hospital Infantil Joana de Gusmo. Vera Regina Fernandes: Mdica pediatra/intensivista peditrica/cardiologista peditrica. Mestre em Cincias Mdicas pela Universidade Federal de Santa Catarina. Mdica assistente da UTIP e do Servio de Cardiologia do Hospital Infantil Joana de Gusmo. Viviane Ziebell de Oliveira: Psicloga do Hospital de Clnicas de Porto Alegre HCPA. Mestre em Psicologia do Desenvolvimento pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Doutora em Psicologia do Desenvolvimento pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Vincius Medina Kern: Pesquisador e diretor de Comunicao, Informao e Conhecimento do Instituto Stela. Professor do Programa de Ps-Graduao em Engenharia e Gesto do Conhecimento da Universidade Federal de Santa Catarina - UFSC. Doutor em Engenharia de Produo pela UFSC, com estgios de pesquisa na Virginia Tech e no National Institute of Standards and Technology.

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AGRADECIMENTOS

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Agradecimentos

Esta obra dedicada a todos os colegas prossionais que se dedicam causa da Fibrose Cstica no Brasil. Muitos so pioneiros em seus Estados, outros se incorporaram a esta jornada que j alcana quase 30 anos. Dedico tambm a todos os prossionais que se empenharam em escrever seus captulos e, em especial, Equipe Multidisciplinar de Fibrose Cstica do Hospital Infantil Joana de Gusmo, por aceitar este desao de participar deste livro de maneira to intensa, num trabalho rduo de reunies, encontros, trocas e revises dos textos. Nosso agradecimento especial Secretaria Estadual de Sade do Estado de Santa Catarina e tambm s pessoas que se dedicaram, com seu trabalho e esforo, para que este livro se tornasse realidade: o bibliotecrio Luiz Carlos Peres, Vincius Medina Kern, diretor do Instituto Stela e, pela ACAM Associao Catarinense de Assistncia ao Mucoviscidtico -, a Assistente Social Roslia Assuno da Costa, a Revisora Carmen Silvia Costa e a Secretria Vanessa Boing Nienkotter Borghesan. Uma homenagem especial ao Dr. Ansio Ludwig, pioneiro na Pneumologia Peditrica em Santa Catarina, que ao longo dos anos como professor da UFSC e chefe do Servio de Pneumologia do HIJG dividiu ensinamentos e sabedoria para vrias geraes de estudantes e residentes. Por m, dedico este trabalho e meu agradecimento a minha esposa Rita e a meus lhos Gustavo e Maria Vitria, pelo apoio e compreen

UMA PALAVRA DA SECRETARIA DE ESTADO DA SADE AO LEITOR

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Uma palavra da Secretaria de Estado da Sade ao leitor

Inicialmente, cabe agradecer aos autores pelo esforo desenvolvido na realizao desta obra que, de imediato, se torna contribuio relevante da sade pblica catarinense, para a melhoria da qualidade da ateno ao paciente com brose cstica em todo o Pas. A obra, que tem a marca da tenacidade do seu organizador, o Mdico Pneumologista Norberto Ludwig Neto, um esforo de reviso da literatura cientca publicada sobre o tema acrescido da rica experincia da equipe de sade do Hospital Infantil Joana de Gusmo de Florianpolis-SC, com o diagnstico, acompanhamento e avaliao da qualidade de vida desses pacientes por mais de vinte anos. Com o compromisso de reexo sobre a prtica, assumido pelos autores e colaboradores desta obra, todos ganharam: a equipe de sade, que compartilhou momentos de pesquisa e produo cientca; as instituies envolvidas com o compromisso de atuar de forma competente sobre os problemas de sade, e a sociedade, que ter mais uma obra para apoiar os prossionais a desenvolverem suas atividades no limite do estado da arte. Esta obra valoriza alguns dos eixos que orientam a construo do Sistema de Sade no Estado e no Pas. Em primeiro lugar, avaliando o perl prossional da equipe de autores e colaboradores, podemos conrmar como a interdisciplinaridade essencial para a ateno qualicada aos problemas de sade. O objetivo da sade integral exige que todos os recursos possveis estejam integrados para promov-la. A experincia do Hospital Infantil Joana de Gusmo, com a ateno do paciente com brose cstica, indica que a institucionalizao de um processo de trabalho em equipe caracterizado pelo compartilha

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mento das responsabilidades comuns a toda equipe de sade em torno da promoo da sade, preveno da doena e recuperao e manuteno da sade eventualmente perdida, um objetivo com resultados consistentes e demonstrveis. A ambiciosa concepo do SUS, que garantiu a sade como direito de todos os brasileiros, tem na melhoria da qualidade de vida dos pacientes com brose cstica mais um exemplo de que um sistema de sade orientado pela universalidade, eqidade, integralidade e pela participao da comunidade se traduz em uma sociedade mais justa e fraterna, com mais sade para todos.

Boa leitura. Luiz Eduardo Cherem Secretrio de Estado da Sade de Santa Catarina

APRESENTAO

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Apresentao

O diagnstico e o tratamento da Fibrose Cstica vm apresentando signicativo progresso, relacionado principalmente com um maior nmero de prossionais de sade motivados e envolvidos com esta grave doena. Novos centros para o tratamento da enfermidade esto sendo formados e reestruturados em nosso pas, e somando-se com os avanos da cincia e, em conseqncia, a melhoria da qualidade de vida, o prognstico e a sobrevida dos pacientes so animadores. No Estado de Santa Catarina, o Centro de Fibrose Cstica completou, no ano de 2007, vinte anos. E neste tempo vivenciamos toda a evoluo no que se refere conduo da doena. No incio desta jornada contvamos com um arsenal teraputico reduzido, e todas as diculdades estavam para serem vencidas. A criao de uma equipe multidisciplinar para o tratamento da doena no foi fcil, como acreditamos tambm ter acontecido em outros centros por todo o pas, em razo da diculdade de recursos humanos e nanceiros. Mas a luta continuou, com a incorporao de medicamentos e tecnologia no diagnstico e tratamento da enfermidade. Em Santa Catarina, em 2000 um ano antes da Portaria do Ministrio da Sade que estabelecia a obrigatoriedade da implantao da Triagem Neonatal para Fibrose Cstica , j contvamos com este benefcio. Hoje, mais da metade dos pacientes acompanhados no Centro de Fibrose Cstica do Hospital Infantil Joana de Gusmo (HIJG) obtiveram diagnstico atravs da Triagem Neonatal, com evidncias positivas do benefcio do diagnstico precoce, favorecendo melhoras nutricionais, metablicas e como preveno de complicaes decorrentes da

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doena. Desta maneira, a Equipe Multidisciplinar para tratamento da Fibrose Cstica do HIJG motivou-se a escrever sobre o tema. Inicialmente, pensamos em elaborar apenas algumas recomendaes, mas logo surgiu a idia de organizar um livro sobre Fibrose Cstica. A nalidade era integrar toda a Equipe, motivar e aprofundar o assunto para proporcionar uma assistncia de qualidade nossa clientela, nos nossos ambulatrios e enfermarias. Da participao da Equipe Multidisciplinar de Fibrose Cstica do HIJG e de qualicados e experientes prossionais de outras cidades catarinenses, alm da brilhante colaborao de dois prossionais estrangeiros, no captulo Novas Terapias na FC e, ainda, com o apoio das Associaes Catarinense e Brasileira de Fibrose Cstica, surgiu esta obra. No tivemos a pretenso de esgotar o assunto, to vasto e complexo, nem de ser perfeitos na elaborao destes captulos, mas apenas fornecer um material bsico de informao e consulta, para estudantes, residentes, pediatras e todos prossionais que vivenciam e trabalham com Fibrose Cstica. Se este livro atingir o objetivo de divulgar a doena e aumentar o nmero de diagnsticos, ter cumprido a sua misso. Norberto Ludwig Neto

PREFCIO

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Prefcio

Nas ltimas dcadas, a Fibrose Cstica passou por importantes transformaes, desde os primeiros anos aps sua descrio, quando era tida como uma doena pouco freqente e, conseqentemente, pouco diagnosticada e apresentando uma sobrevida mediana baixa quando apenas poucos pacientes chegavam vida adulta. Porm, hoje em dia, uma das doenas mais estudadas, com um aumento dramtico em sua sobrevida, e sendo na atualidade um dos diagnsticos diferenciais mais freqentemente investigados em pacientes com doena pulmonar crnica ou de apresentao desusada. A Fibrose Cstica tem servido de padro nosolgico para a elaborao de protocolos de acompanhamento de pacientes em ambulatrio, para o desenho de planos de dispensao de medicamentos e tambm como modelo de enfermidade que congrega diversos segmentos da ateno mdica ao necessitar da formao de equipes multiprossionais para um cuidado mais efetivo do paciente. Com a formao desses centros de diagnstico e tratamento e com o seguimento e estudo dos pacientes brocsticos, houve tambm um maior avano em diversas reas, como Fisioterapia, Bacteriologia, Gentica, Teraputica e Medicina de Transplantes, entre outras. Mas um dos maiores ensinamentos que a Fibrose Cstica nos trouxe foi da necessidade do trabalho harmnico em equipe multiprossional para um melhor entendimento e atendimento do paciente. com grande satisfao que damos as boas-vindas a esta obra intitulada Fibrose Cstica Enfoque Multidisciplinar, produzida pela equipe multiprossional do Hospital Infantil Joana de Gusmo de Florianpolis. O grupo que realizou este trabalho, liderado por Norberto Ludwig, tem uma experincia consolidada no manejo da Fibrose Cstica, e em sua atividade em prol do paciente brocstico, no tendo sofrido soluo de continuidade ao longo dos anos, estabeleceu um conceituado centro

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de excelncia, e esses prossionais agora renem suas vivncias sob a forma de um livro que dever ser de grande valia aos demais centros do Brasil como fonte de consulta, e tambm aos novos centros em fase de formao. Sendo esta a primeira obra do gnero publicada em nosso pas, ela uma importante reexo nacional sobre a experincia e o impacto da Fibrose Cstica em um pas em desenvolvimento vindo preencher uma lacuna entre as publicaes mdicas de autores brasileiros, e, certamente, seus frutos revertero em benefcio do prprio paciente brocstico. Nossos cumprimentos aos autores e nossas boas-vindas a esta obra que, certamente, alcanar a repercusso merecida.

Fernando Antnio de Abreu e Silva Grupo Brasileiro de Estudos de Fibrose Cstica

Cap. I: Antunes, EPIDEMIOLOGIA

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Captulo I

Epidemiologia
Evandro Thomsen Antunes

RESUMO Das doenas genticas que, na maioria dos casos, levam a bito ainda na infncia, a FC a doena autossmica recessiva mais comum entre os indivduos caucasianos, com uma incidncia na Europa e EUA que oscila entre 1:2.000 e 1:8.000 nascidos vivos. O quadro epidemiolgico da doena tem sofrido mudanas bastante marcantes nas ltimas trs dcadas, quando se avaliam os dados dos pases desenvolvidos. Nos Estados Unidos havia, em 1969, cerca de 8.000 indivduos ocialmente registrados com FC; em 1991, 18.926; em 2004, este nmero j alcana 22.714 pacientes. A estimativa de que 91% dos afetados vivos com FC estejam diagnosticados. A idade mdia ao diagnstico era de trs anos em 2004. A taxa mediana de sobrevida aumentou trinta vezes nos ltimos cinqenta anos e duas vezes nos ltimos vinte anos, e vem aumentando, embora bem menos, na ltima dcada. Na Amrica Latina, apenas a partir de 1990, com a criao do Registro Latino-Americano de Fibrose Cstica (REGLAFQ), obtiveram-se os primeiros dados epidemiolgicos, publicados em 1991. Neste estudo se demonstrou que 743 brocsticos provenientes de quatro pases latino-americanos foram registrados no perodo de 1979-89. A idade mdia ao diagnstico foi de 3,6 anos; a idade mdia dos afetados vivos foi de 6,4 anos no Brasil; o tempo mdio de sobrevivncia dos afetados brasileiros aps o diagnstico foi de 3 anos, e apenas 20% sobreviveram mais de 6 anos. Em estudos realizados no Brasil no ano de 2000, a mdia de idade ao diagnstico variou de 1,6 a 9,6 anos. A incidncia, segundo o Ministrio da Sade, de um caso para cada 2.500 nascidos vivos. Porm, Raskin promoveu uma pesquisa em cinco estados brasileiros e concluiu que a incidncia total da regio foi de 1:7.500 nascidos vivos (descendentes euro-brasileiros). A realidade que no dispomos de dados epidemiolgicos precisos sobre a FC no Brasil. Os poucos estudos realizados no pas reetem a situao em um pequeno nmero de afetados de uma nica cidade ou estado. Uma das maiores barreiras existentes para o diagnstico da brose cstica no Brasil o fato de a doena ser muito pouco conhecida, no somente pela populao em geral, mas

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tambm por prossionais da rea de sade. Boa parte deste desconhecimento da classe mdica em relao doena devida crena de que a FC seja extremamente rara em nossa populao e, portanto, este diagnstico nem sempre o primeiro a ser investigado pelo mdico quando um indivduo tem sintomas clnicos compatveis com FC, principalmente naqueles casos em que os sinais e sintomas no so bastante tpicos.

INTRODUO A Fibrose cstica (FC), tambm conhecida como mucoviscidose, uma doena gentica autossmica recessiva, crnica, com manifestaes sistmicas, comprometendo os sistemas respiratrio, digestivo e reprodutor. Considerada a enfermidade congnita letal mais freqente em populaes caucasianas (Europa Central, Estados Unidos e Austrlia), ocorre por uma disfuno das glndulas de secreo excrina, sendo menos freqente entre negros e asiticos 1,2,3. A FC foi descrita pela primeira vez, pelo pediatra suo Fanconi, como pncreas broso e bronquiectasias, em 1936. Dois anos mais tarde, Dorothy Andersen descreveu as caractersticas clnicas, anatomopatolgicas e epidemiolgicas da FC, e em 1946, Farber e Glanzmann criaram o termo Mucoviscidose ao descreverem que outras secrees do organismo tambm estavam afetadas. No ano de 1953, Di Sant`Agnese descobriu que esses pacientes tinham um alto contedo de eletrlitos no suor ao detectar uma desidratao importante durante um vero muito quente. Dois anos depois, nos EUA, foi criada a Cystic Fibrosis Foundation, e em 1959, Gibson & Cooke padronizaram uma tcnica para medio da concentrao de eletrlitos no suor, padro ureo para o diagnstico da FC at os dias de hoje. Em 1985, um grupo de pesquisadores, entre os quais Lap-Chee Tsui, John Riordane Collins, localizou o gene da FC, o qual foi clonado e seqenciado pelos mesmos pesquisadores em 1989. Nos ltimos anos, os avanos esto em busca do diagnstico precoce e tratamento agressivo, com o objetivo de promover uma boa qualidade de vida e evitar danos irreversveis 2,3. Apesar da tecnologia molecular sosticada disponvel nos labo-

Cap. I: Antunes, EPIDEMIOLOGIA

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ratrios de gentica, a FC caracteriza-se pelo diagnstico clnico. A FC clssica caracterizada por doena pulmonar progressiva, disfuno pancretica, eletrlitos no suor e infertilidade masculina. Entretanto, uma grande variabilidade na expresso clnica (fentipo) encontrada entre os pacientes. At 20% das crianas afetadas nascem com obstruo intestinal e apresentam leo meconial. Outros pacientes so diagnosticados com vrios modos de apresentao da doena, desde o nascimento at a vida adulta. Embora a doena pulmonar progressiva seja a mais comum causa de morte na FC, existe grande variabilidade na idade de incio e severidade da doena pulmonar em diferentes grupos etrios. A extenso da doena pancretica tambm varia. At 15% dos pacientes possuem funo pancretica excrina normal. Um pequeno grupo de pacientes tem sintomas tpicos de forma relativamente leve, mas possui teste no suor normal/borderline, chamados de FC Atpica. A variabilidade tambm encontrada na infertilidade masculina. A maioria dos pacientes masculinos infrtil devido ausncia bilateral dos vasos deferentes; entretanto, alguns poucos casos de fertilidade j foram descritos4. INCIDNCIA DA FC E MUTAO GENTICA A incidncia da FC varia entre os pases (Figura 1), e entre grupos tnicos de um mesmo pas, oscilando entre 1:2.000 e 1:5.000 caucasianos nascidos vivos na Europa, nos Estados Unidos e no Canad3. Exemplos de alta incidncia atribuda deriva gentica so observados em certas partes do Reino Unido (1:3.777) e entre a populao amish norte-americana (1:640 a 1:1.200). Na populao europia, as maiores incidncias so encontradas nas ilhas britnicas (1:2.000), e na Frana (1:2.500); decrescem para o norte (1:3.700 na Blgica e Holanda, 1:4.700 na Dinamarca), tambm para o centro e oeste (1:6.000 na Polnia) e para o sul (1:3.500 na Espanha e Grcia)5 .

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Figura 1 - Incidncia da FC no mundo segundo a Organizao Mundial de Sade

A incidncia da FC no Brasil e na Amrica Latina desconhecida. No existem estudos epidemiolgicos ou triagem neonatal abrangente que permitam estimar a incidncia nas diversas regies do pas. H estimativas de que 10% do total anual de afetados so diagnosticados, o que confere uma impresso errnea de baixa incidncia na populao brasileira5. Na Regio Sul do pas, a incidncia estimada mais prxima da populao caucasiana centro-europia, enquanto que, para outras regies, diminui para cerca de 1:10.000 nascidos vivos1,3. Raskin5, analisando 2.683 recm-nascidos de cinco estados brasileiros, encontrou resultados surpreendentes, mostrando que a incidncia da doena no Sul e Sudeste de 1:7.576 nascidos vivos (Tabela I). No Estado do Rio Grande do Sul, foi observada a mais alta freqncia, variando entre 1:1.600 e 1:6.700 (similar a maioria dos pases europeus). Isso implica que 1:20 habitantes portador do gene da FC.
Tabela I - Incidncia da FC no Sul e Sudeste do Brasil

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Estado Rio Grande do Sul Santa Catarina Paran So Paulo Minas Gerais Total
Fonte: Referncia 5

Incidncia da Fibrose Cstica 1:1.587 1:12.195 1:6.803 1:32.258 1:21.277 1:7.576

Pessoas Portadoras do Gene da Fibrose Cstica 1:20 1:56 1:42 1:90 1:73 1:44

A FC causada por mutaes no gene CFTR (Cystic Fibrosis Tramnsmembrane condutance Regulator). Cada indivduo herda um gene CFTR do pai e um gene CFTR da me, e ambos os genes so chamados alelos CFTR. Quando uma mutao encontrada em somente um alelo, o indivduo chamado de portador da FC. Na doena autossmica recessiva, os pais so portadores do gene, mas no tm sintomas. A probabilidade, em cada gravidez, de um lho(a) com doena (25%), ou portador (50%), ou saudvel (25%). J foram descritas mais de 1.500 mutaes responsveis pela transmisso da doena, desde a descoberta do gene da FC em 1989. O gene localiza-se no brao longo do cromossomo 7, no lcus q31, e tem a propriedade de codicar um RNAm de 6,5 quilobases, que transcreve uma protena transmembrana, reguladora de transporte inico, composta por 1.480 aminocidos, conhecida como CFTR (cystic brosis transmembrane condutance regulator), estando envolvida na regulao do uxo de Cl, Na e gua2,6,7. A mutao Delta F 508 a mais freqente das mutaes encontradas na populao mundial, embora outras, como G542X, G551D, N1303K e W1282X, podem ser relativamente freqentes, dependendo da origem tnica da populao2,7,8. Estudos demonstram que F508 ocorreu h mais de 52.000 anos, em uma populao geneticamente distinta de qualquer grupo europeu atual, e propagou-se por toda a Europa em expanses cronologicamente diferentes9. A Tabela II mostra a incidncia da FC e da mutao F 508 em vrias regies do mundo. No Norte da Europa, aproximadamente 70%

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dos cromossomos de FC tm a mutao F508, cuja incidncia diminui para o Centro e Sul da Europa2,4,10. Sua freqncia pode variar de 87% entre os dinamarqueses, at cerca de 20% na Turquia4. Na Frana, a mutao F508 estava presente em 67,7% dos cromossomos de uma populao de 2.666 pacientes com FC11. Na Amrica do Norte, a incidncia da FC cerca de 1:3.500. As mutaes reetem a origem geogrca de uma populao com forte parentesco com a Europa4. Nos Estados Unidos, as mutaes mais freqentes foram: F508 (66%), G542X (2,4%), G551D (1,6%), N1303K (1,3%) e W1282X (1,2%)8,12. No Canad, a maioria das mutaes novamente reete a forte relao com a origem europia da populao caucaside4.
Tabela II - Incidncia da FC e mutao F508 em diversos pases
Incidncia (1 caso por x nascimentos) 25.000 8.500 7.300 6.000 5.350 4.900 4.700 4.500 3.650 3.500 3.500 2.835 2.833 2.600 2.500 2.438 2.350 2.000 F508 (%) 46,2 41,6 66,6 57,1 57,1 54,5 87,5 60,2 74,2 52,9 52,9 68,6 70,0 75,3 76,9 50,9 67,7 57,2

Pas ou Populao Finlndia Mxico Sucia Polnia Irlanda do Norte Rssia Dinamarca Noruega Holanda Espanha Grcia Estados Unidos Repblica Tcheca Reino Unido Austrlia Itlia Frana Sua

Cap. I: Antunes, EPIDEMIOLOGIA

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Irlanda Emirados rabes Brasil Chile Esccia


Fonte: Referncia 4

1.800 15.876 6.902 4.000 1.984

70.4 26,9 47,7 29,2 71,3

Na sia, a FC normalmente rara e existem poucos registros de pessoas afetadas de origem asitica. A incidncia exata no bem conhecida, mas a incidncia para asiticos no Reino Unido (principalmente paquistaneses e indianos) 1:10.000, e 1:40.000 nos EUA. No Japo, a incidncia estimada 1:100.000 a 350.000 nascidos vivos. Existem poucas informaes disponveis da maioria dos pases. A freqncia da mutao F508 alcana 60% nos pacientes paquistaneses, e 20% nos indianos, e 10% nos japoneses4. Na Amrica Latina, a composio tnica muito heterognea. Em pases como o Uruguai e Argentina, cerca de 90% da populao caucasiana, enquanto que em outros, por exemplo, Mxico, Colmbia ou Chile, entre 57% e 85% so mestios (caucasides + amerndios). Em acrscimo, no Uruguai, Equador, Colmbia, Venezuela e Brasil, a presena de descendentes africanos importante, embora este percentual no exceda 10%4. No estudo de Bobadilla e cols. para anlise comparativa, a Amrica do Sul foi dividida em costa oeste (Colmbia, Equador e Chile) e costa leste (Venezuela, Brasil e Argentina). Foi encontrada uma diferena signicativa na freqncia da mutao F508, isto , 29,9% nos pases do Oeste versus 45,3% nas naes do Leste, conrmando um lao maior com a colonizao europia vindo, principalmente, com os portugueses, espanhis e judeus12. No Brasil, na casustica de Alvarez e cols. (2004)11, a mutao F508 estava presente em 50% dos 192 cromossomos estudados de uma amostra de 104 pacientes brocsticos em So Paulo. As outras mutaes foram encontradas nas seguintes porcentagens: G542X (4,17%), N1303K (2,08%), G551D (1,04%), R553X (0,52%), W1282X (0,52%). Tambm no Brasil, Raskin e cols. (1993)13 estudaram 190 pacien-

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tes do Sul e Sudeste: 60 do Rio Grande do Sul, 24 de Santa Catarina, 17 do Paran, 58 de So Paulo e 31 de Minas Gerais. Eles encontraram uma mdia de 47% dos alelos com a mutao F508. As outras mutaes foram G542X (5,5%), N1303K (2,6%), R553X (0,8%) e G551D (0,2%). Entretanto, quando a freqncia foi considerada em relao ao estado de origem dos pacientes, eles encontraram a mutao F508 em 49% no Rio Grande do Sul, 27% em Santa Catarina, 44% no Paran, 52% em So Paulo e 53% em Minas Gerais 2, 11,14. Por outro lado, em estudo com 33 pacientes com diagnstico clnico de FC nascidos no Estado do Par, Regio Norte do Brasil, Arajo e cols. detectaram a mutao em 22,7% dos pacientes7. Similarmente, um estudo conduzido no Rio de Janeiro15 encontrou uma freqncia reduzida de F508 (30.68%) em comparao com as taxas mundiais e aquelas registradas em outras populaes do Sul e Sudeste brasileiros. Portanto, como pode ser visto na Tabela III, vrios outros estudos sobre a prevalncia da brose cstica no Brasil tm sido realizados indicando uma freqncia menor desta mutao em comparao aos estudos europeus e norteamericanos (cerca de 70%), provavelmente devido grande miscigenao de raas no Brasil11, 14.
Tabela III - As quatro mutaes mais prevalentes da FC no Brasil
Nmero de alelos

Regio SUL
Rio Grande do Sul Rio Grande do Sul Santa Catarina Santa Catarina Paran

MUTAES (%)
F508 G542X G551D R553X

Referncias

106 154 58 48 100

49,1 48,7 55,2 27 39

2,8 3,2 3,5 0 9

0 0 0 0 0

0 0,7 0 0 2

16 17 16 18 16

SUDESTE
So Paulo Rio de Janeiro

110 88

52,7 30,7

10 2,3

0.9 1.1

2.7 0

16 15

Cap. I: Antunes, EPIDEMIOLOGIA

33

Rio de Janeiro Rio de Janeiro Minas Gerais

148 34 62 66

25,7 35,3 32,6 22,7

0 4,2 0

0 0 3

0 0 0

19 18 16 7

NORTE
Belm

Fonte: Adaptado de Arajo FG e cols7.

Considerando a heterogeneidade da populao brasileira, o uxo migratrio entre as regies e a composio tnica diferenciada na populao das regies Norte, Nordeste e Centro-Oeste, espera-se que a freqncia das mutaes FC, como tambm sua incidncia, varie entre as diferentes regies e populaes do Brasil, bem como na Amrica Latina5. IDADE AO DIAGNSTICO E IDADE ATUAL O diagnstico pode ser feito em vrias oportunidades: antenatal, quando j houver casos na famlia (por bipsia de vilosidade corinica, seguida de anlise gentica), o que poderia reduzir a prevalncia de FC aps o aconselhamento gentico; no primeiro ano de vida, por manifestaes precoces, como leo meconial; pela realizao da triagem neonatal ou, nalmente, quando h manifestaes clnicas da doena1. Nos EUA e pases da Europa, o diagnstico feito precocemente, antes do primeiro ano de vida, o que proporciona a essas crianas serem tratadas e monitoradas quanto a variveis que inuenciam diretamente no prognstico da doena1. Existem, porm, poucos trabalhos analisando a populao de brocsticos dos pases em desenvolvimento. Desta forma, o tratamento e as medidas de sade pblica oferecidos aos brocsticos de tais pases so baseados em dados internacionais, sem se levar em conta suas peculiaridades11. No Brasil estima-se que haja 2.000 pacientes com FC, registrando-se perto de 3.000 internaes pela doena nos ltimos cinco anos8. O diagnstico em 40 a 50% dos casos feito aps os trs anos de idade2. Dados do Registro Latino-Americano de Fibrosis Qustica

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(REGLAFQ), onde esto includos tambm os registros do Brasil, mostram que a mdia de idade ao diagnstico era de 3,6 anos em 19915,20, e de 3,9 anos em 19965. perceptvel a diferena no nmero de casos diagnosticados e acompanhamento no Brasil, na Amrica Latina e nos EUA. Os dados epidemiolgicos do Brasil relativos ao nmero total de afetados so semelhantes aos de outros pases da Amrica Latina (REGLAFQ 1992, 1997). Enquanto nos EUA apenas no ano de 1996 foram diagnosticados cerca de 900 casos novos e aproximadamente 20.886 afetados eram acompanhados em centros de referncia, isto em um pas que tem populao menos de duas vezes maior do que a brasileira (Cystic Fibrosis Foundation, 1997), em toda a Amrica Latina foram diagnosticados apenas 168 casos (REGLAFQ, 1997)5. Em estudos realizados no Brasil, a mdia de idade ao diagnstico variou de 1,6 a 9,6 anos10. No estudo de Alvarez e cols., 104 pacientes acompanhados por 10 anos (1990-2000), a mediana de idade no diagnstico foi de 2 anos e 4 meses11. O Registro Brasileiro de Mucoviscidose (REBRAM) divulgou em 1995 que a idade mdia do diagnstico no Brasil era de 4,5 anos. Raskin, em seu estudo, no perodo de 1971 a 2000, analisando 300 pacientes afetados de cinco estados brasileiros (Paran, Rio Grande do Sul, Santa Catarina, So Paulo e Minas Gerais), encontrou a mdia de 3,1 anos de idade ao diagnstico (mediana de 14 meses), e idade mdia de 12,6 anos (mediana 11,8 anos)5. Na Europa, a mdia em 1998 foi 2,5 anos, de acordo com os dados do Epidemiology Registry of Cystic Fibrosis Annual Report21. Por outro lado, nos Estados Unidos, segundo Cystic Fibrosis Foundation22 de 2004, que tem registrado 22.714 pacientes, a mdia de idade ao diagnstico de trs anos e a mediana de seis meses; 41,8% dos pacientes tm mais de 18 anos. Estes dados comparativos esto evidenciados na Tabela IV.
Tabela IV - Comparao estatstica na FC, relativos idade atual e do diagnstico

Cap. I: Antunes, EPIDEMIOLOGIA

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USA 2004 Nmero de pacientes Idade ao Diagnstico Mdia (a) Mediana (m) Idade Atual Mdia (a) Mediana (a) 22.714 3,0 6,0 16,0 13,8

EUROPA 1998 9.717 2,5 12,0 15,5 14,0

AM. LATINA 1997 1.717 3,9 17 10,4 8,6

BRASIL* 2000 300 3,1 14 12,6 11,8

(a) = anos; (m) = meses. * dados estatsticos de 5 estados brasileiros

evidente que a Amrica Latina como um todo necessita aumentar os esforos para realizar o diagnstico precoce da FC, como ressalta a Organizao Mundial de Sade, desenvolvendo centros de diagnstico e tratamento para FC com equipe multidisciplinar; triagem neonatal para determinar a incidncia e identicar os recm-nascidos afetados; implementao dos laboratrios para identicar as mutaes da FC; organizao nacional envolvendo familiares, amigos e outros voluntrios; estabelecimento de um registro nacional; divulgao sobre esta condio para prossionais de sade, autoridades pblicas e populao geral11. O atraso em se fazer o diagnstico da FC talvez se deva superposio de sinais e sintomas de patologias comuns do nosso meio, como o caso das diarrias crnicas, da desnutrio e das infeces pulmonares2, 6. No Canad, aproximadamente um em cada 3.600 nascidos vivos tem FC; aproximadamente 60% so diagnosticados no primeiro ano de vida, e 90% at os 10 anos de idade. Dados do Canadian Cystic Fibrosis Foundation de 2004 tm registrado 3.453 pacientes com a doena, sendo 47,6% da populao brocstica, adultos com mais de 18 anos23.

SOBREVIDA

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Entre 1930 e 1940, quando a FC foi identicada pela primeira vez, a sobrevida acima dos cinco anos era muito rara; a doena era considerada uma doena da infncia, com 80% das crianas afetadas morrendo no primeiro ano de vida. Nos ltimos 30 anos, com maior entendimento da doena, diagnstico precoce, acesso teraputica adequada e as associaes de pais, aproximadamente 35% das crianas sobrevivem at a idade adulta8, 10, 24. Porm, ainda assim, 15-20% das crianas com FC morrem antes de seu dcimo ano de vida2. Na Amrica Latina, em um estudo retrospectivo (1960-1989), com participao de 34 centros provenientes de 10 pases, totalizando 1.827 pacientes, pode-se observar que 50% das crianas seguiam vivos seis anos aps o ingresso ao centro de referncia. Esta cifra baixou para 26,2% aos 10 anos de seguimento, e somente 10% dos pacientes permaneciam vivos 15 anos depois do seu ingresso25. A mdia de idade ao diagnstico, ingresso e falecimento vista na Tabela V.
Tabela V - Idade ao diagnstico, ingresso ao Centro de Referncia e falecimento de pacientes com FC na Amrica Latina (1960-1989)
Mdia 3,7 anos 4,51 anos 6,68 anos Desvio padro 5,22 anos 6,10 anos 8,46 anos

Idade ao diagnstico Idade ao ingresso Idade ao falecimento


Fonte: Referncia 21

Fernandez e cols.26 citam, em seu trabalho, um registro comparando a sobrevida posterior ao diagnstico em quatro pases latinoamericanos em 1991, observando-se que no existe diferena signicativa entre eles, excetuando-se o caso da Argentina, em que 65,4% dos pacientes com brose cstica alcanaram os quatro anos de vida. Entre os brasileiros, apenas 20% sobreviveram mais de 6 anos, conforme Tabela VI.
Tabela VI - Sobrevida posterior ao diagnstico na FC

Cap. I: Antunes, EPIDEMIOLOGIA

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Sobrevida (anos) 1 2 3 4 5 6
Fonte: Referncia 22

Argentina % 90,8 83,6 72,7 65,4 58,6 51,1

Brasil % 85,9 68,8 50,0 40,0 27,2 20,0

Chile % 84,0 72,0 64,0 54,3 42,8 33,3

Mxico % 86,5 79,5 69,9 58,8 46,5 33,8

No Brasil, no Estado de Minas Gerais, Reis e cols.10, estudando os pacientes admitidos em um perodo de 20 anos (1977-1997), demonstraram que a probabilidade de sobrevida de cinco anos aps o diagnstico foi estimada em 80%, e aps os 10 anos, em 73%. Em outro estudo, deste mesmo autor, a sobrevida mediana, aps o nascimento, de uma coorte de 111 pacientes diagnosticados entre 1970 e 1994, em Minas Gerais, foi de 12,6 anos. Na casustica de Alvarez e cols.11 foram estudados 104 pacientes atendidos em So Paulo, entre 1990 e 2000; a sobrevida mediana aps o diagnstico foi de 18,4 anos. Nos Estados Unidos, a sobrevida mediana aumentou de um ano em 1940 para 20 anos em 1980. Outro estudo cita que a expectativa de vida em 1988 era de 29 anos e em 1996 atingiu 31,3 anos11, 27. Segundo dados da Cystic Fibrosis Foundation22, em 2004 este nmero alcanou 35,1 anos, e na Europa, dados de 1998 revelam uma sobrevida de 32 anos21 (Tabela VII). Em um estudo envolvendo 10 pases da Europa, Amrica do Norte e Austrlia, concluram que a mdia internacional da idade da morte aumentou de 8 anos em 1974 para 21 anos em 199424. A desnutrio e a deteriorao da funo pulmonar j esto bem documentadas como fatores de mau prognstico. Nossos pacientes apresentam peso e estatura abaixo do percentil 5, muito mais signicativos que os pacientes norte-americanos e europeus (Tabela VII). A

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demora no diagnstico entre as nossas crianas e o reduzido nmero de centros especializados no tratamento da FC so tambm outros fatores que contribuem para a piora da sobrevida entre os brocsticos6.
Tabela VII - Dados estatsticos da FC nos EUA, Europa e Brasil
Europa 1998 9.717 204 (8 pases) 17,4 32

EUA 2004 Nmeros de pacientes Nmeros de centros < p 5 peso (%) < p 5 estatura (%) Idade sobrevida Mediana (a)
* REBRAM 1995

Brasil 2006 2.181 22 39,0* 38,0* -

22.714 113 15,7 16,3 35,1

A baixa sobrevida, embora tenha uma melhora gradativa com o passar dos anos, ainda preocupante quando comparado a pases desenvolvidos da Europa e Estados Unidos, sugerindo que temos de melhorar as condies diagnsticas e teraputicas em nosso meio11, 25. TRIAGEM NEONATAL Atualmente, a maioria dos estados do Brasil no realiza triagem neonatal para FC, e sua realizao gera controvrsias. Os pontos negativos para a realizao da triagem incluem o custo elevado, os resultados falso-positivos e falso-negativos e o fato de revises recentes no terem demonstrado diferena na evoluo da FC entre pacientes diagnosticados por triagem neonatal e aqueles que tiveram diagnstico aps o incio dos sintomas1, 10, 28, 29. At o momento, poucos pases, como Austrlia, Nova Zelndia, Frana, ustria, Polnia, Estados Unidos e Inglaterra, tm um programa Nacional de Triagem Neonatal. No Brasil, a triagem para FC foi implantada em 2001 pelo Ministrio da Sade, e atualmente somente

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trs estados (Tabela VIII) fazem o exame no primeiro ms de vida: Paran, Santa Catarina e Minas Gerais1.
Tabela VIII - Triagem neonatal para FC no Brasil at dezembro/ 2005
Incio Santa Catarina Paran Minas Gerais Brasil
Fonte: ABRAM

Triados 383.012 508.989 648.454 1.540.455

Diagnstico 44 56 61 161

Incidncia 1:8.704 2:9.089 1:10.630 1:9.568

Outubro/2001 Setembro/2001 Julho/2003

Os programas experimentais, com triagem neonatal, realizados com milhes de crianas na Europa, no trouxeram concluses objetivas2. No Brasil, como se demora em mdia quatro anos para realizar o diagnstico, o prognstico torna-se desfavorvel para o brocstico. O diagnstico precoce por meio da triagem neonatal tem proporcionado aos prossionais que acompanham essas crianas um melhor conhecimento sobre a doena e sua histria natural1, associado a alguns benefcios, como tratamento nos primeiros meses de vida, aconselhamento gentico e preveno de complicaes, como, por exemplo, o acompanhamento da curva pndero-estatural e a presena de colonizao de vias areas superiores por patgenos, que tm relao ntima com pior prognstico da doena1, 2, 10, 11,27. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Santos GP, Domingos MT, Witting EO. Programa de triagem neonatal para brose cstica no Estado do Paran: avaliao aps 30 meses de sua implantao. J Pediatr ( Rio J). 2005; 81:240-4. 2. Ribeiro JD, Ribeiro MO, Ribeiro AF. Controvrsias na brose cstica do pediatra ao especialista. J Pediatr (Rio J) 2002; 78 (Supl. 2): s171-s86.

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Cap. II: Valentim, DIAGNSTICO

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Captulo II

Diagnstico
Lairton Valentim

RESUMO O diagnstico da Fibrose Cstica, apesar de muitas vezes ser difcil, vem aumentando no Brasil. Isto se deve a um maior conhecimento e preocupao relacionada doena em escolas mdicas e tambm divulgao para a populao em geral, por meio de campanhas de esclarecimentos, como o Dia Nacional de Divulgao e Conscientizao da Fibrose Cstica, com participao importante de prossionais de sade e associaes de pais. O diagnstico j pode ser feito intra-tero, com o desenvolvimento de modernas tcnicas associadas gentica ou no perodo neonatal, com implantao da Triagem Neonatal para Fibrose Cstica em alguns estados brasileiros, incluindo Santa Catarina. A histria familiar positiva, associada a uma ou mais caractersticas fenotpicas e/ou screening neonatal positivo e com dosagem de cloro no suor alterada (em duas amostras > que 60 meq/1 com intoforese com pilocarpina), realiza o diagnstico. Em locais onde a identicao de mutaes para Fibrose Cstica possvel, a presena de dois alelos tambm suciente para a comprovao da doena. Em alguns casos de difcil elucidao, a demonstrao de transporte inico anormal em epitlio nasal ou retal pode ser necessria. Exames que avaliam a funo pancretica, como elastase pancretica ou pacientes que esto em investigao de esterilidade, tambm podem ser teis no diagnstico.

INTRODUO A brose cstica (FC) ainda no tem sua incidncia e prevalncia mapeadas em nosso pas, assim tambm seu diagnstico encontra

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diculdades de realizao em vrias regies. A doena merece ateno, cuidados e conhecimentos especcos, em virtude, principalmente, do prognstico e suas implicaes genticas e familiares. A precocidade, no diagnstico fundamental, por se tratar de doena de complicaes freqentes, de implicaes clnicas multissistmicas e abordagem multidisciplinar, envolvendo importantes correlaes socioeconmicas. Sinais e sintomas j podem ocorrer nas primeiras semanas de vida, como tosse, cristais de sal sobre a testa, e suor muito salgado. Em torno de 5% dos pacientes apresentam obstruo intestinal por leo meconial. As manifestaes pulmonares, gastrintestinais, atraso de crescimento e desenvolvimento ou formas menos freqentes, como hipoproteinemia e depleo de sal, so apresentaes clssicas da enfermidade.
Tabela I - Manifestaes Clnicas e Diagnstico da Fibrose Cstica Johns Hopkins Hospital 194 pacientes

Manifestao inicial Pulmonar Histria Familiar Esteatorria Esteatorria e Pulmonar Miscelnea

Percentagem 33,5 19,6 11,4 10,3 9,3

Intervalo do Diagnstico Meses 9,3 1,1 20,9 3,8 22,2

Reproduzido: 1 Rosenstein, B.J. and gbaum, T.S. Diagnosis, in Cystic Fibrosis, Lynn Taussig, p. 85-110

As manifestaes pulmonares precoces, como sibilncia, tosse persistente e pneumonia, so as mais comuns e freqentes (Tabela I). Ocorrem ainda manifestaes no to freqentes, classicadas como miscelnea, que incluem alcalose metablica crnica, sndrome depleo de sal, hipoproteinemia, edema, plipos nasais, ictercia neonatal prolongada e prolapso retal (Tabela II).

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Tabela II Manifestaes clnicas iniciais menos freqentes para o Diagnstico da Fibrose Cstica
Neonatal Atresia Intestinal Volvo intestinal Respiratrio Plipos Nasais Mucocele Bronquite por P. Aeruginosa/E. Aureus Ictercia prolongada Aspergilose bronco-pulmonar Impactao Mucide Apendicular Intussuscepo
Fonte: Diagnosis, in Cystic Fibrosis, Lynn Taussig, Ed Thieme-Stratton Inc, New York ,1984.

Gastrintestinal Pancreatite Recorrente Hepatomegalia

Malabsoro Decincia Vit. A,D,E, K Edema Hipoproteinemia

Depleo Sal Gosto salgado Desidratao Hipotnica Alcalose Metablica Crnica

Nos pases desenvolvidos, a maioria dos pacientes tem diagnstico rmado antes dos dois anos de idade. No Brasil, 40 a 50% dos casos so diagnosticados aps trs anos de idade. responsabilidade do pediatra geral estar alerta para as manifestaes clnicas da FC, para melhor orientar os exames diagnsticos.
Tabela III Critrios maiores e menores para o Diagnstico da Fibrose Cstica

Critrios Maiores Duas Mutaes no gene da FC Dois testes do Suor Alterados

Critrios Menores Doena Pulmonar obstrutiva ou Supurativa Doena Sinusal Crnica Histria Familiar de FC TIR Neonatal Medida Potencial na Mucosa Nasal

Fonte: Ribeiro, J.D. J. Pediatr. (Rio de J.) v.78 supl. 2, Porto Alegre, nov./dez. 2002.

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Esta realidade no se conrma, e o diagnstico tardio ainda um grande desao a ser vencido, exceo feita aos locais onde realizada a triagem neonatal para FC. Dezenas de procedimentos e exames foram testados ao longo dos ltimos anos, a maioria descartada devido sua impreciso na conrmao do diagnstico. Dentre os testes j utilizados e descartados, destacam-se: a pesquisa da albumina meconial com uma incidncia falsopositiva acima de 10% e falso-negativa em torno de 25% a 40%, por causa, provavelmente, da funo residual pancretica 5,6. GENTIPOS E FENTIPOS Quando se quer pesquisar a presena de um alelo ou um gene para FC, um gentipo, pode-se utilizar a anlise de polimorsmo de fragmentos do DNA, que, quando comparados com sondas padres, podem identicar a seqncia dos marcadores de genes atravs da reao em cadeia da polimerase 7 . Podem-se colher estas amostras de um vulo que ainda ser implantado (inseminao articial), do sangue do paciente ou dos pais ou parentes, e, por meio da anlise do vilo corinico, em torno da 12 semana de gestao. O grande desao que encontramos est na correlao de gentipos com fentipos, uma vez que dispomos de uma imensa variedade de subtipos e subgrupos de alteraes gnicas. A protena CFTR, clonada em 1989 e mapeada ao longo do cromossomo 7, foi o incio para encontrar subtipos de alteraes genticas mais freqentes dentro das populaes de pases ou at de subpopulaes, por intermdio da tcnica de reao em cadeia de polimerase7,8. Em populaes pequenas ou sem muita miscigenao, como a populao judaica Ashkenazi, isto foi possvel graas mutao W1282X, responsvel por 50% do total de casos. Infelizmente este fato no ocorre no Brasil, apesar de termos uma grande percentagem de caucasianos, e de uma boa parte dos pacientes identicados como DeltaF508 9. Para complicar ainda mais esta questo, as relaes entre gentipos e fentipos encontram outros

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elementos que interferem na expresso da doena, incluindo fatores diferentes da protena CFTR, inuncias do meio ambiente e fatores infecciosos, alm, evidentemente, dos tratamentos mdicos, tanto na sua precocidade como na sua qualidade10. Sabe-se, por exemplo, que o DeltaF508, G542x e o N1301K esto relacionados com doena pancretica e pulmonar mais severa, enquanto o R117H e Q1291H, a quadros mais leves. Os tipos R117H e D1152h com sucincia pancretica e testes do suor normais ou pouco aumentados e manifestaes clnicas mais tardias 11,12. O gentipo mais estudado o DeltaF508, mas este tambm apresenta comportamentos clnicos diferentes. Podemos ter pacientes desse grupo com perda precoce da funo pulmonar e outros com capacidades pulmonares muito razoveis na segunda ou na terceira dcada de vida7. Outros estudos mostraram que combinaes genotpicas distintas, como DeltaF508 num alelo, e G542x em outro, produziam doenas com quadros graves, como se houvesse a mesma mutao nos dois alelos; portanto, combinaes de formas severas geram fentipos severos13. Do ponto de vista clnico, a presena de insucincia pancretica est relacionada diretamente ou no com os resultados dos testes diagnsticos e triagem, como, por exemplo, a tripsina imunorreativa7. Infelizmente, quando tentamos correlacionar o gentipo com o quadro pulmonar, no encontramos a mesma correlao14. Outra importante questo est nos gentipos R117H e P67L, que apresentam somente ausncia bilateral dos vasos deferentes e no doena pulmonar, nem insucincia pancretica, colocando esses pacientes em um grupo que poderia ser uma nova doena, mas no a Fibrose Cstica15. Novos conceitos de anlise genotpica sugerem que poderia haver . que produziriam uma protena CFTR alternativa, reduzindo a gravidade da doena e, portanto, favorecendo para essa variedade de manifestaes clnicas que nos apresenta na atualidade16.

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SCREENING NEONATAL (TESTE DA TRIPSINA IMUNORREATIVA TIR) No abordaremos aqui as questes tcnicas ligadas dosagem da TIR no perodo neonatal, abordadas em outro captulo do livro, e nos deteremos a falar sobre as questes polmicas envolvendo o teste em relao ao diagnstico da FC. A tripsina imunorreativa um marcador de insucincia pancretica e, portanto, pode estar alterado em outras doenas ligadas ao mau funcionamento do rgo no perodo neonatal. Durante um perodo onde est elevado, at cerca de 6 semanas, atinge nveis entre 5 a 10 vezes os valores normais. O aumento da enzima ocorre devido uma obstruo dos canalculos pancreticos, fazendo com que a TIR aumente seus nveis sanguneos, uma vez que absorvida pelas clulas pancreticas. Aps o perodo de 6 semanas retorna a nveis normais17. O teste de triagem neonatal da TIR no tem como objetivo o diagnstico da doena, tendo a nalidade de separar populaes sadias e populaes que apresentam a possibilidade de ter a doena. Muita polmica ainda existe acerca do teste, principalmente pelos exames falsopositivos ou negativos. Alguns autores tm apresentado a teoria de que os testes no seriam indicados para famlias com histria negativa para Fibrose Cstica18. Por outro lado, existem evidncias de que o diagnstico, logo nos primeiros meses da doena, poderia alterar seu curso natural, pela precocidade das intervenes19, 20. Uma reviso foi publicada recentemente, patrocinada pela Cystics Fibrosis Foundation, envolvendo vrios autores de vrios continentes, em que relatam que o diagnstico precoce realizado pelo teste do TRI deve ser aconselhado, demonstrando grandes benefcios aos pacientes relacionados a fatores nutricionais, nmero de hospitalizaes e aumento da sobrevida21. Quando se avalia somente o dado morte, percebe-se que boa parte poderia ser evitada com um diagnstico precoce neonatal22. Contrariamente opinio anterior, alguns especialistas colocam que a ansiedade

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da famlia e a presena das crianas a clnicas de Fibrose Cstica exporiam os mesmos a riscos desnecessrios23, 24. O teste realizado em alguns estados brasileiros deve ser encarado como um assunto srio e que deve ser sempre acompanhado de um sistema adequado, com mdicos preparados, equipes multidisciplinares, servio de aconselhamento gentico e acompanhamento intensivo das famlias envolvidas. A triagem neonatal para Fibrose Cstica tambm pode ser realizada com a incorporao do estudo gentico associado ao TIR. Porm algumas falhas podem ocorrer quando no se incluem mutaes no to freqentes nesses testes25. Gregg e colaboradores compararam o uso da TIR sozinho e em associao com a sonda do DNA, para as 10 mutaes mais freqentes, e encontraram resultados muito parecidos em ambos os mtodos26. TESTE DO SUOR Desde a descrio de di SantAgnese em 1953, sobre a composio anormal de sdio e cloro no suor em Fibrose Cstica, at os dias de hoje, o teste do suor no teve alterao3. Padro ouro para o diagnstico da FC, com elevada sensibilidade e especicidade (>95%), baixo custo e no invasivo. Atualmente, o nico procedimento aceitvel o da dosagem quantitativa de cloretos no suor, obtido pelo mtodo da iontoforese por pilocarpina, padronizado por Gibson & Cooke4. A quantidade de suor deve ter no mnimo entre 50 mg e 100 mg, como abordado no captulo especco.

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Tabela IV Principais indicaes para realizao do Teste do Suor


Respiratria Tosse crnica Pneumonia repetio Sibilncia crnica Gastrintestinal leo meconial Ictercia neonatal prolongada Esteatorreia Hipoproteinemia Edema Beijo Salgado Metablicas e outras Histria Familiar Atraso do crescimento e desenvolvimento

Hiperinsuao pulmonar Prolapso retal Atelectasias Bronquiectasias Hemoptise Impactao Mucide Apendicular Obstruo intestinal inespecca

Intussuscepo recorrente Cristais de sal sobre a pele Sndrome depleo de sal Alcalose metablica Hipoprotrombinemia Decincia vit. A Azospermia e infertilidade

Infeco respiratria pelo Cirrose Heptica Pseudomonas Aeruginosa Plipos nasais Pansinusite Hipocratismo Digital Hipertenso Porta Pancreatite Recorrente

Fonte: Rosenstein, B.J. and Gbaum, T.S. Diagnosis, in Cystic Fibrosis, Lynn Taussig, Ed ThiemeStratton Inc, New York,1984.

Apesar de ser o teste mais utilizado e aprovado para o diagnstico da FC, existem casos de falso-positivo e falso-negativos. Os sintomas e sinais clnicos em conjunto com o teste do suor iro auxiliar no diagnstico. O teste normal de suor no exclui o diagnstico de formas atpicas de FC. Atualmente, os casos duvidosos podem ser conrmados por estudo gentico ou da medio da diferena de potencial do epitlio nasal ou bipsia retal27. O grande problema enfrentado pela maioria dos mdicos num pas continental como o Brasil a falta de um rigoroso controle tcnico e de qualidade para a realizao do teste do suor. Deve-se aguardar a criana completar o primeiro ms de vida para obter uma quantidade

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razovel de suor, j que os recm-nascidos no respondem adequadamente estimulao da pilo-carpina, produzindo pequenas quantidades de suor. Em casos de maior urgncia, alguns autores consideram que a partir da segunda semana se poderia tentar colher o suor, e se em quantidade suciente, realizar a dosagem dos ons28. TESTES GENTICOS Os testes genticos ainda tm seu uso restrito devido ao seu custo ainda elevado e nem sempre til para a realizao do diagnstico da doena. Temos a sua aplicao necessria em algumas situaes, como diagnstico incerto, formas atpicas de doena pulmonar e gastrintestinal, alm de pacientes com forte suspeita, mas com testes do suor negativos. Um teste negativo no afasta a doena pelo fato de existir centenas de subtipos de alteraes genotpicas j descritas na literatura29. Uma vez conrmada a enfermidade e denido seu gentipo, poderemos, em muitos casos, ter uma idia sobre a evoluo da doena e possveis complicaes que podero ajudar a nortear a conduo do tratamento. Deve-se ter muito cuidado em fazer previses sobre uma base genotpica, uma vez que fatores ainda no completamente claros podem forar os pacientes a terem evolues clnicas no compatveis com os padres supostamente previstos. Poderemos ter evolues fatais muito rpidas, bem como quadros clnicos muito brandos para o mesmo subgrupo gentico30. As informaes obtidas devem ser compartilhadas com outros parentes, para que novos aconselhamentos genticos possam ocorrer, alm de se discutir sobre estas evolues no previsveis da FC. Os testes acima so, na verdade, muito caros, cuja aplicao em nosso pas ainda se torna difcil para grande parcela da populao, apesar de termos alguns centros especializados que realizam os procedimentos, e devemos ter a conscincia da existncia e de sua aplicabilidade. O National Institute of Health dos Estados Unidos publicou uma lista de recomendaes onde deixa claro que o teste naquele pas deve ser oferecido a casais que possuem histria familiar da doena 31.

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Tabela V Situaes onde indicada a realizao dos testes genticos.


Parentes de pacientes com diagnstico de FC. Irmos de pacientes com FC. Cnjuges que possuem parentes com FC e querem saber dos riscos de terem um lho com a doena. vulo antes de ser implantado para que os pais possam escolher entre ter um lho com FC ou selecionar um outro vulo sem as alteraes genticas existentes na famlia. Conrmao de casos duvidosos. Pessoa do sexo masculino com infertilidade.
Fonte: http://consensus.nih.gov/1997/1997GeneticTestCysticFibrosis106html.htm

DIFERENA DE POTENCIAL NASAL Pacientes com forte suspeita clnica da doena, mas com dosagem do cloro no limite ou at abaixo do valor mnimo preconizado para o diagnstico podero precisar de outros exames para conrmar ou afastar a enfermidade. Podemos utilizar ons como marcador principal em local de fcil acesso para medir a diferena de potencial, como as mucosas respiratrias31. Sem a abertura do canal de cloro, devido ao defeito da protena CFTR e o conseqente aumento na reabsoro de sdio celular, haver uma diferena de potencial em nvel da parede celular, que poder ser medido com microeletrodos colocados em mucosas. O exame compara o cloro intra e extracelular, medido atravs da diferena de potencial, que estar elevada; em segundo lugar, uma inalterada mudana de potencial na presena de soluo livre de cloro com o uso do isoproterenol, e, em terceiro, uma inibio exagerada na presena de amiloride7. O amiloride funciona como um bloqueador de canal de sdio. Uma vez bloqueado o canal de sdio, a diferena de potencial ser reduzida, podendo-se, ento, comprovar a disfuno celular envolvendo os canais alterados.

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Os microeletrodos devem ser colocados em um tecido que seja similar ao epitlio pulmonar, como, por exemplo, a mucosa nasal, que, uma vez estimulada por meio de elementos qumicos, ir promover uma diferena de potencial. OUTROS TESTES Muitas so as alteraes qumico metablicas ligadas FC, algumas delas poderiam servir de marcadores para o diagnstico nos casos duvidosos. O aumento do cido araquidnico e docosahenacico exemplo de alguns desses elementos que poderiam facilitar um diagnstico duvidoso. A dosagem desses cidos pode ocorrer tanto nas secrees nasais como nas secrees retais ou no sangue. Freedman procurou saber da eccia do exame para pacientes heterozigostos. Apesar de a pesquisa ter sido realizada em ratos, comprovou-se o benefcio do exame no que tange deteco de heterozigotos portadores de FC7, 32. A mucosa retal, assim como a mucosa nasal, tambm possui clulas onde o transporte inico est alterado, com eliminao de alta quantidade de sdio e principalmente cloro. Com o intuito de desenvolver uma nova tcnica acessvel no que tange ao transporte eletroltico transepitelial, vericou-se que o transporte do sdio no se modicava com o uso do amiloride, um potente estimulador de secrees inicas. Por outro lado, estmulo por monofosfato de adenosina cclica e clcio, mediadores das secrees de sdio, alteravam o potencial eltrico da clula drasticamente em todos os pacientes portadores de FC que realizaram bipsia diagnstica. No grupo da FC observou-se ainda que alguns pacientes, quando estimulados pelo clcio, mostravam, na sua maioria, defeito na secreo aninica, mas no na secreo catinica; e um segundo grupo apresentou secreo aninica subnormal. TESTES DE FUNO PANCRETICA Como j relatado anteriormente, nem todos os pacientes portado-

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res de FC apresentaro insucincia pancretica (IP), e muitos podem apresentar quadros de insucincia leve no incio da vida. Os testes de funo pancretica, apesar de no especcos para Fibrose Cstica, podero colaborar, em conjunto com os demais exames, para a elucidao do diagnostico, nos casos duvidosos33, 34, 35. Este assunto ser tratado em outro captulo deste livro. DIAGNSTICO RADIOLGICO NA FC O RX de trax tem sido utilizado para o diagnstico e acompanhamento da FC, em alguns casos, pela diculdade da realizao de prova de funo pulmonar, principalmente em lactentes. Os achados radiolgicos so compatveis com uma doena pulmonar obstrutiva crnica, espessamento brnquico, reas de aerao no uniformes, atelectasias, sinais de hiperinsuao pulmonar, como diafragmas rebaixados, hiperluscencia, cifose, aumento do dimetro antero-posterior de trax, evoluindo para os achados clssicos de atelectasias segmentares, lobares, formao de cistos e bronquiectasias, que predominam nos lobos superiores37,38. A hiperinsuao pulmonar o sinal mais clssico e precoce da doena, no sendo, porm, especco da FC. Outro sinal precoce e importante o espessamento peribrnquico, que pode ser temporrio devido a processos inamatrios ou degenerativos que se instalam lenta e progressivamente2. As tomograas tm a capacidade de detectar as complicaes com maior sensibilidade, e pode demonstrar alteraes compatveis com a doena muito antes de aparecer no RX simples. Pelo seu custo e pelas diculdades tcnicas, e necessidade de anestesia e radiao, no deve ser um mtodo de rotina, mas um elemento a mais para o diagnstico 39. A ressonncia magntica tem a vantagem de no expor o paciente a altas doses de radiao, tendo, porm, custo elevado, no trazendo grandes vantagens quando se pretende avaliar o parnquima pulmonar. melhor que os demais exames para se avaliar os linfonodos mediastinais40,41.

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AVALIAO DA FUNO PULMONAR As provas de funo pulmonar, principalmente a espirometria, so muito teis no acompanhamento de pacientes brocsticos, mas podem tambm ser utilizadas no diagnstico em relao avaliao dos componentes obstrutivos, restritivos e de pequenas vias areas42. J a funo pulmonar em lactentes ainda no est disposio da maioria dos centros mdicos que tratam os pacientes com FC no Brasil. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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Cap. III: Thiesem; Alberton, TESTE DO SUOR

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Captulo III

Teste do suor
Aducio L. Thiesem Laerte Costa Alberton

RESUMO Mesmo com um avano no conhecimento gentico na Fibrose Cstica (FC), o teste do suor continua sendo o teste especco mais convel para o diagnstico da doena. indicado nos pacientes com histria familiar, fentipo sugestivo, teste de triagem positivo do recm-nascido para FC e em casos de suspeita de fentipo atpico. Deveria ser realizado em laboratrios com tcnicos habilitados e seguindo normas para realizao do procedimento. Feito em trs etapas: estimulao, coleta e anlise do suor. O procedimento conhecido como o mtodo de iontoforese de pilocarpina quantitativo, realizado atravs da tcnica de Gibson-Cooke, o mais acurado para o diagnstico. Os mtodos satisfatrios e aceitos para a dosagem de cloro no suor so: colormetro, coulomtrico e eletrodo on especco. E os de sdio so: fotometria de chama e eletrodo on especco. A concentrao de cloro no suor > 60 mmol/l suporta o diagnstico de FC, entre 40 60 mmol/l sugestivo, e cloro < 40 mmol/l normal com baixa probabilidade de FC. O sdio no deve ser interpretado sem um resultado de cloro, e quando dosado, os valores entre os eletrlitos deve ter uma diferena usualmente de at 15 mmol/l. A condutividade tambm utilizada para anlise do suor no diagnstico de FC e aceita como um teste qualitativo de triagem. Valor da condutividade acima de 90 mmol/l sugestivo de FC. Existem causas que podem alterar um resultado de cloro no suor, tanto para falsamente negativo quanto para positivo.

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INTRODUO O teste do suor continua sendo o teste especco mais convel para o diagnstico de Fibrose Cstica (FC). Nesta dcada em que houve um avano no conhecimento gentico do grande nmero de mutaes do gene CFTR, a conrmao do diagnstico pelo teste gentico limitada e o fundamento do diagnstico o teste do suor. As indicaes para o teste de suor incluem1: fentipo sugestivo de brose cstica; histria familiar de brose cstica; teste de triagem positivo do recm-nascido; suspeita de um fentipo atpico. Na maioria dos pacientes brocsticos com quadro tpico e mutaes para FC identicadas, o teste do suor diagnstico. Em quadro atpico onde mutaes para FC tm sido identicadas, o teste do suor pode ser intermedirio, mas ele usualmente ajuda a fazer o diagnstico. O diagnstico de FC pode permanecer incerto naqueles pacientes com quadro clnico sugestivo, e teste do suor intermedirio e nenhuma mutao identicada. Mas, raramente, o teste do suor normal em um paciente com um gentipo de FC2,3. Existem vrios fatores que podem afetar o suor e os resultados do teste de suor. Em situaes em que o teste do suor tem sido duvidoso, a genotipagem pode ser o teste de escolha para o diagnstico. Idealmente, o teste do suor deveria ser realizado em recmnascido somente aps a segunda semana de vida, com peso maior que 3 kg, que esteja com hidratao normal e sem doena sistmica signicativa. Deveria ser adiado em pacientes que estejam desidratados, com doenas sistmicas, que tenham eczema afetando o local de estimulao do suor, pacientes edematosos, em uso de corticide sistmico e que estejam recebendo oxignio por sistema de distribuio aberta. O termo teste do suor um termo geral referindo a anlise quantitativa ou qualitativa do suor para determinar a concentrao eletroltica, condutividade ou osmolaridade, para a conrmao de um diagnstico

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de brose cstica. O teste do suor geralmente realizado em trs etapas: estimulao do suor por iontoforese de pilocarpina, coleta do suor com gaze, papel ltro, espiral ou tubo capilar, e anlise quantitativa ou qualitativa do suor para concentrao de cloro, concentrao de sdio e condutividade. O transporte de on anormal, consistente com FC, demonstrado por altas concentraes de sdio e cloro no suor. O teste do suor determina a quantidade de cloro no suor4. O cloro fornece mais acurcia do que a anlise de sdio, logo muitos centros usam nveis de sdio somente como um controle, isto , muita diferena no resultado entre os dois eletrlitos indica um erro em alguma etapa do teste. Pacientes com FC teriam proporcionalmente altos valores para ambos eletrlitos, com uma diferena usualmente de 15 mmol/l. ESTIMULAO E COLETA DO SUOR A primeira etapa do teste a estimulao do suor ou iontoforese, realizada atravs de um aparelho indutor de suor que gera uma corrente eltrica induzindo as glndulas sudorparas a liberarem o suor. A seguir, normas para realizao do procedimento: limpar o antebrao com gaze molhada em gua bidestilada ou deionizada, iniciando a limpeza na rea central onde vai ser coletado o suor; secar o antebrao com outra gaze seca; colocar uma gaze umedecida com soluo de pilocarpina 60 mg% no antebrao do paciente e sobre ela uma placa de chumbo, amarrando-os e xando-os com ta ou tubo de ltex; colocar uma gaze umedecida com cido sulfrico a 0,02 N ou pilocarpina 60 mg% no brao e xar a placa de chumbo amarrando-a com ta ou tubo de ltex; conectar o eletrodo vermelho (plo positivo) na placa de chumbo sobre o antebrao e o eletrodo preto (plo negativo) na placa de chumbo sobre o brao;

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ligar o aparelho indutor com uma voltagem inicialmente de 0,5 mA e aumentar lentamente at 4 mA, mantendo nesta durante 5 minutos. Aps, desligar o aparelho lentamente. Alguns pacientes podem ter uma leve sensao de formigamento ou incmodo local; o aparelho indutor de suor muito utilizado no Brasil produzido nacionalmente e conhecido como Iontokit ; desconectar os eletrodos das placas de chumbo, retirar as placas e as gazes com pilocarpina e/ou cido sulfrico; lavar novamente o antebrao com gua bidestilada e secar com gaze seca; retirar com pina uma gaze ou papel ltro de dentro de um frasco de plstico numerado e pr-pesado em balana analtica; colocar a gaze ou papel ltro sobre a pele do antebrao cobrindo com plstico transparente e xar com esparadrapo; aguardar a coleta do suor durante 30 minutos; retirar a gaze ou papel ltro embebido de suor com uma pina e colocar no mesmo frasco previamente numerado; o frasco deve ser bem vedado para evitar evaporao e alterar sua concentrao; pesar novamente o frasco com a gaze ou papel ltro embebida de suor em balana analtica e anotar o peso total; a diferena entre a pesagem antes e depois fornece o peso da amostra de suor; pipetar 5 ml de gua bidestilada para dentro do frasco com gaze ou papel ltro embebido de suor, com a nalidade de diluio do mesmo; tampar e manter o frasco em geladeira por, no mnimo, 12 horas; a prxima etapa seria a anlise. O procedimento descrito acima conhecido como o mtodo de iontoforese de pilocarpina quantitativo (IPQ) o mtodo mais acurado para o diagnstico5. Este um mtodo bem estabelecido e necessita ser realizado em laboratrios com tcnicos bem treinados, experientes e habilitados. Por

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outro lado, exige tempo prolongado de realizao e abre muitas origens para erros. Diculdades tm surgido na realizao do teste em recmnascidos durante o primeiro ms de vida porque, pelo menos, 75 mg de suor deveriam ser coletados em papel ltro ou gaze em 30 minutos para um resultado convel6. Atualmente, existe o sistema de coleta Macroduct, que utilizado e aceito internacionalmente7,8,9. O equipamento Macroduct 3700-SYS o aparelho indutor e coletor muito utilizado por hospitais, clnicas e laboratrios de anlises para o diagnstico de brose cstica em recm-nascidos, crianas e adultos. um conjunto aprovado e recomendado pela Fundao Americana de Fibrose Cstica. Compe-se de um indutor de suor Webster modelo 3700, que utiliza o princpio de iontoforese por pilocarpina, e de um conjunto de coletores de suor Macroduct. O indutor de suor possui um par de eletrodos, nos quais so encaixados dois discos de pilocarpina, que so aplicados e pressionados por uma pulseira sobre o brao do paciente. O indutor gera uma baixa corrente eltrica (1,5 mA) que induz as glndulas sudorferas a liberarem o suor, sendo alimentado por duas baterias de 9V e possuindo um dispositivo de segurana para limitar a voltagem aplicada e evitar qualquer risco ao paciente. O coletor Macroduct basicamente uma pequena pea plstica descartvel, com a superfcie inferior em forma ligeiramente cncava e possuindo um orifcio no centro. Um tubo plstico com dimetro de 0,64 mm espiralado colocado na parte superior da pea plstica, com uma das extremidades enada no orifcio central e a outra extremidade cando livre. Depois de feita a induo, quando os eletrodos so retirados, o coletor aplicado exatamente sobre o local no qual estava aplicado o eletrodo vermelho do indutor, e xado sob uma presso por uma pulseira. Devido presso aplicada, o coletor ir sugar, pela extremidade enada no orifcio, o suor produzido pelo paciente. Esta amostra de suor, cujo tamanho depende do tempo de coleta e das caractersticas do paciente, car ento retida na parte espiralada do tubo plstico. Em mdia, um paciente ir produzir uma amostra de suor de aproximadamente 60 ul aps um perodo de 30 minutos.

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As guras 1, 2, 3 e 4 demonstram o teste do suor pelo mtodo Macroduct.

Figura 1 - Aparelho de Iontoforese

Figura 2 - Estimulao

Figura 3 - Coleta Macroduct

Figura 4 - Aparelho de Anlise

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A maioria dos centros de realizao do teste do suor utiliza preferencialmente a superfcie exora do antebrao como o local de coleta. Outros locais podem ser utilizados no caso de eczemas em ambos os braos, ou quando estes forem muito pequenos ou por outra razo inadequados. Alguns centros fazem coleta em dois locais separados em um mesmo paciente. Mas evidncias indicam que ocorre um aumento no tempo de realizao do exame com maior desconforto e sem melhora no ndice de diagnstico1. A seguir, algumas normas do Guidelines NCCLS6 em relao coleta do exame: o suor no deve ser estimulado em uma rea de inamao difusa, descarga sangunea ou serosa; utilizar sempre gaze ou papel ltro, que tenham baixo contedo de sdio e cloro; lavar com gua bidestilada e secar a pele do paciente rigorosamente; no manusear diretamente os materiais utilizados na coleta e o local de coleta com os dedos; usar sempre pinas ou luvas livres de p. Para garantir um resultado convel de um teste quantitativo de suor usando gaze ou papel ltro (isto , tcnica de Gibson-Cooke), necessrio um mnimo de taxa de suor de 1 g/m2/min, correspondendo a 75 mg coletado em 30 minutos. ANLISE DO SUOR Aps a estimulao e coleta realizada por meio do mtodo de Gibson-Cooke feitas com gaze ou papel ltro, descritas anteriormente, segue-se a anlise: pipetar 1 ml da soluo diluda de suor e transferir para o tubo de ensaio; pingar trs gotas de difenil carbazona no tubo de ensaio como

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indicador ou marcador de reao; pingar uma gota de cido nitrito no tubo de ensaio como catalisador ou marcador de reao; agitar bem o tubo para homogeinizao da mistura; aspirar com pipeta graduada 2 ml da soluo de nitrito de mercrio e gotejar lentamente; aps cada gota colocada no tubo com suor diludo, agit-lo at perceber a viragem da colorao da soluo de incolor para lils claro; anotar o volume de nitrito de mercrio gasto; com o volume de nitrito de mercrio gasto pela titulao mais o peso do suor, utiliza-se uma frmula para o clculo de cloretos em mEq/l ou mOsm/l; a frmula utilizada para o clculo:
Cl (mEq/l = (5 + peso do suor(g) x 5 x volume nitrito de mercrio (ml))). Peso do suor

este mtodo utilizado para dosagem de cloro no suor chamado de colorimtrico. Os mtodos satisfatrios e aceitos para dosagem de cloro no suor so: colorimtrico, coulomtrico e eletrodo de on especco (I.S.E.)6. O mtodo coulomtrico utiliza-se de um cloridrmetro digital que serve para determinar a concentrao de ons cloreto em amostras clnicas, tais como urina, soros e extratos biolgicos. Consiste de um titulador coulomtrico microprocessado, particularmente apropriado para detectar cloretos no suor, no diagnstico de brose cstica. Pode tambm ser utilizado para calibrar instrumentos de eletrodo de on especco (I.S.E.). Permite utilizar microamostras de 0,1 ml, ou menos, de soro, suor e extratos de tecidos, sem necessidade de processamento anterior ou precipitao da protena antes da diluio. O tempo total de titulao de menos de 20 segundos, para concentraes de 100mEq/l.

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Os mtodos de anlise do sdio satisfatrios e aceitos so: fotometria de chama e eletrodo de on especco. Outro mtodo utilizado para analisar o suor para diagnstico de brose cstica por intermdio da medida da condutividade. A medida da condutividade foi descrita primeiramente h mais de 50 anos atrs por Licht and Shwachman9, e vem sendo realizado por ser um mtodo simples e um teste diagnstico prtico em crianas. A Fundao Americana de Fibrose Cstica aceita a condutividade realizada por meio de um analisador de suor Wescor macroduct como somente um teste qualitativo de triagem. O comit de padronizaes de laboratrios clnicos americano no aceita a condutividade como um teste diagnstico denitivo. De acordo com a fundao, um paciente tendo uma condutividade no suor maior que 50 mmol/l ou igual deveria ser encaminhado para a realizao de um teste quantitativo de cloro no suor. Abaixo de 50 mmol/l considerado normal para a fundao. A condutividade do suor uma reexo de todos os nions no suor; no entanto, em mdia, a condutividade aproximadamente 15 mmol/l mais alta do que o cloro11,12. Hammond et al13 compararam o sistema macrocoletor e anlise de condutividade com o IQP em 1.090 pacientes durante um perodo de 10 anos. Demonstraram que a condutividade to efetiva quanto o IQP na sua habilidade em diagnosticar os pacientes com FC daqueles sem FC. A principal desvantagem com o sistema de macrocoletor foi uma quantidade insuciente de suor em 6,1% dos pacientes, comparados com 0,7% com IQP. Heeley et al14 e Mastella et al9 tambm conrmaram estes achados que a condutividade no suor to efetiva quanto a medida quantitativa de cloro. Tiveram uma boa sensibilidade e especicidade para o sistema de anlise de condutividade: nenhum paciente detectado pela tcnica clssica de IQP foi considerado negativo pela condutividade. Mas 9,1% de todos pacientes tinham menos do que 15 ul de suor, que necessrio para a medida de condutividade. A maioria das coletas inadequadas ocorreram em crianas com idade menor de 4 meses.

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O maior estudo realizado com a medida de condutividade foi feito por Lezana et al15, com 3.834 pacientes durante um perodo de 10 anos. Eles acharam uma mdia de condutividade de 111 mmol/l (82 a 148) para pacientes com FC e 36 mmol/l (12 a 89) para pacientes sem FC. Calcularam o melhor valor limite para o diagnstico de FC como maior que 90 mmol/l ou igual, com sensibilidade de 99,7% e especicidade de 100%. Devido aos autores dos trabalhos acima no terem provado dados de estudos com mtodos comparativos, a sua validade tem sido questionada por outros autores16. Em outro estudo, Juerg Barben et al17 usaram um novo sistema de medida de condutividade de suor chamado Nanoduct, para tentar identicar pacientes com FC e diferenci-los de pacientes saudveis. O Nanoduct um sistema simples e de anlise prtica e rpida, utilizando somente 3 ul de suor e com resultado disponvel em 30 minutos. O estudo comparou o novo sistema de condutividade com o sistema de coleta do suor Macroduct medindo a concentrao de cloro e a osmolaridade. Utilizou 111 pacientes (trs crianas no produziram suor e 14 crianas somente a condutividade pde ser medida). Dos 94 pacientes restantes, o novo sistema identicou todos os pacientes com FC clssica (mdia condutividade 115 mmol/l) e diferenciou-os dos pacientes saudveis (mdia 36 mmol/l), com uma mdia de tempo de 20 minutos. Concluiu que a medida da condutividade do suor usando o novo sistema Nanoduct seguramente diferenciou entre pacientes com daqueles sem FC. A Tabela I abaixo mostra o resultado de uma pesquisa sobre a anlise no teste do suor em 193 laboratrios nos Estados Unidos1:

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Quantidade de Laboratrios 98 24 21 20 20 6 3 1

Dosagem sdio e cloro somente cloro somente condutividade somente sdio sdio, cloro e condutividade cloro e condutividade sdio e condutividade somente osmolaridade

Em relao ao mtodo de coleta, existe uma proporo de 60:40 dos laboratrios coletando suor por intermdio do sistema Wescor (descrito anteriormente) versus papel ltro ou gaze. INTERPRETAO DOS ELETRLITOS DO SUOR As seguintes denies so recomendadas para interpretao: a concentrao de cloro no suor > 60 mmol/l suporta o diagnstico de FC; concentrao intermediria de cloro entre 40 60 mmol/l sugestivo, mas no diagnstico de FC; concentrao de cloro < 40 mmol/l normal e h uma baixa probabilidade de FC; sdio no deveria ser interpretado sem um resultado de cloro; medidas de condutividade com um valor abaixo de 60 mmol/l improvvel ser associado com brose cstica. Valores acima de 90 mmol/l so sugestivos de diagnstico de FC1,5; brose cstica no deveria ser diagnosticada baseada somente na medida de condutividade. Resultados de anlises quantitativas de cloro no suor em pacientes com FC, irmos no afetados, e casos controles numa experincia de sete anos so mostrados na Figura 5.

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Fonte: Rosestein. Clinics in Chest Medicine, 1998.

A concentrao de cloro > 60 mmol/l consistente com o diagnstico de FC. Os resultados deveriam ser interpretados com considerao sobre a idade dos pacientes. Existem dados sugerindo que, em lactentes menores que trs meses de idade, a concentrao de suor maior do que 40 mmol/l altamente sugestiva do diagnstico de FC6. Alguns adultos no afetados podem ter valores acima de 60 mmol/l, mas o teste do suor permanece o teste conrmatrio em adultos7,8. A concentrao de cloro no suor intermediria entre 40 60 mmol/l ocorre em aproximadamente 4% a 5% de todos os testes. Nesses casos, repetir o teste pode ajudar a clarear o diagnstico. Alguns laboratrios analisam ambos, cloro e sdio, na mesma amostra de um paciente. A concentrao de sdio no suor usualmente menor que a de cloro nos pacientes com FC. Em indivduos normais, geralmente esta regra o inverso. A determinao de ambos eletrlitos

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pode ser uma tcnica til para monitorar o controle da qualidade, mas pode ter utilidade limitada no diagnstico. No que se prope a controlar a qualidade, a discordncia signicante entre a concentrao dos dois eletrlitos pode indicar erro tcnico na coleta, anlise, ou ambos. Em alguns centros realizado um teste de suor duplo, isto , coleta e anlise do suor em dois locais diferentes no mesmo paciente, tentando assegurar a qualidade do exame. Isso no deveria ser interpretado como dois exames para os critrios diagnsticos. A maioria das concentraes de cloro em teste duplo apresenta uma diferena entre 1 e 5 mmol/l. Uma sugesto que, para os pacientes com concentraes de cloro menor que 60 mmol/l, os resultados duplos deveriam ter uma diferena em torno de 10 mmol/l, e nas concentraes maiores que 60 mmol/l, esta diferena seria cerca 15 mmol/l. Os resultados do teste de suor deveriam ser interpretados relacionando o quadro clnico do paciente por um mdico conhecedor de FC. O diagnstico deveria ser feito somente se houvesse uma elevada concentrao de cloro no suor em duas ocasies separadas, em um paciente com uma ou mais caractersticas fenotpicas tpicas, histria familiar, ou um teste de screening no recm-nascido positivo. Aproximadamente em 1% a 2 % dos casos, o diagnstico estabelecido por meio de medidas de diferena de potencial nasal, apresentao clnica e mutaes genticas. FATORES QUE AFETAM O RESULTADO DO TESTE DO SUOR Mtodos duvidosos, erros tcnicos e erros na interpretao podem contribuir para falsos resultados do teste do suor. Mtodos que no quanticam a coleta do suor ou no tm um mnimo de peso ou volume de amostra estabelecido esto sujeitos a falsos-negativos, em virtude de uma inadequada taxa de suor que no foi conseguida. Outros problemas com o teste do suor incluem erros tcnicos de evaporao e contaminao, diluio, calibrao de instrumento e na descrio do resultado10. Os erros acontecem mais freqentemente em centros que

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realizam poucos testes. Falta de conhecimento do mtodo laboratorial, falha em repetir resultados positivos e borderline, e falha em repetir testes de pacientes com apresentaes no clssicas de FC podem levar a resultados falsos. Coleta do suor no deveria ser continuada aps um perodo de 30 minutos, e duas amostras insucientes de suor no deveriam ser analisadas juntas quando for obtido um volume de suor inadequado. Durante a estimulao com pilocarpina, taxas do suor aumentam rapidamente depois dos primeiros 10 minutos e, ento, diminuem at o basal por volta dos 60 minutos18. Acima dos 30 minutos, a concentrao eletroltica diminui; ento, prolongando a coleta alm de 30 minutos resultaria em acrescentar uma pequena quantidade de suor relativamente diludo, na qual poderia diminuir o resultado do valor do cloro no suor. Existem vrias causas potenciais para alterar um resultado de cloro no suor, tanto para falsamente negativo quanto para positivo19,20. As tabelas II e III descrevem estas causas respectivamente.
Tabela II - Causas de resultados do teste do suor falsamente negativos
Problemas tcnicos Falha em secar a pele antes da coleta do suor Erros em pesagem, diluio, eluio, ou computao Problemas siolgicos Volume inadequado secundrio a baixa taxa de suor Edema

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Tabela III - Causas de resultados do teste de suor falsamente positivos


Reversveis Insucincia Adrenal Anorexia Nervosa Dermatite Atpica Doena Celaca Hipoparatireoidismo Familiar Hipotireoidismo no tratado Desnutrio Munchausen por procurao Diabetes Inspidus Nefrognico Nefrose Infuso de prostaglandina E1 Pseudohipoaldosteronismo Falncia do crescimento psicolgico No reversveis Disfuno Autonmica Displasia Ectodrmica Colestase Familiar Fucosidose Decincia de dehidrogenase Glicose-6-fosfato Doena depsito glicognio tipo 1 Hipogamaglobulinemia Sndrome de Klinefelter Sndrome de Mauriac Mucopolissacaridose Tipo 1

Existem vrias mutaes no gene CFTR (regulador da condutncia da transmembrana) que tm sido associadas com concentraes de cloro no suor normal ou borderline, algumas descritas na Tabela IV21, 22, 23.
Tabela IV - Lista parcial das mutaes CFTR associadas com nveis de cloro no suor normal ou borderline
3849 + 10kb C>T G551S D1152H L206W R117H A455E IVS8 (5T) 2789 + 5G >A

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Cap. IV: De Luca; Menezes; Ocampos, GENTICA E DIAGNSTICO MOLECULAR

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Captulo IV

Gentica e diagnstico molecular


Gisele Rozone De Luca Maria Elizabeth Menezes Maristela Ocampos

RESUMO A brose cstica a doena gentica autossmica recessiva mais comum entre a populao caucasiana. As mutaes no gene CFTR (gene regulador da condutncia transmembrnica da brose cstica) causam a doena brose cstica. Essa doena afeta principalmente o sistema brnquico e o trato gastrintestinal, conferindo aos afetados uma expectativa mdia de vida em torno de 30 anos. A mutao F508 a mutao mais comum na populao de afetados; porm a proporo deste alelo e outras mutaes da CFTR varia consideravelmente entre os indivduos, dependendo da sua localizao geogrca. O gene CFTR foi isolado a partir da sua localizao cromossmica no brao longo do cromossomo 7 na regio q31 (7q31). O gene grande, estendendo-se por 250 kb do DNA genmico em 27 xons. A protena CFTR tem 1.480 aminocidos e trata-se de um regulador do canal inico de cloreto ligado membrana com diversos domnios funcionais. As mutaes no gene CFTR causam brose cstica e, atualmente, mais de 1.000 mutaes j foram descritas nesse gene. Podem ser agrupadas em cinco classes funcionais: (1) supresso da sntese da protena; (2) bloqueio no processamento da protena, (3) reduo na regulao do canal de cloreto: (4) reduo na conduo do canal de cloreto; e (5) reduo na quantidade da protena normal CFTR. Alm da mutao mais freqente, F508, as mutaes G542X, G551D, N1303K e W1282 tambm so encontradas com relativa freqncia, dependendo da etnicidade da populao estudada34. O diagnstico gentico nos dias de hoje capaz de identicar e rastrear todas

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as mutaes presentes j identicadas no gene CFTR de uma forma ecaz e rpida a partir de uma pequena amostra de DNA. As tcnicas baseadas na biologia molecular, associadas nanotecnologia, permitem a triagem de diferentes mutaes no gene. Por meio do diagnstico molecular possvel caracterizar as mutaes dos indivduos afetados pela doena brose cstica, e a partir disso: (1) realizar a triagem populacional; (2) propor mtodos de preveno atravs do aconselhamento gentico; (3) tratamento aos indivduos afetados relacionando o gentipo e fentipo do paciente; e (4) tratamento clnico.

INTRODUO A brose cstica (FC), tambm conhecida como Mucoviscidose, uma patologia complexa, comprometendo diversos sistemas orgnicos, sendo crnica e grave. A FC possui um padro de herana autossmico recessivo, caracterizando-se, relevantemente, por infeces e obstruo crnica do aparelho respiratrio, insucincia pancretica excrina progressiva e suas repercusses nutricionais, associada a anormalidades das glndulas excrinas e por altos nveis de eletrlitos no suor. A FC acontece em igual proporo de indivduos afetados e portadores de ambos os sexos. A brose cstica a doena hereditria letal mais habitual na infncia em populaes caucasides, ocorrendo em uma incidncia aproximada de 1 para cada 2.500 nascimentos, com uma freqncia de um portador do gene em 40 pessoas nesta raa. mais observada em indivduos descendentes de europeus ocidentais e centrais. Atinge 1 para 18.000 nascimentos na raa negra e 1 para 90.000 nascimentos entre os orientais, sendo varivel nas diversas populaes, em decorrncia da miscigenao racial. A brose cstica foi a primeira doena gentica elucidada por meio da clonagem posicional, isto , por meio do mapeamento gentico1,2. Esta desordem gentica atualmente um dos maiores problemas de sade pblica em continentes como a Europa3. A brose cstica causada por mutaes no gene CFTR (Gene Regulador da Condutncia transmembrnica da FC) que atua como regulador da conduo de ons atravs das membranas celulares da FC.

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A expectativa mdia de vida dos indivduos afetados est em torno de 30 anos4. Ao longo dos anos, vrias mutaes foram relacionadas com o gene CFTR, sendo que a mutao mais freqente da brose cstica e a mais bem caracterizada do tipo deleo, denominada F5085. Atualmente, mais de 1.500 mutaes diferentes do gene CFTR j foram reportadas6, e a maneira mais fcil e eciente de identicar estas mutaes por meio do diagnstico molecular. HERANA GENTICA As doenas genticas autossmicas recessivas so relativamente raras na populao. Os heterozigotos portadores de genes de doenas recessivas so muito mais comuns do que os homozigotos afetados. Quando os pais so portadores, ou seja, cada um tem um gene para a brose cstica (FC) em cada gestao, o risco de nascer um lho com a doena de 25%, e a probabilidade de nascer um lho sem a doena de 25%, e a probabilidade de nascer um lho saudvel, contudo portador, de 50%. Conseqentemente, os pais dos indivduos afetados com doena autossmica recessiva so, normalmente, ambos, heterozigotos portadores. O que se espera no heredograma de brose cstica um quarto da prole de pais heterozigotos ser de homozigotos normais, dos quais metade ser de portadores heterozigotos fenotipicamente normais e um quarto ser de homozigotos afetados com a doena. As doenas autossmicas recessivas so normalmente observadas em um ou mais irmos, mas no em geraes passadas. Os homens e as mulheres so afetados em proporo igual7. O heredograma abaixo (Fig. 1) tpico de uma herana autossmica recessiva, onde se observa que o indivduo afetado (FC) aparece na combinao de pais heterozigotos carreadores para FC.

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Figura 1 - Heterozigotos (Aa) e possvel prognie do casal heterozigoto: Aa, AA e aa.

GENE E PROTENA A alterao gnica da FC est localizada no brao longo do cromossomo 7 (Figura 2) no locus 7q31 e composto de 250.000 pares de base e contm 27 xons8,9 que codicam uma protena de 1.480 aminocidos com uma massa molecular de 168.138 Kdaltons. A protena CFTR encontrada em vrios tipos celulares, como as clulas do epitlio do pulmo, as clulas das glndulas submucosas, as clulas do pncreas, as clulas do fgado, as clulas dos ductos sudorparos e do trato reprodutivo. As mutaes do gene CFTR provocam uma alterao de uxo do Cl e do Na+ na membrana das clulas dos afetados, acarretando altas concentraes de ons no suor dos pacientes. As clulas mutantes, quando comparadas s clulas normais, possuem um decrscimo na secreo de cloreto e um aumento na absoro de sdio, causando altas concentraes destes ons no suor do paciente10. A protena CFTR um regulador do canal inico de cloreto ligado membrana com diversos domnios funcionais: dois domnios de ligao nucleotdica (codicados pelos xons 9-12 e 19-23), um domnio regulador (xons 12-14a) e dois domnios de transporte transmembrnico (xons 3-7 e 14b-18) (Fig. 3). Cada um desses ltimos

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domnios consiste em seis segmentos transmembrnicos. O domnio de ligao nucleotdica 1 (NBD1) confere atividade ao canal de cloreto regulador por cAMP, sendo nesse domnio que se localiza a mutao mais comum de FC a F508. A protena CFTR faz parte da famlia de transportadores ABC (cassete de ligao ao ATP). Seu domnio R contm provveis stios para a fosforilao das proteinoquinases A e C11.

Figura 2 - Cromossomo humano 7

Figura 3 - Canal da membrana CFTR

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FUNO DO CANAL DE CLORO As primeiras hipteses referentes ao funcionamento da protena CFTR eram baseadas em duas possibilidades. A primeira: a protena CFTR um canal Cl-. Esta hiptese era compatvel com o defeito na permeabilidade dos ons Cl- na membrana epitelial apical. A segunda: propunha que a protena CFTR no era um canal inico, mas ocupava um papel na regulao dos canais de Cl- atravs da associao com eles ou ento os transportando para dentro ou fora da clula, e assim funcionando como um regulador dos canais de Cl-. A segunda hiptese a mais aceita, uma vez que algumas observaes a respeito j foram comprovadas, como, por exemplo: (1) as anormalidades fenotpicas vistas no epitlio FC, particularmente a absoro do sdio pelo epitlio respiratrio. difcil justicar mltiplas anormalidades fenotpicas para um nico canal de Cl-; (2) a seqncia primria da protena CFTR no se parece com nenhum outro canal inico. Em estudos preliminares funcionais desta hiptese, o cDNA do CFTR selvagem foi expressado em clulas epiteliais respiratrias e pancreticas12. INCIDNCIA DAS MUTAES DO GENE CFTR O gene CFTR altamente susceptvel a mutaes devido ao seu tamanho. A metade das mutaes detectadas do tipo substituies; 20% so devidas a erros de edio, e o restante causado por mutaes sem sentido, alterao do cdon de leitura (pequenas delees e inseres) ou por mutaes no promotor do gene13. A distribuio das mutaes CFTR em vrias regies do mundo foi realizada14 com o intuito de entender a evoluo da doena em cada regio e melhorar as decises com relao triagem da doena. As mutaes de FC mais freqentes na populao mundial so: F508 (66%), G542X (2,4%), G551D (1,6%), NI303K (1,3%) e W1282X (1,2%). A mutao mais bem caracterizada da brose cstica a F508,

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que se constitui em uma deleo do cdon para o aminocido fenilalanina na posio 508 para a protena CFTR. A freqncia relativa da mutao F508 tem uma variabilidade muito grande entre diferentes regies geogrcas e distintos grupos tnicos. Por exemplo: estudos desenvolvidos na Turquia mostram uma populao afetada pela mutao F508 de 26%, e na Dinamarca, de 80%, o que comprova a diferena de afetados por esta mutao em regies geogrcas diferentes15,16. Existem vrias hipteses a propsito da alta ocorrncia das mutaes FC na populao caucaside. Entre estas hipteses esto14: Deriva ou Fluxo Gnico; Heterogeneidade gentica; Taxa de mutao elevada; e Vantagem seletiva para os heterozigotos (mais aceita em razo de determinados fatores favorveis em termos de reproduo e sobrevivncia contra os mecanismos seletivos, atuais ou passados). No Brasil, detectam-se considerveis nveis de miscigenao africana e amerndia, e, portanto, a mutao F508 muito menos comum do que na Europa. No Rio de Janeiro, a mutao F508 representa apenas 31% de todas as mutaes identicadas, seguida em freqncia pelas mutaes G542X (2,3%) e G551D (1,1%). No Brasil, as mutaes mais comumente estudadas, a G542X, G551D, R553X e N1303K, representam apenas 9% do nmero total de alelos FC brasileiros, havendo enorme heterogeneidade em nosso pas. A freqncia varia no Estado de Minas Gerais onde 53%, 52% em So Paulo, 49% no Rio Grande do Sul, 44% no Paran e 27% em Santa Catarina. Essas variaes nas freqncias de mutaes da brose cstica esto relacionadas com o processo distinto de formao populacional brasileiro17, 18, 19, 20, 21, 22 . As mutaes do gene da brose cstica identicadas nos estudos realizados no Brasil so as descritas abaixo23: - PHE508DEL: A deleo de trs pares de base do cdon de fenilalanina do xon 10 caracteriza a mutao F50814, e a sua distri-

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buio geogrca acompanha a migrao dos primeiros agricultores na Europa, que partiam do Centro-Leste para o Norte-Oeste da Europa. Atualmente, existem dados de freqncia de F508 em vrias regies do mundo e se observa que ela varia muito conforme a origem tnica da populao da regio estudada. Conforme observado no Brasil. R1162X: A mudana de nucleotdeo na posio 3616 no xon 19 com mudana de cdon Arg para cdon de Parada na posio 1162. Esta mutao pode ser detectada com anlise de enzimas de restrio. G542X: A mudana de uma base nucleotdica de G para T na posio 1756 no xon 11, que responsvel por um cdon de parada na posio 542. Esta mutao est associada com insucincia pancretica. N1303K: A mudana de nucleotdeo de C para G na posio 4041 no xon 21, que responsvel pela mudana de Asn para Lis na posio 1303. G551D: A mudana de nucleotdeo de G para A na posio 1784 no xon 11, que responsvel pela mudana de Gli para Asp na posio 551. Esta mutao est envolvida em insucincia pancretica. R553X: A mudana de nucleotdeo de C para T na posio 1789 no xon 11, que responsvel pela mudana de Arg para Parada na posio 553. Esta mutao est envolvida em doena pulmonar leve. W1282X: Mudana de nucleotdeo de G para A na posio 3978 no xon 20, levando a substituio de Trp para o cdon de Parada. Esta mutao est envolvida com severa insucincia pancretica.

RELAO GENTIPO & FENTIPO O conceito de mutaes leves e mutaes moderadas surgiu como

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uma explicao da heterogeneidade da brose cstica. Entretanto, a sua grande variabilidade clnica e o grande nmero de mutaes identicadas tornou a caracterizao da relao gentipo fentipo muito difcil, com exceo da mutao F508. O que se observa a caracterizao das mutaes em cinco grupos: denominado grupo I at grupo V, que so baseados nos mecanismos moleculares decorrentes das mutaes do gene CFTR e na relao gentipo fentipo pancretico24. A relao gentipo fentipo pulmonar j mais complicada de ser estabelecida, porm vrios estudos continuam sendo realizados com esta nalidade25. Aproximadamente metade dos pacientes afetados por brose cstica so homozigotos para a mutao F508. Os indivduos homozigotos F508 apresentam a forma clssica da doena, ou seja, um aumento de eletrlitos no suor, insucincia pancretica e a obstruo crnica das vias areas. A comparao feita entre as caractersticas do quadro clnico dos pacientes homozigotos para F508, e as do quadro clnico dos pacientes de diferentes gentipos mostra as conseqncias fenotpicas destas outras mutaes. Os estudos tambm mostram uma variedade de sintomas diferentes em pacientes com brose cstica de uma mesma famlia; portanto, o gentipo, no caso do gene CFTR, no o nico responsvel pelo fentipo do afetado26. Nos casos de insucincia pancretica, porm, h excees a esta regra e se verica que o fentipo dos afetados de uma mesma famlia o mesmo em todos os indivduos analisados27. As anormalidades moleculares possuem efeitos variveis na protena CFTR e em suas funes28, o que resulta em diferentes fentipos. Os estudos realizados com a mutao A455E mostram uma associao deste gentipo com anormalidades pulmonares. Em lugares como na Holanda, a mutao A455E relativamente freqente, e foi observado que pacientes com brose cstica com gentipos F508/A455E26 possui nveis reduzidos de colonizao de Pseudomonas aeruginosa em relao a pacientes F508/F508. Esses resultados mostram que a mutao A455E causa uma forma da doena pulmonar menos severa

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que a mutao F508. Em relao funo pancretica, os estudos mostram que pacientes com uma ou duas mutaes de sentido trocado do tipo R117H, R334W, R347P, A455E ou P574H possuem uma funo pancretica excrina conservada, quando comparada s mutaes causadas por alterao por erro de edio, mutao sem sentido ou alterao de cdon de leitura, que levam insucincia pancretica. As mutaes associadas com a funo pancretica normal so consideradas moderadas, e as associadas com insucincia pancretica so consideradas mutaes severas. Da mesma forma, pacientes que possuem um alelo para insucincia pancretica e outro alelo para sucincia pancretica possuem um fentipo de sucincia pancretica. observado que existem pacientes homozigotos para F508 que apresentam insucincia pancretica e outros que apresentam um funcionamento normal. Este tipo de anlise bastante complexo, porque uma mutao pode modicar o efeito de uma segunda mutao herdada. H registros de pacientes com gentipo R553X/F508 com sucincia pancretica associada com envolvimento pulmonar tpico e baixo nvel de suor, indicando que a mutao R553X altera o fentipo da mutao F508. O polimorsmo do ntron 8 do gene CFTR modica a penetrao da mutao de sentido trocado R117H no xon 4. Esta mutao no foi associada somente com o fentipo de sucincia pancretica, mas tambm com a ausncia bilateral congnita dos vasos deferentes (CBAVD)29. J com relao aos carreadores da mutao R1162X, estudos mostram que a protena parcialmente funcional nessa mutao e o fentipo desse paciente causa doena pulmonar de leve a moderada intensidade. Talvez esse tipo de fentipo ocorra porque, quando a mutao est presente, a protena ainda contm domnios regulatrios, o primeiro nucleotdeo ligante e os dois domnios transmembrnicos. O fentipo 2183 AA G causa a doena de uma forma mais moderada quando comparado s outras mutaes.

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CORRELAO DAS MUTAES DO GENE CFTR COM O FUNCIONAMENTO DOS CANAIS DE CL Os mecanismos pelos quais as mutaes no gene CFTR causam brose cstica foram classicados em cinco grupos baseados no seu efeito funcional: (I) produo defeituosa da protena com nal prematuro da produo da protena CFTR. Estas mutaes causam pouca produo de enzima; (II) processamento defeituoso da protena; (III) regulao defeituosa da protena; (IV) transporte defeituoso da protena, e (V) quantidade reduzida da protena funcional CFTR. As classes de mutaes I, II e III esto associadas a severas alteraes, j as mutaes das classes IV e V possuem o gene CFTR sucientemente funcional e resultam fentipos leves. ACONSELHAMENTO GENTICO Nas doenas autossmicas recessivas, quando os pais so portadores, ou seja, cada um dos genitores tem gene para a brose cstica (FC), em cada gestao o risco de nascer um lho com a doena de 25%, e a probabilidade de nascer um lho saudvel, contudo tambm portador, de 50%30. Portanto, fundamental proceder ao aconselhamento gentico informando assim aos pais os riscos de recorrncia da FC para futuras gestaes. A Figura 4 ilustra, de uma forma esquemtica, desde a deteco do fentipo da CFTR at a preveno e deteco molecular das mutaes gnicas. O diagnstico clnico feito iniciando a partir do fentipo do paciente at o reconhecimento gentico e molecular da doena.

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Figura 4 - Procedimento para aconselhamento gentico e diagnstico molecular da FC.

Os avanos recentes permitiram conhecimento das bases etiolgicas, acompanhados pelos estudos de gentica molecular, permitindo, assim, a melhor compreenso da incidncia e da etiopatogenia da doena e suas variaes regionais. DIAGNSTICO MOLECULAR O sculo passado foi marcado pelas grandes descobertas nas Cincias Biolgicas, particularmente na rea de Biologia Molecular. A Biologia Molecular uma disciplina que procura o entendimento completo das molculas da clula e a expresso gnica nessas clulas. As descobertas cientcas na rea biolgica ao longo dos anos, at o ano de 1953, em que James Watson e Francis Crick propuseram a estrutura de dupla-hlice do DNA e sua replicao, contriburam para o entendimento da estrutura e funcionamento dos genes humanos. Nestes ltimos

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50 anos muito foi feito na rea biolgica e o diagnstico molecular tornou-se uma realidade. Atualmente, muitos dos genes causadores de doenas genticas foram identicados, e as ferramentas de gentica molecular podem ser utilizadas para determinar a sua funo e corrigir erros identicados nesses genes. O diagnstico gentico est evoluindo junto com as novas tcnicas desenvolvidas, e no caso da brose cstica, a tecnologia do DNA recombinante permitiu a descoberta do gene e a identicao das mutaes mais freqentes do gene CFTR. Atualmente, por intermdio de tcnicas como hibridizao de cidos nuclicos, PCR (reao da cadeia de polimerase) e mesmo os microarranjos de DNA e/ou a tcnica de lab-chip, podemos aprimorar este diagnstico cada vez mais para a identicao de mutaes j descritas e mesmo identicar novas mutaes. TERAPIA GNICA A brose cstica um candidato ideal para a terapia gnica, pois: (1) uma doena monognica; (2) uma doena gentica recessiva, e os heterozigotos so fenotipicamente normais (sugerindo que os efeitos da dosagem gnica no so crticos); (3) a patologia central o pulmo, acessvel ao tratamento; (4) trata-se de uma doena progressiva com o fentipo virtualmente normal ao nascer, oferecendo uma janela teraputica. Levando em conta todos os fatores acima descritos, a brose cstica tornou-se objeto de estudo para o desenvolvimento de terapia gnica ao longo dos ltimos anos; porm os estudos realizados ainda expressam uma quantidade muito pequena do gene e, portanto, oferecem poucos benefcios teraputicos. O desenvolvimento de novos vetores dever aprimorar esta tcnica para ser testada em pacientes de brose cstica.

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Cap. IV: De Luca; Menezes; Ocampos, GENTICA E DIAGNSTICO MOLECULAR

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Transmembrane Regulator in Human Respiratory Epithelia. Mol Bio Cell. 2005;16:2154-2167. 13. Lima CP.Gentica humana. 3 ed.So Paulo: Editora Harbra; 1996. 14. Bobadilla JL, Macek JrM, Fine JP, Farrell PM. Cystic Fibrosis: a world wide analysis for CFTR mutations correlation with incidence data and application to screening. Hum Mutat. 2002;19:575-606. 15.Martins CS, Ribeiro F, Costa FF. Frequency of the cystic brosis delta F508 mutation in a population from the State of So Paulo. Brazil. Braz J Med Biol Res. 1993; 26:1037- 40. 16.Raskin S, PhillipsIII JA, Krishnamani MRS, Vnencak-Jones C; Parker RA, Rozov T et al. DNA analysis of cystic brosis in Brazil by direct PCR amplication from Guthrie cards. Am J Hum Genet. 1993;46:665-669. 17.Parizotto EA, Bertuzzo CS, Ribeiro AF. Molecular characterization of cystic brosis patients in the state of So Paulo. J Med Genet. 1997;34:877-81. 18.Cabello GM, Moreira AF, Horovitz D, Correia P, Santa Rosa A, Llerena Jr, et al. Cystic brosis: low frequency of DF 508 mutation in 2 population samples from Rio de Janeiro, Brazil. Hum Biol.1999;71:189-96. 19.Cabello GMK, Cabello PH, Roig SRS, Fonseca A, Carvalho ECD, Fernandes O.Rastreamento da brose cstica usando-se a anlise combinada do teste de IRT neonatal e o estudo molecular da mutao deltaF508. J Bras Pat. 2003;39:15-20. 20.Bernardino AL, Ferri A, Passos - Bueno MR, Kim CE, Nakaie CM, Gomes CE, et al. Molecular analysis in Brazilian cystic brosis patients reveals ve novel mutations. Genet Test. 2000;4:69 -74. 21.Streit C, Burlamaque Neto AC, De Abreu e Silva F, Giugliani R, Saraiva Pereira ML. CFTR gene: molecular analysis in patients from the South Brazil. Mol Genet Metabol. 2003;78:259-64. 22.Arajo FG, Novaes FC, dos santos NPC, Martins VC, Souza SM, dos Santos AKC. Braz. J. Of Med. Biol. Res. 2005;38:11-15. 23.Alvarez AE, Ribeiro AF, Hessel G, Bertuzzo CS, Ribeiro JD. Jornal de Pediatria.2004; 80: 5. 24.Zielenski J. Genotype and phenotype in cystic brosis. Respiration.2006;67:

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117-33. 25.Corey M, Durie P, Moore D, Forstner G, and Levison H. Familial concordance of pancreatic function in cystic brosis. J Pediatr.1989;115: 274 -7. 26.Welsh MJ and Smith AE. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic brosis. Cell. 1993;73:1251- 4. 27.De Braekeleer M, Allard C, Leblanc JP, Simard F and Aubin G. Genotypephenotype correlation in cystic brosis patients compound heterozygous for the A455E mutation. Hum. Genet.1997;101:208-11. 28. Kristidis P, Bozon D, Corey M, Markiewicz D, Rommens J, Tsui LC et al. Genetic determination of exocrine pancreatic function in cystic brosis. Am J Hum Genet. 1992;50:1178 - 84. 29.Rigot JM, Latte JJ, Dumur V, Gervais R, Mnouvrier S, Biserte J et al. Cystic brosis and congenital absence of the vas deferens [letter]. N Engl. J Med. 1991;325:64-5. 30. Carakushansky G. Doenas genticas em pediatria. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2001. 31.Alton EW, Guedds DM. Gene Therapy for Cystic brosis:A clinical prospective. Gene Ther. 1995;2:88-95.

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Captulo V

Triagem neonatal
Fernando Menegazzo Rosa Igara Edite Noceti e Vieira La Ruhland Norberto Ludwig Neto Roslia Vernica Cunha Sandra de Moura Ghisi Rubi

RESUMO A Triagem Neonatal para Fibrose Cstica, embora ainda existam opinies contrrias, est tornando-se uma importante ferramenta para diagnstico da doena nos pases e regies implantadas. A reduo da mortalidade, a melhora do estado nutricional, a informao dos riscos de uma futura gravidez e a criao de uma oportunidade para uma precoce interveno na doena pulmonar, antes de danos irreversveis, so os principais argumentos a favor da Triagem Neonatal para FC. No Brasil, onde temos uma mdia de diagnsticos mais tardios comparados a pases desenvolvidos, somam-se os benefcios, um diagnstico precoce e tambm um melhor entendimento da doena do ponto de vista clnico e gentico. Deve-se considerar, entretanto, que, para a implantao de um Centro de TNN-FC, vrios pr-requisitos so necessrios, como uma completa cobertura de outras doenas diagnosticadas pela TNN, como hipotireoidismo e fenilcetonria, um adequado oramento nanceiro que suporte todo o programa, e uma estrutura hospitalar, ambulatorial e laboratorial com mdicos e equipes multiprossionais sintonizadas com a doena.

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INTRODUO O termo triagem, que se origina do vocbulo francs triage, signica seleo, separao de um grupo, ou mesmo, escolha entre nmeros elementos, e dene, em Sade Pblica, a ao primria dos programas de Triagem, ou seja, a deteco por meio de testes aplicados numa populao de um grupo de indivduos com probabilidade elevada de apresentarem determinadas patologias. Ao aplicarmos a denio Triagem Neonatal, estamos realizando esta metodologia de rastreamento especicamente na populao com idade de 0 a 30 dias de vida. Na triagem Neonatal, alm das doenas metablicas, podem ser includos outros tipos de patologias, como as hematolgicas, infecciosas, genticas, etc.1. A Triagem Neonatal uma ao preventiva, permitindo, desta forma, por meio da triagem e diagnstico, a instituio do tratamento precoce especico e a diminuio ou eliminao das seqelas associadas cada doena1. considerada tambm socialmente justa, pois fornece a mesma condio de diagnstico para toda populao de recm-nascidos2. A Organizao Mundial de Sade (OMS) ressalta a importncia dos Programas de Triagem Neonatal. Esses programas devem obedecer a alguns critrios de que a doena deve ser grave e de alta prevalncia, sem clnica ao nascimento e que melhore o prognstico com tratamento precoce. Esses programas devem ter uma ampla cobertura populacional, uma baixa percentagem de falsos-positivos e falsos-negativos. Portanto, os testes laboratoriais utilizados na triagem devem ter especicidade e sensibilidade altas. Os Programas Triagem Neonatal devem tambm disponibilizar o tratamento e assegurar o seguimento dos afetados1. A Fibrose Cstica uma doena encontrada em todas as etnias, de tratamento durante toda a vida, com uma incidncia de 1 em 2.000 em norte-europeus, 1 em 9.000 em hispnicos, 1 em 17.000 em afroamericanos. No Brasil, em algumas regies, encontram-se freqncias to altas como 1 em 2.500 nascidos vivos1.

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Um bom teste de triagem pode identicar cerca de 90 a 95% dos casos de brose cstica. Um grande problema o teste falso-negativo que pode causar atraso importante no diagnstico se a rede bsica tomlo como denitivo e menosprezar os sinais clnicos da doena. Apesar de um resultado negativo, uma avaliao diagnstica, incluindo o teste do suor e/ou anlise do DNA, deve ser feita em toda criana que apresentar manifestaes clnicas de brose cstica, leo meconial e aqueles cujos pais so portadores de mutaes para brose cstica3. HISTRICO A histria da brose cstica remonta ao sculo XVII, com a descrio das primeiras observaes clnicas da enfermidade. Inclusive, na Europa, o anedotrio folclrico consagra a referncia de que as parteiras beijariam na fronte dos recm-nascidos e, se o suor fosse anormalmente salgado, esses recm-nascidos estariam fadados morte por congesto pulmonar crnica e suas conseqncias (doena do beijo salgado)4. Na dcada de 70, a Associao de Pais e Amigos dos Excepcionais de So Paulo (APAE-SP), numa iniciativa pioneira na Amrica Latina, implantou a verso mais simples do Teste do Pezinho com o diagnstico precoce da Fenilcetonria e Hipotireodismo Congnito1. Em 1979, Crossley et al (1) observaram nvel aumentado de tripsinognio (IRT) em recm-nascidos com brose cstica. Acredita-se que o aumento da tripsina srica seja secundrio ao reuxo de secreo pancretica, provocado pela obstruo dos ductos no pncreas. O teste pode ser realizado com amostra de sangue colhido em papel de ltro, na mesma amostra realizada para o teste do pezinho para fenilcetonria, hipotireodismo congnito e anemia falciforme 6, 7, 16. O Teste do Pezinho, nome popular para a Triagem Neonatal, foi incorporado ao Sistema nico de Sade (SUS) no ano de 1992, atravs da Portaria GM/MS n 22, de 15 de janeiro de 1992, que determinava a obrigatoriedade do teste em todos os recm-nascidos vivos e inclua a avaliao para Fenilcetonria e Hipotireoidismo Congnito. Esses

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procedimentos foram includos na tabela SIA/SUS, podendo ser cobrados por todos os laboratrios credenciados que realizassem o Teste do Pezinho. Em 2001, o Ministrio da Sade, pela Portaria GM/MS n 822, de 6 de junho de 2001, criou o Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN), ampliando pelo Sistema nico de Sade (SUS) o diagnstico precoce para brose cstica, anemia falciforme e outras hemoglobinopatias, alm dos j disponibilizados. Este programa segue alguns princpios e diretrizes1: 1 - Todo recm-nascido tem direito ao acesso realizao de testes de Triagem Neonatal, em conformidade com o disposto nesta Portaria. Os testes devero ser realizados at o 30 dia de vida (preferencialmente entre o 2 e o 7 dia de vida), com coleta do material efetuada de acordo com os critrios tcnicos estabelecidos no Manual de Normas Tcnicas e Rotinas Operacionais do Programa Nacional de Triagem Neonatal, elaborado e publicado pela Secretaria de Assistncia Sade/SAS/MS26. 2 - O Programa Nacional de Triagem Neonatal dever ser organizado de maneira a garantir plenamente o acesso aos recm-nascidos no s realizao dos exames preconizados e conrmao diagnstica, mas tambm ao acompanhamento e tratamento das doenas detectadas. Devem ser estruturados os uxos de referncia e contra-referncia, os postos de coleta adequados e os respectivos Servios de Referncia em Triagem Neonatal/Acompanhamento e Tratamento de Doenas Congnitas de acordo com a Fase de Implantao do Programa, em conformidade com o estabelecido no Anexo III da Portaria26. 3 - Todo recm-nascido suspeito de ser portador de uma das patologias triadas dever ser reconvocado para a realizao dos exames complementares conrmatrios, de acordo com o estabelecido no Manual de Normas Tcnicas e Rotinas Operacionais do Programa Nacional de Triagem Neonatal 26. 4 - Todo recm-nascido vivo identicado e conrmado como

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portador de uma das patologias triadas tem direito ao acompanhamento, orientao e ao tratamento adequado, conforme descrito no Manual de Normas Tcnicas e Rotinas Operacionais do Programa Nacional de Triagem Neonatal e nos respectivos Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas 26. 5 - As autoridades sanitrias nos nveis Federal, Estadual e Municipal, de acordo com as respectivas competncias e atribuies estabelecidas no Artigo 5 desta Portaria, sero responsveis pela adoo das medidas pertinentes e adequadas garantia dos direitos enunciados nas alneas acima26. Santa Catarina foi o primeiro Estado brasileiro a disponibilizar na rede pblica a Triagem Neonatal para brose cstica no ano de 2000, por determinao de Termo de Compromisso rmado entre a Promotoria da Infncia e Juventude e a Secretaria de Estado da Sade. Seu credenciamento no SUS ocorreu em 2002, com a habilitao do estado na fase III do PNTN que contempla o diagnstico precoce para brose cstica com a dosagem do IRT acoplado pesquisa de uma mutao gentica (deltaF508). No ano anterior, Santa Catarina j havia sido habilitada na fase II do PNTN. COLETA A Triagem Neonatal feita a partir de gotas de sangue colhidas do calcanhar do recm-nascido. Por ser uma parte do corpo rica em vasos sangneos, o material pode ser colhido por meio de uma nica puno rpida no pezinho, nas laterais inferiores do calcanhar, em papel-ltro SS903, recomendado pelo National Committee of Clinical Laboratory Standards (NCCLS), com reas demarcadas em crculos. As amostra de sangue s podero ser coletadas em papel-ltro fornecido pelo laboratrio que ir proceder realizao de anlises, uma vez que o laboratrio controla cada lote de remessa de papel do fabricante1.

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O papel-ltro utilizado na triagem delicado e requer cuidados especiais no manuseio e armazenagem. Calor e umidade excessivos so as condies do ambiente que precisam ser evitadas, pois podem ser absorvidas pelo papel-ltro sem que se perceba1. Em situaes excepcionais o sangue poder ser coletado por puno venosa sem anticoagulante ou ainda por puno no lbulo auricular ou ponta dos dedos. A sala de coleta deve ser um local aconchegante e tranqilo, adequado nalidade. O uso de ar refrigerado no recomendado, pois o resfriamento dos ps do beb ir dicultar a obteno de sangue1. Antes de iniciar a coleta, o prossional dever se assegurar de que todo o material necessrio, citado abaixo, esteja disponvel na bancada de trabalho que deve estar convenientemente limpa: - luvas de procedimento (no necessrio o uso de luvas cirrgicas); - lancetas estreis descartveis com ponta de aproximadamente 2,0 mm; - recipiente com lcool a 70% para assepsia; - algodo e/ou gaze pequena esterilizada; - papel-ltro do PNTN. Na bancada dever estar disponvel uma pequena prateleira ou algum outro dispositivo que permita a distribuio dos papis-ltro j coletados, at a secagem total das amostras1. PROCEDIMENTO PARA COLETA Para que haja uma boa circulao de sangue nos ps da criana, suciente para a coleta, o calcanhar deve sempre estar abaixo do nvel do corao. A me, o pai ou o acompanhante da criana dever car de p, segurando a criana na posio de arroto1. O prossional que vai executar a coleta deve estar sentado, ao

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lado da bancada, de frente para o adulto que est segurando a criana. Realizar a assepsia do calcanhar com algodo ou gaze levemente umedecida com lcool 70%. Massagear bem o local, ativando a circulao. Certicar-se de que o calcanhar esteja avermelhado. Aguardar a secagem completa do lcool. Nunca realizar a puno enquanto existir lcool, porque sua mistura com o sangue leva diluio da amostra e rompimento dos glbulos sangneos (hemlise). No utilizar lcool iodado ou anti-sptico colorido, porque eles interferem nos resultados de algumas das anlises. A escolha do local adequado da puno muito importante (Figura 1). Um procedimento seguro evita complicaes. A puno deve ser executada numa das laterais da regio plantar do calcanhar, locais com pouca possibilidade de se atingir o osso acidentalmente1.

Figura 1 - Local ideal para a coleta

Evitar o uso de agulhas, pois elas podem atingir estruturas mais profundas do p, como ossos ou vasos de maior calibre, alm de provocarem um sangramento abundante que diculta a absoro pelo papel, sendo este outro motivo muito freqente de devoluo de amostras por

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coleta inadequada. Segurar o p e o tornozelo da criana, envolvendo com o dedo indicador e o polegar todo o calcanhar, de forma a imobilizar, mas no prender a circulao1 (Figura 2).

Figura 2 - Assepsia

Feita a puno, desprezada a primeira gota de sangue para evitar contaminao com outros uidos teciduais que podem interferir nos resultados (Figura 3).

Figura 3 - Puno

Encoste o verso do papel-ltro na nova gota que se forma na regio demarcada para a coleta (crculos) e faa movimentos circulares com o papel, at o preenchimento de todo o crculo. Deixe o sangue uir

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naturalmente e de maneira homognea no papel, evitando concentrao de sangue. No permita que ele coagule nem no papel nem no pezinho. S desencoste o papel do pezinho quando todo o circulo estiver preenchido. No toque com os dedos a superfcie do papel na regio dos crculos. Qualquer presso poder comprimir o papel, absorver menor quantidade de sangue e alterar os resultados dos testes. Encoste o outro crculo do papel novamente no local do sangramento. Repita o movimento circular at o preenchimento total do novo crculo (Figura 4). Repetir a mesma operao at que todos os crculos estejam totalmente preenchidos1.

Figura 4 - Carto de coleta corretamente preenchido

A coleta pode ser realizada pelos postos de sade municipais, APAEs, maternidades, hospitais etc., e encaminhados ao Laboratrio de Referncia em Triagem Neonatal do respectivo servio de referncia. DIAGNSTICO LABORATORIAL PARA A FIBROSE CSTICA NA TRIAGEM NEONATAL METODOLOGIA A metodologia usada para a triagem neonatal da brose cstica se

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baseia na dosagem do tripsinognio imunorreativo (IRT). A dosagem do IRT um indicador indireto da doena, pois avalia a integridade da funo pancretica. Se esta estiver normal por ocasio do nascimento, o teste poder ser negativo. O IRT um precursor da enzima pancretica, cuja concentrao costuma estar persistentemente elevada no sangue dos recm-nascidos com brose cstica, mesmo nos casos onde ainda h sucincia pancretica. Este aumento ocorre porque a brose pancretica que a maioria destes pacientes apresenta j ocorre no perodo intra-tero, levando a um reuxo das enzimas pancreticas para a circulao, com aumento dos nveis do IRT2. A sensibilidade desse teste se situa ao redor de 95%, porm sua especicidade baixa, variando de 32 a 74%, dependendo dos nveis de corte estipulados pelos laboratrios para o IRT. A presena de leo meconial, sinal de alerta para o diagnstico de brose cstica, pode estar relacionada a testes falsos-negativos, pois com a desobstruo intestinal ocorre rpida queda dos nveis da enzima no sangue2. Observar se o nvel de corte para o IRT foi estabelecido em soro ou sangue total para evitar erro na interpretao. PRINCPIOS DE ENSAIOS PARA DOSAGEM DE IRT A dosagem de IRT neonatal realizada de acordo com o protocolo descrito no kit Dela (Wallac-EG & G Co.), com metodologia imunouorimtrica por tempo resolvido. So utilizados picotes de 3 mm de mancha de sangue xada em papel-ltro. Os picotes so colocados em microplacas, aos quais adicionado o tampo de teste e incubados. Aps o perodo de incubao, acrescentada uma soluo intensicadora27. O teste Dela de IRT neonatal um ensaio de dois stios imunouorimtricos de fase slida. A reao se baseia na tcnica de sanduche direto, na qual dois anticorpos monoclonais so dirigidos contra dois determinantes antignicos separados na molcula de IRT. As amostras de sangue contendo IRT reagem simultaneamente com anticorpos

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monoclonais imobilizados em fase slida (dirigidos contra um stio antignico especco na molcula de IRT) e anticorpos monoclonais marcados com eurpio contidos no tampo de testes (dirigidos contra outro stio especco diferente). A soluo intensicadora (enhancement solution) dissocia os ons eurpio dos anticorpos marcados em soluo e formam quelatos altamente uorescentes. A uorescncia diretamente proporcional concentrao de IRT na amostra27 (Figura 5).

Figura 5 - Princpio do ensaio IRT

INTERPRETAO DE RESULTADOS IRT/FIBROSE CSTICA A interpretao de resultado do IRT (imunotripsina reativa) para brose cstica na Triagem Neonatal estabelecida como referncia valores abaixo de 70 ng/ml em sangue total, em at 30 dias de vida. Aps este perodo, o IRT tende a baixar sua concentrao e normalizar sua referncia no sangue, no valendo mais como base para triagem, mesmo que a criana seja portadora de brose cstica. Se o resultado da dosagem de IRT positivo, dever ser realizada nova dosagem em papel-ltro aps duas semanas (dcimo quinto dia de vida) e at no mximo o trigsimo dia. E se ainda se mostrar elevada,

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um teste de eletrlitos no suor ou anlise de DNA deve ser realizado para tentativa de conrmao diagnstica1. SOBRE O TESTE DO SUOR So encaminhados para o teste do suor todo o neonato com duas amostras positivas coletadas dentro do perodo estabelecido; tambm todos aqueles neonatos cuja primeira amostra positiva e no foi realizada a segunda amostra no prazo determinado. Mesmo diante de um IRT normal, o que no descarta completamente o diagnstico de brose cstica, se uma criana apresentar sintomas sugestivos da doena baixo ganho pndero-estatural ou desnutrio, desidratao hiponatrmica, esteatorria, tosse crnica, pneumonia e/ou bronquite recorrente, suor salgado, polipose nasal, etc. ela deve ser submetida ao teste do suor. Independentemente do valor do IRT, pacientes que tiveram leo meconial e que tenham irmos com brose cstica devem se submeter ao teste do suor tambm2. DIRETRIZES PARA IMPLANTAO DE PROGRAMAS DE TRIAGEM NEONATAL PARA FIBROSE CSTICA Desde o momento em que o CDC (Center for Disease Control and Prevention) armou que justicvel a adio de testes de triagem neonatal para brose cstica aos programas de triagem j existente, tem sido grande o interesse dos estados brasileiros em implantar estes testes. O propsito destes testes fazer o diagnstico precoce, pois este traz inmeras vantagens para o tratamento da doena e inclusive evita a morte de alguns pacientes cujo diagnstico tardio. Para a implantao adequada de um programa desta natureza, necessria a formao de um grupo de trabalho que deve incluir basicamente: 1. Direo estadual do programa de testes de triagem neonatal, e 2. Direo dos centros de tratamento de FC.

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Alguns estados podem optar por um grupo de trabalho mais abrangente que incluiria pessoal de suporte, como enfermagem especializada, geneticistas, diretores de laboratrios que realizam o teste de suor e, inclusive, pais de portadores de FC. Este grupo de trabalho deve discutir inicialmente, e decidir o algoritmo ideal para a triagem, bem como o seguimento dos pacientes triados e estabelecer as parcelas de responsabilidade dos envolvidos. O grupo deve trabalhar de forma harmoniosa e estar familiarizado com detalhes do programa de triagem para FC. Deve discutir, tambm, a resoluo de assuntos polmicos, tais como custo, cheas e autoria de artigos e publicaes geradas com dados obtidos no programa. Uma das primeiras tarefas que o grupo deve realizar escolher o espectro da doena que o programa quer identicar. Uns podem optar por diagnosticar todas as crianas com brose cstica, mesmo os casos leves. Esta opo vai aumentar o nmero de casos de crianas que no vo apresentar sintomas de FC ou apenas sintomas leves em fase tardia. Outros podem optar por diagnosticar apenas os casos mais graves, dependendo dos recursos disponveis. Ao nal, o grupo deve estar seguro de que as diretrizes e os recursos devem estar disponveis antes da implementao do programa3. DETALHAMENTO DO PROGRAMA Um programa bem-sucedido requer trs itens bsicos: 1. Educao pr-teste; 2. Escolha do algoritmo ideal; 3. Noticao e encaminhamento dos casos detectados. 1. Educao pr-teste Para alertar os pais sobre a existncia do teste de triagem para brose cstica e instruir a rede bsica. Como?

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A) Divulgar aos pais a disponibilidade do teste para FC. De modo geral, coordenada pelo prprio programa estadual de triagem neonatal, na forma de anncios pblicos e material educativo distribudo aos servios de pr-natal e enfermarias das maternidades3. B) Noticar a rede bsica de cuidados primrios e provedores (planos de sade) da existncia do teste especco para FC e suas conseqncias. Tambm coordenada pelo programa de triagem neonatal. A educao da rede bsica muito importante no sentido de diminuir as dvidas sobre as possibilidades do teste de triagem3. C) Apresentao padronizada deve ser desenvolvida pelo grupo de trabalho para assegurar que estas informaes so conveis e representativas do protocolo desenvolvido pelo grupo. importante que, no caso de um resultado positivo, a rede bsica tenha acesso a estas informaes e o suporte necessrio do sistema de triagem neonatal3. 2. Escolha do algoritmo ideal Todos os algoritmos usam a imunotripsina reativa (IRT) como teste inicial. Nveis elevados da IRT indicam a necessidade de uma nova coleta e um segundo teste. Este segundo teste pode ser a dosagem da IRT novamente ou testes de DNA. Dentro dessas duas possibilidades, uma variedade de modicaes pode ser usada, dependendo do espectro da doena que se quer diagnosticar. Basicamente temos, ento, dois tipos de algoritmos: A) Algoritmo IRT/IRT Em alguns locais o sistema de triagem neonatal coleta sempre duas amostras; a primeira, em torno do segundo dia, e a segunda, em torno do dcimo quinto dia. Nesta situao dar-se- IRT nas duas amos-

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tras. Com isso, evita-se a necessidade posterior de investigar um grande nmero de crianas. Se o programa coleta apenas uma amostra, o uso desse algoritmo (IRT/IRT) requer uma segunda amostra e o conhecimento por parte dos pais que o primeiro teste foi positivo. Tendo em vista que os valores da IRT diminuem aps a primeira semana de vida, o tempo da segunda coleta precisa ser levado em conta para se determinar o correto valor da mesma3. B) Algoritmo IRT/DNA Nessa situao dosa-se a IRT, e se os valores estiveram elevados, feita a anlise do DNA. A anlise do DNA, tambm, pode sofrer variaes. Pode-se avaliar apenas a mutao mais comum da CFTR , a Delta_F 508; ou a Delta-F 508 e mltiplas mutaes associadas doena severa; ou um painel de mltiplas mutaes que inclui, tambm, aquelas associadas a doenas leves. A deciso de se usar uma ou outra modalidade deve levar em considerao vrios aspectos, tais como loscos, cientcos, clnicos e prticos. Por exemplo: em Massachussetts, o uso de um painel de 16 a 27 mutaes, em vez da avaliao apenas da mutao mais comum, aumentou em 50% a deteco de crianas afetadas e reduziu quatro vezes os falsos-negativos. Em contrapartida, aumentaram em 43% os falsos-positivos. Em comunidades onde se tem um banco de dados com as mutaes mais freqentes, pode-se usar um painel mais especco3. 3. Noticao e encaminhamento dos casos detectados A criana com teste de triagem positivo para FC deve ser noticada e encaminhada para avaliao diagnstica. Essa responsabilidade , geralmente, exercida pelo programa estadual de triagem neonatal, que encaminha a criana rede bsica ou ao seu plano/seguro de sade (nos EUA). Existem locais, no entanto, onde o centro de tratamento de FC ou o berrio do hospital assume essa funo. Como se trata de um

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processo dispendioso e trabalhoso, essa responsabilidade e disponibilidade de recursos devem estar asseguradas antes da implementao do teste de triagem para brose cstica3. ASPECTOS CLNICOS A realizao da triagem neonatal da populao em geral ainda controversa porque envolvem complexas questes sociais, culturais, poltica de sade, ticas e emocionais. pertinente a preocupao em relao s conseqncias dos resultados falsos-negativos por um tratamento tardio ou at levar a bito, por desconhecimento da doena; e dos falsos-positivos como causa de ansiedade dos pais, capazes de confundi-los a respeito do risco dos lhos em desenvolverem a brose cstica aps a triagem falso-positiva e, inclusive, desencoraj-los sobre futuras gestaes4, 5. Tambm h a desvantagem de que a concentrao de tripsinognio comea a declinar em poucas semanas aps o nascimento, tornando-se o mtodo de diagnstico restrito ao primeiro ms de vida28. A dosagem do IRT um indicador indireto da doena, pois avalia a integridade da funo pancretica. Se esta estiver normal por ocasio do nascimento, o teste poder ser negativo. Os resultados falsos-negativos e falsos-positivos esto relacionados principalmente a condies clnicas no perodo neonatal, tais como insucincia respiratria, hipoglicemias e doenas genticas6. Quando o teste for positivo com valores acima do padro adotado, geralmente 70ng/ml, dever ser repetido em at 30 dias. Caso persista positivo, o paciente dever ser submetido ao teste do suor para conrmar ou afastar a FC8. Em 1989, com a descoberta do gene da brose cstica, a tecnologia do DNA foi incorporada no diagnstico da FC e, na TNN (Triagem Neonatal), foi simplicar os procedimentos com a coleta de apenas uma amostra de sangue para a realizao de IRT/DNA. IRT/IRT e IRT/DNA tm sensibilidades similares, sendo que o mtodo que usa DNA ganha

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em praticidade e tempo, mas tem como desvantagem a deteco de indivduos heterozigotos que no tm FC, resultando no aumento do nmero de candidatos a realizarem o teste do suor e aconselhamento gentico9. Entre os argumentos contrrios TNN, est o envolvimento de complexas questes mdicas, sociais, culturais, polticas de sade, ticas e emocionais. O risco de colonizao precoce por S. aureus e P. aeruginosa, principalmente nos hospitais com grande nmero de doentes, pelo contgio paciente-paciente ou paciente-equipe de sade, um dos problemas da exposio dos recm-diagnosticados pela TNN. Esses pacientes necessitam de abordagem e cuidados dos centros de controle de infeco do hospital12, 13. O excessivo uso de antibiticos pode contribuir para o desenvolvimento de resistncia bacteriana. Quando utilizada a tcnica IRT/DNA, ocorre a identicao de portadores heterozigotos, gerando desgaste emocional nos familiares envolvidos14. Angstia dos pais tambm ocorre quando as dosagens de IRT so anormais, mas o diagnstico no conrmado pelo teste do suor negativo, quando os valores de cloretos so limtrofes ou quando se detectam heterozigotos15, 16. O acompanhamento mdico e a realizao de exames so necessrios, por vezes, por um longo perodo, at conrmar ou afastar a doena. O diagnstico precoce de casos de apresentao branda da doena, que teria uma boa evoluo no decorrer da vida, tambm gera transtornos desnecessrios para as famlias17. Outro ponto que gera polmica diz respeito aos custos elevados para o diagnstico de um caso positivo de brose cstica pela TNN18. Alm disso, as leses pancretica e pulmonar no podem ser curadas; no momento, no existem tratamentos ecazes que mudem a natureza das agresses tpicas da doena. No Canad e em grande parte dos EUA, onde no realizada a TNN, a idade mdia do diagnstico na rotina dos servios de sade se d aos seis meses de vida, e entre esses

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lactentes, 50% deles tm o diagnstico rmado nas primeiras semanas ou meses de vida19. Alguns estudos argumentam que ainda h uma limitada evidncia dos benefcios da TNN. Por isso, seria difcil convencer as autoridades e o pessoal da sade, dos reais e elevados custos e dos ainda reconhecidos, mas limitados, benefcios do programa, especialmente num pas como o Brasil. Sugere-se, ento, redirecionar os recursos e esforos para reorganizar a assistncia pblica nesse particular aqui includos capacitao e treinamento de mdicos para o reconhecimento precoce dos sintomas da doena e a ampliao macia da oferta do teste do suor. Ademais, como a taxa de falsos-negativos pode atingir at 10% das crianas triadas, fundamental que os pediatras solicitem a dosagem de cloretos em todo caso suspeito7. Entre os argumentos favorveis TNN, encontram-se a melhoria do estado nutricional e a correo precoce do dcit de vitaminas. Pacientes diagnosticados pela TNN tm melhor ganho ponde-estatural que o grupo no-triado. Foi observada tambm a relao entre decincia de vitamina E e dcit cognitivo, em uma avaliao de crianas submetidas TNN comparadas com o grupo-controle20, 21. O monitoramento e o diagnstico de colonizao pelas bactrias envolvidas na FC possibilitam a erradicao precoce dessas bactrias patognicas. O diagnstico precoce da FC, particularmente em pacientes assintomticos por ocasio do diagnstico, associado com melhor funo pulmonar quando comparado com o grupo-controle22, 23. Esse achado no foi observado no estudo randomizado conduzido pelo grupo de Wisconsin (EUA). Entretanto, na radiograa de trax acompanhada durante 10 anos, foi observada menor proporo de anormalidade no grupo TNN. Observou-se tambm que pacientes com diagnstico tradicional tinham 28% de cultura para P. aeruginosa no 1 ano aps o diagnstico, contra apenas 12% nos pacientes com TNN 24. Finalmente, a TNN proporciona um aconselhamento gentico

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e reprodutivo e d a oportunidade de encaminhar os pacientes para centros de referncia de FC para cuidados especializados e estratgias de preveno. Pode tambm eliminar erros diagnsticos, condutas inadequadas e complicaes da doena, prevenindo algumas mortes e diminuindo o estresse psicolgico gerado pelo diagnstico tardio25. No Brasil, os estados de Minas Gerais, Paran e Santa Catarina esto capacitados na fase III do programa de TNN do Ministrio da Sade a realizar a TNN FC desde 2001-2003. Os resultados iniciais demonstram reduo da idade mdia do diagnstico e melhor condio dos pacientes. Existe uma grande variabilidade no seu espectro clnico, podendo manifestar-se precocemente e com muita gravidade ou com sintomas mais leves, que comumente postergam o diagnstico para a vida adulta. Atualmente, a sobrevida destes pacientes aumentou de forma signicativa (mediana de cerca de 35 anos), e virtude do diagnstico precoce e instituio imediata das intervenes teraputicas especcas2. A TNN ainda no uma unanimidade nos pases desenvolvidos, enquanto na Austrlia, Nova Zelndia e Frana atinge, virtualmente, 100% dos recm-nascidos. Estudos demonstram que, nos EUA, menos de 10% dos casos de FC tm diagnsticos por meio da TNN. H opinies favorveis e contrrias ao mtodo, e o assunto , na atualidade, amplamente discutido11. No Reino Unido a investigao de parentes com relao ao status de portador, o diagnstico pr-implantao, a avaliao pr-natal e a avaliao neonatal provavelmente caro disponveis sob solicitao. difcil prever o efeito desses procedimentos sobre o tamanho eventual da populao com FC. J foi observada uma reduo no nmero de recm-nascidos com FC em East Anglia, uma regio do pas que adota a avaliao neonatal h mais de vinte anos, talvez por causa de uma maior conscientizao geral sobre brose cstica. Em Leeds, onde a avaliao neonatal tem sido rotineira desde 1975, a incidncia de brose cstica caiu de um entre 2.220 recm-nascidos, entre 1975 e 1985, para 1 entre 4.307 recm-nascidos, entre 1996 e 200229.

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Captulo VI

Microbiologia
Cssia Maria Zoccoli Edney Rovere Silveira Elizabeth de Andrade Marques Sandra do Vale Pereira

RESUMO Apesar das expectativas decorrentes da descoberta do gene responsvel pela FC, no houve progresso quanto cura da doena e as infeces pulmonares crnicas continuam como a principal causa de bito nesses pacientes. Os pacientes mais jovens, primeiramente, podem ser infectados de forma intermitente com Staphylococcus aureus, Haemophilus inuenzae e ocasionalmente por Pseudomonas aeruginosa. Quando os pacientes atingem a adolescncia, as infeces por P. aeruginosa evoluem para a cronicidade, caracterizada pelo aparecimento do fentipo mucide (MUC). Adicionalmente, outros microrganismos, principalmente do grupo dos BGN-NF, so encontrados nas secrees respiratrias, destacando-se: o Complexo Burkholderia cepacia (CBc), Stenotrophomonas maltophilia, Achomobacter xylosoxidans, Burkholderia gladioli, Pandoraea spp., Ralstonia spp. e Inquilinus limosus. Fungos e Micobactrias no tuberculosis tambm ocorrem. A correta caracterizao desses patgenos tem implicaes na escolha das melhores estratgias de tratamento e de controle da infeco, e, conseqentemente, impacta na sobrevida e qualidade de vida desses pacientes. Este um dos grandes desaos para os laboratrios de microbiologia clnica. As infeces polimicrobianas freqentes, a presena do mesmo patgeno com diferentes morfologias coloniais, alm de fentipos atpicos, como, por exemplo, a variante MUC de P. aeruginosa, que tende a mascarar in vitro o reconhecimento dos demais microrganismos, tornam imprescindvel a utilizao de meios de cultura seletivos para cada um dos patgenos

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em potencial. As constantes mudanas na taxonomia dos BGN-NF so um problema adicional para os laboratrios, e o exemplo mais marcante a espcie B. cepacia. Inicialmente reconhecida como uma nica espcie, atualmente so reconhecidas nove espcies: B. cepacia, B. multivorans, B. cenocepacia, B. stabilis, B. vietnamiensis, B. anthina e B. pyrrocinia, que coletivamente so designadas como: Complexo Burkholderia cepacia (CBc), que possuem caractersticas distintas em relao sua freqncia, transmissibilidade e virulncia. Devido similaridade fenotpica entre as espcies do CBc e outros BGN-NF, a maioria dos sistemas utilizados em laboratrios clnicos para identicao dos microrganismos no fornece uma identicao precisa e convel. No infreqente que no sejam identicados, ou mesmo que tenham identicao incorreta como CBc. Esses erros tm impacto mdico, social e psicolgico importante, uma vez que a segregao dos pacientes colonizados pelo CBc uma das medidas para evitar a sua disseminao entre os pacientes. Tambm em relao aos testes de sensibilidade aos antimicrobianos, existem particularidades para os microrganismos isolados nesses pacientes, levando necessidade da implementao de procedimentos diferenciados. Devido complexidade da microbiologia da FC, imperativo que os laboratrios de rotina que se propem a realizar os exames microbiolgicos desses pacientes tenham implementado rotinas especializadas, bem como prossionais capacitados e atualizados com aspectos taxonmicos, epidemiolgicos e diagnsticos, que contribuam para a caracterizao de todos os possveis patgenos pulmonares, bem como o conhecimento do signicado de cada um dos antigos e dos novos microrganismos nesse grupo de pacientes e, principalmente, que saibam do impacto do resultado incorreto na sobrevida dos pacientes. Neste captulo foram apresentados aspectos relacionados taxonomia, epidemiologia, signicado clnico, e as tcnicas laboratoriais mais usuais para o processamento dos espcimes respiratrios visando ao isolamento, identicao e aos testes de suscetibilidade aos antimicrobianos recomendados para os microrganismos relevantes na brose cstica.

INTRODUO A sobrevida dos pacientes com brose cstica (FC) tem aumentado nos ltimos anos, principalmente em virtude da melhora nos regimes nutricionais e da descoberta de novos antimicrobianos. As infeces pulmonares bacterianas agudas e crnicas ainda so os fatores prognsticos mais importantes, pois determinam a maior parte da morbidade e mortalidade nesses pacientes. O bito decorrente da falncia respira-

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tria conseqente s infeces pulmonares crnicas, principalmente de etiologia bacteriana, associada inamao das vias areas1. As infeces pulmonares crnicas se estabelecem muito precocemente na vida desses pacientes e, em geral, esto associadas a um nmero limitado de microrganismos. Os pacientes mais jovens, primeiramente, podem ser infectados de forma intermitente com Staphylococcus aureus, Haemophilus inuenzae e, ocasionalmente, por Pseudomonas aeruginosa. Na maioria dos casos, as infeces intermitentes evoluem para a cronicidade. Quando os pacientes atingem a adolescncia, outros microrganismos so encontrados nas secrees respiratrias. A maioria desses microrganismos so bastonetes gram-negativos no fermentadores (BGN-NF), um grupo caracteristicamente ambiental e raro em outros pacientes, sugerindo ser o pulmo dos pacientes com FC um nicho particular para o estabelecimento de microrganismos oportunistas. Destacam-se: o Complexo Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Achomobacter xylosoxidans, Burkholderia gladioli, Pandoraea spp., Ralstonia spp. e Inquilinus limosus. Embora muitos desses microrganismos no estejam estabelecidos como verdadeiro patgeno, fundamental que o laboratrio de microbiologia esteja preparado para o seu reconhecimento2 (Tabela I). O diagnstico microbiolgico na FC representa um grande desao para os laboratrios de Microbiologia Clnica, e a variabilidade dos ndices de isolamento dos microrganismos implicados tem relao direta com as diculdades de seu reconhecimento a partir de espcimes respiratrios, sendo absolutamente indispensvel a utilizao de uma microbiologia especializada, com procedimentos direcionados para o isolamento e reconhecimento de microrganismos que so incomuns em outras patologias. Apesar do nmero restrito de patgenos pulmonares, freqentemente as infeces so polimicrobianas e muitas apresentam fentipos atpicos. A presena da variante mucide de P. aeruginosa, por exemplo, tende a mascarar in vitro o reconhecimento dos demais microrganismos, sendo imprescindvel a utilizao de meios de cultura seletivos para cada um dos patgenos em potencial.

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Alm disso, as constantes mudanas na taxonomia dos BGN-NF so um problema adicional para os laboratrios, e o exemplo mais marcante a espcie B. cepacia. Inicialmente reconhecida como uma nica espcie, os estudos taxonmicos mostraram tratar-se de um grupo fenotipicamente similar, mas distintos geneticamente. Atualmente, so reconhecidas nove espcies: B. cepacia, B. multivorans, B. cenocepacia, B. stabilis, B. vietnamiensis, B. anthina e B. pyrrocinia, que coletivamente so designadas como Complexo Burkholderia cepacia (CBc). Embora todas as espcies possam ser encontradas colonizando os pacientes com FC, elas possuem caractersticas distintas em relao sua freqncia, transmissibilidade e virulncia. Em geral, as espcies mais prevalentes so B. cenocepacia seguida de B. multivorans. Alm disso, muitos pacientes podem se apresentar co-colonizados por mais de uma espcie3. A maioria dos sistemas de identicao dos microrganismos utilizados em laboratrios clnicos no capaz de identicar corretamente as espcies, sendo a maioria delas incorretamente identicada como Burkholderia cepacia. Alm disso, outros BNG-NF, como Pandoraea spp. e Inquilinus spp., foram reclassicados a partir de espcies inicialmente caracterizadas em laboratrios de rotina como Burkholderia spp.2. Assim, esses microrganismos podem no ser identicados ou mesmo ter uma identicao laboratorial incorreta como CBc. Esses erros de identicao tm impacto mdico, social e psicolgico importante, uma vez que a segregao dos pacientes colonizados pelo CBc uma das medidas para evitar a sua disseminao entre os pacientes. Tambm em relao aos testes de suscetibilidade aos antimicrobianos, existem particularidades no que se refere aos microrganismos isolados de pacientes com FC, necessitando de procedimentos especiais. Devido complexidade da microbiologia da FC, imperativo que os laboratrios de rotina que se propem realizar os exames microbiolgicos desses pacientes tenham implementado rotinas especializadas, bem como prossionais capacitados e atualizados que permitam a caracterizao de todos os possveis patgenos pulmonares, bem como o conhecimento do signicado de cada um dos antigos e dos novos

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microrganismos nesse grupo de pacientes, e, principalmente, que saibam do impacto do resultado incorreto na sobrevida dos pacientes. A proposta deste captulo apresentar os procedimentos microbiolgicos recomendados e atuais para amostras obtidas de pacientes brocsticos. Os organismos so discutidos em ordem de sua importncia clnica nestes pacientes.
Tabela I - Patgenos clssicos e emergentes nas secrees respiratrias de pacientes com FCa
Freqncia de isolamento (%) 59 48 3 10 9 <1 <1 <1 Desconhecido* 13 15 5 <5 9

Microrganismos Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Complexo Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Achromobacter xylosoxidans Burkholderia gladioli Ralstonia spp. Pandoraea spp. Inquilinus spp. Mycobacterium spp. Haemophilus inuenzae Streptococcus pneumoniae Enterobacteriaceae Aspergillus fumigatus

Faixa etria Todas Crianas e Incio da adolescncia Adolescentes e adultos Adolescentes e adultos Adolescentes e adultos Adolescentes e adultos Adolescentes e adultos Adolescentes e adultos Desconhecido* Adolescentes e adultos Crianas Crianas Crianas Todos

a. Maioria dos dados de populao de pacientes norte-americanos. Adaptado da referncia 2. *Microrganismo emergente. Poucos relatos na literatura. Adaptado das referncias 4 e 5.

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PSEUDOMONAS AERUGINOSA Signicado Clnico Pseudomonas aeruginosa o patgeno mais freqente e importante na FC, sendo a principal causa de morbidade e mortalidade nesta populao de pacientes. Em geral, a colonizao das vias respiratrias por esse microrganismo se estabelece na infncia, e cerca de 80% dos pacientes adultos se tornam cronicamente infectados1. Na colonizao inicial do trato respiratrio, a P. aeruginosa apresenta fentipo caracterstico da espcie (no mucide - NM). Posteriormente, durante o curso da doena, essa bactria pode produzir um polmero polissacardeo denominado alginato, o qual confere colnia uma aparncia mucide (MUC) (Figura 1). Esta morfologia patognomnica da FC. Acredita-se que a principal funo do alginato seja a formao de microcolnias em biolme, as quais protegem as clulas mais internas de P. aeruginosa da ao do sistema imune4. As etapas que resultam na converso de crescimento no mucide para mucide no so completamente elucidados. No entanto, mutaes no gene mucA, um gene que regula negativamente a sntese de alginato, parecem ser um dos mecanismos responsveis por essa converso. Microrganismos que exibem o crescimento em biolme so refratrios depurao mucociliar e fagocitose, alm de apresentarem maior resistncia aos antimicrobianos. A seleo da cepa mucide pode tambm ser decorrente da presso da antibioticoterapia5. A presena de P. aeruginosa MUC no material respiratrio dos pacientes brocsticos indica o incio da fase crnica do processo infeccioso, o qual correlacionado com a deteriorao progressiva da funo pulmonar1. Alm disso, outros fentipos podem ocorrer, como, por exemplo: small - colony variant (SCV), que so colnias puntiformes, de crescimento mais lento, e em geral com elevada resistncia aos antimicrobianos. Os diferentes morfotipos podem ser encontrados

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no mesmo espcime respiratrio, dicultando o seu reconhecimento in vitro (Figura 1).

MUC SVC

Figura 1 - Diferentes morfotipos de P.aeruginosa isolados em gar-sangue de um mesmo espcime respiratrio de paciente com FC. (Foto: Marques, EA)

Epidemiologia P. aeruginosa amplamente distribuda na natureza, particularmente em ambientes aquosos comunitrios e hospitalares2. Os estudos epidemiolgicos usando tcnicas de tipagem molecular tm favorecido o reconhecimento das vias de aquisio e transmisso desse microrganismo, e no caso particular da FC, tm contribudo para o estabelecimento de protocolos visando impedir a sua disseminao nos vrios centros de tratamento6. Nos pacientes com FC, a principal via de aquisio da P. aeruginosa a ambiental. Embora a transmisso paciente-paciente, bem como entre pacientes brocsticos e no-brocsticos possa ocorrer, ela mais rara, sendo, nesses casos, necessrio um contato estreito e prolongado entre eles. Embora o mais freqente nesses pacientes seja a colonizao respiratria por cepas de P. aeruginosa de diferentes grupos clonais, mais recentemente tem sido descrita a presena de clones epidmicos multirresistentes colonizando diferentes pacientes7. Esses dados alertam

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para a necessidade de os centros hospitalares carem vigilantes infeco cruzada por cepas de P. aeruginosa multirresistentes. Deteco P. aeruginosa um microrganismo facilmente detectado no exame bacteriolgico, uma vez que no tem exigncias nutricionais importantes, no necessitando de meios especiais, podendo ser cultivado na maioria dos meios usados na rotina laboratorial para gram-negativos. Entretanto, a presena de vrios morfotipos no mesmo material biolgico, conferindo diferentes aspectos coloniais em relao presena de pigmento, cor, tamanho, textura, entre outros, pode dicultar seu reconhecimento (Figura 1). Esta caracterstica implica a identicao e na realizao do teste de suscetibilidade de cada um dos diferentes morfotipos, levando a necessidade da utilizao de procedimentos mais demorados, podendo impactar no tempo de liberao do resultado do exame8. Identicao So bacilos gram-negativos, mveis, no esporulados, aerbios estritos, medindo 0,5-1,0 x 1,5-5,0 mm, oxidase positivo. Crescem bem em meios de rotina em uma ampla faixa de temperatura (10 - 44 C), podendo apresentar variabilidade no aspecto colonial. Produzem pigmentos como: piocianina (azul) e uoresceina ou pioverdina (verde-amarelado). A produo concomitante desses dois pigmentos confere uma colorao verde-azulada tpica da espcie. Entretanto, uma pequena porcentagem de amostras no produz piocianina (amostras apioninognicas), no sendo ento detectada a colorao tpica da espcie. Esta uma caracterstica mais comum nos fentipos MUC. Mais raramente, outros dois tipos de pigmentos podem ser produzidos: a piorrubrina (roxo-avermelhado) e a piomelanina (marrom escuro). Apresenta odor adocicado devido produo de trimetilamina.

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Seu metabolismo por via oxidativa, porm alguns morfotipos podem se apresentar assacarolticos quando semeados em meio OF- glicose8,9. Resistncia Antimicrobiana e Testes de Suscetibilidade A suscetibilidade aos antimicrobianos de P. aeruginosa isoladas das culturas iniciais em pacientes com FC similar ao perl das amostras associadas a outras patologias. Entretanto, uma vez estabelecida a infeco por P. aeruginosa MUC, a sua erradicao quase impossvel, e a antibioticoterapia tem como nalidade diminuir a carga bacteriana para a melhora clnica. A antibioticoterapia combinada comumente usada no tratamento das exacerbaes pulmonares e tambm para retardar o desenvolvimento de resistncia, porm a emergncia da resistncia invariavelmente ocorre, com conseqente falncia teraputica. Esse fato pode estar associado presena de populaes hipermutveis (HM) e tambm ao crescimento desses microrganismos em biolme. Amostras de P. aeruginosa HM ocorrem em 20 a 30% dos pacientes e se caracterizam por elevada taxa de mutao espontnea. Esses mutantes podem estar presentes como subpopulaes da populao selvagem predominante e so selecionados aps presso dos repetidos cursos de antibioticoterapia10. Alm disso, os testes de avaliao da suscetibilidade padronizados (mtodo de disco-difuso e mtodos dilucionais) no reetem a caracterstica de crescimento em biolme da bactria no pulmo dos pacientes com FC, mas sim a forma de crescimento planctnico, que, em geral, se apresenta mais sensvel1, 4. Assim, as caractersticas peculiares de P. aeruginosa isoladas de pacientes com FC, como a presena de diferentes morfotipos na mesma populao infectante, o crescimento em biolme e a presena de subpopulaes HM podem afetar adversamente o desempenho e a interpretao dos testes de suscetibilidade a antimicrobianos. Algumas recomendaes so consensuais para a realizao dos

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testes de suscetibilidade, de forma a otimiz-los, como, por exemplo, a denio da melhor metodologia. A metodologia de disco-difuso (Kirby-Bauer) e Etest- (AB Biodisk, Solna, Sucia) so aceitos para uso na rotina laboratorial quando comparados com o mtodo de referncia de diluio em caldo, desde que se obedea s especicidades para P. aeruginosa de FC, como: tempo de incubao e o preparo do inculo, conforme descrito no Clinical Laboratory Standard Institute (CLSI), documento americano que descreve as normatizaes para os teste de suscetibilidade aos antimicrobianos4,11. Cabe ressaltar que no caso de P. aeruginosa isoladas de pacientes com FC, a utilizao de metodologia automatizada no recomendada2. A utilizao de antibioticoterapia inalatria, especialmente com tobramicina e colistina, tem-se constitudo em uma prtica alternativa para o tratamento das infeces pulmonares nesses pacientes. De um modo geral, ocorre reduo da quantidade de P. aeruginosa, diminuio do nmero de exacerbaes pulmonares e, conseqentemente, melhora da funo pulmonar. Esta prtica leva a alguns problemas adicionais para a interpretao dos testes de suscetibilidade no laboratrio de rotina. Estes visam especicamente terapia de infeces por P. aeruginosa de infeces sangneas e urinrias, s tendo sido os critrios de interpretao validados para essas condies, no levando em considerao, por exemplo, as concentraes atingidas nas vias areas obtidas com a terapia inalatria12. Adicionalmente, o melhor mtodo para se detectar a suscetibilidade de P. aeruginosa s polimixinas ainda no esta estabelecido. Existem discordncias entre as metodologias, mesmo com a utilizao dos critrios j estabelecidos. Resultados de falsa suscetibilidade obtidos no teste de disco-difuso e Etest so encontrados quando comparados com mtodos de referncia de diluio em caldo. Este , at o momento, o mtodo recomendado para determinar a atividade da colistina contra P. aeruginosa2,11. fundamental o relato dos diferentes morfotipos de P. aeruginosa (NM, MUC,SCV) no laudo dos exames laboratoriais.

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STAPHYLOCOCCUS AUREUS Signicado Clnico S. aureus um dos patgenos pulmonares mais prevalentes na FC e o primeiro agente a colonizar as vias areas, estabelecendo-se precocemente nos pacientes. mais prevalente ate o incio da adolescncia (60%), quando ento tende a diminuir, sendo encontrado colonizando em mdia 30% dos pacientes adultos. Na era pr-antibitico, S. aureus era o principal responsvel pela morbi-mortalidade na infncia, sendo o seu papel na patognese da doena inquestionvel. Atualmente, com o aumento da sobrevida dos pacientes e a emergncia de novos patgenos, a sua contribuio para a doena pulmonar no est perfeitamente estabelecida. A presena de S. aureus no trato respiratrio inferior representativa de um processo infeccioso, mas a sua associao com a atividade da doena de difcil caracterizao. No entanto, as exacerbaes associadas ao S. aureus so tratadas agressivamente com antibioticoterapia de curta durao2. Epidemiologia Alguns pacientes tornam-se cronicamente infectados com S. aureus, enquanto outros podem ser portadores6. A epidemiologia molecular de S. aureus na FC muito similar da P. aeruginosa5. Em geral, nas infeces crnicas, os pacientes so colonizados pelo mesmo grupo clonal de S. aureus, por vrios anos, embora casos raros de infeco no mesmo paciente por mltiplos clones possam ocorrer. Nos ltimos anos tem-se observado o aumento considervel da prevalncia do fentipo resistente oxacilina/meticilina (ORSA/MRSA S. aureus oxacilina/ meticilina resistente, geralmente adquiridos no ambiente hospitalar por meio de pacientes no brocsticos portadores desse fentipo. O impacto clnico da aquisio de MRSA na FC ainda no est bem estabelecido.

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Mais recentemente, tem sido discutida a importncia clnica do fentipo Small-colony variant (SCV). Essas variantes, mutantes da populao selvagem, geralmente emergem devido ao uso de trimetoprim-sulfametoxazol. Esto associadas s infeces persistentes; so mais resistentes aos antimicrobianos que a amostra selvagem; parecem ser mais prevalentes em faixas etrias mais avanadas e esto associadas doena pulmonar mais grave13. A transmisso cruzada de S. aureus sensveis oxacilina (MSSA) ou resistente oxacilina (MRSA) pode ocorrer entre pacientes com FC ou sem FC6. Deteco A utilizao de meio seletivo para o isolamento de S. aureus fundamental, uma vez que comum a associao de patgenos pulmonares na FC, e em especial devido presena de P. aeruginosa MUC. Alm disso, freqente o encontro de cepas auxotrcas que conferem ao S. aureus morfologias coloniais atpicas nos meios usuais utilizados de rotina laboratorial, como gar-sangue e gar-chocolate. Em geral, so colnias pequenas, de crescimento lento, no-hemolticas e no-pigmentadas, o que as torna difceis de ser reconhecidas como S. aureus2. O meio Manitol Salt Agar (MSA) o meio seletivo-diferencial mais freqentemente utilizado. um meio altamente inibidor para gram-negativos e permite a diferenciao de S. aureus de outros grampositivos devido sua capacidade de fermentar o manitol. As colnias de S. aureus apresentam-se com colorao amarela tpica. Permite tambm o crescimento de colnias tpicas de cepas auxotrcas14. Mais recentemente foi desenvolvido um novo meio seletivodiferencial CHROMgar Staph aureus gar (CSA) [BD Diagnostics, Sparks, Md. Like MSA], cujas caractersticas diferenciais so baseadas na utilizao de reagentes cromognicos. A identicao presuntiva atravs da interpretao da colorao das colnias fcil, rpida

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e resultados falsos-positivos so raros quando as placas so incubadas por at 24 horas. Tambm permite o crescimento de cepas auxotrcas15. Ambos (MSA ou CSA) so recomendados como meios seletivodiferenciais para o isolamento de S. aureus de FC2. Identicao As colnias tpicas de S. aureus crescidas nos meios seletivos, bem como as colnias suspeitas dos morfotipos SCV, devem ser submetidas ao teste da coagulase. Esta enzima est presente em duas formas: livre e ligada clula, podendo ser detectada pelo mtodo da lmina e pelo mtodo do tubo, respectivamente. Embora o teste da coagulase em tubo ainda seja considerado o mtodo denitivo, uma ampla variedade de testes alternativos comerciais que empregam partculas de ltex e eritrcitos de carneiro revestidos com brinognio tem sido amplamente utilizada em laboratrios de rotina16,17. Testes adicionais conrmatrios podem ser utilizados para algumas cepas de S. aureus que produzem reaes fracas no teste da coagulase em tubo. A produo da enzima DNase tem alta correlao com a coagulase, sendo detectada pela semeadura de inculo pesado no meio de DNase gar8. A diferenciao entre S. aureus e Staphylococcus coagulasenegativo fundamental para a interpretao do teste de suscetibilidade oxacilina, pois os pontos de cortes preconizados pelo CLSI diferem entre eles11. Resistncia Antimicrobiana e Teste de Suscetibilidade Um dos grandes problemas em relao ao tratamento das infeces causadas por S. aureus a resistncia oxacilina/meticilina (MRSA/ORSA). Tambm nas secrees respiratrias de pacientes com FC tem-se observado ndice crescente de isolamento, e o seu encontro

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limita substancialmente as opes teraputicas1. O mecanismo de resistncia meticilina/oxacilina est relacionado alterao de protenas ligadoras de penicilina (PBPs: PBP2a ou PBP2) codicada pelo gene mecA. Para deteco laboratorial da resistncia oxacilina podem ser utilizados: teste de suscetibilidade por disco-difuso, discos de cefoxitina e/ou oxacilina, teste de triagem com meio contendo oxacilina, determinao da Concentrao Inibitria Mnima (CIM) por mtodo de diluio, deteco de PBP 2a por reao de aglutinao em ltex e deteco do gene mecA por tcnicas moleculares. O teste de disco-difuso utilizado pela maioria dos laboratrios clnicos. Inicialmente o fentipo MRSA era detectado com a utilizao de discos de oxacilina (1g), entretanto o uso de discos de cefoxitina (30g) (por ser um forte indutor de PBP2a) mostrou melhor eccia para a deteco de populaes heterorresistentes. Nestas amostras, co-existem subpopulaes de amostras resistentes entre a populao dominante sensvel. Atualmente, recomenda-se a utilizao de discos de cefoxitina para predizer a resistncia oxacilina entre as amostras de Staphylococcus spp.11. Resultados resistentes oxacilina nos testes fenotpicos indicam que o mecanismo de resistncia devido presena do gene mecA. Vrios mtodos rpidos conrmatrios de deteco da resistncia de S. aureus oxacilina esto comercialmente disponveis2,8. Cabe ressaltar que para a deteco da resistncia oxacilina nas variantes de S. aureus SCV so recomendadas as tcnicas de PBP2a por aglutinao e as metodologias de PCR para a deteco do gene mecA18. As amostras MRSA devem ser consideradas resistentes a todos os betalactmicos, incluindo penicilinas, cefens, betalactmicos associados a inibidores de betalactamase e carbapenmicos, independentemente dos resultados da suscetibilidade in vitro a essas drogas11.

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COMPLEXO BURKHOLDERIA CEPACIA Signicado Clnico Na dcada de 80, a espcie B. cepacia emergiu como um importante patgeno pulmonar em pacientes com FC. Posteriormente, estudos taxonmicos utilizando tcnicas mais renadas, como anlise da seqncia 16S rRNA, cidos graxos, e hibridizao DNA-DNA, demonstraram que os microrganismos identicados inicialmente como B. cepacia exibiam similaridade fenotpicas e eram distintos genotipicamente, que, ento, por conveno taxonmica, foram designados de variantes genmicas. Atualmente, so reconhecidas nove variantes genmicas (VG), que j receberam uma identicao binominal, representando nove espcies distintas, que coletivamente constituem o Complexo B. cepacia, B. cepacia (VG I), B. multivorans (VG II), B. cenocepacia (VG III), B. stabilis (VG IV), B. vietnamiensis (VG V), B. dolosa (VG VI), B. ambifaria (VG VII), B. anthina (VG VIII) e B. pyrrocinia (VG IX). Todas as espcies j foram isoladas das secrees respiratrias de pacientes com FC, entretanto existem variaes na freqncia de isolamento, sendo as espcies B. cenocepacia e B. multivorans as mais prevalentes. O curso clnico aps a colonizao inicial pelo CBc pode variar. A maioria dos pacientes apresenta um declnio gradual e contnuo da funo pulmonar, resultando em morte devido falncia cardiorrespiratria. Uma minoria desenvolve quadros mais graves, com alta mortalidade, conseqente doena progressiva, invasiva, com um rpido declnio da funo pulmonar e sepse (incomum na FC), conhecida como sndrome cepacia Esses dados sugerem que a patogenicidade varia em relao s espcies do CBc. Vrios estudos apontam a espcie B. cenocepacia como a mais virulenta, associada com os casos mais graves e com a sndrome cepacia. Sua patogenicidade tem sido relacionada presena do gene cblA, o

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que SIGNIFICA ao crescimento em biolme, produo de siderforos e a sua capacidade de sobreviver e invadir intracelularmente2, 19. A colonizao das vias respiratrias pelo CBc, em geral, envolve apenas uma espcie de forma transitria ou crnica. A co-colonizao por mais de uma espcie infreqente. Devido a variaes em relao freqncia, virulncia e transmissibilidade entre espcies do CBc, fundamental o desenvolvimento de estudos que monitorem esses aspectos em diferentes regies geogrcas para um melhor entendimento da histria natural das infeces pelo CBc3, 19. Epidemiologia As espcies do CBc so microrganismos com ampla distribuio no ambiente, especialmente no solo e plantas. A transmisso entre os pacientes tem sido bem documentada para algumas espcies do CBc, com a presena de subtipos mais transmissveis que outros, caracterizados pela presena de marcadores moleculares especcos: gene cblA (que codica um pili responsvel pela aderncia da bactria ao epitlio respiratrio) e o BCSA (B. cepacia complex epidemic strains markers), de funo desconhecida. A espcie com maior caracterstica de transmissibilidade a B. cenocepacia6. Pacientes colonizados pelo CBc tem uma reduo signicativa da sobrevida, que, associada ao risco de transmisso cruzada, torna fundamental a adoo de medidas de preveno, incluindo a segregao dos pacientes, o que gera um grande impacto psicossocial20. A freqncia de colonizao e a presena de clones epidmicos diferem bastante entre os centros de atendimento a pacientes com FC2. Deteco imprescindvel a utilizao de meios seletivos para o isolamento primrio do CBc a partir dos espcimes respiratrios de pacientes com FC. Vrias formulaes esto disponveis comercialmente, entre elas:

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Pseudomonas cepacia gar (PC), gar Base Oxidao-Fermentao, Polimixina B, Bacitracina e Lactose (OFPBL) e gar seletivo B. cepacia (BCSA). Estes meios inibem o crescimento de outros patgenos em potencial de amostras de pacientes brocsticos, especialmente P. aeruginosa, que cresce mais rapidamente e em maior quantidade do que os membros do CBc, conseqentemente podendo mascarar a sua presena5. Estudos comparativos entre os diferentes meios mostram o BCSA como sendo mais sensvel (maior nmero de isolados recuperados) e mais especco (com menor nmero de gram-negativos no-CBc), sendo considerado o meio de escolha para o isolamento do CBc de amostras clnicas. Apenas o crescimento do microrganismo no meio de cultura no deve ser usado para identic-lo denitivamente como CBc, j que outros BGN-NF como B. gladioli, Ralstonia spp. podem tambm crescer no BCSA2. Identicao A caracterizao correta de uma bactria como pertencente ao CBc crtica para o acompanhamento dos pacientes com FC, porm um dos grupos de maior diculdade de identicao laboratorial. Alm da diferenciao entre o CBc e outros microrganismos fenotipicamente similares, tais como B. gladioli, Ralstonia spp., and Pandoraea spp., o maior desao a caracterizao das diferentes espcies dentro do CBc. Adicionalmente, vrias espcies podem co-existir no mesmo material clnico, sendo que algumas delas possuem morfologias coloniais semellhantes3,19. Os testes fenotpicos empregados na rotina laboratorial, incluindo os sistemas comerciais e especialmente os mtodos automatizados, levam a erros freqentes de identicao entre as diferentes espcies de CBc, como tambm B. gladioli e Ralstonia pickettii como sendo B. cepacia2. Apesar das diculdades de identicao, o resultado de alguns

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testes fenotpicos convencionais so teis para a triagem inicial e propiciam a incluso de um microrganismo suspeito no CBc, tais como: motilidade positiva; oxidase positiva, descarboxilao da lisina a maioria das espcies positiva, crescimento em MacConkey gar e resistncia s polimixinas. A identicao denitiva das espcies do CBc s possvel utilizando-se a associao de mtodos fenotpicos e testes moleculares9, 21. Identicao por mtodos moleculares A complexidade da taxonomia do gnero Burkholderia com novas espcies sendo rapidamente descritas gera grande diculdade na identicao laboratorial. Como j mencionado, as espcies do CBc, assim como outros gneros de BGN-NF similares, geralmente no so identicados ou identicados incorretamente por testes fenotpicos. A situao ainda pior quando se utilizam testes automatizados, uma vez que esses sistemas geralmente no podem acompanhar em tempo real as mudanas na taxonomia. Os testes fenotpicos, em geral, e vale reforar, que devem compreender um conjunto amplo de testes, podem permitir a excluso de BGN-NF correlatos e incluso do microrganismo no CBc, porm a identicao denitiva necessariamente implica a utilizao de mtodos moleculares. Assim, resultados cuja identicao por mtodos fenotpicos (comerciais ou preparados no laboratrio) mostrem B. cepacia, Ralstonia spp., bem como aqueles no identicados, devem ser caracterizados por metodologia molecular. So recomendadas as tcnicas de Reao em Cadeia da Polimerase (PCR) usando, principalmente como alvos, os genes recA e 16S rRNA. Como a maioria dos laboratrios de rotina no dispe dessa metodologia, recomenda-se que as amostras sejam encaminhadas para laboratrios de referncia2, 21, 22.

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Resistncia Antimicrobiana e Testes de Suscetibilidade As espcies do CBc so altamente resistentes aos antimicrobianos. Cepas isoladas aps tratamento com mltiplos antibiticos so freqentemente resistentes a todos os antimicrobianos conhecidos. A erradicao das infeces por estas bactrias , portanto, difcil, quando no impossvel, tornando crtica sua preveno por meio de prticas agressivas de controle de infeco5. Recentemente, foram publicados pelo CLSI os pontos de corte para os critrios de interpretao de ceftazidima, meropenem, aminociclina e trimetoprim-sulfametoxazol, pelos mtodos de disco-difuso e para os mtodos dilucionais (CIMs). Recomenda-se que, se outros antimicrobianos forem testados, os mtodos utilizados devam ser os dilucionais (diluio em tubos/ placas ou o Etest) e os valores encontrados devam ser reportados sem categorizao da suscetibilidade, com a informao no laudo sobre a inexistncia de critrios padronizados para as drogas testadas2, 11. Microrganismos emergentes na brose cstica O interesse crescente no campo da microbiologia da FC permitiu o reconhecimento de microrganismos no usuais em espcimes clnicos humanos, mas que emergiram nas secrees respiratrias desses pacientes. A maioria est includa no grupo dos BGN-NF, muito similar fenotipicamente ao CBc, e ainda sem papel reconhecido na patognese da doena pulmonar. Burkholderia gladioli B. gladioli foi o primeiro destes novos microrganismos a ser reconhecido nas secrees respiratrias de pacientes com FC. Devido a problemas com a exatido da identicao da B. gladioli, seu possvel papel na doena pulmonar ainda obscuro. uma espcie que tambm

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cresce nos meios seletivos usados para o CBc, e a sua morfologia tpica (pigmento amarelo difusvel no meio e lactose positiva) sugestiva de B. gladioli. freqente ser incorretamente identicada, mesmo com a utilizao de sistemas comercias. Nesses casos, uma das possveis causas de erros a sua ausncia na base de dados dos sistemas de identicao. A identicao por metodologia molecular (PCR), tendo como alvo 23S rRNA, tem sido recomendada2. At o momento no foram publicados procedimentos e critrios padronizados para determinar-se a suscetibilidade da B. gladioli aos antimicrobianos. Com base nos pontos de corte estabelecidos para P. aeruginosa, os isolados de B. gladioli tendem a ser mais suscetvel aos antimicrobianos que s espcies do CBc, particularmente aos aminoglicosdeos5, 24. Ralstonia spp. O gnero Ralstonia consiste de 14 espcies reconhecidas, entre elas, Ralstonia pickettii, Ralstonia mannitolilytica, Ralstonia gilardi, Ralstonia paucula, Ralstonia taiwanensis, Ralstonia insidiosa e Ralstonia respiraculi, e tm sido isoladas de vrias amostras clnicas, incluindo secrees respiratrias de pacientes com FC, porm em freqncia ainda reduzida. As constantes mudanas na taxonomia deste gnero e a ausncia de mtodos rpidos e conveis para identicao das espcies contribuem para o desconhecimento da real ocorrncia e o signicado clnico dessas espcies. A similaridade com outros BGN-NF contribui para a identicao fenotpica incorreta como B. cepacia quando utilizados mtodos tradicionais de identicao. O achado laboratorial de resistncia ao meropenem e suscetibilidade ao imipenem so sugestivos de Ralstonia spp., sendo o inverso um perl tipicamente caracterstico do CBc2, 25. Pela falta de padronizao estabelecida pelo CLSI, mtodos dilucionais para determinao da CIMs podem ser usados para avaliao da atividade in vitro. Os valores da CIM encontrados devem ser reportados

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sem categorizao da suscetibilidade2, 11. Pandoraea spp. Pandoraea um gnero recentemente descrito, a partir de amostras de secrees respiratrias de pacientes com FC26. Embora ainda com prevalncia baixa, sua associao com infeces invasivas (septicemias) e surtos sugerem que esse gnero clinicamente mais relevante para os pacientes com FC em relao a outros BGN-NF similares, como Ralstonia spp. ou B.gladioli. So bacilos gram-negativos, com teste de oxidase varivel, no fermentadores e mveis. Embora sejam assacarolticos, um comportamento que pode ser til na sua caracterizao laboratorial, podem ser difceis de se distinguir das espcies do CBc e Ralstonia spp., pelos mtodos convencionais. A utilizao de mtodos moleculares usando como alvo gyrB tem sido recomendada para a sua identicao denitiva27. Tambm no existem critrios padronizados para a determinao do perl de suscetibilidade desses microrganismos aos antimicrobianos39. Mtodos dilucionais para determinao da CIMs podem ser usados para avaliao da atividade in vitro. Os valores da CIM encontrados devem ser reportados sem categorizao da suscetibilidade2, 11. Inquilinus spp. Inquilinus o gnero mais recentemente descrito (2002) entre os microrganismos emergentes na FC. Com apenas uma espcie, Inquilinus limosus, seu habitat, prevalncia, patogenicidade, signicado clnico e transmisso cruzada entre os pacientes, assim como a susceptibilidade aos antimicrobianos, desconhecida at o momento28, 29. I.limosus um BGN-NF; pode crescer em meio a BCSA com crescimento varivel em MacConkey gar. Sua identicao denitiva feita por meio de tcnica de seqenciamento do 16S rRNA28.

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Pela falta de padronizao estabelecida pelo CLSI, mtodos dilucionais para determinao da CIMs podem ser usados para avaliao da atividade in vitro. Os valores da CIM encontrados devem ser reportados sem categorizao da suscetibilidade2, 11. STENOTROFOMONAS MALTOPHILIA E ACHROMOBACTER XYLOSOXIDANS Signicado Clnico e Epidemiologia Stenotrophomonas maltophilia e Achromobacter xylosoxidans so BGN-NF, habitantes do meio ambiente. Na populao de pacientes adultos com FC tem sido observado um aumento da freqncia de isolamento desses microrganismos (mdia de 10 e 9%, respectivamente)1. S. maltophilia encontrada em vrios ambientes intra e extra-hospitalares. A aquisio de S. maltophilia na FC pode ocorrer no ambiente hospitalar ou mesmo domiciliar, embora as fontes ambientais no sejam claramente identicadas29. A maioria dos pacientes colonizada por S. maltophilia de um mesmo gentipo, afastando a possibilidade de transmisso cruzada entre os pacientes2. Os raros trabalhos de epidemiologia molecular com A. xylosoxidans mostram comportamento semelhante. Na FC, ambos so mais freqentes em adultos jovens, raramente esto associados doena pulmonar crnica e no existem evidncias de sua contribuio para a deteriorao da funo pulmonar, embora tenham sido associados com exacerbaes das infeces pulmonares6, 29. Deteco S. maltophilia e A. xylosoxidans crescem na maioria dos meios usados na rotina laboratorial. Crescem bem em gar MacConkey e podem tambm ser isoladas em meios seletivos para o CBc (BCSA, OFBL e PC gar), o que refora a necessidade de sua diferenciao das

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espcies do CBc2. Identicao S. maltophilia e A.xylosoxidans apresentam caractersticas fenotpicas que so teis para a sua diferenciao das espcies do CBc. Um teste-chave para a identicao de S. maltophilia o teste da produo de DNase, com tempo de incubao prolongado de 72 horas. Um resultado positivo nesta prova, associado ao teste positivo de descarboxilao da lisina, suciente para sua excluso do CBc8, 9. A caracterizao de A. xylosoxidans mais problemtica. Esses microrganismos so resistentes s polimixinas, caracterstica comum ao CBc, e embora tenham um perl fenotpico tpico de oxidao da xilose, mas no lactose, maltose ou sacarose, podem ainda no ser identicados devido variabilidade de padres de oxidao de aucares entre as espcies do CBc9. Embora ainda no validado para todos os BGN-NF, o teste comercial de PYR (p-dimethylaminocinnamaldehyde) pode ser til nos esquemas fenotpicos de identicao. Isolados de A. xylosoxidans so PYR positivos, enquanto as espcies do CBc so PYR negativos31. Diferentes sistemas comerciais costumam identicar A. xylosoxidans como B. cepacia e menos freqentemente o inverso. Em geral, conseguem diferenciar S. maltophilia do CBc2, 5. Resistncia aos Antimicrobianos e Testes de Suscetibilidade S. maltophilia e A. xylosoxidans tambm so resistentes a uma grande variedade de agentes antimicrobianos. Recentemente, foram publicados pelo CLSI para os testes dilucionais e disco-difuso, pontos de corte para minociclina, levooxacina e trimetoprim-sulfametoxazol, apenas para S. maltophilia11. S. maltophilia intrinsecamente resistente aos carbapenems devido presena de uma metalocarbapenemase cromossmica. Adi-

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cionalmente so resistentes aos aminoglicosdeos e maioria dos betalactmicos. A droga de escolha o trimetoprim-sulfametoxazol, embora amostras resistentes sejam mais prevalentes em pacientes com FC5. MYCOBACTERIUM SPP. Signicado Clnico Mycobacterium tuberculosis infreqente em pacientes com FC. Entretanto, micobactrias no-tuberculosis (NTM) so um problema crescente. Em estudos prospectivos multicntricos verica-se que a prevalncia de colonizao/infeco por NTM varia de 10 a 13%. Em pacientes adultos o Complexo Mycobacterium avium-intracellulare (MAC) so, entre os NTM, os mais freqentemente isolados, enquanto Mycobacterium abscessus mais comumente isolado em crianas2, 5. Epidemiologia NMT so microrganismos ambientais encontrados no solo e na gua. Estudos de epidemiologia molecular indicam que os pacientes so tipicamente infectados por M. abscessus ou MAC de grupos clonais nicos. Esses dados indicam que incomum a transmisso cruzada entre os pacientes, assim como sua aquisio a partir de uma fonte ambiental comum2. Deteco A grande diversidade de microrganismos que pode ser encontrada nas vias areas de pacientes com FC pode impedir a recuperao de micobactrias. Mesmo aquelas de crescimento rpido podem ser mascaradas pela presena abundante de P. aeruginosa na amostra clnica. Procedimentos de descontaminao das amostras respiratrias se fazem necessrios para eliminar a microbiota bacteriana, assegurando o isolamento de micobactrias. O uso de N-acetilcistena e NaOH

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seguido por tratamento com cido oxlico mostrou aumento signicativo na mdia de recuperao de NMT pela reduo do crescimento de P. aeruginosa2, 5. Culturas para NTM devem ser realizadas em meios slidos (Lowenstein-Jensen) e lquidos (Middlebrook 7H10 ou 7H11). Entre os meios lquidos, os mais utilizados esto associados a equipamentos automatizados2,16. Identicao A identicao da espcie, na maioria dos laboratrios clnicos, se baseia em caractersticas fenotpicas e testes bioqumicos, e os resultados denitivos s so obtidos aps duas a quatro semanas, o que torna este tipo de identicao onerosa. Estas identicaes baseiamse na utilizao de algum substrato pela micobactria, no crescimento em diferentes temperaturas, na produo de pigmentos e na morfologia da colnia das diferentes espcies. Mtodos rpidos de identicao reduzem o tempo necessrio para o diagnstico e podem antecipar a instituio do tratamento especco, aumentando as chances de sucesso. Entretanto, para a caracterizao de NTM, os mtodos de escolha so os moleculares2, 4, 16. Resistncia aos Antimicrobianos e Testes de Suscetibilidade M. abscessus e MAC no so suscetveis aos agentes tipicamente utilizados para tratar infeces por M. tuberculosis. Um fator agravante que, devido aos esquemas freqentes de antibioticoterapia para o tratamento das infeces por outros microrganismos, algumas NTM podem se mostrar resistentes. Adicionalmente, esses microrganismos podem ser de difcil erradicao, requerendo meses de antibioticoterapia. Uma vez que o tratamento longo e varivel de acordo com a espcie, recomendada a realizao de teste de suscetibilidade para todos os isolados de micobactrias com signicado clnico para pacientes com FC2.

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HAEMOPHILUS INFLUENZAE Signicado Clnico Haemophilus inuenzae freqentemente isolado de pacientes com FC, especialmente em pacientes jovens, atingindo ndices de 40% em pacientes com idade inferior a 10 anos. possvel que sua freqncia em pacientes adultos seja subestimada, especialmente pela presena concomitante de P. aeruginosa mucide. No est associada com colonizao crnica, sendo mais freqente nos casos de exacerbaes. Dados relacionados ao potencial patognico desse microrganismo so raros, mesmo assim muitos clnicos consideram a possibilidade de colonizao do trato respiratrio inferior de modo signicativo, o bastante que justique a terapia. Haemophilus parainuenzae ocasionalmente isolado, mas tem um papel limitado na patognese da leso pulmonar1, 2, 5. Deteco H. inuenzae pode ser isolado a partir de swabs de orofaringe, escarro e broncoaspirados. Estudos comparativos mostram que material da orofaringe foi comparvel aos lavados bronco-alveolares para a deteco de H. inuenzae nas vias areas inferiores, embora com sensibilidade varivel de acordo com a faixa etria do paciente32. Recomenda-se a utilizao de meios de cultura seletivos para o isolamento de Haemophilus spp., sendo o gar-chocolate o meio mais freqentemente utilizado2. Identicao A identicao de H. inuenzae baseada nas suas caractersticas morfotintoriais na colorao de Gram, na morfologia colonial tpica em gar- chocolate (colnias pequenas, circulares, elevadas, translcidas, incolores e brilhantes), no odor caracterstico (gua sanitria), e na sua

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exigncia de fatores de crescimento especcos (X e V)16. Existem tambm vrios sistemas disponveis comercialmente para a identicao de Haemophilus spp.; entretanto, muitos necessitam de testes adicionais para a identicao correta dos isolados em nvel de espcie8. Resistncia aos Antimicrobianos e Testes de Suscetibilidade Devido ao aumento na freqncia de resistncia ampicilina mediada pela produo de -lactamases, o teste de betalactamase recomendado em todos os isolados de Haemophilus spp. Testes rpidos utilizando como substrato cefalosporinas cromognicas (por exemplo, discos de Nitrocen) esto disponveis comercialmente. Quando o resultado for positivo para produo de betalactamase, deve-se reportar resistncia ampicilina e amoxicilina. O resultado negativo no garante sensibilidade ampicilina, sendo, nesses casos, indicado o teste de suscetibilidade2, 11. Para determinao da suscetibilidade aos antimicrobianos podem ser utilizados os mtodos de disco-difuso e diluicionais. Independentemente da metodologia, o meio recomendado o Haemophilus Test Mdium (HTM), seguindo as especicidades recomendadas em relao s condies de incubao, assim como os critrios interpretativos das leituras dos halos para esse grupo de microrganismos11. ASPERGILLUS SPP. E OUTROS FUNGOS Signicado Clnico O trato respiratrio de pacientes com FC em estgios mais avanados da doena pode tambm ser colonizado por fungos. Os mais freqentemente isolados so: Aspergillus fumigatus e Candida albicans. Alm do A. fumigatus, que permanece sendo a espcie mais comum, outros fungos tambm podem ser encontrados, destacando-

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se Scedosporium apiospermum como segundo fungo lamentoso mais freqentemente isolado. O signicado clnico desses fungos em pacientes com FC distinto. A. fumigatus est associado com a Aspergilose Broncopulmonar Alrgica (ABPA). Embora ainda no completamente elucidado, algumas evidncias sugerem que o S. apiospermum possa causar uma sndrome semelhante ABPA. Apesar da sua prevalncia, C. albicans tipicamente considerada um microrganismo saprto, sem signicado clnico em pacientes com FC2, 33, 34. Epidemiologia Aspergillus e Scedosporium so fungos ambientais (principalmente solo), adquiridos por inalao dos esporos e fragmentos de hifas. Estudos de epidemiologia molecular sugerem no ocorrer transmisso cruzada entre os pacientes2, 6, 33. Deteco A cultura para fungos de rotina no recomendada para pacientes com FC, embora muitos desses microrganismos possam ser isolados nos meios utilizados na rotina bacteriolgica. O diagnstico de ABPA baseado nos achados clnicos e imunolgicos. Achados laboratoriais relevantes incluem: concentrao srica elevada de imunoglobulina E (>500 IU/ml), presena de IgE e/ou IgG anti- A. fumigatus2. DIAGNSTICO LABORATORIAL Consideraes gerais As amostras de pacientes com FC esto entre as mais trabalhosas e onerosas processadas em laboratrio de microbiologia. Embora o

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nmero de patgenos pulmonares seja restrito, freqentemente as infeces so polimicrobianas, sendo imprescindvel a utilizao de meios seletivos para cada um dos patgenos em potencial. A identicao no s de antigos, mas de novos patgenos, compreende um conjunto de testes fenotpicos extensivos e muitas vezes mtodos moleculares. Alm disso, a cultura quantitativa (que em mdia corresponde rotina de trs culturas no quantitativas) para determinao da carga microbiana infectante (UFC/ml) recomendada. Tambm o antibiograma deve ser realizado, no s de cada uma das espcies, mas tambm de cada morfotipo distinto dentro de cada espcie. Embora os custos sejam altos, estes procedimentos so absolutamente indispensveis. Sendo assim, cada instituio deve denir a melhor estratgia para o diagnstico microbiolgico na FC, levando em conta a relao custo-benefcio sem comprometer a qualidade e a conabilidade do diagnstico. Coleta O espcime padro ouro para o diagnstico microbiolgico das infeces pulmonares na FC o Lavado Bronco-Alveolar (LBA). Por ser um procedimento invasivo, torna-se imprprio para uso nesses pacientes, uma vez que estes precisam de monitoramento bacteriolgico freqente, sendo ento indicado para casos especiais, como pacientes com resposta inadequada antibioticoterapia. Devido facilidade de obteno e boa correlao com o LBA, o escarro expectorado a melhor escolha em se tratando de amostras biolgicas. A amostra deve ser obtida preferencialmente pela manh, orientando o paciente para higiene oral apenas com gua, e, em seguida, coletar a amostra diretamente em um frasco estril de boca larga, aps esforo de tosse profunda. Para melhores resultados, a amostra pode ser obtida aps sioterapia respiratria. Em crianas no expectorantes a coleta de amostra torna-se difcil. Nesses casos pode-se usar material da orofaringe ou LBA2, 16. A coleta de material da orofaringe feita com auxlio de swab

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estril. Aps usar um foco de luz, a lngua deve ser pressionada com um abaixador. O swab introduzido na cavidade oral, e o material coletado da faringe posterior aps reexo de tosse. Imediatamente aps a coleta, o swab introduzido no meio de transporte34. Embora no seja o material ideal para predizer a infeco pulmonar nos pacientes com FC, os resultados da cultura de swab de orofaringe tm boa correlao com os patgenos encontrados no trato respiratrio inferior, e podem ser assumidos como sendo de origem pulmonar, porm um resultado negativo no exclui a sua presena2. Transporte Idealmente, o material deve ser processado logo aps a coleta. O tempo mximo recomendado para o transporte da amostra de 2 horas em temperatura ambiente. Para perodos maiores de espera, pode-se refrigerar a amostra (2-8 C), desde que seja encaminhada ao laboratrio no mesmo dia da coleta. A maioria dos patgenos encontrados na FC sobrevive nessa faixa de temperatura2, 34. Processamento de amostras para cultura bacteriolgica Amostras de escarro para exames bacteriolgicos, em geral, devem ser analisadas quanto sua qualidade previamente ao seu processamento. A avaliao feita pelo exame microscpico do Gram, e a proporo entre o nmero de clulas epiteliais e o nmero de clulas inamatrias analisada. Uma quantidade excessiva de clulas epiteliais pressupe que o material no de origem pulmonar e invalida o espcime para a cultura. No caso de pacientes com FC, as secrees so extremamente purulentas, e, por isso, recomenda-se que esse critrio no sirva de base para rejeio das amostras de escarro. Ela pode ser realizada para avaliao dos morfotipos e para a posterior correlao com o resultado da cultura34.

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Como as bactrias no se distribuem uniformemente no escarro, recomenda-se a sua uidicao previamente cultura. Ela pode ser feita com agentes mucolticos, como, por exemplo, N-acetil-L-cisteina ou Dithiothreitol2, 34. Procedimento 1) swab de orofaringe: a cultura realizada pela tcnica convencional, onde o material semeado por esgotamento, de forma a se obterem colnias isoladas, e o resultado deve ser reportado de maneira semiquantitativa16. 2) Escarro e LBA: a cultura realizada pela tcnica quantitativa, pelo mtodo de diluio seriada ou mtodo da ala calibrada16. Devero ser usados meios seletivos e no seletivos por diluies que permitiro a deteco dos microrganismos com contagem entre 103 e 107 UFC/ml 2, 34 . Cultura A cultura de rotina de espcimes de pacientes com FC inclui necessariamente meios no seletivos e seletivos para todos os patgenos em potencial. A maioria se desenvolve na faixa de temperatura de 35-37 C, em aerobiose, e o tempo de incubao de trs a cinco dias, dependendo do microrganismo pesquisado. O CBc e Ralstonia pickettii s apresentam colnias visveis em um perodo de incubao 72 horas, e os resultados s devem ser considerados negativos aps cinco dias de incubao. Por isso, as especicidades quanto ao tempo e atmosfera de incubao devem ser rigorosamente atendidos2, 25. Qualquer quantidade, seja na cultura convencional, seja na quantitativa, de microrganismos considerados patgenos importantes de amostras respiratrias de pacientes com FC deve ser valorizada, identicada e reportada. Na Tabela II esto descritas as orientaes quanto aos meios de

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cultura, condies de incubao, mtodos de identicao e os testes de sensibilidade para cada um dos microrganismos relevantes na FC2.
Tabela II - Recomendaes para o diagnstico microbiolgico de espcimes respiratrios de pacientes com FC
Condies de incubao 35C-37C, 72h, 5-10% CO2. Mtodos de Identicao Testes de Suscetibilidade

Microrganismos

Meio seletivo

Haemophilus inuenzae

gar-chocolate com ou sem 300 g de bacitracina

Convencional

etalactamase

Staphylococcus aureus

MSA ou CSA

35C-37C, 72h, ar ambiente.

Convencional

Disco-difuso incluindo oxacilina/cefoxitina; Placa de Oxacilina screening, aglutinao em ltex para PBP2a. Disco-difuso, E-test, sistemas automatizados no so recomendados. Disco difuso, E-test, CIM por microdiluio em caldo Disco-difuso, E-test, CIM por microdiluio em caldo CIM por microdiluio em caldo

Pseudomonas aeruginosa

MacConkey ou EMB

35C -37C, 72h, ar ambiente.

Convencional

Complexo Burkholderia cepacia

Escolha: BCSA, Opcionalmente: OFBL, PCagar

35C -37C, 96-120h ar ambiente.

Triagem: Convencional Denitivo: Molecular

Stenotrophomonas maltophilia

MacConkey, ou EMB

35C -37C, 72h, ar ambiente.

Convencional

Achromobacter xylosoxidans

MacConkey ou EMB

35C -37C, 72h, ar ambiente.

Triagem: Convencional, Denitivo Molecular. Triagem: Convencional Denitivo: Molecular

Bukholderia gladioli, Ralstonia spp., Pandoraea spp., Inquilinus spp.

BCSA e MacConkey ou EMB

35C -37C, 96-120h, ar ambiente.

CIM por microdiluio em caldo

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NTM

Caldo 7H9, LwensteinJensen

35C -37C, 6 semanas (caldo) 8 semanas (LJ), ar ambiente. 30C, 3 semanas, ar ambiente.

Convencional e molecular

CIM de microdiluio em caldo para crescimento rpido

Aspergillus spp.

Meio para fungos contendo gentamicina

Convencional

No aplicvel

MSA - Manitol Salt gar EMB Eosin Methylene-blue gar BCSA - Burkholdelia cepacia seletive gar OFBL- Oxidao-Fermentao, Polimixina B, Bacitracina e Lactose gar
PC Pseudomonas cepacia gar

CSA CHROMgar Staph aureus gar Adaptado de Gilligan, Kiska and Appleman, 2006

Cultura para fungos Aspergillus fumigatus o fungo mais freqente e de maior relevncia na FC. A cultura para fungos no recomendada no monitoramento de rotina dos espcimes de FC, sendo realizada mediante solicitao mdica. Geralmente a identicao da espcie realizada apenas na primeira cultura positiva; posteriormente, deve ser decidida em conjunto com a clnica a necessidade de sua caracterizao. Aspegillus spp. pode crescer em vrios dos meios seletivos usados para bactrias. Porm, quando culturas para fungos so especicamente requisitadas, devem ser utilizados meios seletivos para fungos. Meios contendo gentamicina, amicacina ou ciprooxacina so recomendados devido sua atividade inibitria para P. aeruginosa 2, 34. Cultura para Micobactrias Micobacterium abscessus e o complexo Micobacterium avium so as mais freqentes em pacientes com FC2, 34.

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Recomenda-se a pesquisa de bacilos lcool-cido resistentes (BAAR) em todos os materiais clnicos que se destinam cultura, no como critrio para vericar a qualidade da amostra, mas para avaliar a presena dos microrganismos. Esfregaos positivos esto associados a quantidades elevadas do microrganismo no espcime. No caso de pacientes com M. abscessus, o resultado positivo sugere atividade da infeco e no apenas colonizao34. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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Cap. VII: Ozelame, MTODO DE IMAGEM

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Captulo VII

Mtodo de imagem
Rodrigo Vieira Ozelame

RESUMO Vrias so as modalidades de diagnstico por imagem que auxiliam no acompanhamento ambulatorial de rotina ou nas complicaes da brose cstica, sendo imperativo o conhecimento das novas tecnologias e das principais patologias associadas, lembrando-se sempre dos riscos inerentes radiao e a necessidade de sedao, utilizadas em exames como a tomograa computadorizada e a ressonncia magntica.

INTRODUO Vrias so as modalidades de diagnstico por imagem que auxiliam no acompanhamento de rotina e nos casos de urgncia dos pacientes portadores de brose cstica. Para o acompanhamento das alteraes pulmonares dispomos da radiograa, simples ou digital, do trax, da tomograa computadorizada, da tomograa computadorizada de alta resoluo e, ultimamente, e ainda em fase de validao clnica, a ressonncia magntica. Os principais rgos abdominais envolvidos na FC so o fgado, o pncreas, a vescula biliar e o trato digestivo, incluindo o apndice, podendo ser utilizado para investigao dos mesmos a ultra-sonograa, a tomograa computadorizada e a ressonncia magntica em ordem de freqncia para avaliao de rotina ou emergencial.

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Alteraes nos seios paranasais ocorrem no decorrer dos anos em todos os pacientes portadores de brose cstica, alterando o desenvolvimento normal destas estruturas, com conseqente desenvolvimento de sinusite crnica e polipose. Devemos ter em mente que pacientes peditricos necessitam de cuidados especiais e que comumente abaixo de 5 anos de idade necessitam de sedao ou anestesia nos casos de realizao de exames de maior complexidade, como a tomograa computadorizada e a ressonncia magntica. Alm disso, so mais suscetveis s doses de radiao ionizante do que os adultos, tendo tambm expectativa de vida maior, fatores que potencializam o risco de neoplasias induzidas pela radiao ionizante utilizada nas radiograas e tomograas computadorizadas, sejam elas de alta resoluo ou no. Discutiremos em seguida a indicao e utilizao de cada modalidade diagnstica para os diferentes rgos e sistemas envolvidos na brose cstica. PULMO O principal mtodo utilizado nos dias atuais para o acompanhamento anual de rotina e no emergencial dos pacientes com brose cstica e a radiograa, seja convencional ou digital, do trax, realizada nas incidncias em Pa e Perl. Vrios so os mtodos quantitativos de score descritos na literatura para a anlise das alteraes pulmonares, sendo os dois primeiros da lista abaixo os mais utilizados: Mtodo de Chrispin e Norman (Chrispin&Norman 1974), mais utilizado no Reino Unido; Mtodo de Braseld (Braseld 1979), mais utilizado nos Estados Unidos da Amrica; Sistema de Wisconsin (Weatherley 1993); Sistema de Bhalla (Bhalla 1991); Mtodo de Northern (Conway 1994).

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Discutiremos, a seguir, em mais detalhes, os dois principais mtodos de score da alterao pulmonar baseados nas radiograas convencionais ou digitais: MTODO DE CHRISPIN E NORMAN RADIOGRAFIAS EM INCIDNCIA PA E PERFIL Cada pulmo dividido em duas partes por uma linha traada pelos hilos pulmonares, sendo estas quatro regies acessadas quanto presena e severidade dos seguintes achados: Congurao do trax; Espessamento peribrnquico ; Opacidade micronodular; Opacidade anelar luscente; Opacidades pulmonares. Por este mtodo, 0 representa achado ausente, 1 presente, porm leve, e 2 presente e signicante, mantendo relao direta o valor do score e a severidade da doena, estando o score completo representado abaixo.
Ausente Congurao do trax Abaulamento esternal Depresso do diafragma Cifose dorsal Espessamento peribrnquico Regio superior direita Regio inferior direita Regio superior esquerda Regio inferior esquerda 0 0 0 0 1 1 1 1 2 2 2 2 0 0 0 1 1 1 2 2 2 Presente leve Presente e signicante

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Opacidade micronodular Regio superior direita Regio inferior direita Regio superior esquerda Regio inferior esquerda Opacidade anelar luscente Regio superior direita Regio inferior direita Regio superior esquerda Regio inferior esquerda Opacidades pulmonares Regio superior direita Regio inferior direita Regio superior esquerda Regio inferior esquerda 0 0 0 0 1 1 1 1 2 2 2 2 0 0 0 0 1 1 1 1 2 2 2 2 0 0 0 0 1 1 1 1 2 2 2 2

MTODO DE BRASFIELD RADIOGRAFIAS EM INCIDNCIA PA E PERFIL Pulmes acessados quanto presena e severidade de 5 achados, sendo a ausncia da alterao score 0, com aumento progressivo do score de 1 4, conforme o aumento da severidade dos achados abaixo: aprisionamento de ar; opacidades lineares (espessamento peribrnquico); leses nodulares csticas (equivalente a opacidades micronodulares); opacidades pulmonares; severidade geral das alteraes. O score total obtido subtraindo o nmero total de pontos de 25, conforme representado abaixo:

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Achados Aprisionamento de ar Opacidades lineares Leses csticas Opacidades pulmonares Severidade das leses

Denio Hiperinsuao pulmonar Espessamento peribrnquico Leses arredondadas maiores que 5 mm Consolidao, atelectasia, pneumonia Severidade das mudanas no 3

Score 04 04 04 04 04

As radiograas de trax consistem em um mtodo rpido e barato, que utiliza pequena quantidade de radiao, no sendo necessria a realizao de sedao, permitindo, assim, ser repetida quantas vezes forem necessrias. Apesar destas vantagens, as radiograas apresentam uma srie de desvantagens a ser considerada, como o fato de serem uma representao bidimensional de uma estrutura tridimensional, observador dependente, terem baixa reprodutibilidade quanto aos mtodos de score descritos acima, sendo insensvel para vrias alteraes pulmonares precoces nos pacientes portadores de brose cstica, sendo incerto o seu papel quanto evoluo da doena1. A radiograa de trax apresenta baixa sensibilidade, principalmente em crianas de baixa idade, sendo impossvel a avaliao de alteraes brnquicas e de aprisionamento de ar, que j comeam a aparecer a partir dos 3 meses de vida. Vale lembrar que todas as crianas portadoras de FC nascem com o pulmo normal, sofrendo alteraes a partir dos primeiros anos de vida, decorrentes de dois fatores essenciais representados pela reao inamatria exacerbada e pelos processos infecciosos de repetio, que determinam alteraes importantes na parede brnquica. O primeiro relato da utilizao da tomograa computadorizada realizada para a monitorizao de pacientes com brose cstica foi publicado em 19862, despertando pouco interesse at recentemente. Atualmente, muitos servios vm substituindo a radiograa do trax, realizada anualmente, pela tomograa computadorizada do trax de alta resoluo, realizada a cada dois anos1, 3, 4, para o acompanhamento ambulatorial dos pacientes portadores de brose cstica.

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consenso nos dias atuais que a alta sensibilidade da tomograa computadorizada evidencia alteraes pulmonares de maneira mais exuberante e precoce em comparao com as radiograas de trax realizadas em Pa e Perl, principalmente nos pacientes com clnica leve a moderada da doena, onde a tomograa computadorizada, principalmente a de alta resoluo, fornece informaes com preciso que podem potencialmente alterar o tratamento5, 3. Infelizmente, consenso no existe na literatura radiolgica e na prtica diria, quanto aos parmetros tcnicos utilizados para esta modalidade, sendo aconselhada a realizao de cortes limitados em expirao, limitando assim a quantidade de radiao, permitindo, entretanto, melhor avaliao do aprisionamento de ar, um dos achados mais sensveis da doena em fase inicial. Um dos protocolos propostos na literatura realizado por Brody et al. consiste na tomograa de alta resoluo realizada em inspirao com 1mm de espessura e 10 mm de intervalo, associados a cortes limitados em nmero de 4, realizados em expirao, acima do arco artico, na altura da carina, ao nvel da poro inferior do hilo pulmonar e acima do diafragma3. Os principais achados pulmonares da brose cstica pela tomograa computadorizada so: espessamento peribrnquico; arrolhamento brnquico; aprisionamento de ar (melhor visualizao na fase expiratria do estudo); reas de atelectasia e consolidao alveolar; bronquiectasias. Vrios so os mtodos de score por tomograa computadorizada descritos atualmente na literatura para a realizao da anlise quantitativa e qualitativa da progresso das alteraes pulmonares nos pacientes com brose cstica. Bhalla e colegas publicaram o primeiro score baseado em tomograa de alta resoluo em 1991. Desde ento, muitas modicaes

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vm sendo realizadas, tendo sempre em comum a anlise da severidade dos achados relacionados brose cstica. Os principais mtodos de score descritos na literatura so os listados abaixo, com resultados semelhantes: Castile e colegas; Helbich e colaboradores; Santamara e colegas; Bhalla e colegas; Brody e colaboradores.

Figura 1 4 - Tomograa computadorizada realizada em fase inspiratria e expiratria demonstrando aprisionamento de ar, mais evidente nas fases em expirao

A exposio extra radiao aumenta o risco natural de cncer. Tiddens e colaboradores1, em modelo computacional, demonstraram que a realizao de tomograa computadorizada de alta resoluo realizada a cada dois anos determina um risco baixo de mortalidade induzida pela radiao em pacientes com brose cstica. Cooper e Maclean6, em artigo publicado em 2006, advogaram que a tomograa computadorizada de alta resoluo no deveria ser

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utilizada como mtodo de rotina para os pacientes com brose cstica por causa da necessidade de sedao em crianas abaixo de 5 anos de idade, devido ao risco de radiao, em virtude do fato de no adicionar informao em relao radiograa do trax, no alterando a conduta teraputica, criando ansiedade desnecessria para os pais, principalmente em crianas mais velhas, com doena avanada. ABDOME O principal mtodo de diagnstico por imagem para o estudo das alteraes decorrentes da brose cstica nos diferentes rgos do abdome a ultra-sonograa, mtodo facilmente acessvel, que no necessita de sedao ou anestesia, de baixo custo e que no utiliza radiao ionizante. A segunda modalidade de maior utilidade a tomograa computadorizada, mtodo de difcil acesso, de custo maior em comparao com a ultra-sonograa, que requer o uso de sedao ou anestesia, principalmente em crianas abaixo de 5 anos de idade, baseada em radiao ionizante. Os principais rgos abdominais envolvidos na brose cstica so o fgado, o pncreas, o trato gastrintestinal, incluindo o apndice cecal e a vescula biliar, discutidos a seguir: FGADO Com a melhora da sobrevida das crianas com brose cstica, as manifestaes hepatobiliares da doena se apresentam como um desao diagnstico e teraputico7. Baseado em dados clnicos, o fgado acometido em 1,4 - 7% dos pacientes com brose cstica8. Entretanto, quando as alteraes bioqumicas e ultra-sonogrcas so levadas em considerao, este nmero aumenta de maneira signicativa, para aproximadamente 24,3%, sendo o risco maior entre os pacientes com diagnstico precoce e com pior

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estado clnico e nutricional8. O diagnstico precoce e preciso da doena heptica deve ser enfatizado devido s novas drogas potencialmente teraputicas, tal como o cido ursodeoxyclico. Os principais achados ultra-sonogrcos so: aumento difuso da ecogenicidade do parnquima heptico, representando esteatose; reduo difusa da ecogenicidade do parnquima heptico, com acentuao da ecogenicidade peri-portal, representando edema; heterogeneidade do parnquima heptico, representando cirrose biliar; nodularidade intra-parenquimatosa ou junto aos bordos hepticos, representando cirrose biliar; sinais de hipertenso portal caracterizados por aumento do calibre da veia porta e veia esplnica, esplenomegalia, desenvolvimento de circulao colateral e ascite. Williams et al.9 desenvolveram um sistema de escore baseado nos achados ultra-sonogrcos para auxiliar na identicao da doena heptica em pacientes com brose cstica, levando em considerao trs caractersticas: textura do parnquima heptico (normal = 1, heterognea = 2 e irregular = 3); borda heptica (lisa = 1, irregular = 2 e nodular = 3); aumento da ecogenicidade peri-portal representando brose (ausente = 1, moderada = 2 e severa = 3). Neste mtodo de escore, resultados iguais a 3 representam fgado normal, resultados de 4 a 7 representam doena heptica pouco avanada e em estgio no cirrtico, e resultados de 8 a 9 esto relacionados cirrose heptica. Fagundes et al.10 armaram que o sistema de escore de Williams apresenta alta especicidade (91,7%) e baixa sensibilidade (50%), para o diagnstico de hepatopatia, no sendo um bom mtodo de exame para triagem quando comparado com os exames laboratoriais e clnicos, tendo, entretanto, alto valor preditivo negativo nos casos com escore

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semelhante a 3, sendo, portanto, um bom adjuvante no estudo da hepatopatia, conforme Sokol e Durie11. Patriquin et al. concluram que anormalidades da textura heptica e da funo heptica so comuns nas crianas com FC, sendo mais prevalentes com o passar da idade7. TRATO GASTRINTESTINAL Complicaes gastrintestinais ocorrem em 85% - 90% dos pacientes com brose cstica12, sendo muitas delas responsveis pelo quadro clnico de dor abdominal crnica. As principais complicaes gastrintestinais incluem leo meconial, sndrome equivalente do leo meconial, constipao intestinal, invaginao intestinal, colonopatia brosante, mucocele do apndice e apendicite. Aproximadamente 10% das crianas com brose cstica apresentam ao nascimento leo meconial, sendo esta a manifestao clnica mais precoce da brose cstica, com quadro clnico tpico de obstruo intestinal baixa, caracterizada por ausncia de eliminao de mecnio nas primeiras horas de vida, distenso abdominal e vmitos biliosos. O enema opaco realizado com contraste hidrossolvel o mtodo diagnstico e teraputico mais utilizado e indicado atualmente nos pacientes com suspeita de leo meconial, devendo ser realizado de maneira gentil e com contraste isosmolar, para evitar a rpida passagem de lquido do sistema vascular para a luz intestinal, com srios riscos de desidratao severa e aguda, com seus riscos inerentes. Os achados caractersticos de leo meconial so microcolon e imagens de falha de enchimento em leo terminal representando rolhas de mecnio.

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Figura 5 - Enema opaco realizado com contraste hidrossolvel demonstrando microcolon e mltiplas imagens de falha de enchimento em leo terminal, representando rolhas de mecnio, achados caractersticos de leo meconial.

A sndrome equivalente do leo meconial, tambm conhecida como sndrome da obstruo intestinal baixa, determinada por contedo intestinal viscoso, localizada usualmente no clon direito e leo terminal, ocorrendo em aproximadamente 10% - 15% dos pacientes com brose cstica, podendo ser precipitada por falha na terapia de reposio pancretica, infeco respiratria ou desidratao. Esta complicao tem alta prevalncia na segunda e terceira dcadas de vida, sendo rara em crianas abaixo de 5 anos de idade, onde a prevalncia de aproximadamente 2%. O quadro clnico semelhante ao do leo meconial, caracterizado por dor abdominal, distenso abdominal, constipao e massa palpvel na fossa ilaca direita, sendo a ultra-sonograa o mtodo de eleio para o diagnstico desta patologia. A invaginao intestinal, usualmente caracterizada clinicamente por constipao, distenso abdominal e sangramento nas fezes com

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aspecto de gelia de morango, pode no estar presente nos pacientes com brose cstica, sendo reportada em aproximadamente 1% dos casos, sendo esta incidncia 10 vezes maior do que a da populao geral. Secreo intestinal viscosa associada dismotilidade intestinal e aderncias intestinais podem ser as responsveis pelos casos de invaginao intestinal. A ultra-sonograa o mtodo de eleio para o diagnstico de invaginao intestinal, estando o enema opaco indicado para a tentativa de desinvaginaco intestinal, quando assim determinado pelo cirurgio responsvel pelo paciente, podendo ser realizado com contraste hidrossolvel ou ar. Este mtodo no-cirrgico de tentativa de desinvaginaco intestinal deve ser realizado apenas por radiologistas experientes em radiologia peditrica, em instituies com centro cirrgico e unidade de terapia intensiva disponveis, aps a comunicao e o consenso quanto sua realizao por parte da equipe cirrgica, que deve estar presente no momento da realizao da mesma, devido ao risco pequeno, porm real, de perfurao intestinal durante o procedimento.

Figura 6 - Imagem em alvo caracterstica de invaginao intestinal ao estudo ultrasonogrco com Doppler colorido, demonstrando uxo vascular preservado.

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A colonopatia brosante, condio descrita em 1994 por Smyth et al. , caracterizada por obstruo intestinal secundria rea de estenose relacionada brose submucosa, ocorrendo usualmente em crianas com idade inferior a 10 anos de idade, tratadas com altas dosagens de suplementao enzimtica pancretica14, geralmente localizada no clon proximal. Os principais achados por imagem so os de estenose intestinal e espessamento da parede do clon, usualmente proximal, visualizados tanto na ultra-sonograa quanto na tomograa computadorizada. Uma das principais reas de anormalidades do trato digestivo o apndice15, caracterizados pela mucocele e a apendicite aguda. A mucocele do apndice caracterizada pela distenso do apndice, com dimetro transverso superior a 6 mm, preenchido por material mucide, sem evidncia de dor local associada ou processo inamatrio adjacente, caracterizado por edema da gordura mesentrica ou omental adjacente.
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Figura 7 - Ultra-sonograa demonstrando mucocele do apndice caracterizada por apndice de dimenses aumentadas, repleto de lquido, sem evidncia de processo inamatrio agudo associado.

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A incidncia de apendicite aguda na populao portadora de brose cstica menor em comparao com a populao geral, sendo de aproximadamente 1% - 2%, em comparao com os 7% da populao geral16. Paradoxalmente, as taxas de apendicite aguda perfurada so maiores nos pacientes com brose cstica do que na populao geral, presumivelmente por causa da demora no diagnstico denitivo. A causa para uma menor incidncia de apendicite aguda nos pacientes com brose cstica no bem determinada, sendo atualmente aventadas duas hipteses: a primeira, o uso contnuo de antibiticos, e a segunda, a reteno de muco em seu interior, evitando desta maneira a ocluso e o processo inamatrio agudo17. Dessa maneira, o achado isolado de aumento do dimetro transverso do apndice no deve ser considerado como fator nico para o diagnstico de apendicite aguda, sendo de extrema importncia os achados de edema da gordura mesentrica e omental adjacente ao apndice cecal, a presena de lquido livre ou coleo focal intracavitria, sendo o local em questo doloroso durante a realizao do exame ultrasonogrco. PNCREAS O pncreas um dos rgos mais envolvidos na evoluo da doena da brose cstica, podendo ser estudado pela ultra-sonograa, tomograa computadorizada ou ressonncia magntica. Comumente, a ultra-sonograa o mtodo de, podendo ser prejudicado em casos de interposio de alas intestinais sobre o retroperitnio. Na evoluo da doena da FC, os principais achados por imagem das alteraes pancreticas esto divididos em quatro principais grupos: Pncreas normal; Inltrao gordurosa do pncreas (lipossubstituio): Parcial representando estgio intermedirio da doena;

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Total geralmente relacionada insucincia pancretica; Atroa do pncreas; Cistos pancreticos: Micro; Macro. A pancreatite aguda uma complicao rara da doena que, geralmente, se desenvolve em pncreas normais, com funo excrina preservada, tendo como resultado nal a atroa e conseqente insucincia. VESCULA BILIAR Alteraes signicativas que acometem a vescula biliar ocorrem em aproximadamente 3,6% dos casos de brose cstica15, maior em comparao com a populao geral, sendo os principais achados ultrasonogrcos: Atroa da vescula biliar; Litase, em incidncia aproximada de 5 - 10% dos casos; Sndrome do arrolhamento biliar, caracterizada por ictercia obstrutiva que ocorre no perodo neonatal, secundria bile espessa que obstrui os ductos biliares, tendo como achado de imagem os ductos dilatados com lama em seu interior. Pacientes clinicamente assintomticos necessitam de avaliao rotineira por ultra-sonograa da vescula biliar, para a deteco das alteraes descritas acima e possvel colecistectomia. SEIOS PARANASAIS Alteraes nos seios paranasais ocorrem em todos os pacientes portadores de brose cstica, determinando alterao do desenvolvimento normal dessas estruturas, com conseqente desenvolvimento de sinusite crnica e polipose em freqncia aproximada de 40%18. Dois so os mtodos utilizados para o estudo dos seios parana-

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sais em crianas portadoras de brose cstica: a radiograa simples ou digital e a tomograa computadorizada, esta ltima realizada sem o meio de contraste endovenoso iodado, fornecendo maior nmero de informaes diagnsticas. Os principais achados por tomograa computadorizada so espessamento mucoso, velamento, agenesia ou hipoplasia dos seios frontais e esfenoidais, assim como ausncia de variantes de pneumatizaco, tais como clulas de agger nasi, clulas de Haller e concha bolhosa. A mucocele dos seios paranasais uma complicao rara na populao peditrica geral, ocorrendo quase que exclusivamente nos pacientes portadores de brose cstica, sendo mandatria a investigao da mesma em pacientes peditricos que apresentam mucocele, ocorrendo em freqncia aproximada de 16,4%, conforme Di Cicco19. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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Captulo VIII

Vias areas superiores


Fernanda Maia Monteiro Rosana Cristine Otero Cunha

RESUMO A rinossinusite crnica e a polipose nasossinusal so as principais manifestaes otorrinolaringolgicas da brose cstica. Fisiopatologia: defeito gentico da brose cstica espessamento da secreo nasal estase do muco com bloqueio dos stios de drenagem dos seios paranasais conseqente infeco bacteriana. As bactrias mais encontradas nos seios paranasais desses pacientes so: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus e Haemophilus inuenzae. Principais sinais e sintomas: tosse, obstruo nasal, rinorria, gota ps-nasal, anosmia, halitose, cefalia, edema de mucosa nasal, polipose nasossinusal e rinorria purulenta. Achados na tomograa computadorizada: opacicao maxilo-etmoidal, medializao da parede lateral do nariz, agenesia do seio frontal e sinais de polipose nasossinusal. Tratamento: antibioticoterapia para sinusite crnica e corticide tpico nasal ou sistmico para polipose. Menos de 10% necessitam de tratamento cirrgico, e o procedimento de escolha a cirurgia endoscpica funcional nasal.

INTRODUO A brose cstica (FC) uma doena gentica autossmica recessiva caracterizada por um conjunto de sinais e sintomas decorrentes do comprometimento de glndulas excrinas e dos tratos respiratrio,

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digestivo e reprodutor. mais incidente na populao caucasiana, atingindo em torno de 1:2000 nascidos vivos. O gene causador da FC est localizado no cromossomo 7 e responsvel pela codicao da protena reguladora de condutncia transmembrana da brose cstica (CFTR). No trato respiratrio, o comprometimento do transporte hidreltrico epitelial, pela disfuno da CFTR, causa alteraes das protenas viscoelsticas do muco. Isso propicia maior suscetibilidade a infeces respiratrias, como pneumonia, bronquite, bronquiectasia e rinossinusite. A falncia pulmonar ainda a principal causa de mortalidade na brose cstica2. Acredita-se que o comprometimento nasossinusal possa exacerbar o quadro pulmonar, j que serve como reservatrio bacteriano. Dessa forma, clara a importncia da adequada abordagem das afeces nasossinusais nesses pacientes. fundamental ao otorrinolaringologista pensar no diagnstico de brose cstica em todo o paciente, principalmente peditrico, com rinossinusite crnica e polipose nasossinusal. Lembramos tambm as outras possveis causas dessas patologias nasossinusais, como: infeces virais recorrentes de vias areas superiores, rinite alrgica e no alrgica, discinesia ciliar, imunodecincias, reuxo gastro-esofgico e anormalidades anatmicas3. ANATOMIA E FISIOLOGIA DOS SEIOS PARANASAIS Para um melhor entendimento das manifestaes nasossinusais da brose cstica, faremos algumas consideraes sobre a anatomia e siologia normal dos seios paranasais. Uma respirao eciente uma das qualidades indispensveis ao ser humano para que ele possua boa qualidade de vida e, para isso, preciso que todas as estruturas envolvidas no mecanismo siolgico dessa respirao estejam funcionando em perfeita harmonia. O nariz e os seios paranasais tm a funo de aquecer, umidicar e ltrar o ar, protegendo as vias areas inferiores de agentes irritantes e microorga-

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nismos patognicos. Os seios paranasais formados pelo frontal, etmide, esfenide e maxilar bilateralmente so espaos pneumatizados que se unem cavidade nasal por intermdio de stios. O seio maxilar um pequeno divertculo no recm-nascido e atinge o seu crescimento mximo ao redor dos 18 anos de idade. As clulas etmoidais j esto presentes ao nascimento, mas comeam a se desenvolver no segundo ano de vida e terminam a maturao por volta dos 12 a 13 anos de idade. O seio frontal comea o seu desenvolvimento por volta dos trs anos, e o seio esfenoidal, aos quatro anos*. Existem trs fatores fundamentais na siologia normal dos seios paranasais: a qualidade das secrees nasais, a funo ciliar e a patncia dos stios de drenagem. A mucosa dos seios paranasais, embora mais na, uma continuidade da mucosa da cavidade nasal, constituda por epitlio pseudoestraticado colunar ciliado. Este epitlio formado basicamente por quatro tipos de clulas: 1. Clulas colunares ciliadas, que possuem entre 50 e 200 clios por clula. 2. Clulas colunares no ciliadas, que possuem microvilos, ou seja, estruturas que ajudam na umidicao, aquecimento e ltrao do ar. 3. Clulas basais, que so clulas que podem se diferenciar em outras clulas epiteliais. 4. Globet cells so clulas que produzem uma espessa camada de muco quando estimuladas por substncias irritantes. Na lmina prpria encontramos glndulas serosas e mucosas que so controladas pelo sistema nervoso autnomo. O muco constitudo por duas camadas: a camada sol, que contm um uido no, e a fase gel, que possui um muco espesso. Este muco constitudo primariamente por mucoglicoprotenas, imunoglobulinas (IgA e IgE), alm de
* Existem trs fatores fundamentais na siologia normal dos seios paranasais: a qualidade das secrees nasais, a funo ciliar e a patncia dos stios de drenagem.

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lisozimas e lactoferrinas. A inamao estimula a converso de clulas ciliadas para globet cells, tornando o muco mais espesso e conseqentemente dicultando sua remoo e facilitando o crescimento bacteriano. O transporte mucociliar funciona como uma barreira para a infeco (Figura 1). A interrupo deste transporte um importante fator na patognese da rinossinusite. Uma vez que partculas ou corpos estranhos penetram nos seios paranasais, o sistema de clearance mucociliar drena para os stios naturais dos seios em conseqncia da ao coordenada do batimento ciliar, que em condies normais encontra-se maior que 700 batimentos/minuto.

Figura 1 - Movimento mucociliar dos seios da face.

FISIOPATOLOGIA NASOSSINUSAL NA FIBROSE CSTICA O defeito gentico da brose cstica causa uma alterao no transporte dos ons atravs das glndulas excrinas apicais, resultando numa permeabilidade diminuda ao cloro, fazendo com que o muco nasal que 30 a 60 vezes mais viscoso. Como a gua osmoticamente segue o movimento do sdio de volta para dentro da clula epitelial, isto provoca um ressecamento do udo extracelular que est dentro do ducto da glndula excrina.

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Apesar do sistema de transporte mucociliar no ser afetado pela doena, ele no consegue transportar esta secreo viscosa. A estase do muco provoca um bloqueio dos stios de drenagem dos seios paranasais. A isso, segue-se reduo da presso parcial de oxignio (pO2), com aumento da presso parcial de gs carbnico (pCO2) e dano ciliar adicional por hipxia tecidual, edema de mucosa e inamao. Estes agem como fatores de perpetuao do processo, favorecendo os componentes de estase e obstruo, para colonizao de patgenos respiratrios diversos, levando rinossinusite crnica e polipose nasossinusal (Figura 2). As bactrias que colonizaram a secreo estagnada nos seios da face infectam o nariz e, com a inalao, chegam ao pulmo, contribuindo para a infeco pulmonar crnica. O dano na via area ocorre pela combinao dos produtos txicos bacterianos e uma resposta inamatria exagerada do paciente com FC4. O otorrinolaringologista um membro importante no grupo que cuida da brose cstica (FC), porque freqentemente estes pacientes apresentam obstruo nasal, polipose nasossinusal e sinusite crnica.

Figura 2 - Algoritmo da siopatologia nasossinusal do paciente com FC

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MANIFESTAES NASOSSINUSAIS A doena nasossinusal a manifestao otorrinolaringolgica clssica da FC, com elevada freqncia de polipose nesses pacientes, tanto na infncia quanto na vida adulta5. A relao entre FC e as doenas nasossinusais foi pela primeira vez relatada por BODIAN em 19526. Posteriormente, LURIE, em 19597, descreve a alta prevalncia de polipose nasossinusal nessa populao que, em conjunto com a sinusite crnica, representa a principal manifestao nasossinusal da doena. Os principais sintomas relatados pelos pacientes com FC so: tosse, obstruo nasal, rinorria, gota ps-nasal, anosmia, halitose e cefalia8 (Tabela I).
Tabela I - Sintomas nasossinusais em pacientes com FC
Sintomas nasossinusais obstruo nasal tosse cefalia rinorria gota ps-nasal anosmia halitose

O exame fsico atravs de rinoscopia anterior pode ser prejudicado pela presena de edema da mucosa da concha nasal inferior, devendo ser complementado por endoscopia nasal. Os principais achados endoscopia nasal so8: - edema de mucosa nasal (Figura 3); - polipose nasossinusal (Figura 4); - rinorria purulenta (Figura 5);

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Figura 3 - Viso endoscpica de edema importante em concha nasal inferior

Figura 4 - Viso endoscpica de polipose nasal

Figura 5 - Viso endoscpica de secreo purulenta drenando do meato mdio

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O pico de incidncia da polipose nasossinusal est entre 5 e 14 anos de idade. A presena de polipose em crianas, sobretudo se for bilateral, deve alertar para o diagnstico de FC. A maioria dos plipos se origina do seio etmoidal e seio maxilar. A etiologia dos plipos est relacionada com a inamao crnica dos seios e pela reabsoro excessiva de sdio e gua pelo epitlio. Do ponto de vista histopatolgico, os plipos de pacientes com FC so bastante semelhantes aos de pacientes com rinossinusite de etiologia alrgica, porm possuem algumas particularidades, como a delicada membrana basal na superfcie do epitlio, o predomnio de mucinas cidas e a pobreza de eosinlos9. Alguns pacientes podem apresentar complicaes da rinossinusite, onde a mucocele a mais comum10. A mucocele corresponde a um cisto secretor envolto por epitlio respiratrio, que pode aumentar seu volume por acmulo de secreo, provocando expanso do seio. Cresce lentamente, e pode erodir o osso que a circunda, comprimindo estruturas adjacentes, em especial a na lmina papircea. Quando o contedo da mucocele se infecta, esta passa a ser denominada de mucopiocele. comum que pacientes com mucopiocele apresentem cefalia frontal e sintomas oftalmolgicos agudos. No adulto, o seio frontal, apesar de raramente desenvolver-se no paciente com FC, o mais comumente acometido. Na populao peditrica raro, sendo o etmoidal o seio mais envolvido, seguido do maxilar e esfenoidal. Complicaes como osteomielite e abscessos orbitrio ou cerebral so raras. A incidncia de sintomas alrgicos, como asma, rinite alrgica e eczema, no se encontra aumentada nos pacientes com FC9, 11. Em torno de 90% dos pacientes com FC apresentam evidncia de sinusite na tomograa computadorizada (TC)12. Os principais achados dos exames radiolgicos (radiograa simples e TC) de seios paranasais so13, 14: - opacicao maxilo-etmoidal; - diminuio na pneumatizao do seio maxilar e esfenoidal; - medializao da parede lateral do nariz e desmineralizao do processo uncinado;

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- agenesia do seio frontal (o processo inamatrio crnico capaz de impedir a sua pneumatizao adequada, j que o seio frontal, geralmente, se desenvolve aos seis anos de idade); - sinais de polipose nasossinusal;

Figura 6 - Corte coronal de tomograa computadorizada dos seios paranasais. Observa-se velamento do seio maxilar e etmoidal em decorrncia de quadro signicativo de polipose nasossinusal.

Figura 7 - Tomograa computadorizada em cortes coronais. Observa-se secreo em seios maxilares (A) e etmoidais (B).

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Figura 8 - Corte coronal de tomograa computadorizada dos seios paranasais. Observa-se espessamento do seio maxilar, principalmente esquerda, em um paciente com rinossinusite crnica.

Figura 9 - Tomograa computadorizada em corte coronal, demonstrando velamento maxilar bilateral e medializao da parede nasal lateral.

No h relao direta entre os achados clnicos e radiolgicos nos pacientes com FC. As alteraes radiolgicas, diferentemente das manifestaes clnicas, so demonstrveis muito precocemente. Alm disso, modicaes radiogrcas agudas so infreqentes nos perodos em que h exacerbao dos sintomas sinusais11. A opacicao total dos

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seios da face ao exame radiolgico , praticamente, achado universal na populao com FC com mais de oito meses de idade9, 11. Portanto, o diagnstico de sinusite sintomtica , usualmente, baseado na apresentao clnica. A microbiologia das sinusites nos pacientes com FC bastante peculiar. As bactrias mais encontradas nos seios paranasais desses pacientes so15: - Pseudomonas aeruginosa; - Staphylococcus aureus; - Haemophilus inuenzae; - Burkholderia cepacia. Destacamos o raro acometimento pelo Streptococcus pneumoniae e pela Moraxella catarrhalis que, associados ao Haemophilus inuenzae, so os principais germes encontrados em rinossinusites de pacientes no portadores de FC16. A associao da infeco fngica nos seios da face est recentemente sendo estudada. WISE e col. encontraram 33% de culturas positivas para fungos em paciente com FC submetidos cirurgia nasossinusal17. O Aspergillus spp. o fungo mais prevalente em seios paranasais de adultos com FC, mas a sua associao com os sintomas ainda incerta. TRATAMENTO A abordagem teraputica das patologias nasossinusais em pacientes com FC bastante controversa. fundamental ter em mente que a normalizao da mucosa sinusal no possvel em virtude da patologia de base. Em geral, a abordagem inicial da doena sinusal clnica e no cirrgica. Como j vimos, duas diferentes patologias sinusais podem ser encontradas: a sinusite crnica e a polipose nasossinusal. Apenas os casos sintomticos devem ser tratados. O tratamento medicamentoso consiste em antibioticoterapia para sinusite crnica e sprays nasais

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de corticide para polipose18. O tratamento cirrgico reservado para casos especiais, j que a recidiva alta. Tratamento clnico O tratamento clnico da rinossinusite consiste essencialmente de lavagem nasal, a m de evitar a estase de secrees e de antibioticoterapia adequada. A lavagem nasal com soluo salina recomendada rotineiramente de 2 a 3 vezes ao dia. Antimicrobianos tpicos podem ser adicionados s lavagens. A utilizao destes tem-se mostrado ecaz na melhora da funo pulmonar, na diminuio da quantidade de bactrias nasais e na resoluo do processo infeccioso da mucosa. A antibioticoterapia sistmica empregada, empiricamente, com base nos estudos que determinam os germes mais freqentes. A durao mnima do tratamento de trs semanas, sendo prefervel quatro a seis semanas11. Conforme relatado anteriormente, dentre os patgenos mais freqentes destacam-se a Pseudomonas aeruginosa, o Staphylococcus aureus e o Haemophilus inuenzae. Entre os antibiticos utilizados esto a ciprooxacina, oxacilina, amicacina, tobramicina e as cefalosporinas de 3 gerao, como a ceftazidime, alm do uso de meropenem, vancomicina e teicoplamina nos casos onde h resistncia ou ausncia de resposta clnica. Mesmo que vrios estudos demonstrem efeitos colaterais no crescimento sseo e articular em crianas tratadas com uorquinolonas, como a ciprooxacina, esta droga liberada para uso em pacientes peditricos com brose cstica. A sua indicao est em quadros infecciosos por pseudomonas que no responderam previamente ao esquema antimicrobiano inicial19. Se o paciente com indicao e tratamento clnico para sinusite estiver prximo do ciclo antimicrobiano intravenoso, que realiza regularmente com ns teraputicos e preventivos para as vias areas inferiores, esse tratamento tambm ser efetivo para as vias areas superio-

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res. No caso de resistncia ao tratamento inicialmente proposto, necessria a coleta de secreo para cultura. Essa secreo pode ser coletada do seio maxilar, via puno da fossa canina, ou do meato mdio, com o auxlio de endoscpio nasal. A indicao teraputica baseada na sintomatologia do paciente, e no com base no achado radiolgico. Mesmo que quase 100% dos pacientes com FC apresentem alteraes radiolgicas, somente pequena porcentagem apresenta manifestaes clnicas ou complicaes nasossinusais. As alteraes radiolgicas podem permanecer mesmo aps o tratamento clnico. Muitas vezes a polipose nasal controlada com o uso de corticosterides tpicos ou sistmicos. Observa-se um efeito positivo na reduo da polipose em cerca de dois teros dos pacientes tratados com corticoterapia tpica20. Tratamento cirrgico Aproximadamente 10% dos pacientes com FC podem eventualmente requerer tratamento cirrgico. Lembramos que o tratamento cirrgico busca uma melhora da qualidade de vida do paciente e no uma cura denitiva para a patologia nasossinusal. Os resultados de alguns autores sugerem que no ocorre uma melhora signicativa na funo pulmonar nos pacientes com FC submetidos cirurgia nasossinusal21, enquanto outros falam a favor de uma diminuio na progresso da doena pulmonar22. As principais indicaes para cirurgia nasossinusal na FC so23: 1. Obstruo nasal signicativa causada por polipose, refratria ao tratamento clnico com corticosterides. 2. Sinusite crnica que no responde ao tratamento com antibioticoterapia, com secreo ps-nasal causando piora da doena pulmonar. 3. Mucocele ou mucopiocele.

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4. Dor facial ou cefalia sem outra causa aparente, que no a sinusite, afetando a qualidade de vida do paciente. 5. Como pr-operatrio para cirurgia de transplante pulmonar. A cavidade nasal repleta de plipos, secrees e infeco bacteriana fonte de disseminao para o trato respiratrio inferior e conseqente pneumonia, que a principal cauda de morte no ps-operatrio de transplante pulmonar. O objetivo do tratamento cirrgico a drenagem dos seios paranasais, o acesso para limpeza e lavagem; e a eliminao dos plipos e dos focos inamatrios, com preservao da anatomia original. Nos pacientes com FC podem ser empregadas diferentes tcnicas cirrgicas na abordagem dos seios paranasais. A cirurgia endoscpica nasossinusal a tcnica de escolha, pois tenta preservar a anatomia e siologia dos seios23, 24. A tcnica endoscpica deve ampliar ao mximo o meato mdio e o . maxilar, abrir as clulas etmoidais anteriores e posteriores e o recesso frontal. Os seios esfenoidais costumam ser manipulados somente quando h evidncia de patologia na tomograa computadorizada ou no momento do ato cirrgico. fundamental a realizao de tomograa computadorizada no pr-operatrio, para avaliao correta da anatomia, evitando complicaes transoperatrias. Durante a cirurgia, devem ser obtidas culturas para direcionar a antibioticoterapia no ps-operatrio, ajudando a garantir o sucesso cirrgico. Semanalmente, deve ser realizada limpeza das cavidades e drenagem dos stios infecciosos. Aps a desobstruo da cavidade, pode-se utilizar corticosteride tpico para prevenir o desenvolvimento da polipose. O paciente deve realizar lavagem nasal com soluo salina, no psoperatrio, para evitar o acmulo de muco e conseqente infeco. Alguns autores recomendam o uso nasal da dornase alfa no psoperatrio de cirurgia nasal, para diminuir as taxas de recorrncia e controlar os sintomas sinusais no paciente com FC25, 26. A dornase alfa uma protena glicosilada recombinante humana de desoxirribonuclease, que hidrolisa o DNA extracelular, diminuindo a viscosidade da secre-

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o, facilitando sua eliminao. Ela utilizada para as manifestaes pulmonares, reduzindo a incidncia de infeco e melhorando a funo pulmonar26. Em pacientes com FC alguns cuidados anestsicos devem ser tomados. A funo pulmonar deve ser cuidadosamente avaliada no pr-operatrio, visto que esses pacientes apresentam abundante secreo brnquica. Outro fator importante a coagulao. A m absoro de vitaminas lipossolveis e a diminuio da sntese gastrintestinal de vitamina K expem o paciente ao maior risco de sangramento. A vitamina K deve ser administrada previamente, se diagnosticada alterao na coagulao. Quando bem indicada e realizada em condies timas de cuidados pr, trans e ps-operatrios, a cirurgia nasossinusal e a anestesia geral podem ser muito seguras em pacientes com FC27.

Figura 10 - Imagens de endoscopia nasal em paciente adulto com polipose nasossinusal extensa submetido a tratamento cirrgico. Cirurgia endoscpica nasal: A e B, imagens pr-operatrias, C, imagem trans-operatria.

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MANIFESTAES EM GLNDULAS SALIVARES Entre os sintomas otorrinolaringolgicos da FC, descreve-se a produo de secreo salivar espessa ainda na infncia, com dilatao e brose dos ductos glandulares. Contudo, a sialograa em crianas geralmente normal, no sendo indicada a sua realizao de rotina, exceto em casos de suspeita de sialolitase (o exame contrastado deve ser realizado fora da fase aguda do processo infeccioso). MANIFESTAES OTOLGICAS A ocorrncia de otite mdia nas crianas com FC no superior observada em crianas normais28. Com o objetivo de estudar a baixa incidncia de otite mdia em portadores de brose cstica, Yildirim e col.29 examinaram a histopatologia de ossos temporais com FC que foram a bito. Os achados demonstraram a baixa densidade de globets cells na mucosa desses pacientes. Isso contribui para a baixa viscosidade do muco, diminuindo a incidncia de otite mdia. Entretanto, foi observado dano na orelha interna, na maioria dos ossos temporais de pacientes que utilizaram drogas ototxicas. Portanto, chamamos a ateno para o risco de hipoacusia neurossensorial em pacientes que rotineiramente necessitam do uso de drogas ototxicas, como aminoglicosdios. Estes devem ser acompanhados por otorrinolaringologistas e avaliados com audiometrias seriadas. Pelas vrias manifestaes otorrinolaringolgicas descritas neste captulo, notvel a contribuio que o otorrinolaringologista pode oferecer no acompanhamento dos pacientes com brose cstica. A abordagem multidisciplinar, com constantes trocas de informaes e experincias, base para atingir o objetivo primordial: o bem-estar do doente. Nas ltimas dcadas, tivemos grandes conquistas teraputicas, que contriburam para uma melhor qualidade de vida e da sobrevida dos pacientes.

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Captulo IX

Doena pulmonar
Cristiano Marques Norberto Ludwig Neto Teresa Soledade de Almeida Velasco

RESUMO A FC doena gentica na qual diversos tipos de mutaes da CFTR foram identicados. Acomete diferentes sistemas do organismo e a intensidade das manifestaes determinada pela mutao gentica de base. No trato respiratrio, alm da obstruo da via area, ocasiona inamao e infeco e o dano pulmonar secundrio a esses eventos a principal causa de bito nos brocsticos. At o presente no existe cura para a enfermidade e o acompanhamento do doente, idealmente, envolve prossionais de diferentes especialidades. A adequao do estado nutricional associada sioterapia respiratria e ao uso de mucolticos, antiinamatrios, broncodilatadores e, sobretudo, antibioticoterapia agressiva tm melhorado a qualidade e prolongado a expectativa de vida dos pacientes.

INTRODUO Na brose cstica (FC), a funo defectiva da protena reguladora da condutncia transmembrana (CFTR) nas clulas epiteliais e glndulas submucosas das vias areas, leva ao comprometimento crnico do trato respiratrio, caracterizado por obstruo das vias areas e infeces nos pulmes de incio precoce na vida do indivduo. Essas infec-

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es contribuem para a morbidade dos brocsticos e so agravadas pela intensa resposta inamatria do hospedeiro. Como conseqncia, observa-se a evoluo progressiva para a doena pulmonar supurativa, bronquiectasias e insucincia respiratria. FISIOPATOGENIA DA DOENA PULMONAR As vias areas so responsveis pelo transporte, umidicao e aquecimento do ar inalado. Alm disso, respondem pela depurao de partculas presentes no ar pelos meios mecnico (transporte mucociliar) e biolgico (anticorpos e peptdeos antimicrobianos contidos nas secrees respiratrias)1, 2. Portanto, do ponto de vista anatmico e funcional, so encarregadas da proteo do territrio de troca gasosa. O epitlio de revestimento das grandes vias areas composto pelas clulas cilndricas ciliadas, clulas caliciformes (produtoras de muco) e clulas basais. Na submucosa da parede traqueal e brnquica, entre a membrana basal do epitlio de superfcie e a tnica brocartilaginosa, localiza-se o aparelho glandular muco-secretor. Nas vias areas com calibre inferior a 2 mm situam-se as clulas cubides ciliadas e as de Clara (secretoras de molculas semelhantes ao muco)1. No trato respiratrio, o muco importante componente do sistema de defesa inato do indivduo. Na superfcie epitelial, a camada viscosa (gel) retm partculas, e a camada sol, em contato com os clios das clulas epiteliais, possibilita o movimento ascendente da camada gel, que ento eliminada por meio da tosse ou da deglutio1. A protena CFTR situa-se na membrana apical das clulas epiteliais e, ao atuar como canal de cloro, regula o uxo de gua e eletrlitos atravs da membrana celular. Alguns estudos demonstraram que a ativao da CFTR causava inibio da atividade do canal de sdio (ENaC) sugerindo sua ao no apenas como canal de cloro dependente de AMPc, mas tambm, reguladora do EnaC3, 4. O epitlio da via area permevel gua, e o volume do lquido de revestimento da superfcie epitelial (ASL) controlado por dois sistemas de transporte inico que

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operam de forma oposta. A absoro de sdio mediada pelo EnaC, e a secreo de cloro, pela CFTR e pelo canal de cloro ativado pelo clcio. A secreo de cloro reduzida pela atividade defectiva da CFTR, associada ao incremento na atividade do ENaC, leva absoro de gua pelas clulas epiteliais e culmina com a reduo do volume do ASL e aumento na sua viscosidade3, 5, 6, 7. Como resultado, observa-se o prejuzo da depurao mucociliar nos brocsticos4. Acredita-se que o acmulo de partculas inaladas provoque a liberao de citocinas pr-inamatrias como a interleucina 1 (IL-1), IL-2, IL-8, IL-9 e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-) pelo epitlio e/ou macrfagos presentes na superfcie da via area e conseqente inltrao neutroflica local, 8, 9, 10, 11. A elastase oriunda dos neutrlos provoca a metaplasia das clulas caliciformes (tambm causada por fatores autcrinos e/ou parcrinos) e hipersecreo de muco4. Alm disso, os neutrlos liberam oxidantes que lesam as vias areas. O processo inamatrio excessivo observado na FC tambm pode ser vinculado ativao aberrante na sinalizao inamatria das clulas epiteliais4, 12. Foi igualmente demonstrado que os brocsticos apresentam nveis elevados de cido araquidnico em vrios tecidos13. Os cisteinilleucotrienos e a prostaglandina D2, seus metablitos, provocam broncoconstrio, vasodilatao, aumento na secreo de muco e atuam como mediadores potentes da inamao. Por outro lado, os nveis de IL-10 (citocina antiinamatria) esto reduzidos na FC e isso poderia prejudicar o controle da inamao12. A lipoxina A4 pode inibir a quimiotaxia, aderncia, ativao e a migrao dos neutrlos12. Foi demonstrado que os brocsticos apresentam nveis baixos de lipoxina A4 no uido broncoalveolar em relao aos controles com doena inamatria pulmonar14. Ou seja, os estudos indicam que os brocsticos possuem excesso de mediadores pr-inamatrios e quantidade insuciente de mediadores que contribuem para o controle da inamao. A somatria de secreo brnquica espessa e aderida s paredes da via area, inamao e baixa oxigenao resulta em microambiente

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favorvel infeco bacteriana crnica. MICROBIOLOGIA DA DOENA PULMONAR Nos estgios iniciais da FC ocorrem, com maior freqncia, as infeces por vrus, Haemophilus inuenzae no capsulado e Staphylococcus aureus. Segue-se a infeco pela Pseudomonas aeruginosa, patgeno oportunista mais freqentemente isolado nas secrees respiratrias dos pacientes15. Acredita-se que os brocsticos sejam inicialmente colonizados pela P. aeruginosa oriunda do meio ambiente e em etapa posterior pela infeco cruzada entre os pacientes. A P. aeruginosa possui protenas (pili e agelo) que se estendem da sua superfcie e facilitam sua aderncia clula do hospedeiro e mucina respiratria, respectivamente. No pulmo, instala-se no interior das secrees mucopurulentas no lume da via area. Embora seja uma bactria aerbia, capaz de multiplicar-se em condies de anaerobiose ao extrair oxignio do nitrato e do nitrito16, 17 . Em virtude do estresse hipoxmico, produz alginato (polissacardeo) e ocorre a formao do biolme no qual se abrigam microcolnias coalescentes. Por seu turno, os leuccitos polimorfonucleares do origem a radicais do oxignio (como o perxido de hidrognio) e estimulam a converso da P. aeruginosa no-mucide para a forma mucide, passo essencial maturao do biolme. Essa estratgia de sobrevivncia da bactria diculta sua eliminao alm de torn-la menos suscetvel ao dos antibiticos habitualmente usados (-lactmicos e aminoglicosdeos), pois estes so menos ecazes sobre as bactrias de crescimento lento. A P. eruginosa produz toxinas (e.g. exotoxina A, proteases, lipopolissacardeos) e induz uma resposta inamatria intensa no hospedeiro levando destruio progressiva do parnquima pulmonar18. Outra bactria gram-negativa emergente a Burkholderia cepacia. Foram descritos dez tipos assemelhados (genomovars I a X), conhecidos como complexo da Burkholderia cepacia. A sndrome cepacia caracterizada pela resistncia do organismo aos antibiticos e grande

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transmissibilidade pelo contato social entre os pacientes. Seu isolamento pode sinalizar a rpida piora clnica e o declnio da funo pulmonar19. Com o aumento da sobrevida dos pacientes, novos patgenos tm sido relacionados colonizao e/ou exacerbaes respiratrias nos brocsticos. Entre eles encontram-se: Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, micobactria atpica, e S. aureus resistente meticilina (MRSA) 19, 20, 21. A colonizao crnica pelo Aspergillus fumigatus tambm descrita. O fungo pode atuar como um alrgeno e induzir uma reao de hipersensibilidade conhecida como aspergilose broncopulmonar alrgica (ABPA). Em nosso meio, a freqncia de indivduos sensibilizados ao fungo foi de 34%, e o diagnstico de ABPA em 6,4% dos pacientes avaliados21. A ABPA compromete a evoluo clnica ao provocar obstruo brnquica, bronquiectasias e piora da funo pulmonar. No exame radiolgico do trax inltrados inespeccos podem ocorrer. de difcil diagnstico, pois seu quadro clnico superpe-se ao da doena de base e aos agravos provocados por outros patgenos23. A Cystic Fibrosis Foundation sugere, como triagem, a dosagem da imunoglobulina E srica total anualmente nos pacientes com idade superior a seis anos22. Prope, ainda, os seguintes critrios mnimos para o diagnstico da ABPA: 1. Piora clnica aguda ou subaguda (tosse, sibilncia, intolerncia ao exerccio, asma induzida por exerccio, declnio da funo pulmonar ou aumento na produo de escarro) no atribuvel a outra etiologia. 2. Concentrao de IgE srica acima de 500 UI/ml (1.200 ng/ml). Na suspeita de ABPA e IgE 200-500 UI/ml, repetir teste em 1-3 meses. Se paciente em corticoterapia, repetir dosagem aps interrupo do tratamento. 3. Reatividade cutnea imediata ao Aspergillus (prick teste com endurao acima de 3 mm de dimetro e eritema circundante na ausncia de tratamento sistmico com anti-histamnicos) ou demonstrao in vitro de IgE anti A. fumigatus.

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4. Um item dos seguintes: precipitinas para A. fumigatus ou alteraes adicionais/recentes na radiograa do trax (inltrados, rolha de muco) ou tomograa computadorizada do trax (bronquiectasias) que no melhoraram com antibiticos e sioterapia. O tratamento feito com corticosteride (0,5 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente at o mximo de 60 mg) durante uma a duas semanas, e reduo gradativa da dose para 0,5 a 2,0 mg/kg/dia, em dias alternados, por uma a duas semanas. Suspender em trs meses, se possvel, aps redues gradativas das doses. Alguns pacientes podem necessitar de corticoterapia crnica. O itraconazol o frmaco empregado nos casos de toxicidade ou resposta pobre ao tratamento com corticosterides, na recorrncia da ABPA e nos pacientes com ABPA crtico resistente. A dose empregada de 5 mg/kg/dia (mximo de 400 mg/dia), duas vezes ao dia (caso a dose diria exceda 200 mg), durante trs a seis meses22. Exige a monitorizao da funo heptica23. ANTIBIOTICOTERAPIA O S. aureus costuma ser a primeira bactria isolada no trato respiratrio dos pacientes com FC. O tratamento desse patgeno, no longo prazo, controverso. As abordagens incluem antibitico por 14 dias quando a cultura da orofaringe/escarro positiva (Centro de FC de Copenhague), tratamento apenas na positividade da cultura mais sinais clnicos de doena do trato respiratrio e antibioticoterapia proltica contnua desde o diagnstico da FC20. Alguns estudos mostraram aumento de culturas positivas para P. aeruginosa entre os pacientes medicados prolaticamente com cefalexina20, 24. Conway et al. (2003) usam a ucloxacilina (ucloxacillin), no disponvel em nosso meio, contnua, pois acreditam que a infeco pelo S. aureus possa aumentar o risco de infeco pela P. aeruginosa. No observaram aumento da infeco por essa bactria nos pacientes tratados e relacionaram o fato ao menor espectro de ao do medicamento (acredita-se que os antibiticos de largo espectro possam deprimir a ora normal da faringe e favorecer

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a colonizao pela P. aeruginosa). Avaliam que os estudos disponveis no permitem concluir se a terapia proltica ou intermitente provoca alteraes distintas na evoluo do quadro clnico e radiolgico ou da funo pulmonar entre os grupos. Durante a adolescncia, a maioria dos brocsticos apresenta a infeco pulmonar crnica pela P. aeruginosa, e, comumente, essa ocorrncia precedida por um perodo de colonizao intermitente. A infeco crnica pode ser prevenida ou adiada pelo tratamento agressivo com antibiticos poca da colonizao inicial. Essa abordagem importante para preservar a qualidade de vida do paciente pois a infeco crnica ocasiona piora clnica, compromete o estado nutricional e leva ao declnio progressivo da funo pulmonar. J foi demonstrado que esse regime teraputico aumenta a sobrevida e reduz a intensidade da deteriorao dos parmetros da funo pulmonar25, 26. A infeco pulmonar pela P. aeruginosa diagnosticada por meio das culturas do escarro, da secreo da orofaringe ou aspirado da laringe aps sioterapia respiratria ou inalao com soluo hipertnica (3%) de cloreto de sdio. As culturas positivas da secreo da orofaringe tem alto valor preditivo; porm, resultados falsos-negativos podem ocorrer. Testes sorolgicos (e.g. contraimunoeletroforese, radioimunoensaio e ELISA) para deteco de antgenos da P. aeruginosa podem ser teis para o diagnstico. A identicao da bactria na cultura e ttulos de anticorpos especcos negativos podem auxiliar na distino entre colonizao e infeco27. Dring et al. (2000) estabelecem critrios para a distino entre colonizao e infeco pulmonar pela P. aeruginosa. Colonizao: presena da P. aeruginosa na rvore brnquica sem sinais diretos (inamao, febre, etc.) ou indiretos (anticorpos especcos) de infeco e leso tecidual. Colonizao Crnica: os itens acima e a deteco da bactria na rvore brnquica, durante seis meses no mnimo, por meio de trs culturas positivas, com pelo menos um ms de intervalo entre elas. Infeco: presena da bactria na rvore brnquica com sinais

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diretos e indiretos de infeco e leso tecidual. A infeco tambm pode ser diagnosticada pela presena de anticorpos especcos, em duas ocasies, nos pacientes sem expectorao e com culturas negativas. Infeco Crnica: deteco da P. aeruginosa na rvore brnquica por pelo menos seis meses, por meio de trs culturas, com intervalo mnimo de um ms, mais sinais diretos e indiretos de infeco e leso tecidual. Ou, ainda, resposta positiva de anticorpos especcos nos pacientes sem expectorao e com culturas bacterianas negativas. O tratamento do paciente colonizado ou infectado pela P. aeruginosa varia conforme o padro identicado25. 1. P. aeruginosa isolada pela primeira vez: inalao com colistina/colistimetato de sdio 1 MU, duas vezes ao dia, mais ciprooxacina oral 25-50 mg/kg/dia, em duas tomadas, durante trs semanas. Tratamento nico. 2. P. aeruginosa isolada mais de uma vez: colistina/colistimetato de sdio inalado 2 MU trs vezes ao dia e ciprooxacina oral 2550 mg/kg/dia (duas doses) durante trs semanas. 3. P. aeruginosa isolada pela terceira vez em seis meses: inalaes com colistina/colistimetato de sdio 2 MU, trs vezes ao dia, mais ciprooxacina oral 25-50 mg/kg/dia, duas doses ao dia, durante trs meses. *Se, depois do tratamento, o patgeno ainda for detectado, o paciente ser considerado infectado crnico. *O esquema 2 poder ser repetido se o intervalo entre as culturas positivas para P. aeruginosa exceder o especicado no item 3. Outro antibitico usado a soluo de tobramicina para uso inalatrio (TOBI). A dose de 300 mg, duas vezes ao dia, em meses alternados, mostrou-se ecaz na reduo da densidade da P. aeruginosa na rvore brnquica de crianas a partir dos seis meses de idade29. Houve melhora clnica e funcional pulmonar, alm da reduo da internao

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hospitalar entre os pacientes tratados com tobramicina28, 29.TOBI deve ser o antibitico de escolha para os pacientes que j utilizam a soluo de tobramicina para uso endovenoso pela via inalatria e naqueles intolerantes ao colistimetato de sdio inalado. Pode ser administrado aos pacientes que apresentam piora funcional progressiva e no tratamento de curto prazo daqueles com bactrias resistentes20. Os antibiticos endovenosos so usados quando no h resposta ao tratamento padro para erradicar a P. aeruginosa e, eventualmente, em crianas nas quais a medicao oral no seja aceita. O tratamento das exacerbaes respiratrias requer, comumente, a utilizao de dois antibiticos endovenosos (para reduzir o risco de resistncia bacteriana), alm do inalatrio. As exacerbaes respiratrias nos brocsticos caracterizam-se pelo surgimento ou piora da dispnia/desconforto respiratrio, aumento da tosse, mudana na cor do escarro (torna-se amarelo ou verde), letargia, anorexia, baixo ganho ou perda de peso, s vezes febre e alteraes na radiograa do trax. A tosse o sinal precoce mais dedigno e importante de piora da infeco endobrnquica. A associao de duas ou mais alteraes entre as citadas e a queda de 10% ou mais dos valores do VEF1 e CVF tem alto valor preditivo de uma nova exacerbao respiratria20. Os pacientes infectados crnicos pela P. aeruginosa podem receber, a cada trs meses, ciclos de antibiticos pela via venosa com o objetivo de reduzir a densidade bacteriana no interior da rvore brnquica e evitar a progresso da infeco e a piora clnica. Nesse caso, geralmente usada a associao de um lactmico (ceftazidima, meropenem, piperacilina-tazobactan ou aztreonam) e um aminoglicosdeo (tobramicina ou amicacina), durante duas semanas, mais o antibitico inalatrio15, 27. O uso de tobramicina em dose nica diria mostrou-se ecaz e segura no tratamento dos pacientes peditricos31. A terapia endovenosa eletiva benca ao paciente, todavia as admisses hospitalares recorrentes aumentam o risco de infeco cruzada e de contaminao por organismos oportunistas/resistentes, razes pelas quais os brocsticos so mantidos separados uns dos outros ou em unidades de

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isolamento durante esse perodo. RESISTNCIA BACTERIANA O tratamento de bactrias resistentes difcil e, alm de considerar o padro local de resistncia aos antimicrobianos, requer a combinao de antibiticos com diferentes mecanismos de ao. Para a P. aeruginosa utiliza-se a tobramicina e altas doses de meropenem ou ceftazidima. Pela via inalatria associa-se tobramicina (TOBI) ou colistimetato de sdio. O mesmo esquema pode ser usado nos pacientes infectados pela B. cepacia. Em caso de sensibilidade, emprega-se a ciprooxacina mais meropenem ou piperacilina-tazobactan. No paciente com piora do quadro clnico e da funo pulmonar e colonizado por A. xylosoxidans, a teraputica tambm similar quela da P. aeruginosa15, 32. O bacilo aerbio gram-negativo S. maltophilia um patgeno oportunista de baixa virulncia. Pode, todavia, causar infeces hospitalares graves em pacientes imunodeprimidos. A signicncia patognica deste organismo nos brocsticos incerta. No entanto, se houver piora clnica (no atribuvel a outro fator) e o paciente for colonizado crnico, o tratamento com cotrimoxazol indicado. Nas infeces graves associa-se ticarcilina-clavulanato ou ceftazidima15, 19. A presena de S. aureus resistente meticilina (MRSA) entre os brocsticos acompanha a proporo observada na populao. Sua prevalncia tem aumentado e reete basicamente o padro local comunitrio e hospitalar. Sua via de transmisso mais importante a intrahospitalar. Os principais agentes utilizados para seu tratamento so os glicopeptdeos vancomicina e teicoplanina. A linezolida (antibitico inibidor da sntese protica bacteriana) tem boa penetrao na secreo respiratria e tem sido ecaz em erradicar a infeco pelo MRSA nos pacientes com brose cstica. Como medida preventiva, os portadores de MRSA devem ser separados dos demais e os cuidados higinicos diante dos procedimentos invasivos intensicados. O tratamento reco-

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mendado da colonizao/infeco nasal ou cutnea pelo MRSA descrito a seguir32, 33. Portador nasal: Mupirocina 2% em cada narina, trs vezes ao dia, por cinco dias. Em caso de resistncia mupirocina, ou falha de dois tratamentos, usar neomicina 0,5% mais clorexidina 0,1%. Portador cutneo: Banhos com clorexidina 4% ou triclosan 2% ou iodo povidona 7,5% durante cinco dias. Lavagem do couro cabeludo duas vezes na semana com um dos anti-spticos citados. Aplicar hexaclorofeno 0,33% em p nas axilas e virilhas. INFECO POR MICOBACTRIA A infeco pelo Mycobacterium tuberculosis na FC ocorre com freqncia semelhante da populao geral, e o seu tratamento segue o padro vigente23. A identicao de micobactrias atpicas (MA) tem ocorrido em pacientes com FC34. A prevalncia de MA varivel de acordo com os centros de pesquisa; no entanto, seu isolamento no escarro foi de 13% em um estudo35, 37. O Mycobacterium avium e o Mycobacterium abscessus so os mais freqentes34. O impacto clnico da MA nos brocsticos no claro, devido superposio de manifestaes clnicas, funcionais e radiolgicas com a doena de base. A conrmao da infeco depende da anlise histolgica de material proveniente de bipsia, nem sempre exeqvel, nesses pacientes. Os critrios para o diagnstico da doena so denidos apenas para no brocsticos (at o momento) e incluem35, 36, 37: 1. Sinais e sintomas inespeccos de infeco associados tosse crnica, produo de escarro, dispnia e hemoptise. 2. Culturas positivas do lavado brnquico ou escarro e/ou esfregaos positivos (trs culturas positivas ou duas culturas positivas e um esfregao positivo, ou uma cultura positiva e um esfregao positivo, ou exame histopatolgico positivo para MA). 3. Radiograas de trax com inltrados lobares retculo-nodu-

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lares ou inltrados intersticiais e alveolares de predomnio nos lobos superiores e/ou bronquiectasias cilndricas e/ou mltiplos ndulos (< 5mm) na tomograa de trax de alta resoluo. Os frmacos empregados no seu tratamento incluem rifampicina, rifabutina, amicacina, estreptomicina, entre outros, durante 12 a 18 meses34, 23. DORNASE ALFA Em virtude do intenso processo inamatrio nas vias areas dos brocsticos, ocorre o acmulo local de DNA oriundo dos leuccitos degradados. Esse cido nuclico torna a secreo respiratria viscosa e diculta sua eliminao pela tosse mesmo com o apoio sioterpico. A DNase humana recombinante (Pulmozyme) uma enzima que rompe a estrutura do DNA e, ao ser inalada, tem a capacidade de reduzir a viscosidade da secreo. Pulmozyme melhora a funo pulmonar e reduz a freqncia das exacerbaes respiratrias20, 38. medicao segura e pode ser usada em pacientes com diferentes graus de comprometimento pulmonar38, 39, 40. No entanto, a resposta ao tratamento varivel e seu custo alto, razes pelas quais as respostas clnica e funcional devem ser monitoradas regularmente. Quando houver melhora, documentada sobretudo pela avaliao seriada da funo pulmonar, o tratamento dever ser mantido20. A dose nica diria de 2,5 mg e observa-se o intervalo mnimo de uma hora aps antibitico inalado, pois este pode desnaturar a enzima. SALINA HIPERTNICA Foi demonstrado que a inalao de soluo de cloreto de sdio hipertnica aumenta o transporte mucociliar e, em decorrncia disso, poderia reduzir o efeito lesivo do processo inamatrio nos pulmes. O efeito positivo sobre o transporte mucociliar adviria do aumento do volume do lquido de revestimento da via area ou do incremento na depurao mucociliar em decorrncia da tosse ou, possivelmente, pelos

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dois mecanismos associados41. Todavia, aps trs meses de uso, sua ao sobre a funo pulmonar mostrou-se inferior da dornase alfa42. Estudos recentes com salina hipertnica (7%) mostraram apenas melhora moderada na funo pulmonar, porm houve reduo signicativa na freqncia das exacerbaes respiratrias dos pacientes tratados43, 44. Fatores limitantes ao seu uso seriam o sabor desagradvel, a induo de tosse e o acrscimo dirio no tempo despendido pelo paciente para a administrao de medicamentos41. Outro efeito indesejvel o broncoespasmo, que pode ser prevenido com a inalao de broncodilatador 2 agonista23. MACROLDEOS Com o objetivo de controlar a inamao neutroflica na FC, tm sido utilizados frmacos com propriedades antiinamatrias, entre os quais situam-se os antibiticos macroldeos. Experimentos mostraram que os macroldeos interferem sobre a migrao, fagocitose, degranulao e apoptose dos neutrlos. Suprimem, ainda, a produo de citocinas com atividade pr-inamatria, como a IL-1, IL-6, IL-8 e TNF20, 45. Outro efeito desses medicamentos a reduo da viscosidade da secreo da via area20, 45. Em decorrncia disso, a aderncia local da P. aeruginosa prejudicada, e o efeito dos antibiticos contra esse microorganismo favorecido. O emprego de azitromicina, em estudos de curto e de longo prazo (um ano), desenvolvidos em crianas e adultos infectados pela P. aeruginosa, levou ao incremento da funo pulmonar e do peso corporal, bem como reduo dos episdios de exacerbaes respiratrias nesses pacientes46, 47, 48. A prescrio dos macroldeos deve ser considerada nos brocsticos que apresentam declnio da funo pulmonar e piora do quadro clnico, apesar da terapia de manuteno otimizada. Um dos esquemas posolgicos propostos azitromicina 10 mg/kg/dia, em uma tomada diria, trs vezes na semana23.

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ANTIINFLAMATRIOS O ibuprofeno mostrou-se ecaz em reduzir a inamao pulmonar e melhora clnica e funcional foi observada nos pacientes tratados49. Todavia, alguns autores, em anlise retrospectiva, no observaram resultados (clnicos ou funcionais) favorveis nos pacientes peditricos tratados com altas doses de ibuprofeno50. Em funo da variabilidade individual no metabolismo do frmaco e de seus efeitos colaterais, necessria a dosagem peridica dos nveis plasmticos dos pacientes. Em decorrncia desses aspectos, o seu uso, at o momento, no tem recomendao unnime23. Os corticosterides sistmicos so potentes antiinamatrios. No entanto, devido aos seus efeitos colaterais indesejveis, quando utilizados por perodos prolongados, tm indicao limitada na FC. Os corticosterides inalatrios, por sua vez, so usados nos casos nos quais a asma encontra-se associada. Para o controle especco do processo inamatrio da FC a sua dosagem ideal ainda no foi determinada20, 23. BRONCODILATADORES Os broncodilatadores 2 agonistas podem melhorar a funo respiratria dos brocsticos, pois esses pacientes comumente tm hiperresponsividade brnquica20. Quedas na funo pulmonar exigem a reavaliao com espirometria ps-uso de broncodilatador com o objetivo de identicar a reversibilidade da obstruo da via area uma vez que a broncoconstrio paradoxal pode ocorrer aps sua inalao23, 51. APNDICE 1- Avaliao da progresso da doena pulmonar A - 0 a 6 anos Toda Consulta

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Sinais e sintomas da doena pulmonar Grco com peso e comprimento/estatura Cultura do escarro/swab Espirometria (quando possvel) Saturao de oxignio Anualmente Radiograa de trax (com escore) Testes de funo pulmonar (quando possvel) B- Acima de 6 anos Toda Consulta Sinais e sintomas da doena pulmonar Grco com peso e estatura Espirometria Quando VEF 1 < 50% do previsto a SaO2 obrigatria Cultura do escarro/swab Anualmente Volumes pulmonares Quando VEF 1 < 50% do previsto indicado PaCO2 capilar Radiograa de trax (com escore)
* Referncia 52

2- Indicaes de Oxigenoterapia na FC Saturao arterial de O2 < 90-93% Queda na saturao de O2 noturno Presso arterial de O2 < 60 mm hg Saturao de O2 limtrofe, porm sintomtica Hipertenso pulmonar e cor pulmonale Baixa saturao de O2 durante exerccio, alimentao e sioterapia

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Aumento do trabalho respiratrio e/ou baixo ganho de peso apesar de presso arterial de O2 dentro de valores normais
* Referncia 53

3- Drogas inaladas Colistimetato de Sdio (Colomycin): Abaixo de dois anos, 1 MU duas vezes ao dia. Acima de dois anos, 2 MU duas vezes ao dia. Reconstituir 1 MU em 4 ml de cloreto de sdio 0,9%. Tobramicina: formulao para uso injetvel (sem fenol), 160 mg duas vezes ao dia. Tobramicina (TOBI): 300 mg duas vezes ao dia (28 dias sim, 28 dias no); no requer diluio. Dornase alfa (Pulmozyme): 2,5 mg uma vez ao dia (no deve ser diluda nem misturada com outras drogas).
* Referncia 20

4- Drogas endovenosas
DROGA AMICACINA DOSE CRIANA: 10 mg/kg ADULTO: 500 mg AMICACINA AZTREONAM 30 mg/kg CRIANA: 80 mg/kg ADULTO: 2,5 g CEFTAZIDIMA 100 mg/kg MXIMA: 6g CIPROFLOXACINA CRIANA: 10 mg/kg FREQNCIA 8/8h 8/8 h 24/24 h 8/8 h 8/8 h 12/12 h 12/12 h 8/8 h

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ADULTO: 400 mg CLINDAMICINA 10-13 mg/kg MXIMA: 900 mg COLISTIMETATO DE SDIO CRIANA: 25.000 U/kg ACIMA 40 kg: 2 MU IMIPENEM 22 mg/kg MXIMA: 1 g MEROPENEM 40 mg/kg MXIMA: 2 g PIPERACILINA/ TAZOBACTAN 90 mg/kg MXIMA: 4,5 g TEICOPLANINA CRIANA: 15 mg/kg ADULTO: 400 mg TOBRAMICINA 4 mg/kg 10 mg/kg VANCOMICINA CRIANA: 15 mg/kg ADULTO: 1 g
*Referncia 20

12/12 h 8/8 h 8/8 h 8/8 h 8/8 h 8/8 h ou 6/6 h 6/6 h 8/8 h 8/8 h 8/8 h ou 6/6 h 6/6 h 12/12h (3 doses) aps 24/24 h

8/8 h 24/24 h 8/8 h 12/12 h

5- Imunizao na FC Segue o esquema de vacinao da rede bsica acrescida da vacina antipneumoccica 7 valente (at 23 meses de idade) e 23 valente (a

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partir dos dois anos), antivaricela, anti-hepatite A e antiinuenza (anualmente). Vacina especca anti P. aeruginosa vem sendo desenvolvida e no est disponvel para uso clnico.
*Referncias 20 e 54

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Cap. X: Schoeller; Ferreira; Gastaldi; Wayhs, DOENA GASTRINTESTINAL

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Captulo X

Doena gastrintestinal
Carlos C. Dornelles Schoeller Jos Eduardo Pereira Ferreira Luiz Alberto Gastaldi Mnica Lisboa Chang Wayhs

RESUMO O defeito gentico da brose cstica compromete o trato gastrintestinal de vrias formas. A insucincia pancretica compromete cerca de 90% dos pacientes com brose cstica, resultando na digesto e absoro inadequadas de macro e micronutrientes, comprometendo o estado nutricional e desencadeando sintomas como dor abdominal, diarria, distenso abdominal, desnutrio, entre outros. O diagnstico da insucincia pancretica feito pela dosagem da elastase fecal, ou indiretamente, pela dosagem da gordura nas fezes (balano da gordura fecal, sudam III, esteatcrito cido). O tratamento da insucincia pancretica efetuado por meio da terapia de reposio enzimtica. A pancreatite rara nos pacientes com insucincia pancretica, mas pode ocorrer em cerca de 10% dos pacientes com sucincia pancretica. Outras manifestaes digestivas so: leo meconial, sndrome da obstruo intestinal distal (DIOS), colonopatia brosante e intuscepo. O leo meconial manifesta-se como quadro obstrutivo no perodo neonatal, sendo seu diagnstico e tratamento realizados por meio do enema opaco. No insucesso do enema opaco ou quando h sinais de perfurao intestinal, o tratamento cirrgico. A sndrome da obstruo intestinal distal o equivalente do leo meconial em pacientes de maior idade, principalmente adolescentes e adultos, com sinais e sintomas de obstruo intestinal parcial ou total. comum a presena de dor abdominal recorrente, distenso abdominal, constipao e massa abdominal palpvel no quadrante inferior direito, anorexia, vmitos e saciedade precoce,

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resultando em emagrecimento ou ganho ponderal inadequado. O diagnstico efetuado por meio do enema opaco, que tambm pode ser teraputico. O tratamento tambm pode ser efetuado por meio da infuso de solues hipertnicas, sendo a cirurgia indicada quando h sinais de sofrimento de ala intestinal ou no insucesso da desimpactao. A colonopatia brosante est associada ao uso de altas doses de enzima pancretica, manifestando-se com dor e distenso abdominal aps a ingesto de alimentos, anorexia, diculdade para ganhar peso, alterao do hbito intestinal, hemorragia digestiva e ascite quilosa. O diagnstico realizado por meio do enema opaco, e o tratamento geralmente cirrgico, sendo fundamental sua preveno, limitando-se a terapia de reposio enzimtica dose mxima de 10.000 UI de lpase por quilo por dia. Apesar de incomum, os pacientes com brose cstica apresentam maior risco de intuscepo, sendo seu diagnstico suspeitado na presena de sinais e sintomas de obstruo intestinal. Os pacientes com brose cstica apresentam alta prevalncia de reuxo gastroesofageano, principalmente aps o transplante pulmonar. Deve-se suspeitar de outras patologias gastrintestinais (sobrecrescimento bacteriano, doena inamatria intestinal, doena celaca) no paciente com controle da doena pulmonar e terapia da reposio enzimtica adequada, que apresenta emagrecimento ou falncia do crescimento, associados a sintomas gastrintestinais.

INTRODUO O defeito gentico responsvel pelas manifestaes da brose cstica pode ser encontrado em todas as clulas secretoras do organismo, comprometendo de forma muito importante o trato gastrintestinal e sua funo digestivo-absortiva. A protena CFTR est localizada na membrana apical dos entercitos, das clulas dos ductos pancreticos e biliares, exercendo funo fundamental na secreo de cloro, bicarbonato e uidos1, 4. O transporte de cloro e bicarbonato est diretamente relacionado ao funcionamento adequado da protena CFTR5, 7, e o comprometimento da secreo dos mesmos altera todo o processo digestivo, com conseqente m absoro de nutrientes, desnutrio e vrios sintomas relacionados ao trato gastrintestinal, como dor abdominal, distenso abdominal, constipao, diarria, anemia, edema, entre outros. As manifestaes clnicas da brose cstica dependem da classe de mutao da CFTR, sabendo-se que as classes 1, 2 e 3 esto associadas

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a um comprometimento mais grave da doena, tanto do ponto de vista pulmonar quanto digestivo e associadas insucincia pancretica8, 9. Alm da insucincia pancretica, que altera a secreo de enzimas e do bicarbonato, outros fatores contribuem para o desenvolvimento da m-absoro do paciente com brose cstica, como o comprometimento dos sais biliares, alterao da motilidade intestinal e do transporte de ons na mucosa intestinal e diminuio da rea da superfcie absortiva em decorrncia de cirurgias prvias10. O controle da m-absoro e dos sintomas digestivos est diretamente relacionado a melhor qualidade de vida e sobrevida do paciente com brose cstica. Abordaremos neste captulo as repercusses da brose cstica no pncreas e intestino, alm de algumas enfermidades associadas. COMPROMETIMENTO PANCRETICO M ABSORO O pncreas um rgo localizado no retroperitneo, que apresenta duas unidades funcionais, o pncreas endcrino e excrino. O pncreas excrino responsvel pela produo de enzimas para digesto dos alimentos na luz intestinal, alm de bicarbonato que manter um ambiente alcalino, possibilitando a atividade enzimtica mxima para a hidrlise dos substratos11, 12. A unidade morfo-funcional do pncreas o cino e seu ducto, compreendendo 75 a 90% da massa glandular. Os cinos so responsveis pela secreo das enzimas, sob controle hormonal (colecistoquinina-pancreozimina) e neural (estmulo vagal eferente). A secreo de bicarbonato pelos ductos regulada pelo hormnio secretina e tambm por estmulo neural intrnseco13. Estes estmulos hormonais e neuronais so desencadeados pela alimentao e a durao e intensidade dependem dos nutrientes ingeridos. Alimentos com maior densidade calrica e maior percentual de gorduras desencadeiam secreo das enzimas por um perodo mais prolongado e num maior volume. Os grnulos zimgenos com enzimas inativas se concentram na poro apical das clulas acinares e so liberados no ducto pancretico num uido alcalino (rico em bicarbonato), ocorrendo a ativao das enzimas

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na luz intestinal. A concentrao de bicarbonato depende da troca entre bicarbonato e cloro, determinada pela CFTR. As enzimas secretadas pelo pncreas so responsveis pela digesto luminal de gorduras, protenas e carboidratos. Cerca de 80% das enzimas secretadas pelo pncreas so proteases, que digerem protenas em oligopeptdeos, peptdeos e aminocidos, sendo os principais grupos: tripsinas, quimiotripsinas, elastases, carboxipeptidases A e B. Os lipdios so digeridos pelas lpases, fosfolipases, carboxilesterlipase e colipase. Os carboidratos, na forma de amido, so hidrolisados pelas amilases em dextrinas (oligossacardeos, maltose e maltotriose) e, aps, submetidos a ao das enzimas da borda em escova dos entercitos, para serem absorvidos na forma de glicose11, 14. Na brose cstica, a inecincia da CFTR leva diminuio da concentrao de bicarbonato na secreo pancretica, e conseqente diminuio da gua, com reduo da uidez e volume da secreo. Acredita-se que a impactao deste uido espesso nos ductos pancreticos levaria leso tecidual pela ativao das enzimas ainda dentro dos ductos8, 13, 15. A decincia de cido docosahexaenico (derivado do cido linolnico - mega 3) tambm pode colaborar com a leso pancretica devido ao aumento relativo do cido araquidnico, que um mediador inamatrio e estimulante da produo de muco, alm de alterar a uidez da membrana celular, comprometendo o movimento do cloro pela mesma13. Os pacientes com brose cstica apresentam alterao do perl lipdico dos cidos graxos de cadeia longa, com diminuio do cido docosahexaenico e cido linolico, e aumento do cido aracdnico em espcimes de bipsia retal e nasal, alterao que parece estar relacionada anormalidade da CFTR e no ao processo inamatrio subjacente ou m absoro16. Os benefcios da suplementao diettica com DHA na brose cstica vm sendo demonstrados; entretanto, so necessrios mais estudos clnicos para conrmar a validade desta conduta nos pacientes com brose cstica17, 21. Estima-se que 85 a 95% dos pacientes com brose cstica apresentam comprometimento pancretico, sendo conhecidos como pacien-

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tes com insucincia pancretica. Os demais tm a funo do pncreas preservada, sendo chamados de pacientes com sucincia pancretica. O aparecimento da esteatorria ocorre quando h leso pancretica importante, com capacidade secretora inferior a 10%13, 22. Os pacientes com sucincia pancretica geralmente so portadores de uma doena pulmonar mais branda e apresentam poucos sintomas relacionados ao trato gastrintestinal. A leso pancretica pode iniciar durante a gestao, com arrolhamento de muco nos ductos e diminuio do volume dos cinos. Cerca de 40% dos pacientes nascem com a funo pancretica preservada; entretanto, mais da metade destes pacientes desenvolvem leso pancretica importante nos primeiros meses de vida e cerca de 90% apresentaro insucincia pancretica no nal do primeiro ano de vida10. A insucincia pancretica nos primeiros meses de vida est relacionada alterao da CFTR nas classes 1 e 2, e tambm com uma evoluo mais grave da doena9. A reduo da concentrao luminal das lipases e proteases resulta na digesto inadequada de gorduras e protenas, com conseqente m absoro e importante perda fecal destes nutrientes, causando diarria, distenso abdominal e desnutrio. A diminuio da secreo de bicarbonato acidica o pH do duodeno, com conseqente inibio da atividade das enzimas pancreticas e precipitao dos cidos biliares, diminuindo a concentrao micelar crtica, e contribuindo ainda mais para a m absoro das gorduras23. Cerca de 10% dos pacientes com brose cstica e diarria crnica apresentam prolapso retal, geralmente no primeiro ano de vida. Dependendo da gravidade da leso pancretica, pode ocorrer numa etapa mais tardia o comprometimento da funo do pncreas endcrino, resultando na diabetes relacionada brose cstica. Esta complicao rara nas crianas, aumentando a prevalncia com a idade24. A pancreatite vem sendo descrita principalmente nos pacientes com sucincia pancretica15. Num estudo realizado em 29 pases, com 10.071 pacientes com brose cstica, foi observada uma prevalncia mdia de pancreatite aguda em 1,24% dos pacientes. A prevalncia

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observada nos pacientes com sucincia pancretica foi de 10,27% e nos com insucincia pancretica, de 0,5%25. O paciente apresenta quadro de dor abdominal aguda com aumento da amlase, lpase, iso-amilase e tripsina imuno-reativa, podendo ocorrer quadros recorrentes26. Os principais sinais clnicos da insucincia pancretica so a esteatorria e a desnutrio. O padro ouro para conrmao da esteatorria o balano da gordura fecal (conhecido como mtodo de Van de Kamer), sendo o paciente submetido a uma dieta com contedo de gordura conhecido durante cinco dias e coletado as fezes a partir do terceiro dia. H m absoro quando a gordura fecal maior do que 7% da gordura ingerida. Na prtica clnica este mtodo pouco utilizado em decorrncia da diculdade no cumprimento da dieta, mensurao do contedo de gordura ingerida, coleta prolongada das fezes e tcnica dos laboratrios para realizao deste exame. Apesar de pouco precisos, mtodos mais simples podem ser utilizados para triagem ou acompanhamento clnico, como a pesquisa da gordura fecal pelo Sudam III e o esteatcrito cido. O Sudam III cora a gordura neutra, sendo suas gotculas visualizadas num microscpio ptico e quanticadas em cruzes pelo avaliador. O esteatcrito foi descrito pela primeira vez em 198127, sendo considerado um bom mtodo de triagem, apesar de no apresentar boa especicidade e sensibilidade. Na dcada de 1990, novos estudos demonstraram uma maior conabilidade deste mtodo com a acidicao das fezes; entretanto, ainda sem apresentar uma boa correlao com o mtodo de Van de Kamer. Mesmo assim, o esteatcrito cido tem se demonstrado um bom mtodo de triagem e acompanhamento clnico do paciente29, 30. Seu resultado expresso em percentual de gordura, sendo considerado alterado quando acima de 4%30. O padro ouro para conrmao da insucincia pancretica o teste da secretina-pancreozimina, raramente utilizado na prtica clnica por ser de execuo mais laboriosa e exigir a passagem de uma sonda naso-enteral no paciente e administrao de medicao endovenosa, sendo realizado somente no meio acadmico. Atualmente, a dosagem da elastase fecal tem sido citada como um excelente mtodo para ava-

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liao da funo pancretica, com especicidade e sensibilidade superior a 90%, e signicante correlao com a concentrao duodenal de amlase, lpase, tripsina e bicarbonato. A elastase fecal uma enzima especca do pncreas, no degradada na luz intestinal, apresentando excelente estabilidade na passagem pela luz intestinal. Apesar de apresentar alta sensibilidade e especicidade, este teste no diferencia a insucincia pancretica primria da secundria por leso (atroa) da mucosa intestinal. Valores inferiores a 200 g/g so indicativos de insucincia pancretica10, 31, 36. O tratamento da insucincia pancretica compreende a terapia de reposio enzimtica, visando principalmente ao controle da m absoro dos nutrientes, proporcionando a manuteno ou recuperao do estado nutricional, alm de possibilitar a diminuio dos sintomas gastrintestinais e a ingesto de dietas com contedo normal ou aumentado de gordura, com ritmo intestinal normal10, 23. LEO MECONIAL O leo meconial enfermidade conhecida pela impactao de mecnio dentro da luz do leo terminal, em decorrncia da secreo espessa e alterao da motilidade intestinal tpicas do paciente com brose cstica. a manifestao mais precoce da brose cstica e, geralmente, ocorre em pacientes com insucincia pancretica. Clinicamente, a no excreo de mecnio nas primeiras 48 horas de vida, associada a sinais de obstruo intestinal.37 Este processo pode ocorrer durante a gestao, podendo culminar com perfurao das alas intestinais e peritonite, evidenciada ao nascer pela observao de calcicaes intraperitoneais ao exame radiolgico. Ocorre em cerca de 10 a 20% dos pacientes com brose cstica, sendo que, destes, 10% apresentam peritonite meconial ao nascer. No Brasil, dois estudos, um em Campinas e outro em Minas Gerais, observaram prevalncia de leo meconial de 5,8% e 7,0%, respectivamente, atribuindo-se esta diferena em relao a outros pases pelo diagnstico tardio em nosso pas37, 38.

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Cerca de 20% dos casos de obstruo intestinal no perodo neonatal so relacionados com leo meconial, e aproximadamente 50% dos pacientes com leo meconial tm associao com volvo, atresia jejuno-ileal ou m-rotao39. O diagnstico pode ser realizado ainda no perodo gestacional, por meio da ultra-sonograa, permitindo o rpido tratamento ao nascer, bem como a conrmao da brose cstica por meio do estudo gentico dos pais ou lquido amnitico. O leo meconial pode ser detectado a partir do segundo trimestre de gestao, observando-se um intestino dilatado e hiperecognico na ultra-sonograa. A observao de ascite, massas csticas intra-abdominais, dilatao intestinal e calcicaes est associada peritonite meconial.40 Aps o nascimento, leo meconial deve ser suspeitado em todo recm-nascido com distenso abdominal importante e no eliminao do mecnio nas primeiras 48 horas de vida. O diagnstico diferencial deve ser feito com atresia jejunal, megaclon congnito (Doena de Hirschsprung) e microclon39, 41. O paciente dever ser submetido ao exame radiolgico do abdome, nas incidncias em p e deitado com raios horizontais e decbito ventral, evidenciando-se a distenso das alas do intestino delgado e a reteno de fezes no leo terminal e clon ascendente, com aspecto de vidro modo. Na ausncia de sinais de perfurao intestinal (calcicaes intraperitoneais), o diagnstico conrmado por meio do enema opaco com contraste hipertnico (iodado), procedimento este que pode ser teraputico. Ao enema opaco evidencia-se microclon e presena do resduo fecal impactado no leo terminal39, 42. Em decorrncia da hiperosmolaridade do contraste, h risco de desidratao e choque do paciente, alm da perfurao intestinal, devendo-se manter o paciente com acesso venoso e hidratao endovenosa ao proceder realizao do mesmo. O procedimento cirrgico deve ser realizado nos casos de perfurao intestinal e insucesso do enema contrastado, alm da suspeita de associao com volvo ou atresia intestinal.39 Na laparotomia exploradora, procede-se ordenha do mecnio da ala intestinal e lavagem

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da mesma com soluo salina ou com n-acetilcistena, sendo depois de realizada anastomose trmino-terminal. Na evidncia de perfurao ou comprometimento da vitalidade da ala intestinal, deve ser realizada uma ileostomia, com restaurao do trnsito aps um perodo de poucas semanas. No h relao direta entre o leo meconial e o desenvolvimento posterior da sndrome de obstruo intestinal distal43. Vrios estudos tm tentado correlacionar o leo meconial como fator de risco para uma pior evoluo clnica da doena e pior estado nutricional, justicandoos pelas complicaes cirrgicas e gentipo. Entretanto, com o aprimoramento das tcnicas cirrgicas e suporte nutricional parenteral e enteral no ps-operatrio, associado ao diagnstico precoce, este maior risco questionado, observando-se evoluo clnica semelhante nos pacientes com e sem leo meconial37, 44, 47. SNDROME DA OBSTRUO INTESTINAL DISTAL A sndrome da obstruo intestinal distal (conhecida pela sigla em ingls DIOS Distal Intestinal Obstructive Syndrome) o equivalente ao leo meconial no paciente de maior faixa etria, sendo mais prevalente nos adolescentes e adultos. H impactao de resduo fecal no leo terminal, ceco e coln ascendente. No h consenso em relao sua prevalncia, com estudos demonstrando ocorrncia de 3,5 a 24% nos pacientes com brose cstica15, 42, 43, 48. mais comum no sexo masculino e sua prevalncia aumenta com a idade 48, 49. So considerados fatores precipitantes a desidratao, uso de medicamentos que inibam a motilidade intestinal e uso inadequado da terapia de reposio enzimtica48. Os pacientes submetidos a transplante pulmonar apresentam maior prevalncia da sndrome de obstruo distal, mas no h consenso sobre a causa, suspeitando-se que poderia estar mais relacionada a procedimentos cirrgicos abdominais anteriores, leo meconial, alm da desidratao e alterao da motilidade intestinal posteriores aos procedimentos cirrgicos, sendo importante a realizao de medidas

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preventivas (hidratao e medicamentos) para evitar mais um procedimento cirrgico15, 50, 53. O paciente poder apresentar-se com sinais e sintomas de obstruo intestinal parcial ou total. comum a presena de dor abdominal recorrente, distenso abdominal, constipao e massa abdominal palpvel no quadrante inferior direito48, 49. Os pacientes apresentam ainda anorexia, vmitos e saciedade precoce, o que pode resultar em emagrecimento ou ganho ponderal inadequado54. A radiograa de abdome demonstrar sinais de obstruo intestinal, com a visualizao de resduos fecais no leo terminal, ceco e clon ascendente, distenso de alas do intestino delgado e nveis hidro-areos15, 42, 48. A ultra-sonograa poder auxiliar no diagnstico diferencial com apendicite, mucocele do apndice e intuscepo. Podem ser realizadas tomograa de abdome e colonoscopia para descartar outras patologias, como a doena inamatria intestinal e estenose de clon. A conrmao diagnstica feita por meio do enema opaco com contraste hipertnico, que poder ser teraputico. O diagnstico da sndrome de obstruo intestinal distal deve ser efetuado rapidamente, pois pode evoluir para obstruo intestinal total, com sofrimento de alas e necessidade de interveno cirrgica de urgncia. importante lembrar outras doenas com sintomatologia semelhante, como a sndrome do clon irritvel, apendicite, colite pseudomembranosa e intuscepo48. Nos casos com obstruo intestinal parcial, o paciente dever ser submetido desimpactao intestinal com solues hipertnicas, como a N-acetilcistena, polietilenoglicol ou contraste hipertnico (Diatrizoato - Gastrogran), por via oral ou com uso de sonda naso-gstrica. Nos casos de obstruo total, sem sinais de sofrimento de alas, a desimpactao dever ser realizada por meio de enemas. Deve-se manter um acesso venoso, garantindo a hidratao do paciente. A interveno cirrgica est indicada no insucesso destes procedimentos, ou nos casos de perfurao intestinal. Aps a desimpactao, a terapia da reposio enzimtica deve ser revista e efetuado o tratamento preven-

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tivo dos quadros obstrutivos, com uso de leo mineral, polietilenoglicol ou n-acetilcistena.48 Diferentes modalidades teraputicas foram descritas nos ltimos anos, com indicao de uso em pacientes refratrios ao tratamento tradicional, como o uso de Neostigmine54 e da colonoscopia55 para infuso da soluo de desimpactao (Gastrogran) diretamente no clon e leo terminal, na tentativa de evitar o procedimento cirrgico; entretanto, mais estudos devem ser realizados at a incorporao destes tratamentos na prtica clnica. Nos casos recorrentes e/ou refratrios ao tratamento medicamentoso, pode ser feito procedimento cirrgico para realizao de enemas antergrados por meio de uma cecostomia (com uso do apndice ou leo), procedendo-se desimpactao sistemtica com a infuso de solues hipertnicas56, 58. COLONOPATIA FIBROSANTE A colonopatia brosante enfermidade caracterizada por inamao, encurtamento e brose progressiva da submucosa do clon, associada ao uso de altas doses da enzima pancretica49, 59, 61. Ocorre com maior freqncia no clon ascendente e em crianas. Alguns estudos tambm demonstraram associao com o uso de enzimas revestidas por uma enzima acrlica (Eudragit L30 D55). Clinicamente, o paciente apresenta dor e distenso abdominal aps a ingesto de alimentos, anorexia, diculdade para ganhar peso, alterao do hbito intestinal, hemorragia digestiva e ascite quilosa59. O diagnstico realizado por meio do enema opaco, que demonstra encurtamento do clon ascendente, estenose e diminuio das haustraes, sendo conrmado no exame histopatolgico do segmento intestinal ressecado59, 62. O exame histopatolgico poder apresentar brose da submucosa ou lmina prpria e criptite focal aguda.63 Recomenda-se a diminuio da dose da enzima, respeitando o mximo de 10.000 UI/Kg/dia ou 2.500 UI/Kg/refeio. Muitas vezes h necessidade do suporte nutricional com frmula semi-elementar ou

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elementar, inclusive por sonda naso-entrica. Nos casos mais graves, pode haver necessidade da nutrio parenteral total. No paciente com sinais de ascite quilosa, obstruo intestinal e hemorragia intestinal incontrolvel, est indicado o procedimento cirrgico com resseco do segmento afetado59. Ressalta-se a importncia da correta orientao dos cuidadores ou do prprio paciente sobre a terapia de reposio enzimtica e seus riscos, evitando o uso excessivo pela automedicao64. prudente a avaliao radiolgica por meio do enema opaco de todas as crianas que tenham recebido dose enzimtica superior ao limite recomendado, pois o diagnstico e a instituio precoce da teraputica adequada podero evitar um procedimento cirrgico60. INTUSCEPO Apesar de ocorrer em 1-2% dos pacientes com brose cstica, a intuscepo 10 a 20 vezes mais comum nestes pacientes do que na populao geral. Geralmente est associada sndrome da obstruo intestinal distal, e a maioria dos casos leo-colo-clica ou leo-clica49. Os sintomas so de obstruo intestinal, com dor abdominal, distenso e massa palpvel no quadrante inferior direito. interessante observar que nos pacientes adultos com brose cstica, a intuscepo pode ser assintomtica ou apresentar-se como um quadro de dor abdominal recorrente. O diagnstico conrmado por meio do enema opaco e/ou ultra-sonograa de abdome. Observa-se na ultra-sonograa o sinal da rosca (donut sign) no corte transversal e o sinal do pseudo rim no corte longitudinal. Pode ainda ser solicitada tomograa computadorizada de abdome, evidenciando-se intestino edematoso, com aparncia de alvo49.

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ENFERMIDADES CONCOMITANTES Reuxo gastro-esofageano Dene-se como reuxo gastro-esofageano (RGE) a passagem involuntria do contedo gstrico para o esfago. O reuxo gastroesofageano pode ser siolgico ou patolgico, este ltimo quando h associao com sintomas ou complicaes e denominado Doena do Reuxo Gastro-esofageano. A Doena do Reuxo Gastro-esofageano (DRGE) caracteriza-se pela associao com vmitos, esofagite, disfagia, dor retro-esternal e/ou abdominal, baixo ganho ponderal ou doenas respiratrias65. O paciente com brose cstica apresenta maior prevalncia de RGE do que a populao geral, variando de 25 a 81%66, estimando-se um risco quatro vezes maior para o desenvolvimento de RGE.67 Vrios mecanismos podem desencadear o RGE, como o relaxamento transitrio do esfncter esofageano inferior, retardo do esvaziamento gstrico, aumento da presso intra-abdominal e outras alteraes na barreira anti-reuxo. O paciente com brose cstica apresenta ainda outros fatores secundrios doena pulmonar, como o achatamento do diafragma pela hiper-insuao pulmonar, tosse, uso crnico de medicamentos que relaxam o esfncter esofageano inferior e retardo do esvaziamento gstrico (dieta rica em gordura e aumento do enteroglucagon)66, 68. Os pacientes submetidos ao transplante pulmonar apresentam risco ainda maior do desenvolvimento da DRGE, devendo ser investigado e agressivamente tratado, sob risco de comprometer a funo pulmonar 69, 70. Os sintomas do RGE podem ser confundidos com os sintomas da enfermidade de base, como a falncia do crescimento, anorexia, dor abdominal, nuseas, vmitos, sibilncia e infeces respiratrias de repetio. Nem sempre o paciente apresenta o quadro clnico clssico de dor retroesternal e vmitos, e mesmos estes podem ser confundidos como secundrios enfermidade respiratria66, 67. Na suspeita de RGE,

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alguns exames complementares podem ser solicitados para comprovao diagnstica. Na prtica clnica a pHmetria esofgica de 24h tem se demonstrado de alto valor para o diagnstico, possibilitando tambm a correlao entre os episdios de RGE e os sintomas apresentados. O exame contrastado de esfago-estmago e duodeno auxilia na deteco de alteraes estruturais que possam estar desencadeando o RGE (estenose hipertrca do piloro, pncreas anular, hrnia de hiato, mrotao intestinal, entre outras) ou complicaes do mesmo (estenose de esfago); entretanto, na ausncia de alteraes anatmicas, no permite diferenciar o RGE siolgico do patolgico.65 A cintilograa para pesquisa de RGE pode ser til na deteco de episdios aspirativos e do reuxo gastro-esofageano de contedo alcalino (no observado na pHmetria), mas, quando negativa, no descarta a presena do RGE nem de episdios aspirativos65. O retardo do esvaziamento gstrico comum nos pacientes com brose cstica e contribui para o desenvolvimento do RGE, podendo ser investigado tambm por meio da cintilograa. A endoscopia digestiva alta complementa a pHmetria, possibilitando o diagnstico das complicaes do RGE, como a esofagite, estenose de esfago e esfago de Barret, alm de permitir a realizao de bipsias para melhor investigao e diagnstico diferencial, como esofagite eosinoflica e doena inamatria intestinal65. Observou-se associao entre a posio da sioterapia com o aparecimento ou piora do RGE. Atualmente tem se preocupado em evitar a posio de trendelemburg durante as sesses de sioterapia, que est mais associada presena de reuxo, em relao posio supina71. O tratamento do RGE engloba a modicao de hbitos, dieta e uso de medicamentos para inibir acidez gstrica. Recomenda-se a elevao da cabeceira da cama em 30, decbito lateral esquerdo, no deitar aps as refeies, ingerir alimentos em menor volume e maior freqncia, evitar alimentos muito gordurosos, condimentados, cafena e chocolates65. Em lactentes, o uso de frmulas espessadas no altera a freqncia do RGE, mas diminui os episdios de vmitos e regurgita-

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es. O tratamento medicamentoso da DRGE preconiza o uso de inibidores da acidez gstrica, como bloqueadores H2 (ranitidina) ou inibidores de bomba de prton (omeprazol, lanzoprazol, esomeprazol), sendo estes ltimos mais ecazes65. O nico procintico com eccia comprovada para o tratamento do RGE, a cisaprida, foi retirada do mercado em decorrncia da observao de alteraes no ritmo cardaco. A eccia de outros medicamentos procinticos ainda no foi comprovada, sendo seu uso controverso no tratamento do RGE65. Os pacientes refratrios ao tratamento medicamentoso, com DRGE de difcil controle, devem ser avaliados em relao possibilidade da realizao de procedimento cirrgico (fundoplicatura)65. Doena celaca A doena celaca uma intolerncia permanente ao glten; protena presente em alimentos como trigo, aveia, centeio, cevada e malte. O diagnstico pressupe a realizao de, no mnimo, uma bipsia intestinal, que evidencia padro de atroa total da mucosa intestinal, hipertroa das criptas e aumento do nmero de linfcitos intra-epiteliais. Alguns exames sorolgicos podem ser solicitados como anticorpo antitransglutaminase, anticorpo anti-endomsio e anticorpo anti-gliadina. Entretanto, estes exames possibilitam somente a triagem dos pacientes e acompanhamento da aderncia dieta. A comprovao diagnstica obtida por meio da bipsia alterada da segunda poro do duodeno e melhora clnica com a dieta isenta de glten. O quadro clnico clssico compreende falncia de crescimento, diarria crnica, dor e distenso abdominal. Alguns pacientes podem apresentar poucos sintomas ou sintomas inespeccos, como anemia. O tratamento da doena celaca diettico, com excluso total dos alimentos que contenham glten, ou seja, produzidos com trigo, aveia, centeio, cevada e malte72, 73. A literatura apresenta poucos casos de doena celaca associada brose cstica, e sua prevalncia nos pacientes com mucoviscidose menor do que na populao geral74, 75. A doena celaca deve ser inves-

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tigada em todo paciente com brose cstica que mantm quadro de m absoro ou falncia do crescimento, independentemente da quantidade de enzima ingerida e do comprometimento pulmonar. Doenas do apndice As doenas do apndice apendicite aguda, abscesso do apndice, intuscepo do apndice so menos prevalentes nos pacientes com brose cstica (1%) em relao populao geral (7%)49. O quadro clnico pode se confundir com sintomas abdominais habitualmente presentes no paciente com brose cstica, retardando o diagnstico. Devese lembrar e descartar as enfermidades do apndice nos pacientes que apresentam dor abdominal importante, peritonismo localizado ou no e massa palpvel no quadrante inferior direito. Exames de imagem, como a ultra-sonograa e a tomograa de abdome auxiliam no diagnstico26. Doena inamatria intestinal O paciente com brose cstica apresenta risco de 7 a 12,5 vezes maior de apresentar doena inamatria intestinal do que a populao geral76. A suspeita clnica desta enfermidade comprometida pela sobreposio de sintomas e sinais com a brose cstica. Deve-se investigar doena inamatria intestinal nos pacientes com falncia do crescimento ou desnutrio no explicado pela doena pulmonar, diarria crnica (que no altera com reposio enzimtica), dor abdominal e manifestaes extra-intestinais, como artrite.26 Sobrecrescimento bacteriano O sobrecrescimento bacteriano caracterizado pelo desequilbrio bacteriano da ora do intestino delgado, com aumento no nmero de bactrias em mais de 105 unidades formadoras de colnia por mililitro, alm de apresentar caractersticas de uma ora do clon e orofaringe77.

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Este excesso de bactrias no intestino delgado desencadeia um processo inamatrio na mucosa intestinal, desconjugao de sais biliares, fermentao de carboidratos, agravando a m absoro dos pacientes com mucoviscidose77. O paciente com brose cstica apresenta um maior risco de desenvolver sobrecrescimento bacteriano em decorrncia de vrios fatores: uso crnico de antibiticos, supresso da acidez gstrica por medicamentos, alterao das secrees pancreticas, biliares e das criptas, alterao da motilidade intestinal, acmulo de muco (permitindo a adeso e proliferao bacteriana) e alterao das propriedades biofsicas e bioqumicas das mucinas intestinais78. O paciente com resseco da vlvula leo-cecal devido ao leo meconial, considerado contaminado, devendo ser submetido a ciclos peridicos de descontaminao intestinal, alm da reposio da vitamina B12. A possibilidade de sobrecrescimento bacteriano no intestino delgado deve ser lembrada nos pacientes com sintomas de m absoro, como dor abdominal, distenso abdominal, atulncia, diarria, desnutrio, anemia, entre outros, que no melhoram apesar da reposio enzimtica adequada76. O diagnstico pode ser conrmado com a cultura da secreo duodenal, obtida por meio da tubagem duodenal. O teste do hidrognio no ar expirado, com sobrecarga de lactulose, que apresenta pico precoce na concentrao do hidrognio, auxilia no diagnstico e menos invasivo do que a tubagem duodenal77, 78. O esquema teraputico clssico para descontaminao intestinal utiliza metronidazol e sufametoxazol-trimetroprim, por um perodo que pode variar de cinco a quatorze dias. Outros antibiticos vm sendo utilizados com boa resposta teraputica, como a ciprooxacina, noroxacina, cloranfenicol, neomicina e amoxicilina com cido clavulnico77. Estudos com a rifamixina tm demonstrado boa eccia deste antibitico no tratamento do sobrecrescimento bacteriano, com menos efeitos colaterais e maior segurana em virtude de sua baixa absoro, agindo quase exclusivamente na luz intestinal79, 81. Nos pacientes com resseco da vlvula leo-cecal, esta descontaminao dever ser peridica, dependendo do quadro clnico do paciente.

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Cap. XI: Schoeller; Ferreira; Gastaldi; Wayhs; DOENA HEPATOBILIAR

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Captulo XI

Doena hepatobiliar
Carlos C. Dornelles Schoeller Jos Eduardo Pereira Ferreira Luiz Alberto Gastaldi Mnica Lisboa Chang Wayhs

RESUMO O comprometimento hepatobiliar associado FC tem ganhado maior importncia com o aumento da sobrevida dos pacientes, tornando-se uma importante causa de morte e um fator limitante da prpria sobrevida. No se conhece o mecanismo exato da patognese da doena hepatobiliar, porm se sabe que a alterao heptica primria envolve um defeito gentico da protena CFTR das clulas epiteliais biliares que leva produo de secreo biliar espessa, evoluindo com obstruo ductal biliar, leso ductal e hepatocitria, processo inamatrio e, nalmente, brose biliar. A doena heptica apresenta vrias formas clnicas, sendo a leso caracterstica a brose biliar focal. No existem evidncias de que esteja associada a um tipo especco de mutao da CFTR. A doena costuma iniciar-se na primeira dcada de vida, sendo assintomtica na maioria dos pacientes. O estabelecimento de hipertenso porta piora o prognstico. At o momento, no h marcadores sensveis do envolvimento heptico, nem uniformizao dos critrios diagnsticos, criando-se um desao nos estudos sobre a hepatopatia na FC. Sendo assim, o diagnstico deste acometimento deve basear-se na soma dos critrios clnicos, bioqumicos e ultra-sonogrcos. Apesar do uso do AUDC, nenhum tratamento parece prevenir a progresso da brose para cirrose multilobular, sendo o transplante heptico indicado nos

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pacientes com grave hipertenso porta ou insucincia heptica, e funo pulmonar preservada.

INTRODUO A Fibrose Cstica (FC) uma doena de acometimento multissistmico, com envolvimento de vrios rgos e a necessidade de um acompanhamento multidisciplinar. O fgado apresenta caractersticas comuns s demais glndulas excrinas do organismo, como componentes acinar e ductal, sendo a secreo acinar modicada pela absoro ductal, como acontece com as glndulas sudorparas. Mutaes na protena reguladora da condutncia transmembrana (CFTR) ocasionam alteraes nas secrees biliares e leso epitelial. No fgado e nas vias biliares, a CFTR encontrada na clula epitelial dos ductos biliares intra e extra-hepticos e da vescula biliar, mas no sendo expressa nos hepatcitos ou em outras clulas hepticas1,2,3. O comprometimento heptico na FC, dada a importncia deste rgo para o organismo devido a suas diversas funes, tem relao direta com a piora da qualidade de vida e com o prognstico do paciente. Ele conhecido desde o relato da prpria entidade na dcada de 19304, porm apenas recentemente tem-se dado maior importncia a este aspecto da doena. A melhora da expectativa de vida dos pacientes tem aumentado a prevalncia das complicaes hepatobiliares. Sabe-se que iniciam, na maioria das vezes, na primeira dcada de vida, e a possibilidade do tratamento preventivo e os bons resultados do transplante heptico tm estimulado seu estudo. Considera-se, atualmente, uma importante causa de morte, seguindo-se s complicaes pulmonares1, 5. A doena heptica o diagnstico inicial em 1,5% dos pacientes com FC, sugerindo que todos os casos de cirrose inexplicada devam realizar um teste do suor na investigao diagnstica1. Em estudos prospectivos, 25% dos pacientes apresentam alteraes laboratoriais, cerca de 5% so sintomticos e 2% morrem por doena hepatobiliar6. Em

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uma reviso prospectiva, Colombo e col. observaram uma taxa de incidncia de 1,8%. A idade mdia de diagnstico encontrada foi de sete anos e meio, com um ntido declnio aps os 10 anos de idade. Um risco aumentado de doena heptica foi observado em pacientes com histria de leo meconial, sexo masculino, insucincia pancretica e a presena de mutaes severas da CFTR1, 3, 5, 7. A real prevalncia da complicao hepatobiliar da FC desconhecida, variando de 2 a 37% em diferentes sries3, 9. A falta de marcadores diagnsticos sensveis e especcos e de critrios consistentes de denio da doena heptica responde por essa variao1, 5, 7, 10. Na maioria dos casos de doena heptica crnica, o diagnstico feito durante as primeiras duas dcadas de vida. Muitos casos so detectados a partir de uma rotina de avaliao estabelecida, uma vez que a forma sintomtica de doena hepatobiliar pouco freqente neste perodo7, 11. Em relatos de necropsia, a presena de brose portal variou de 27% nos lactentes a 70% nos maiores de 24 anos2, 5, 7, 12, 13. A doena hepatobiliar associada Fibrose Cstica (FC) torna-se aparente com o avanar da idade e as complicaes graves da doena avanada, como cirrose, ascite, hipertenso portal, varizes de esfago e sangramentos, ocorrem mais freqentemente na adolescncia e na vida adulta13, 14, 15. PATOGNESE O mecanismo exato da patognese da doena hepatobiliar ainda no est devidamente esclarecido. determinada primariamente pela disfuno gentica da protena reguladora da condutncia transmembrana (CFTR) existente nas clulas epiteliais biliares16. Esta protena se dispe na membrana destas clulas como um canal que orienta e regula o uxo bidirecional de gua e eletrlitos. Mutaes no gene responsvel pela codicao desta protena provocam ausncia de atividade ou funcionamento parcial da CFTR, causando, principalmente, uma anormalidade no canal de cloro dependente de AMP (adenosina monofos-

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fato) cclico com alterao no uxo de ons cloro e na secreo de gua, dicultando a hidratao luminal dos ductos1, 5, 10. Forma-se, ento, bile canalicular pobre em gua que, associada produo excessiva de muco (composto de proteinoglicanas) pelas clulas canaliculares, aumenta a viscosidade da secreo biliar, levando obstruo dos dctulos biliares intra-hepticos e produo de radicais livres, criando um desequilbrio entre estresse oxidativo e defesa antioxidante17. A obstruo ocasiona a proliferao, dilatao ductular, achatamento do epitlio ductal, reteno de cidos biliares hidrofbicos potencialmente txicos e conseqente leso hepatocitria. H induo de resposta inamatria com a liberao de citocinas, fatores de crescimento e produtos da peroxidao de lipdeos que estimulam a sntese e a deposio de colgeno nos tratos porta, iniciando um processo de brognese de maneira focal (brose biliar focal) que evolui em anos para brose em ponte e cirrose biliar multilobular5, 8, 10. Embora estes mecanismos expliquem a etiologia bsica da doena heptica, eles falharam em mostrar a ausncia de envolvimento heptico em muitos pacientes ou explicar o largo espectro de severidade da doena. Fatores genticos e/ou ambientais modicadores poderiam inuenciar a expresso clnica da hepatopatia na FC. Nenhuma mutao especca da CFTR parece estar associada com a presena e a severidade da doena heptica1, 3. Alguns fatores ambientais, como desnutrio, no aderncia ao tratamento, hepatites virais, drogas hepatotxicas, cirurgia abdominal, nutrio parenteral, agravariam o defeito biliar secretrio e o dano heptico3. Dados preliminares de variveis genticas sugerem uma herana multignica complexa, com possvel interao de diferentes genes candidatos (gene da decincia 1 anti-tripsina, gene da manose-lecitina 2, da citocina TGF-beta, da glutationa S-transferase) modulando a expresso clnica da doena. A identicao de modicadores genticos pode permitir a identicao de pacientes com risco para o desenvolvimento de doena heptica no momento do diagnstico da FC e a utilizao precoce de estratgias prolticas1, 3.

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ASPECTOS CLNICO/MORFO/FUNCIONAIS Variadas formas clnicas de manifestao do comprometimento hepatobiliar podem ocorrer (Tabela I). A colestase neonatal pode ser a manifestao mais precoce da brose cstica, apesar de pouco freqente. Em cerca da metade dos casos de FC com doena heptica neonatal h a associao com leo meconial1, 5, 7. O quadro clnico do envolvimento hepatobiliar, em neonatos, sugerido por hepatomegalia ou ictercia colesttica leve a severa. As anormalidades histopatolgicas em neonatos com FC e colestase incluem as leses associadas colestase neonatal da populao em geral, como hepatite de clulas gigantes, atresia de vias biliares, infeces congnitas (TORCHS), bem como leses especcas associadas FC, como o estreitamento distal do canal biliar comum e a cirrose biliar focal8. A obstruo biliar em neonatos com FC, devido ao espessamento das secrees biliares, em geral cessa aos 3 ou 4 meses de idade. Entretanto, pacientes com fezes aclicas devero ter excludo a atresia das vias biliares, entidade que tambm determina proliferao ductular biliar intra-heptica. Em todos os pacientes com colestase neonatal, cujo diagnstico no seja evidente, dever ser realizado o teste do suor. Em pacientes com FC, hepatomegalia com fgado de consistncia elstica, bordas nas e superfcie lisa e ao ultra-som aumento difuso e homogneo, sugere esteatose. A esteatose severa isolada observada mais freqentemente no paciente gravemente desnutrido15. um achado freqente na FC e pode ocorrer como condio isolada ou em conjunto a outras doenas hepticas. A patogenia no est bem estabelecida, podendo ser resultado tanto da desnutrio protico-calrica quanto do efeito do nvel srico elevado de citocinas, do consumo de lcool nos pacientes mais velhos, do uso crnico de antibiticos ou, ainda, estar relacionada ao prprio defeito gentico3, 5, 17. A leso heptica patognomnica da FC a Fibrose Biliar Focal, inapropriadamente denominada Cirrose Biliar Focal (CBF). encon-

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trado material eosinoflico ocluindo os pequenos canais biliares e so observadas alteraes obstrutrivas proximais a estes, incluindo pequena dilatao canalicular, proliferao ductular, brose do trato portal e colangiolite8. Caracterstico que o processo poupa os hepatcitos e a arquitetura parenquimatosa. As leses focais so limitadas aos canais biliares. A distribuio inicial focal da brose pode ser explicada por uma obstruo salpicada dos ductos biliares intra-heptico. Por isso, a maioria dos pacientes com CBF assintomtica, com exames laboratoriais normais ou pouco alterados8, 10. Em cerca de 2% a 5% desses pacientes, as leses brosas da CBF progridem, nalmente coalescendo para formar o tipo caracterstico da Cirrose Biliar Multilobular ou Multifocal5, 8, 17. Estes pacientes podem desenvolver hipertenso portal, hemorragia varicosa e raramente insucincia heptica. Os achados na bipsia do fgado consistem em grandes ndulos irregulares, ndulos regenerativos microscpicos, proliferao do ducto biliar e brose extensa8. O tipo desigual de brose lobular, no qual o tecido broso circunda alguns lbulos hepticos e poupa outros, caracterstico da CBM, e explica o infreqente desenvolvimento da insucincia heptica, apesar da prevalncia da hipertenso portal. Estes pacientes apresentam hepatomegalia com fgado duro e nodular. Esplenomegalia por causa da hipertenso portal , s vezes, a primeira indicao da doena heptica avanada. Sinais e sintomas de insucincia hepatocelular, como coagulopatia, ascite, encefalopatia, podem aparecer tardiamente, porm no so freqentes. As complicaes da hipertenso portal, especialmente a hemorragia por varizes de esfago, respondem pela morbimortalidade destes pacientes1, 3, 5, 7,17. No acometimento das vias biliares, a condio mais encontrada em pacientes com FC a microvescula no visualizada. Presume-se que a vescula se atroa como resultado da obstruo do ducto cstico por bile espessa. Este quadro denido radiologicamente com a impossibilidade de identicar uma vescula ou o achado de uma vescula medindo menos de 15 mm de comprimento por 5 mm de largura. Os pacientes so, em geral, assintomticos e no necessitam de outros exames8.

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Pacientes com FC e insucincia pancretica so predispostos a desenvolverem colelitase. Parece que a participao do estado malabsortivo possa ser importante no surgimento da litase. Sua freqncia est aumentada com o avanar da idade dos pacientes, tendo relevncia clnica nos adolescentes e adultos, tornando-se um problema comum nesta faixa etria13. Inicialmente, considerava-se que os pacientes com FC apresentavam uma bile saturada de colesterol e que a litase era composta predominantemente por essa substncia. Recentes estudos sugerem que os clculos sejam formados de bilirrubinato de clcio, explicando a no dissoluo dos clculos com o uso de cido ursodesoxiclico (AUDC)18. Uma anormalidade do canal biliar em pacientes com FC o estreitamento do canal biliar comum distal. A presena de clicas abdominais recidivantes no quadrante superior direito, especialmente na ausncia de clculos biliares, deve levantar a suspeita de estenose do canal comum. No exame fsico pode haver hepatomegalia e sensibilidade local. A maioria dos pacientes anictrica. ultra-sonograa, a dilatao do canal biliar comum ou a distenso da vescula biliar sugestiva, porm um exame normal no exclui o diagnstico, que ser denitivamente feito por colangiorressonncia. A cirurgia ser o tratamento para os pacientes que desenvolverem dor recidivante ou obstruo da rvore biliar8. Lactentes podem apresentar um quadro de anemia, hipoalbuminemia e edema ocasionado pela FC19. Raramente a colangite esclerosante pode estar associadada FC; geralmente manifestando-se com hepatomegalia e prurido, ocasionalmente com febre e elevao da fosfatase alcalina e gama-glutamiltransferase (GGT)5. Os pacientes com FC e doena heptica avanada tm um risco aumentado de desenvolver complicaes extras hepticas severas incluindo desnutrio, osteodistroa, deteriorao do estado pulmonar3.

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Tabela I - Formas clnicas de apresentao da doena hepatobiliar associado FC com sua freqncia de aparecimento.
Formas Clnicas Colestase neonatal Esteatose heptica Cirrose biliar focal Cirrose multilobular Colelitase e colecistite Microvescula Colangite esclerosante Estenose do coldoco Falncia heptica Colangiocarcinoma
Modicada da Referncia 5

Freqncia Aproximada (%) <2 20-60 11-70 5-15 1-10 30 <1 <1 raro raro

DIAGNSTICO DA HEPATOPATIA No exame fsico dos pacientes com FC, a avaliao do fgado e do bao deve ser realizada a cada visita mdica. A mais comum apresentao o achado ocasional de hepatomegalia no exame fsico de rotina1, 3. A palpao do fgado deve ser feita com cuidado. Alguns pacientes com FC apresentam hiperinsuao pulmonar e hipercifose, o que pode levar ao rebaixamento do rgo, dando uma falsa impresso de aumento do mesmo. A palpao de um fgado abaixo de 2,5 cm do rebordo costal direito deve ser considerada anormal. Porm a hepatimetria e, principalmente, a avaliao das caractersticas do fgado, como a sua textura, superfcie e consistncia, so dados clinicamente mais importantes. Fgado aumentado, duro, de superfcie irregular sugere doena heptica crnica com provvel cirrose, principalmente se acompanhado de esplenomegalia. Cabe ressaltar que a hepatomegalia pode ser o primeiro sinal clnico de esteatose ou cirrose biliar focal e admite um vasto diagnstico diferencial, incluindo desde desnutrio

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at o uso de medicamentos 5. Provas bioqumicas de injria heptica (AST, ALT, GGT, FA, Bilirrubinas) devem ser realizadas, pelo menos anualmente, em todos pacientes com FC1, 3, 5, 20. Caso uma destas provas seja superior uma vez e meia o valor de referncia, ela dever ser repetida em 3 a 6 meses. Nos pacientes com valores elevados por perodos maiores que 6 meses, as provas bioqumicas de funo sinttica do fgado, como albumina, tempo de atividade de protombina, tempo de tromboplastina parcial, devem ser realizadas. Aqueles com valores acima de trs a cinco vezes o valor de referncia e mantendo estas alteraes persistentes, ou possuem doena heptica clinicamente signicativa por FC ou, nos casos de elevao aguda desses valores, devem ser excludas outras causas de leso heptica (hepatite A, B, C, CMV, drogas, toxinas, litase, colecistite, doena ssea, hiperfosfatemia e outras)5. Esses testes devem ser usados como mtodos de identicao daqueles pacientes que necessitam uma avaliao mais completa. Os pacientes com provas de funo heptica mantidas alteradas, sem outra explicao, devem realizar o ultra-som heptico e considerar a realizao da bipsia heptica e a realizao de outros mtodos diagnsticos 5, 17. Nveis sricos de cidos biliares j foram avaliados como indicadores de leso heptica, porm no parecem ser indicadores diagnsticos sensveis. Na avaliao da doena hepatobiliar na FC, tambm so realizados mtodos diagnsticos de imagem. A ultra-sonograa do fgado, da via biliar, da vescula biliar, do bao e do sistema porta fornece informaes teis e deve ser realizada anualmente em todos os pacientes e naqueles com suspeita de doena heptica1,3,5,20. um mtodo relativamente barato, no invasivo e rpido, sendo a tcnica de imagem mais utilizada para este m. mais til em determinar clculos na via biliar, ascite, dilatao do ducto biliar ou da veia heptica, detectar imagens ecognicas no parnquima heptico sugestiva de esteatose, brose ou cirrose. Um sistema de escore ultra-sonogrco, como indicado na tabela II, tem sido desenvolvido para a deteco de doena heptica

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na FC. Este sistema se baseia no padro do parnquima heptico, no contorno ou borda do fgado e grau de ecogenicidade periportal (grau de brose periportal)21, 22. A ecogenicidade heptica anormal freqentemente precede a manifestao clnica e bioqumica da doena heptica, sugerindo que a ultra-sonograa de rotina pode ser um marcador precoce da doena, possibilitando a identicao de uma minoria de pacientes com alterao heptica, mas com bioqumica normal 3, 37.
Tabela II - Escore ultra-sonogrco para avaliao da hepatopatia da brose cstica.
Escore/Caractersticas Parnquima heptico Borda heptica Fibrose periportal
Referncia 21

1 Normal Lisa Nenhuma

2 Grosseiro Nenhuma

3 Irregular Nodular Importante

A utilizao do ultra-som com Doppler pode detectar a dilatao e alteraes no uxo da vasculatura heptica. A hipertenso portal pode ser sugerida com a diminuio da velocidade ou reverso do uxo na veia porta (hepatofugal) que associados presena de esplenomegalia e vasos colaterais praticamente conrmam o diagnstico. Tambm pode ser detectada a presena de trombose na veia porta ou esplnica17, 20. Estudos recentes tm investigado o uso de imagem de ressonncia magntica e colangioressonncia na documentao da doena heptica na FC. Imagens com excelentes denies de cirrose heptica e circulao colateral associado hipertenso portal tm sido produzida, alm de ter permitido a visualizao da rvore biliar e possveis alteraes como estenoses ou mesmo a presena de clculos 3, 10. A colangiopancreatograa endoscpica retrgada est reservada para a investigao e para o tratamento de alteraes biliares, como dilataes, estenoses, clculos ou outras anormalidades da rvore biliar, como a colangite esclerosante, nos quais estes diagnsticos no foram possveis por exames menos invasivos3.

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Tanto a cintilograa como a tomograa computadorizada tem utilidade clnica limitada na investigao da doena hepatobiliar5.De qualquer forma, a cintilograa pode documentar uma imagem tpica de comprometimento da drenagem biliar, com dilatao intra e extraheptica do ducto biliar, retardo da excreo biliar e do aparecimento do traador no intestino. Tem sido utilizada para monitorar a resposta ao tratamento com cido ursodesoxiclico (AUDC)1, 3, 5. A realizao da bipsia heptica de utilidade questionvel no diagnstico da doena heptica na FC. Como as leses hepticas na maioria das vezes so focais, existe sempre a possibilidade de erro de amostragem. Apesar disto, o exame pode ser importante na identicao das formas de comprometimento heptico, na determinao da extenso da brose e na excluso de outras causas de doena heptica. Deve ser realizada sob avaliao ultra-sonogrca e estar contra-indicado na presena de dilatao das veias hepticas sugestiva de cor pulmonale, dilatao biliar, coagulopatia grave no corrigida, ascite volumosa, ou comprometimento pulmonar signicativo1, 5, 17. A identicao de um marcador precoce de hepatopatia nos pacientes com FC seria de grande importncia na tentativa de se mudar a evoluo deste acometimento. A atividade da glutationa S transferase, o nvel srico do colgeno Vl so exemplos de marcadores identicados, mas que ainda precisam de conrmao da sua real utilidade23, 24. TRATAMENTO O tratamento da hepatopatia associado FC visa retardar a progresso da doena que parece seguir uma seqncia: colestase, brose, cirrose. Visa tambm tratar as complicaes da hipertenso portal e da prpria cirrose. importante que estes pacientes sejam acompanhados por uma equipe de mltiplos prossionais, como pediatras, gastroenterologistas e hepatologistas, pneumologistas, nutricionistas, sioterapeutas, assistentes sociais, psiclogos, cirurgio peditrico e radiologistas. Como componente do tratamento da FC est a manuteno do

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estado nutricional e a preservao de possveis decincias. Deve ser implementado um aporte calrico em torno de 120% a 150% do recomendado para idade e sexo. Pacientes com colestase devem ter adicionado dieta frmulas infantis ou suplementos contendo triglicerdeos de cadeia mdia (TCM), com a inteno de promover a absoro intestinal adequada de lipdeos. No deve haver restrio protica, a menos que haja encefalopatia por descompensao heptica5. A suplementao de taurina tem sido sugerida na tentativa de melhorar a solubilizao das micelas de lipdeos pelos cidos biliares conjugados a esta substncia. Pacientes com FC so decientes em taurina, como resultado da m absoro de cido biliar, e o tratamento com cido ursodesoxiclico (AUDC) pode aumentar a necessidade de taurina para conjugao com cido biliar. Apesar disto, existem trabalhos mostrando que no h benefcio na administrao de taurina, embora ela possa ser potencialmente benca na reduo da esteatorria severa5, 25. As vitaminas lipossolveis (A, D, E, K) devem ser administradas regularmente com as refeies e suas concentraes sricas monitoradas a cada 6 a 12 meses, se possvel 5, 17. A droga atualmente utilizada na tentativa de retardar a progresso da doena heptica o cido ursodesoxiclico (AUDC). Ele um cido hidroflico, encontrado em baixssimas concentraes na bile humana, com absoro facilitada no intestino delgado e que possui um efeito hepatoprotetor. Ele protege os colangicitos da citotoxicidade dos cidos biliares hidrofbicos, estimula a secreo hepatobiliar facilitando a depurao dos cidos txicos e protege os hepatcitos contra apoptose induzida por reteno biliar5,10,8,25,26. Na maioria dos pacientes que fazem uso do AUDC, observa-se queda signicativa das enzimas hepticas e raros efeitos colaterais. Esta melhora bioqumica parece ser dose dependente, sendo indicado uma dose de 20 a 30 mg/kg/dia para compensar a pobre absoro, divididos em duas a trs tomadas dirias1, 3, 5, 25 . Alguns trabalhos tm demonstrado uma diminuio da atividade inamatria tecidual em pacientes com comprometimento heptico leve

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a moderado, em uso do AUDC. Entretanto, parece no haver benefcio em pacientes com cirrose j estabelecida17. O consenso norte-americano recomenda que o uso do AUDC seja utilizado em pacientes com FC e evidncias de doena heptica (colestase, brose, cirrose), no estando justicada a utilizao em pacientes com comprometimento heptico leve ou brose no documentada5. O fato que o AUDC precisa ser administrado de forma regular e por longo perodo de tempo, no sentido de se avaliar a sua eccia e o seu impacto na histria natural da doena heptica. necessrio identicarmos os pacientes com risco de desenvolvimento de doena heptica, para avaliarmos se o AUDC pode ter, tambm, um papel na preveno deste acometimento. Algumas estratgias teraputicas, ainda em fase experimental, esto sendo desenvolvidas, como a terapia gnica e a correo farmacolgica da funo defeituosa do transporte de on. O uso de adenosina trifosfato (ATP), um potente secretagogo do on cloro em diferentes tipos de clulas que pode corrigir a secreo defeituosa nos ductos intrahepticos e o uso da glibencamida, uma sulfoniluria com atividade inibitria da CFTR que, paradoxalmente, estimula a secreo do colangicito atravs da exocitose em CFTR defeituosa de camundongos, representam potencial farmacolgico no tratamento da hepatopatia associada FC 3, 27. TRATAMENTO DAS COMPLICAES Os pacientes com FC podem apresentar como primeira manifestao de doena heptica avanada a hipertenso portal, sem que haja disfuno hepatocelular importante. O tratamento desta complicao semelhante ao de outras causas de cirrose. No sangramento agudo por varizes de esfago, deve ser mantida a estabilidade hemodinmica com solues cristalides e concentrados de hemcias. So usadas drogas na tentativa de controlar a hemorragia, como octreotide ou vasopressina, devendo ser observados os efeitos

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colaterais de hiperglicemia e hipertenso arterial sistmica, respectivamente. Deve ser feitos a correo de possveis coagulopatias e o uso de bloqueadores H217. Aps a estabilizao do paciente, a realizao de endoscopia digestiva alta proporcionar o diagnstico e/ou tratamento das varizes de esfago. Tanto a ligadura elstica quanto a escleroterapia so procedimentos efetivos17, 28. Aps um primeiro sangramento, os pacientes devem entrar em um programa de tratamento endoscpico, com sesses peridicas, at a erradicao das varizes 5. Pacientes que no respondem ao tratamento endoscpico podem realizar cirurgia de derivao porto-sistmica, desde que as condies clnicas permitam. Outra opo atualmente realizada a implantao de shunts intra-hepticos por via transjugular para descompresso portal, principalmente em pacientes esperando pelo transplante heptico. (TIPS) 5, 27. O uso de betabloqueadores apresenta eccia comprovada na diminuio do risco de sangramento recorrente e no aumento da sobrevida dos pacientes com hipertenso portal29. Podem ser indicados para prevenir ressangramento nos pacientes com FC, sendo normalmente iniciado propranolol na dose de 1mg/kg/dia, ajustando-se gradativamente a dose at que se atinja uma reduo de 25% da freqncia cardaca em repouso. Em pacientes com hiper-reatividade de via area, est contra-indicado o seu uso 5. Os pacientes que apresentam ascite devem ser tratados da mesma forma como nos casos de cirroses de outras causas. Devem ser feitos restrio salina, uso de diurticos, principalmente os poupadores de potssio, e realizadas paracenteses teraputicas, quando necessrio. A encefalopatia heptica deve ser tratada com restrio protica, uso de dissacardeos sintticos (lactulose ou lactitol) ou de antibiticos no absorvveis, como a neomicina, na tentativa de diminuir a absoro ou a produo de amnia. De qualquer forma, estas complicaes de insucincia hepatocelular so raras nos pacientes com FC 5.

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TRANSPLANTE HEPTICO A Fibrose Cstica j foi considerada contra-indicao para o transplante de fgado. Atualmente, tanto o transplante isolado como o combinado so considerados realizveis. Algumas publicaes tm mostrado uma boa sobrevida nos pacientes transplantados e que apresentam doena pulmonar leve e moderada2, 30, 35. A principal indicao para o transplante heptico nos pacientes com FC a presena de hipertenso porta, complicada por sangramentos, ascite e/ou hiperesplenismo e falncia heptica. O momento ideal para colocao do paciente na la de transplante ainda no est bem claro ou denido. Para alguns autores, a gravidade da hipertenso porta, o grau de hiperesplenismo e de disfuno sinttica do fgado so os melhores indicadores. A presena de doena infecciosa grave, no controlada, infeco por HIV sintomtica, neoplasia extra-heptica ou comprometimento neurolgico grave e irreversvel so contra-indicaes gerais para o transplante17. Nos pacientes com doena pulmonar grave deve ser considerado o transplante combinado5, 30. Pacientes com diabetes, colonizao por Burkholderia cepacea, Aspergillus podem ser considerados para o transplante31. Nos pacientes transplantados tem sido observada uma melhora da funo pulmonar, tanto na sintomatologia como nos exames de funo pulmonar31. Este fato parece estar relacionado melhora da distenso abdominal, ao metabolismo heptico ecaz e ao desaparecimento de shunts intrapulmonares existentes. Alm da funo pulmonar, efeitos bencos tm sido observados no estado nutricional, na composio ssea e na qualidade de vida2, 35. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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Cap. XII: Pires; Obelar; Wayhs, NUTROLOGIA

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Captulo XII

Nutrologia
Maria Marlene de Souza Pires Marileise dos Santos Obelar Mnica L. Chang Wayhs

RESUMO O suporte nutricional do paciente com brose cstica fundamental para a diminuio da morbimortalidade e melhora da qualidade de vida. A etiologia da desnutrio multifatorial, envolvendo a m absoro, a anorexia e o maior gasto energtico basal durante os perodos de exacerbao da doena pulmonar, alm do importante estresse oxidativo. Os pacientes que apresentam insucincia pancretica devem receber a terapia de reposio enzimtica, controlando-se a m absoro e monitorando-se os sintomas gastrintestinais, com o objetivo de manter ou recuperar o estado nutricional. A alimentao deve respeitar o preconizado para cada faixa etria, com maior requerimento energtico (120 a 150%) e maior percentual de gordura (35 a 40%). Dependendo do estado nutricional do paciente, podem ser utilizados suplementos alimentares por via oral ou enteral. A nutrio parenteral est reservada a situaes especcas de importante falncia do trato digestivo ou no ps-operatrio de cirurgias do trato gastrintestinal.

INTRODUO As evidncias demonstram um efeito direto da falncia de crescimento e do comprometimento nutricional das crianas com brose cstica (FC) sobre o crescimento e a funo pulmonar. A adequada nutri-

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o na infncia, isoladamente, o fator determinante mais importante do estado pulmonar dos adultos com FC1, 3. A manuteno de um bom estado nutricional, com ganho ponderal adequado para a faixa etria e sexo, tem relao direta com a funo pulmonar, reduzindo a morbidade e melhorando o prognstico da criana com brose cstica4. A correlao entre estado nutricional e sobrevida torna-se particularmente evidente nos estgios nais de falncia respiratria que so acompanhados de caquexia. A intensidade do consumo nutricional um bom preditor de mortalidade, independentemente da funo pulmonar e dos nveis de oxignio e dixido de carbono encontrados1, 5. A idade de diagnstico tambm interfere no estado nutricional das crianas com FC. Lactentes diagnosticados pela triagem neonatal, quando adequadamente tratados, apresentam um melhor estado nutricional aos 10 anos, do que aqueles diagnosticados por causa da sintomatologia clnica6. O agravo nutricional da brose cstica tem origem multifatorial. A m absoro dos nutrientes est relacionada insucincia pancretica, comprometimento hepato-biliar, alm do sobrecrescimento bacteriano. As infeces recorrentes e o processo inamatrio crnico podem contribuir para um maior gasto energtico e menor ingesto alimentar. Enfermidades associadas, como o reuxo gastro-esofageano, sndrome do intestino curto, diabetes relacionada brose cstica, tambm contribuem para a baixa ingesto alimentar, m absoro e alterao do metabolismo energtico. O desequilbrio no balano energtico, ou seja, entre a ingesto e o gasto energtico, a gnese da desnutrio. O paciente com brose cstica pode apresentar tanto uma diminuio da ingesto alimentar quanto um maior gasto energtico, ou ainda uma combinao de ambos, no havendo consenso sobre qual o maior fator contribuinte. O gasto energtico basal representa dois teros do gasto energtico dirio total, sendo o tero restante a soma do gasto energtico da atividade fsica, termognese e crescimento. Os pacientes com brose cstica apresentam maior gasto energtico basal, sendo este diretamente relacionado gravidade do comprometimento pulmonar7, 8. Nos pacientes

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com doena pulmonar leve, o gasto energtico basal semelhante ao de indivduos saudveis9, 10. Outros estudos tm revelado que o aumento do gasto energtico basal no incio do perodo de exacerbao da doena pulmonar no reetido no gasto energtico total11. Os pacientes estveis com infeco pulmonar moderada a grave no apresentam aumento do gasto energtico total, entretanto, h um aumento do percentual do gasto energtico basal, principalmente relacionado com a insucincia pancretica12, 13. Em crianas clinicamente estveis, com dois meses de idade, o gasto energtico basal semelhante ao de crianas saudveis, tornandose maior a partir do sexto ms de vida14. As diferenas observadas no gasto energtico basal, em relao doena pulmonar, idade e insucincia pancretica, devem ser consideradas no manejo nutricional do paciente com brose cstica, prevenindo os distrbios nutricionais. ESTRESSE OXIDATIVO Os pacientes com brose cstica apresentam estresse oxidativo alto, decorrente da decincia de antioxidantes e aumento da produo de elementos txicos reativos ao oxignio, com importante papel na siopatologia da doena. A anlise do escarro de pacientes com FC demonstrou aumento da concentrao dos mediadores inamatrios prostaglandina F2, E2 e leucotrienos, durante os perodos de exacerbao do quadro pulmonar15. O lavado bronco-alveolar destes pacientes tem maior concentrao de protenas carboniladas, resultantes da oxidao protica, mesmo nos pacientes com quadro pulmonar leve, apesar de apresentar correlao inversa com a funo pulmonar16. As vias areas esto expostas a vrios agentes oxidantes externos, como partculas txicas, oxignio, dixido de nitrognio, oznio e bactrias, alm dos agentes oxidantes endgenos ativados por fagcitos (superxidos, perxido de hidrognio, cido hipoclrico, radicais hidroxilas, xidos de nitrognio) ou resultantes de processos metablicos (mitocndrias, metabolismo de cidos graxos, reaes do citocromo

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P450 e sntese xido ntrico)17, 18. Os agentes oxidantes so fundamentais para a defesa do organismo contra infeces e a cicatrizao de leses; entretanto, quando no eliminados, seu excesso causa danos biomoleculares, como a oxidao intracelular de lipdios, protenas, carboidratos e DNA. Ocorrem tambm a apoptose, aumento da sntese e da secreo de mucinas e alterao no transporte de ons, inclusive do cloro. Estas alteraes prejudicam a funo celular e resultam num excesso de atividade inamatria, contribuindo para doena pulmonar. Para controlar esta atividade oxidante, a na camada de uido do trato respiratrio apresenta uma alta concentrao de elementos antioxidantes, como as vitaminas C e E, superxido desmutase, catalase, glutationa peroxidase, glicoprotenas mucopolipeptdicas, ceruloplasmina, protenas ligadoras do ferro (lactoferrina e transferrina), alm de outras pequenas molculas17, 18. O aumento na produo dos elementos oxidantes decorrente do aumento do metabolismo basal, com maior consumo de oxignio e do combate infeco bacteriana pelos neutrlos. O desequilbrio torna-se ainda maior com a menor ingesto ou m absoro de nutrientes com funo antioxidante, principalmente lipossolveis, como a vitamina E e beta-carotenos19. Alm destes fatores, a decincia da protena CFTR est diretamente relacionada diminuio da permeabilidade glutationa que, em associao com o bicarbonato e a gua, responsvel pela viscosidade da mucina. No trato respiratrio, o muco espesso torna-se uma importante barreira aos antioxidantes e compromete o movimento muco-ciliar17, 20, 21 . A glutationa um tripeptdeo produzido a partir dos aminocidos glutamina, glicine e cistena, cujo grupo tiol apresenta potente ao antioxidante, sendo considerada um dos antioxidantes hidrossolveis mais importantes para o nosso organismo. Outra funo da glutationa a regulao da funo imune e inamatria, como a ativao de linfcitos T e leuccitos polimorfonucleares, alm da produo de citoquinas e metabolismo de algumas prostaglandinas21, 22. O estresse oxidativo tambm pode contribuir para a decincia de cidos graxos observada nos pacientes com brose cstica, devido

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depleo dos lipdios constituintes das membranas celulares dos epitlios. O dano celular libera cido araquidnico das clulas, gerando mediadores inamatrios, como leucotrienos e prostaglandinas15. Fatores nutricionais podem estar relacionados decincia de antioxidantes. Alm da m absoro de nutrientes, a dieta prescrita para o paciente com brose cstica, hipercalrica e com alto teor de gordura, pode estar relacionada menor ingesto de outros alimentos, como frutas e verduras, que apresentam vrios nutrientes com funo antioxidante20. Num estudo realizado por Wood e colaboradores, avaliando-se 21 pacientes com brose cstica, foi observado um aumento da prostaglandina F2-alfa e uma menor concentrao plasmtica de agentes antioxidantes, como a vitamina E, vitamina C e beta-carotenos. Estes pacientes apresentavam ingesto adequada destes nutrientes, sendo o estresse oxidativo decorrente principalmente do combate inamao e infeco bacteriana crnicas20. A concentrao de antioxidantes, como a vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, licopeno, menor no paciente com brose cstica e tende a diminuir com o aumento da faixa etria, podendo chegar a nveis de decincia, mesmo com a ingesto diria dentro do recomendado. Elementos oxidantes, como TBARS (substncias reativas ao cido tiobarbitrico), isoprostano e protenas carboniladas, apresentam-se em concentraes aumentadas no paciente com brose cstica, e tambm se correlacionam com a faixa etria mais alta19. interessante ressaltar que a ingesto de nutrientes antioxidantes no difere de indivduos sem brose cstica e mantm-se de acordo com a necessidade diria, no justicando a diminuio da concentrao destes nos pacientes com brose cstica. O Consenso Americano sobre Nutrio do paciente com brose cstica23 recomenda a monitorao anual das vitaminas A e E. A monitorao do zinco no recomendada e a de -caroteno dependente da avaliao clnica. A suplementao de zinco deve ser efetuada nos pacientes com nveis subtimos de vitamina A ou com cegueira noturna, que no respondem suplementao de vitamina A; sendo recomendada

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tambm para crianas com falncia de crescimento, durante um perodo de seis meses. A suplementao de vitamina A e E segue as seguintes recomendaes:
Vitamina A 0 a 12 meses: 1 a 3 anos: 4 a 8 anos: > 8 anos: Vitamina E 0 a 12 meses: 1 a 3 anos: 4 a 8 anos: > 8 anos: 40 a 50 UI 80 a 150 UI 100 a 200 UI 200 a 400 UI 1500 UI 5000 UI 5000 a 10000 UI 10000 UI

A suplementao das vitaminas A e E mandatria e deve seguir as doses acima citadas. A suplementao de outros antioxidantes, como a vitamina C, zinco e selnio dever obedecer ingesto diria recomendada17. A suplementao oral de glutationa no tem se mostrado ecaz, entretanto alguns estudos com a apresentao inalatria tm demonstrado boa resposta na reduo da atividade inamatria no pulmo17. O uso de um coquetel antioxidante (beta-caroteno, alfatocoferol, gama-tocoferol e outros tocoferis, coenzima Q10, vitamina D e vitamina K) demonstrou-se ecaz no aumento dos nveis sricos destes nutrientes, bem como na reduo de marcadores inamatrios no escarro, sem a modicao da funo pulmonar e contaminao bacteriana24. Entretanto, novos estudos devero ser realizados na tentativa de esclarecer a necessidade da suplementao de antioxidantes, alm da dose a ser utilizada, no manejo nutricional do indivduo com brose cstica.

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AVALIAO CLNICA, CRESCIMENTO, ESTADO NUTRICIONAL E COMPOSIO CORPORAL O exame fsico fundamental na avaliao nutricional, buscandose sinais da decincia de macro e micronutrientes, principalmente por meio da inspeo da pele, olhos, fneros e mucosa oral, sempre considerando que muitos sinais so inespeccos e podem reetir a decincia ou a recuperao nutricional25. Devem-se observar sinais de desnutrio e de m absoro, como: diminuio do tecido celular subcutneo, palidez, hipotroa muscular, edema, xerose drmica, cabelos secos, quebradios e despigmentados, alteraes do tnus muscular, alm de ictercia, cianose e visceromegalia. A decincia de zinco manifesta-se pela acrodermatite enteroptica, com leses vsico-bolhosas e eritematosas em regies peri-oriciais, alm de alopcia, estomatite, queilite angular, paronquia e blefaroconjuntivite. A prpria brose cstica pode se manifestar com leses similares acrodermatite enteroptica. Manifestaes hemorrgicas, como prpura, equimoses e sangramento gengival, podem estar relacionadas decincia de vitamina K. Xerose drmica, hiperqueratose folicular, xeroftalmia e mancha de Bitot so sinais clssicos da decincia de vitamina A. Estomatite angular, glossite e queilite esto associadas decincia das vitaminas B2 (riboavina), B3 (niacina) e B6 (piridoxina). A decincia de vitamina B12 causa hiperpigmentao generalizada ou mculas hiperpigmentadas, alm de sinais de neuropatia perifrica, que tambm pode ser causada pela decincia de vitamina E. O baqueteamento digital reete a hipoxemia crnica, sinalizando para um maior comprometimento da funo pulmonar26, 27. A deteco de desacelerao da velocidade de ganho ponderoestatural, por meio da anlise seqencial do crescimento nas curvas de referncia NCHS/CDC 2000 (peso, estatura, permetro ceflico e ndice de massa corporal) permite o reconhecimento precoce da piora clnica e do comprometimento nutricional do paciente com FC, propiciando assim interveno e reabilitao oportunas23.

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Existem trs fases nas quais o estado nutricional e o crescimento da criana com FC merecem uma ateno especial do Pediatra23: nos primeiros doze meses aps o diagnstico do paciente; do nascimento ao primeiro ano para os diagnosticados no perodo perinatal at o estabelecimento de um padro de crescimento normal; no perodo peripuberal, nas meninas dos 9 aos 16 anos e nos meninos dos 12 aos 18 anos. Atualmente, sugere-se que tanto o percentual de peso ideal quanto o percentil do IMC sejam calculados e utilizados para decises clnicas, interpretando-os preferencialmente de forma evolutiva, para identicar os pacientes com falncia de crescimento e risco nutricional23. Geralmente ocorre atraso do desenvolvimento puberal nos pacientes com FC28. A partir de dez anos a avaliao do estgio de desenvolvimento puberal deve ser realizada anualmente, diretamente pelo pediatra ou com a auto-avaliao da criana comparando-se com um padro. O atraso puberal deve ser considerado um marcador de falncia nutricional23. A estimativa da idade ssea deve fazer parte da avaliao de qualquer criana com desacelerao do ganho estatural ou atraso puberal. Um forte indicador de sade nutricional global da criana a manuteno do crescimento estatural plenamente no seu canal de potencial gentico29. Assim se deve determinar a variao da estatura-alvo para cada caso, relacionando-a estatura dos pais biolgicos. A recuperao do crescimento linear pode levar at quatro anos na criana com brose cstica que diagnosticada na infncia30. Considera-se que, mesmo quando a estatura nal encontra-se acima do terceiro percentil, poder ainda existir uma decincia de crescimento relacionada ao potencial gentico individual para a estatura. Alm disto, o peso resultante de dois componentes corporais principais: a massa magra e a massa gorda. Portanto, a observao das alteraes nestes dois compartimentos pode trazer informaes mais detalhadas sobre o padro de crescimento da criana com FC31, 32. Existem considerveis diferenas no percentual de pacientes

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com FC identicados como desnutridos, dependendo se dados antropomtricos ou de composio corporal so usados como indicadores nutricionais. Em nvel individual indicadores baseados no peso no so indicadores sensveis de estado nutricional subtimo na brose cstica e subestimam signicativamente a extenso da desnutrio. McNaughton et al. avaliaram o estado nutricional de 226 crianas australianas, comparando a avaliao antropomtrica com a medida de potssio corporal total, e vericaram que apenas 7,5% desta populao eram desnutridos, e 7,6% tinham baixa estatura. Entretanto, quando o potssio corporal total foi utilizado como indicador do estado nutricional, 29,9% dos meninos e 22 % das meninas eram desnutridos33. Estudos de composio corporal em crianas com brose cstica, quer prega cutnea tricipital ou por mtodos mais especcos, como gua marcada com deutrio, potssio corporal total, densitometria ou condutividade eltrica corporal total, indicam que h depleo da massa magra e gordura corporal, associados lenta taxa de acrscimo nestes dois compartimentos teciduais durante a idade escolar31, 32. A desnutrio energtico-proteca (DEP) e as alteraes metablicas geradas pelo processo inamatrio do pulmo levam reduo da massa muscular e da densidade mineral ssea. A perda ssea acelerada e, possivelmente, a diminuio da formao ssea em pacientes com FC so moduladas, em parte, pelas citocinas produzidas pelas clulas (macrfagos e neutrlos) das vias areas liberadas na infeco pulmonar. Alm desses, outros fatores agregados que contribuem para diminuio da densidade mineral ssea (DMO) so: atraso puberal, decincia de vitamina D, baixa ingesto e/ou absoro de clcio, tratamento com corticoesterides, nveis diminudos de hormnios sexuais e de insulina. Em funo da massa muscular reduzida, esses pacientes apresentam baixa resistncia aos exerccios. A principal causa da diminuio da massa muscular a DEP, causada pelo desequilbrio entre a absoro e o requerimento de nutrientes ingeridos, ou seja, em conseqncia do decrscimo da ingesto ou m absoro de nutrientes, aumento do trabalho respiratrio, inamao pulmonar e efeitos endcrinos, particularmente .. Adi-

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cionalmente, a DEP e as alteraes metablicas geradas pelo processo inamatrio do pulmo levam reduo da massa muscular e da densidade mineral ssea. Esses fatores acarretam baixa resistncia aos exerccios, rpido surgimento de fadiga muscular durante o esforo e um maior risco de fraturas, afastando os adolescentes com FC da prtica de exerccios. A diminuio progressiva do condicionamento fsico, aliado inatividade, inicia um ciclo vicioso no qual a piora da dispnia se associa a esforos fsicos cada vez menores, com grave comprometimento da qualidade de vida34, 37. Frente a esses agravos, sugere-se que as recomendaes atuais, nas quais a antropometria utilizada como o indicador da desnutrio na FC, devem ser revisadas. Para uma avaliao mais completa, pesquisadores atuais tm recomendado a utilizao de vrios mtodos de avaliao da composio corporal38, 39. TERAPIA DE REPOSIO ENZIMTICA O tratamento medicamentoso da insucincia pancretica efetuado por meio da terapia de reposio enzimtica, com os objetivos de corrigir a m absoro de macro e micronutrientes, minimizar os sintomas gastrintestinais, possibilitar a ingesto de dietas com contedo de gordura normal ou alto, proporcionar ritmo intestinal e fezes normais, alm de manter um ganho ponderal adequado com bom estado nutricional40, 41. As enzimas devem ser administradas concomitantes a qualquer refeio com gordura, mesmo com as dietas elementares e semi-elementares, no sendo necessria administrao junto com frutas. Existem vrios tipos de enzimas disponveis comercialmente, com preparaes em ps, comprimidos, cpsulas com microesferas, minimicroesferas, dose padro e altas doses (>20.000 UI de lpase), sendo o tipo prescrito dependente da disponibilidade local e idade do paciente. As enzimas mais utilizadas so cpsulas de microesferas revestidas com uma proteo entrica sensvel ao pH e de origem suna. Estas enzimas dissolvem-se num pH 5,5, a 6,0, evitando a inativao pela acidez gs-

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trica. Estudos vm sendo realizados para liberao futura de enzimas com origem bacteriana (lpase) e fngica (protease e amilase), demonstrando eccia semelhante, com maior estabilidade e segurana42, 43. Atualmente, recomenda-se no utilizar em crianas menores de 15 anos enzimas com o co-polmero Eudragit L30 D55, em decorrncia da sua associao com o desenvolvimento da colonopatia brosante. Tambm por este motivo, a dose total diria no deve exceder a 10.000 UI de lpase/kg/dia, independentemente do tipo de enzima utilizado40, 41. Preconiza-se uma dose inicial de 500 a 1.500 UI de lpase/kg/ refeio ou 400 a 4.000 UI de lpase/grama de gordura ingerida por dia23, 41, 44, 45. A dose aumentada progressivamente de acordo com o controle dos sintomas, ganho ponderal e vericao da perda de gordura nas fezes, at o mximo de 2.500 UI de lpase/kg/refeio e de 10.000 ui/kg/dia. Recomenda-se que a enzima seja dividida em duas doses, ingeridas no incio e durante ou m da refeio, principalmente se for uma refeio demorada. Entretanto, muitos pacientes toleram uma nica dose no incio da refeio41, 45. No caso de lactentes ou crianas que no consigam ingerir a cpsula inteira, recomenda-se abrir a mesma e ofertar criana com leite materno, frmula infantil ou, preferencialmente, suco ou papa de fruta cida, mantendo a sua proteo entrica, sempre na colher e numa nica dose, no misturando no total da comida44. Os grnulos no devem ser amassados, o que resultaria na perda da sua proteo entrica e diminuio da sua atividade. A ativao das enzimas na mucosa oral (grnulos previamente amassados ou mastigados) pode desencadear leses locais, com desenvolvimento de ulceraes na mucosa oral. Na impossibilidade da administrao das microesferas, como nos pacientes que esto recebendo dieta por sonda nasoenteral ou gastrostomia, dever ser utilizada a enzima em p. Os pacientes com infuso contnua da dieta devero receber enzima em intervalos mximos de trs horas e sempre associado a um inibidor de bomba de prton ou bloqueador H2, pois a atividade da enzima reduzida consideravelmente em ambiente cido41. A monitorizao da terapia de reposio enzimtica dever ser

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feita regularmente em consultas peridicas (mensais no primeiro ano de vida e aps a cada 3-6 meses), observando-se o controle dos sintomas gastrintestinais, o crescimento e ganho ponderal, e a perda de gordura fecal46. Os pacientes que no apresentarem controle dos sintomas ou ganho ponderal adequado com doses mximas da enzima devem ser investigados para outras causas de m absoro e observncia ao tratamento44, 45, 47. Alm de doenas gastrintestinais que podem estar associadas brose cstica, como a doena inamatria intestinal, a sndrome do intestino curto e a alergia protena do leite de vaca, vrios outros fatores gastrintestinais podem estar comprometendo a eccia da terapia de reposio enzimtica, como o esvaziamento gstrico, pH intestinal cido, distrbios de motilidade, alteraes da mucosa intestinal, sobrecrescimento bacteriano, doena heptica/biliar associada brose cstica40, 44, 45. Sendo descartadas outras causas de m absoro e conrmando a boa observncia do paciente ao tratamento, pode-se optar pela troca do tipo de enzima ou associao com medicamentos inibidores ou bloqueadores da acidez gstrica, como os bloqueadores H2 (ranitidina) e inibidores da bomba de prtons (omeprazol, lanzoprazol)45, 48. A acidez duodenal inativa as enzimas, reduzindo sua eccia, o que justicaria o uso concomitante de inibidores de bomba de prtons para o controle da acidez duodenal e diminuio da m absoro. Entretanto, ainda no h consenso na literatura sobre a eccia desta terapia adjuvante49, 52 e o uso prolongado pode estar relacionado ao sobrecrescimento bacteriano53 e predisposio a infeces54. Tambm com o objetivo de aumentar o pH intestinal, maximizando o efeito da enzima, estudos vm sendo realizados com enzimas tamponadas com bicarbonato (1,5 a 2,5 mEq de bicarbonato/cpsula), mas no h consenso em relao superioridade da eccia das mesmas55, 56. A suplementao com taurina (30 mg/kg/dia) para auxiliar no controle da m absoro tem demonstrado bons resultados, mas ainda necessita de estudos mais bem delineados para ser considerada na prtica clnica diria41, 45. Os efeitos colaterais da terapia de reposio enzimtica so raros, sendo o mais temido a colonopatia brosante. Pode ocorrer leso da

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mucosa oral com uso das preparaes em p (quando administradas por via oral) ou quando as microesferas so trituradas e, conseqentemente, ativadas na boca. Pacientes que apresentam trnsito intestinal muito acelerado podem apresentar leso perineal pela ativao tardia das enzimas. Reaes alrgicas so raras, mas podem ocorrer em virtude da origem suna da enzima. Doses muito altas ou aumentadas rapidamente podem ocasionar constipao e dor abdominal, com quadro clnico semelhante ao da obstruo intestinal distal. Hiperuricemia foi observada com preparaes mais antigas, mas no tem sido relatada com as enzimas mais modernas40, 41. A eccia da terapia de reposio enzimtica depende de mltiplos fatores, como o tipo de enzima (contedo, tamanho das partculas, tempo de armazenamento), dose, esvaziamento gstrico, contedo de gordura da dieta, maneira e tempo de administrao da enzima40, 41. Para maximizar o efeito da enzima, imprescindvel que o paciente ou seu cuidador sejam corretamente orientados sobre os cuidados na administrao da mesma. Existem ainda as diculdades inerentes ao tratamento de doenas crnicas relacionados observncia ao tratamento47. Outra diculdade da terapia de reposio enzimtica estabelecer a dose exata necessria para cada paciente, visto a grande variabilidade das manifestaes clnicas da brose cstica, havendo inclusive o risco de se estar utilizando doses acima do necessrio. Apesar de a monitorao da terapia de reposio enzimtica estar baseada nos sintomas gastrintestinais e crescimento/ganho ponderal, num estudo recente com 1.215 pacientes, nenhum desses parmetros mostrou-se convel para determinao da dose enzimtica, devendo haver novos estudos para determinao de um mtodo mais ecaz para auxiliar na prescrio e controle da terapia de reposio enzimtica57.

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ALIMENTAO DA CRIANA COM FIBROSE CSTICA Aleitamento materno A Organizao Mundial da Sade, a Sociedade Brasileira de Pediatria e o Ministrio da Sade recomendam o aleitamento materno exclusivo at os seis meses de idade, com a introduo dos alimentos complementares a partir desta idade, mantendo o aleitamento materno at no mnimo dois anos58. Os Consensos Europeu e Americano de Nutrio do paciente com brose cstica tambm recomendam o aleitamento materno como alimento ideal durante o primeiro ano de vida, devendo ser iniciado os alimentos complementares aps os quatro a seis meses de vida23, 59. As necessidades nutricionais dos lactentes com brose cstica geralmente so supridas pelo leite materno, mantendo o crescimento adequado nos primeiros meses de vida60. O benefcio do leite materno para o lactente com brose cstica ainda maior em decorrncia de seus componentes com propriedades imunolgicas, que apresentam atividade antimicrobiana, antiviral, antiinamatria e de imunomodulao, auxiliando no desenvolvimento do sistema imune do lactente e imunotolerncia61. O aleitamento materno exclusivo nos primeiros meses de vida est associado melhor funo pulmonar, ao menor uso de antibiticos e menor freqncia de infeces62, 63. Os pacientes com insucincia pancretica devero receber a terapia de reposio enzimtica durante o aleitamento materno. Em decorrncia do baixo contedo de sdio do leite materno, deve-se fazer a suplementao de sdio em locais de clima quente, e repor suas perdas em situaes patolgicas, como na diarria e febre23, 59. Na impossibilidade do leite materno, os lactentes devem receber frmulas alimentares de partida ou de seguimento, conforme a idade, obedecendo s recomendaes dos Consensos Americano e Europeu de Nutrio no paciente com brose cstica23, 59. Estas frmulas tambm podero ser utilizadas para complementao do aleitamento materno,

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quando ele no for suciente para manter um adequado crescimento. As frmulas especiais, como os hidrolisados de protena, devero ser utilizadas nos pacientes com alergia/intolerncia protena do leite de vaca. Alimentao do lactente As recomendaes de alimentao do lactente com brose cstica devem seguir as mesmas para crianas sem esta enfermidade, com o aleitamento materno exclusivo durante os seis primeiros meses de vida e a introduo dos alimentos complementares a partir desta idade, seguindo os dez passos para alimentao saudvel de crianas menores de dois anos da Sociedade Brasileira de Pediatria, Ministrio da Sade e Organizao Panamericana da Sade58. O lactente que esteja recebendo uma dieta adequada, associada ao uso da terapia de reposio enzimtica (quando necessria) tende a crescer adequadamente. Sendo um perodo de rpido crescimento, a sua monitorao deve ser rigorosa, possibilitando a deteco precoce de uma falncia do crescimento, instituindo dieta com alimentos de maior densidade energtica, alm do uso de suplementos nutricionais, quando necessrio. Geralmente o paciente com brose cstica precisa receber uma dieta com 120 a 150% da necessidade energtica, sendo 35-40% da energia ofertada como gordura23, 59. A introduo dos alimentos complementares segue as recomendaes da Sociedade Brasileira de Pediatria58. A primeira papa salgada dever ser introduzida aos seis meses de idade, bem como as frutas (suco e/ou papas). A segunda papa salgada ser introduzida com sete meses de idade, e a partir de oito meses deve-se gradativamente passar para a comida da famlia, sendo que, ao completar um ano, a criana dever estar recebendo a comida da famlia. Aps os sete meses, a criana dever receber trs refeies ao dia (duas papas salgadas e uma papa de fruta). A papa salgada dever ser composta de um cereal ou tubrculo (arroz, milho, macarro, batata, mandioca, inhame, car), uma

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leguminosa (feijo, soja, ervilha, lentilhas, gro-de-bico), uma fonte de protena animal e hortalias (verduras e legumes). Para as crianas com brose cstica, os cereais devem sempre ser dissolvidos em frmula ou leite, nunca em gua ou sucos23. Para o lactente que estiver recebendo frmulas infantis, a introduo dos alimentos complementares segue as mesmas recomendaes para o lactente em aleitamento materno. Na impossibilidade do leite materno, o lactente dever receber frmulas infantis, no sendo recomendado o uso de leite de vaca no primeiro ano de vida. A partir do segundo ano, a criana poder receber leite de vaca integral. No segundo ano de vida o lactente dever receber trs refeies principais e dois lanches, com 500 ml de leite ou derivados. A comida deve ser semelhante dos adultos, sendo estimulada ingesto de verduras e legumes, evitando-se os alimentos de baixo valor nutricional (junk food) e de baixa densidade energtica. uma fase de maior autonomia e de descobertas, com crises de birra, negativismo e teimosia, em que a criana tende a recusar novos alimentos e selecion-los, devendo os pais e cuidadores ter especial ateno e cuidado para no desencadearem e estimularem comportamentos inadequados durante as refeies, como chantagens, brigas, substituio de refeies por alimentos de baixo valor nutricional ou mamadeiras. Alimentao do pr-escolar e escolar Na fase pr-escolar, a velocidade de crescimento e o ganho de peso so menores que no segundo ano de vida; portanto, a velocidade de crescimento e estado geral da criana que devem ser monitorados, evitando dessa forma diagnsticos errneos (anorexia, inapetncia e desacelerao do crescimento) e condutas inadequadas. As crianas tendem a valorizar as atividades ldicas, deixando a alimentao em segundo plano e muitas vezes reduzindo sua ingesto. Nesta fase, as crianas tendem a espelhar sua alimentao na dos adultos, sendo importante a educao alimentar de toda a famlia, minimizando a neofobia ali-

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mentar tpica desta faixa etria. H tambm uma alternncia do apetite, ou seja, podem ter muito apetite pela manh ou em determinado dia e total anorexia em outros; tm predileo por um grupo de alimentos em um determinado perodo, que pode mudar radicalmente em outro. Estes comportamentos tendem a dicultar ainda mais a alimentao da criana com brose cstica, o que pode vir a interferir no estabelecimento de uma dieta balanceada, sendo importante a vigilncia do crescimento e orientao nutricional peridica, prevenindo os distrbios nutricionais e comportamentais relacionados alimentao. O perodo escolar tambm oferece riscos para a criana com brose cstica, em decorrncia do aumento da suas atividades, podendo comprometer a realizao das refeies de forma adequada, bem como do uso da terapia de reposio enzimtica. A educao alimentar deve ser reforada, e a orientao nutricional, peridica. As crianas maiores devem ser estimuladas a participar ativamente de seu tratamento, sendo explicadas as particularidades de sua dieta e o motivo do uso da terapia de reposio enzimtica23. Alimentao do adolescente Durante a adolescncia, o equilbrio nutritivo inuenciado pela acelerao do crescimento longitudinal, o aumento da massa corporal, a modicao da composio corporal, as variaes individuais na atividade fsica e o incio da transformao puberal. H maior demanda de substncias nutritivas, interferindo na ingesto alimentar e aumentando as necessidades de nutrientes especcos. As necessidades energticas so aumentadas e guardam uma estreita relao com a velocidade de crescimento e com a atividade fsica. O rpido crescimento durante o estiro exige um elevado aporte protico, inuenciado por fatores tais como: velocidade de crescimento, estado nutritivo prvio, qualidade da protena, aporte energtico e de outros nutrientes. Segundo a DRI 2002, uma dieta para atender a esse perodo de rpido crescimento pode requerer que 10-14% da ingesto total de energia sejam em protena de

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alta qualidade. Outros fatores complicadores da nutrio nesta fase so o desenvolvimento da doena hepatobiliar e da diabetes relacionada brose cstica, que necessitam de uma abordagem diferenciada23. Em decorrncia da acelerada velocidade de crescimento e maior necessidade de ferro, o adolescente apresenta maior risco de desenvolver decincia deste mineral. O adolescente com brose cstica apresenta risco ainda maior, em decorrncia de suas infeces de repetio, devendo-se orientar uma dieta com alta biodisponibilidade de ferro, suplementando-o quando sua necessidade diria no for alcanada (8-18 mg/dia). Outro mineral que merece ateno especial durante a adolescncia o clcio, visto que nesta fase se adquire quase 50% da massa ssea. Muitos adolescentes com brose cstica apresentam alto risco de desenvolvimento de osteopenia e osteoporose em decorrncia da m absoro de vitamina D, baixa exposio solar, uso de corticides e baixa atividade fsica. Recomenda-se que 60% da necessidade de Ca sejam fornecidos com produtos lcteos (alta biodisponibilidade do Ca organicamente ligado casena). Caso no se consiga atingir a necessidade diria estimada de 1.300 mg, deve-se fazer a suplementao medicamentosa. Segundo as DRIs, a necessidade diria estimada de 1300 mg. Alguns fatores comportamentais tambm podem dicultar o estabelecimento de uma dieta adequada, agravando o estado nutricional do adolescente com brose cstica. O risco nutricional decorre do afastamento do adolescente da famlia, da necessidade de auto-armao e o estabelecimento de grupos de amizades, muitas vezes com orientaes nutricionais inadequadas. So exemplos os lacto-ovo-vegetarianos e os macrobiticos que, quando no orientados adequadamente, podem comprometer o estado nutricional. Outro costume muito difundido entre os adolescentes a alimentao em lanchonetes tipo fast food, que geralmente tem um elevado valor calrico, um excesso de protenas, gordura e sdio, alm de apresentar escasso contedo de alguns nutrientes essenciais, como o ferro, clcio, zinco, magnsio, cido flico, vitaminas (A, C, E e B6) e bras.

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TERAPIA NUTRICIONAL Uma meta-anlise de manejo nutricional ressaltou quatro tipos de intervenes: suplementao oral, nutrio enteral, nutrio parenteral e mudanas comportamentais64. As Recomendaes de Prtica Clnica da Fundao de Fibrose Cstica sugerem que o manejo nutricional seja baseado na resposta, aps o estabelecimento de metas para alcanar os objetivos nutricionais, de manuteno das necessidades adequadas para cada paciente. Estas recomendaes preconizam a abordagem por etapas65. Todos os pacientes com FC devem receber educao nutricional, aconselhamento diettico, reposio enzimtica e suplementao vitamnica. Para as crianas com risco de evoluir com desequilbrios metablicos, ou seja, aqueles casos que apresentam infeces pulmonares continuadas ou que esto sujeitos a perodos de acelerao do crescimento, muito importante intensicar a educao nutricional, e a sua monitorao deve ser mais freqente. Alm disso, eles podem se beneciar de alimentos de maior densidade calrica e da avaliao com aconselhamento comportamental peridicos. Aos pacientes que apresentam de 85% a 90% do peso ideal para a estatura, orienta-se a utilizao de suplementos orais. Mdulos de carboidratos, gorduras ou protenas podem ser adicionados dieta regular do paciente, dependendo da necessidade do mesmo. Os mdulos de carboidratos geralmente so compostos de maltodextrina ou polmeros de glicose, adicionados na concentrao de 3 a 5% do volume das frmulas. Os mdulos de lipdios so compostos por triglicerdeos de cadeia mdia, com ou sem cidos graxos essenciais, e podem ser adicionados na concentrao de 1 a 3%. Para o aumento da densidade energtica da dieta dos pacientes com brose cstica, os triglicerdeos de cadeia mdia so uma excelente opo, pois no dependem das enzimas pancreticas para serem digeridos e absorvidos. Aqueles com um peso para estatura abaixo de 85% do ideal devem iniciar a nutrio enteral. Nos casos que tenham peso para a estatura menor que 75% do ideal, indica-se o uso continuado da nutri-

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o enteral. Finalmente, a nutrio parenteral geralmente utilizada como terapia de curto prazo, e somente est indicada em condies clnicas bastante especcas, relacionadas ao impedimento ou limitao da utilizao da via enteral65, 66. Em algumas situaes, os mtodos de nutrio mais invasivos muitas vezes mostram-se limitados e apresentam diculdades. Isto estimulou a busca e o estudo de outras opes de interveno. Um interesse considervel surgiu, ento, relacionado aos orexgenos, mais especicamente o acetato de megestrol. A droga age diretamente via hipotlamo, e tem sido utilizada em outras doenas que cursam com anorexia e/ou caquexia, para estimular o apetite. Mais recentemente, um estudo duplo-cego, placebo, controlado e randomizado, demonstrou uma melhora substancial do ganho de peso do grupo tratado em relao ao controle, 5,3 kg e 1,5 kg, respectivamente, durante seis meses. Entretanto, a amostra deste estudo foi muito pequena, e ainda existem incertezas sobre os efeitos adversos da utilizao desta terapia em longo prazo, como a supresso da supra-renal e a ocorrncia de diabetes mellitus67, 68 . Assim, outros estudos so necessrios para a avaliao dos riscos e os benefcios. Nutrio enteral A nutrio enteral dever ser indicada quando a suplementao oral no for suciente para fornecer as necessidades do paciente em risco ou falncia nutricional. O Consenso Europeu indica o uso da terapia nutricional enteral para os lactentes em falncia nutricional apesar da suplementao oral; para as crianas entre dois e 18 anos quando o percentual de peso/estatura for inferior a 85 ou se houver queda de dois percentis de peso59. O suporte nutricional enteral poder ser realizado por via nasogstrica, nasojejunal, gastrostomia ou ainda jejunostomia, dependendo da clnica de cada paciente e da experincia de cada Centro23, 59, 69. O momento da indicao da colocao de sondas ou da realizao da gastrostomia para o suporte nutricional enteral

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dever considerar tambm a funo pulmonar, visto que a doena pulmonar grave est associada a uma resposta pobre terapia nutricional enteral70. Para alguns autores, este momento deveria ser mais precoce, em decorrncia da recuperao nutricional observada e da melhora da qualidade de vida, mesmo que o uso de sondas ou gastrostomia esteja relacionado com baixa auto-estima e alterao da imagem corporal69, 71, 72 . Deve-se descartar tambm a presena de patologias associadas ou concomitantes, que possam estar agravando a m absoro, como o sobrecrescimento bacteriano, a doena inamatria intestinal, a doena celaca e as intolerncias alimentares23, 59. O uso de sondas nasogstricas ou nasojejunais deve ser restrito a curtos perodos, geralmente no ultrapassando quatro semanas73. Apresentam o inconveniente de se deslocarem facilmente com vmitos ou tosse, necessitarem de trocas peridicas, apresentarem maior risco de infeces, reuxo gastro-esofgico, esofagite, estenose de esfago e de leses nasais73. As sondas nasojejunais devem ser utilizadas nos pacientes com pancreatite ou risco de aspirao pulmonar, por exemplo, pacientes com gastroparesia ou atonia gstrica73. O paciente com brose cstica tem sido beneciado com a gastrostomia. Geralmente a gastrostomia bem aceita, melhora a qualidade de vida e a funo pulmonar, mantm a recuperao nutricional durante anos e apresenta baixo ndice de complicaes71, 72, 74-76. Atualmente, a gastrostomia tem sido o procedimento de escolha para os pacientes que necessitam de suporte nutricional por um perodo superior a quatro semanas7. A gastrostomia pode ser cirrgica (laparotomia), via laparoscopia ou por endoscopia. As vias cirrgica ou laparoscpica esto restritas aos pacientes que no podem ser submetidos endoscopia ou que necessitam da fundoplicatura. A cirurgia laparoscpica menos invasiva do que laparotomia tradicional e pode ser realizada inclusive em pacientes muito pequenos, como neonatos77. A gastrostomia percutnea endoscpica atualmente o procedimento de escolha, por ser seguro, de baixo custo e com baixo ndice de complicaes73, 78. Em relao s sondas, apresenta menos reuxo gastro-esofgico e menor risco de

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aspirao73, 78. A presena de reuxo gastro-esofageano grave tem sido relacionada menor resposta aps colocao da gastrostomia no paciente com brose cstica70, recomendando-se a investigao do mesmo antes da realizao deste procedimento59, preferencialmente por meio da pHmetria. Entretanto, a presena do reuxo gastro-esofageano no indicar obrigatoriamente a realizao concomitante da fundoplicatura. Geralmente consegue-se controlar o reuxo gastro-esofageano com medicamentos, sendo necessria a fundoplicatura em 7 a 17% dos pacientes79, 80. Terapia nutricional parenteral A nutrio parenteral dever ser indicada sempre que o trato gastrintestinal no estiver vivel, nas situaes de importante comprometimento da funo digestivo-absortiva ou ps-operatrio de cirurgias do trato digestivo. Nos pacientes internados para antibioticoterapia e com diculdades em atingir as necessidades nutricionais por meio da nutrio enteral, a nutrio parenteral poderia ser utilizada complementando o suporte nutricional enteral durante um perodo curto de tempo81. Entretanto, no apresenta benefcios em relao nutrio enteral, em decorrncia de seu alto custo, risco de infeces e sepsis82. A utilizao da nutrio parenteral durante um longo perodo est associada recuperao nutricional temporria, limitada ao perodo em que est sendo usada, com deterioramento do estado nutricional aps a suspenso da mesma83, 84. A indicao da nutrio parenteral durante longos perodos deve ser limitada a situaes especcas, visto que no est associada melhora da condio pulmonar83, 84 e pode agravar a doena hepatobiliar. A nutrio parenteral tem importncia fundamental nos pacientes com algumas doenas associadas, como o intestino curto, sndrome de obstruo intestinal distal e colonopatia brosante. Estes pacientes apresentam grave comprometimento da capacidade digestivo-absortiva, necessitando de suporte nutricional parenteral exclusivo ou em conjunto

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com o suporte nutricional enteral, na maioria das vezes transitoriamente ou por perodos mais prolongados66. Para suprir as necessidades nutricionais do paciente com brose cstica, geralmente necessria uma soluo de nutrio parenteral com alta concentrao de nutrientes, sendo fundamental o estabelecimento de uma via de acesso venoso central, seja por meio de cateteres semi (PICC) ou totalmente implantados. Os cateteres venosos centrais de insero perifrica (PICC) apresentam como vantagens sua colocao relativamente fcil e menor risco de infeces que os cateteres venosos centrais no tunelizados. Os cateteres totalmente implantados podem ser mantidos por perodos longos (meses a anos), so de fcil manuteno, baixo risco de infeco, no atrapalham a atividade fsica e nem a auto-estima da criana, sendo uma alternativa segura e vivel para o paciente com brose cstica, que, freqentemente, tambm necessita de antibioticoterapia endovenosa85. NUTRIO EM SITUAES ESPECIAIS Pancreatite A pancreatite aguda pode ocorrer em cerca de 10% dos pacientes com brose cstica e sucincia pancretica86. O paciente com pancreatite aguda leve dever ser mantido em jejum nos primeiros dias, sendo assegurados a analgesia e o suporte hidro-eletroltico. Aps dois a cinco dias, com controle da dor, o paciente receber dieta rica em carboidratos e pobre em protena e gordura; caso no tolere a dieta oral aps cinco dias, dever ser iniciado o suporte nutricional enteral. Geralmente aps uma semana h resoluo do quadro e o paciente poder receber dieta normal87, 88. A utilizao da nutrio enteral por sonda nasojejunal com frmulas semi-elementares ou elementares tem sido indicada para o tratamento dos casos moderados a graves. Apresenta benefcios em relao nutrio parenteral por reduzir a resposta inamatria sistmica, a

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colonizao intestinal por bactrias patognicas e a translocao bacteriana, com menor risco de infeces e complicaes cirrgicas. A nutrio parenteral est restrita aos pacientes que no conseguiram tolerar a nutrio enteral, devendo ser associada nutrio enteral mnima88, 89 . H controvrsias em relao qual a melhor via de acesso enteral nasogstrica ou nasojejunal, e se as dietas com peptdeos so realmente superiores s polimricas, sendo necessrios novos estudos. Dependendo do quadro clnico, o paciente poder receber inicialmente frmulas polimricas e dieta por sonda nasogstrica, evoluindo para sonda nasoenteral e dietas semi-elementares ou elementares, caso no tolere87-89. Osteopenia / osteoporose So vrios os fatores que inuenciam a densidade mineral ssea, como o estado nutricional, clcio, vitamina D e K, inamao pulmonar crnica, hipogonadismo, uso de corticosterides, inatividade fsica, alm da inuncia gentica90, 91. Do ponto de vista nutricional, a manuteno do bom estado nutricional e de uma dieta balanceada e adequada para o paciente com brose cstica, uma ingesto adequada de clcio, exposio solar e atividade fsica regulares podem prevenir a doena ssea e auxiliam no controle desta. As fontes dietticas de clcio, como os derivados lcteos, so mais efetivos para melhora da massa ssea do que os suplementos medicamentosos90. Alguns fatores reduzem a solubilidade do Ca, dicultando a sua absoro, como no caso dos cidos graxos, tatos (encontrado nos cereais), oxalatos solveis (encontrado em certas frutas e hortalias), devendo ser evitados. Quando necessria, a suplementao de clcio dever obedecer s recomendaes dirias para idade e sexo91. Os pacientes devero receber suplementao com vitamina D hidrossolvel, mas ainda no h consenso em relao dose, recomendando-se de 400 a 800 UI de ergocalciferol por dia91. A vitamina K tem importante papel na formao ssea e mineralizao, devendo-se suplement-

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la, em decorrncia da alta prevalncia de decincia de vitamina K no paciente com brose cstica. Entretanto, no h consenso em relao suplementao de vitamina K para o paciente com brose cstica, estimando-se 1 mg/dia ou 10 mg/semana90. Em crianas deve-se no mnimo seguir as recomendaes de ingesto diria para idade e sexo91. A exposio solar imprescindvel para o metabolismo da vitamina D, recomendando-se para lactentes 30 minutos por semana de exposio solar completa (usando apenas fraldas) ou duas horas por semana de exposio parcial (face e mos). Em adultos, a exposio solar por 10 minutos, trs vezes por semana, melhora o nvel srico de vitamina D90. A atividade fsica tem relao direta com a densidade mineral ssea. Em adultos, foi observado que a capacidade de realizao de exerccios e o ndice de massa corporal so preditores da densidade mineral ssea36. Supe-se, ento, que os pacientes com doena pulmonar grave e conseqente menor tolerncia ao exerccio apresentam maior risco para o desenvolvimento da doena ssea. A orientao de uma programao de longo prazo de atividade fsica regular auxiliar na preveno da doena ssea. Diabetes relacionada a brose cstica O diabetes mellitus uma complicao comum associada brose cstica. A sua incidncia aumenta na segunda e terceira dcadas de vida. Geralmente tem incio insidioso com manifestaes clnicas sbitas. Devido a isso, recomenda-se considerar a realizao de teste oral de tolerncia glicose (glicemia de jejum e duas horas ps-prandial), a cada dois anos para pacientes de 10 a 16 anos, e anualmente para pacientes maiores, durante o primeiro trimestre de gestao, ou em qualquer momento que seja clinicamente indicado92. A orientao nutricional do paciente com diabetes relacionado brose cstica diferente do paciente com diabetes tipo I ou II, devendo-se manter a orientao da ingesto de 120 a 150% das necessidades dirias. A restrio cal-

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rica no preconizada, pois geralmente o diabetes relacionado brose cstica acompanhado da deteriorao do estado nutricional, que est associada parada de crescimento, ao atraso do desenvolvimento puberal, deteriorao da funo pulmonar e bito precoce. Portanto, fundamental a recuperao nutricional do paciente com a manuteno simultnea do seu controle glicmico. A normalizao da glicemia no diabetes relacionado brose cstica deve ser alcanada pelo ajuste da dose de insulina administrada adequada ao aporte calrico sucientemente ofertado30. Assim, como nas atuais recomendaes para diabetes, aconselhvel a utilizao de alimentos com baixo ndice glicmico93. Recomenda-se um maior consumo de carboidratos complexos, no havendo necessidade de restrio dos carboidratos simples, mas bebidas com alto teor de acar (exceto se estiverem acompanhando uma refeio) e a adio de polmeros de glicose na dieta, devem ser evitados. A ingesto de gordura deve seguir as recomendaes para os pacientes com brose cstica, representando 30 a 40% do valor calrico ingerido92, 94, 95 . Orienta-se a reduo do consumo de gorduras saturadas e poliinsaturadas, estimulando-se o maior consumo de gorduras monoinsaturadas, para prevenir e reduzir a aterosclerose96. No caso de falncia nutricional, o uso de suplementos nutricionais, bem como de dieta enteral por sondas, est preconizado, ajustando-se tambm a dose de insulina94. Estudos tm avaliado a interferncia do exerccio regular na vida de adolescentes com FC; entretanto, ainda no existe consenso sobre o programa de treinamento ideal. O que est claro que o paciente deve ser encorajado para a realizao da atividade fsica regular, com benefcios na aquisio da massa magra e melhora da funo pulmonar. A regularidade e a adeso ao programa de exerccios, bem como o apoio dos familiares, so fundamentais para a continuidade dos exerccios propostos pela equipe de atendimento. Avaliaes criteriosas da aptido fsica e do estado clnico mostram que grande parte dos pacientes com FC se encontra apta para a prtica de atividade fsica regular34-37. Entretanto, dependendo da alimentao e da intensidade e durao

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do exerccio, alguns pacientes podem apresentar hipoglicemia, sendo sugerido o controle glicmico durante a atividade fsica. Caso apresente hipoglicemia, sugerida a ingesto extra de carboidratos antes e aps o exerccio94. Cabe equipe multidisciplinar fornecer informaes aos pacientes e a seus familiares, com o objetivo de propiciar e garantir a adoo de hbitos adequados de atividade fsica para manuteno da qualidade de vida34-37. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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Captulo XIII

Nutrio
Eliana Barbosa

RESUMO O desenvolvimento e estado nutricional adequados inuenciam de forma favorvel no curso da doena, bem como na qualidade de vida dos pacientes com brose cstica (FC), sendo a desnutrio um dos mais graves e difceis desaos no manuseio destes pacientes. A avaliao nutricional (antropomtrica, bioqumica, clnica e diettica) deve fazer parte das consultas mdicas e do nutricionista, com o objetivo de detectar precocemente as falhas no crescimento, permitindo uma interveno precoce e uma reabilitao apropriada. A periodicidade e os dados a serem coletados em cada consulta podem variar de acordo com a idade e a necessidade do paciente. Na avaliao nutricional devem-se ainda contemplar: a dose e horrios de ingesto enzimtica, freqncia e consistncia das evacuaes, sintomas/episdios de DIOS e constipao, utilizao de suplementos nutricionais e de vitaminas e minerais, situao glicmica, presena ou ausncia de doena heptica, alm da identicao de transtornos alimentares. Devido ao dcit energtico que ocorre nesses pacientes, normalmente recomenda-se um consumo de 120 a 150% da energia estabelecida para indivduos saudveis da mesma idade e sexo, com maior consumo de lipdeos (35 a 40% das calorias), e protenas (15%) que a recomendao para a populao em geral. A m absoro de vitaminas lipossolveis est, provavelmente, presente na maioria dos pacientes com FC, particularmente naqueles com insucincia pancretica. As evidncias atuais sugerem que apenas a suplementao de vitaminas A, D e E necessria em pacientes no complicados. Para aqueles

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com controle inadequado da m absoro, doena heptica, diagnstico tardio e resseco intestinal, permanecer o risco de desenvolver decincias clnicas ou subclnicas de vitaminas lipossolveis. Alguns pacientes com desnutrio no respondem s teraputicas realizadas no atendimento multidisciplinar, como: aconselhamento diettico, otimizao da reposio enzimtica e tratamento intensivo da exacerbao pulmonar. Para estes pacientes, os Consensos recomendam uma interveno precoce, incluindo suplementao oral, alimentao enteral ou ainda nutrio parenteral.

INTRODUO O estado nutricional dos indivduos com brose cstica inuencia no curso da doena, bem como na sua qualidade de vida1, sendo a desnutrio um dos mais graves e difceis desaos no tratamento destes pacientes2. Os problemas nutricionais so multifatoriais e relacionados com a progresso da doena. Fatores como deteriorao da funo pulmonar, anorexia, vmitos, insucincia pancretica e complicaes biliares e intestinais so responsveis pelo aumento das necessidades energticas, que, associadas ingesto alimentar reduzida com conseqente perda da massa magra e depresso da funo imunolgica3, podem levar a um balano energtico negativo e desencadear a desnutrio1. O quadro policarencial pode manifestar-se de diferentes formas, tais como: a parada de crescimento, emagrecimento acentuado, decincias nutricionais especcas, puberdade retardada e um acentuado comprometimento da funo pulmonar2. Nutrio e sobrevida A desnutrio tem sido considerada uma das principais caractersticas clnicas na brose cstica (FC). At meados de 1980 a recuperao nutricional dos pacientes era reduzida por causa do baixo consumo calrico, em funo das prescries de dietas hipolipdicas visando diminuir os efeitos da m absoro. Com o objetivo de vericar a realidade entre dois centros de referncia de tratamento de FC, foi realizado um estudo comparativo.

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Os autores observaram uma grande diferena na mediana de idade de sobrevivncia: 30 anos em Toronto no Canad e 21 anos em Boston nos EUA4, e com exceo da dieta, os demais aspectos do tratamento eram similares entre os dois centros. O melhor estado nutricional da populao cstica de Toronto foi o fator determinante dessa diferena, visto que o grau de acometimento pulmonar era semelhante nos dois grupos. Enquanto os pacientes de Boston recebiam uma dieta hipolipdica, com menor aporte calrico, o grupo de Toronto, desde 1970 encorajava uma dieta hipercalrica e sem restrio de lipdio, ajustando apenas a reposio enzimtica. Concluiu-se que, apesar da doena pulmonar progressiva ser a maior causa de mortalidade na FC, a orientao e interveno nutricional desses pacientes foram de fundamental importncia4. Conseqentemente, demonstrou-se que a melhora no estado nutricional esteve associada com melhor recuperao em longo prazo, levando o Consenso de Nutrio de FC, publicado em 19925, a descrever a importncia da teraputica nutricional como parte da abordagem multidisciplinar da doena. Aps as recomendaes dietticas nos EUA terem sido modicadas, as diferenas anteriormente observadas em relao aos ndices de crescimento desses pacientes entre EUA e Canad foram reduzidas6. Atualmente no se justica a ocorrncia da falncia nutricional ou retardo no crescimento em pacientes com FC7. Registros de pacientes com FC tm permitido estudos de coortes nos ltimos anos. Resultados deste tipo de investigao realizados no Canad, EUA, Reino Unido, Austrlia, Europa e Dinamarca tm mostrado uma melhora do estado nutricional, assim como na funo pulmonar e sobrevivncia desses pacientes durante as ltimas dcadas8. Em 1950, a sobrevida dos portadores de FC apresentavam uma mediana de 4 anos. Em 1960, a mesma aumentou para 10 anos e em 1976 para 18 anos; em 1995 para 30 anos e os dados de 2001 indicavam a sobrevida de 33,4 anos nos EUA9,10 . Porm, apesar de todos os avanos no tratamento clnico e nutricional, a Cystic Fibrosis Foundation em 1997 registrou 24% dos pacientes abaixo do percentil cinco (5) para peso e 19% para estatura11. O

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Registro Latino Americano de FC mostra que mais de 50% dos pacientes se encontram abaixo do percentil trs de peso e 46,7%, na relao estatura para idade12. Nutrio e funo pulmonar Em 1979, Gurwitz et al13 sugeriram que a nutrio do indivduo era to importante quanto a doena pulmonar no prognstico da FC. Desde ento, diversos autores tm mostrado que a doena pulmonar grave se correlaciona com o agravamento do estado nutricional, e que, por outro lado, a preveno da desnutrio est relacionada com melhor curso da doena e maior sobrevida do paciente9,14. Um estudo que avaliou a relao entre estado nutricional e funo pulmonar, em 3.298 pacientes acima de 2 anos de idade, mostrou durante um ano de observao que os participantes que apresentaram uma diminuio maior que 5% no peso para estatura (P/E) tiveram concomitantemente perda do volume expiratrio forado no primeiro segundo (FEV1) de 16,5%, enquanto os que ganharam peso tiveram um aumento paralelo no FEV1 de 2,1%8. Peterson e cols (2003)15, em um estudo com 319 crianas, evidenciaram que as crianas que tinham 1 kg de peso a mais no incio do estudo mostraram ter uma maior mdia do FEV1. Durante os 2 anos de seguimento, o ganho de 1 kg de peso esteve associado com aumento do FEV1. Com estes resultados os autores concluram que as crianas que pesavam mais e que apresentaram um ganho de peso contnuo tiveram melhor trajetria do FEV1, sugerindo que o suporte nutricional adequado pode contribuir para melhora clnica/pulmonar aumentando o tempo de sobrevida dos pacientes. Vrios so os fatores envolvidos nesta relao entre peso corporal e funo pulmonar: 1) a progresso da doena pulmonar, que eleva a demanda energtica pelo aumento do trabalho respiratrio, devido obstruo progressiva do uxo areo; 2) o processo inamatrio e as infeces recorrentes, os quais so responsveis pela liberao de

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citocinas pr-inamatrias que contribuem com a elevao do gasto energtico basal; 3) o aumento da necessidade energtica aliado diminuio da ingesto alimentar proporcionada pelo estado inamatrio crnico, o que favorece a perda de peso e a desnutrio9,16. Estudos de turnover protico sugerem que pessoas com FC esto em um estado crnico de estresse catablico, que afetam adversamente o balano energtico e o metabolismo protico. Estas mudanas podem alterar o curso da doena pulmonar por inuenciarem a funo do msculo respiratrio e os mecanismos de defesa pulmonar17. Assim, a perda de peso e o dano pulmonar decorrente da doena de base formam um ciclo vicioso que pode ser modicado quando o emagrecimento interrompido e/ou a doena de base controlada, muito embora a relao causal entre ambos ainda no esteja esclarecida, ou seja, se o baixo ganho de peso e/ou estatura predizem a doena pulmonar ou se a doena pulmonar progressiva inibe o apetite levando ao dcit de desenvolvimento15. Nutrio e funo digestria Dentre as manifestaes clnicas do trato digestrio que levam m absoro e a desnutrio podem-se destacar: a insucincia pancretica, as doenas crnicas do fgado e das vias biliares. A insucincia pancretica ocorre em aproximadamente 85% dos pacientes com FC e geralmente se manifesta nos primeiros meses de vida. caracterizada por uma secreo espessa, a qual diculta a passagem das enzimas digestivas atravs dos ductos pancreticos e posteriormente no intestino18. A digesto alimentar torna-se incompleta, resultando em m absoro e ocorrncia de fezes volumosas, espumosas e plidas em decorrncia da presena de gordura (esteatorria); e ftidas em conseqncia da ao bacteriana sobre as protenas. A absoro da gordura diettica pode ocorrer de 40-50% sem a terapia de reposio enzimtica, provavelmente em virtude da ao da lpase lingual e gstrica. A ocorrncia da m absoro de gordura e nitrognio severa contribui com a evolu-

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o do quadro clnico para desnutrio grave e falncia do crescimento, caso no seja institudo o tratamento adequado. A perda excessiva de lipdios leva absoro deciente de vitaminas lipossolveis (A, D, E e K) e clcio. Alm disso, a insucincia heptica aumenta a esteatorria devido produo reduzida de bile para emulsicao das gorduras no intestino. Associado a este quadro, a baixa concentrao de bicarbonato de sdio no suco pancretico resulta na diminuio da capacidade de neutralizar o cido gstrico no duodeno, reduzindo a eccia das enzimas pancreticas endgenas e exgenas19. AVALIAO NUTRICIONAL E DO CRESCIMENTO A avaliao do estado nutricional (antropomtrica, bioqumica, clnica e diettica) deve estar presente tanto nas consultas mdicas como do nutricionista, com o objetivo de acompanhar o crescimento e desenvolvimento do paciente, o que permitir uma interveno precoce e reabilitao adequada. A periodicidade e os dados a serem coletados em cada consulta podem variar de acordo com a idade e a necessidade do paciente20, 21, 22. De acordo com o Consenso Americano de Nutrio em Fibrose Cstica20, existem trs momentos de maior ateno ao estado nutricional: o primeiro ano de vida, os primeiros doze meses aps o diagnstico e a puberdade (meninas e meninos acima de 9 anos e 12 anos de idade, respectivamente). Recomenda-se que os pacientes devam ser avaliados a cada 3 meses para a monitorao do crescimento e do estado nutricional (Tabela I).

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Tabela I - Avaliao nutricional no tratamento de Fibrose Cstica20


Ao 3/3 meses 3/3 Anualmente diagnstico at 2 anos meses Permetro ceflico Peso Comprimento Altura Circunferncia mdia do brao Prega tricipital rea muscular do brao rea gorda do brao Altura dos pais biolgicosC Estgio puberal feminino Estgio puberal masculino Recordatrio alimentar de 24 horas Ingesto de suplementos nutricionais Orientao nutricional e do comportamento alimentar x xE xa x x x x xb xb xb X X X XD X X x X X X X X X x

A - se a criana tiver menos de 2 anos no diagnstico; B - somente para pacientes com mais de 1 ano de idade; C - marcar no percentil na curva especca para o sexo; anotar o percentil da altura alvo; D - revisar o uso de enzimas, vitaminas, minerais, frmulas orais e enterais entre outros produtos; E - as orientaes devem ser feitas informalmente por toda a equipe, mas a avaliao anual e as visitas a cada trs meses nos primeiros 2 anos de vida e para aqueles com risco nutricional devem ser feitas pelo nutricionista do Centro de Referncia. Fonte: Borowitz D, et al (2002)20

A avaliao do desenvolvimento puberal, segundo os critrios de Tanner23, deve ser feita em meninas a partir de 8 anos, e em meninos a

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partir de 9 anos, pelo menos uma vez por ano. O atraso puberal considerado um marcador de carncia nutricional20. A avaliao antropomtrica deve ser realizada de forma cuidadosa a cada visita clnica. Os valores de peso (kg), comprimento ou estatura (cm) e circunferncia ceflica (cm) em crianas (at dois anos ou cinco anos)20,21, devem ser transferidos para as curvas de referncia do NCHS/CDC 2000, para uma avaliao seqencial do crescimento e mudanas do estado nutricional20,22. Os valores devem ser expressos em percentis, percentagem do valor normal para idade, desvio padro (DP) ou escore Z, sendo este ltimo mais utilizado em pesquisas22. A percentagem de peso para estatura (% P/E) ou a percentagem e peso corporal ideal (% Pi)** 20, peso para idade (% P/I) e estatura para idade (% E/I) so freqentemente utilizadas em crianas. O percentil de ndice de Massa Corporal (p IMC) tambm pode ser utilizado para avaliao do estado nutricional especialmente em crianas maiores de dois anos e de baixa estatura22. A avaliao do crescimento e desenvolvimento por meio dos pontos de corte de percentil de IMC tem sido recomendada pelo Comit Americano (2002)20. Um valor baixo de IMC tem sido associado como o aumento da mortalidade. Atualmente sugerido que %Pi e a distribuio do IMC em percentil sejam calculados, porm usados com cautela nas decises clnicas. A distribuio do IMC em percentil no vlida para crianas abaixo de dois anos de idade, sendo neste caso utilizado peso para comprimento em percentil (p P/C)20 . Em resumo, a avaliao do %Pi, o IMC e o peso para estatura (P/E) em percentil permitem a identicao de pacientes com riscos de falncia nutricional (Tabela II), embora nem todos os pacientes na categoria de risco tero insucincia nutricional. Dessa forma, esta classicao identica quando um paciente requer uma avaliao nutricional seguida de acompanhamento para preveno e tratamento da falncia nutricional20.
** %Pi = peso atual X 100 / peso que corresponde ao mesmo percentil da estatura.

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Tabela II - Avaliao de falncia e risco nutricional em pacientes com FC de acordo com o Consenso Americano de Fibrose Cstica20

Estado Comprimento nutricional ou altura

%Peso ideal Todas as idades

1Percentil P/E 0 aos 2 anos

1Percentil IMC 2 aos 20 anos

Ao

Aceitvel

Crescimento normal

90%

> 25

> 25

Continuar monitorando com cuidado usual Considerar evoluo mdica e nutricional; nem todos os pacientes desta categoria esto em risco pela falncia nutricional. Tratar a falncia nutricional

Com risco

No acompanha o potencial gentico

90% c/ perda de peso ou peso plat 3

10 25

10 25

Falncia nutricional

< 5

< 90%

<10

<10

1 - NCHS/CDC 2000 grco de crescimento (peso para estatura - 0 a 2 anos e IMC 2 -20 anos); 2 - Atraso puberal deve ser tambm considerado um marcador de risco de falncia nutricional (no desenvolvimeto das mamas aps os 13 anos em meninas; no menarca aps os 16 anos, ou aps 5 anos do incio do desenvolvimento das mamas em meninas; no crescimento dos testculos ou mudanas genitais aps os 14 anos em meninos); 3 - Peso plat denido como no aumento de peso por mais de 3 meses em paciente com menos de 5 anos de idade, ou no aumento de peso por mais de 6 meses em pacientes com mais de 5 anos. Fonte: Borowitz D, et al (2002)20

Ainda na avaliao do estado nutricional, um bom indicador o potencial gentico, o qual deve ser calculado para cada paciente e seu alvo anotado no grco de crescimento. O catch-up de crescimento linear pode levar quatro anos em crianas com FC diagnosticadas na infncia. Uma mudana de percentil em direo estatura-alvo indica

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adequao do estado nutricional20. Na literatura tambm encontramos as orientaes do Consenso Europeu de FC quanto avaliao do estado nutricional e as estratgias de interveno (Tabela III). Em caso de desnutrio ou perda de peso, deve haver reavaliao para investigao de todas as possveis causas que afetam o estado nutricional19.
Tabela III - Guia de avaliao e interveno nutricional de acordo com o Consenso Europeu de FC19
< 2 anos Estado nutricional adequado Aconselhamento preventivo % P/E 90 110 Qualquer grau de falncia de crescimento 2 18 anos % P/E 90 110 % P/E 85 89 ou perda de peso em 46 meses ou plat no peso em 6 meses. Suplementos testados e: % P/E < 85 ou peso caindo 2 posies no percentil. > 18 anos IMC 18,5 25 kg/m ou sem perda de peso recente. IMC < 18,5kg/ m ou 5% de perda de peso em menos de 2 meses. Suplementos estados e: IMC < 18,5kg/m ou > 5% de perda de peso em menos de 2 meses.

Dieta recomendada Considerar suplementos

Suporte nutricional invasivo

Falncia de crescimento apesar do suplemento

Para todas as idades prestar ateno especial se a baixa estatura evidente como denido: (1) percentil de altura <4, (2) E/I < 90% . Fonte: Sinaasappel M, et al (2002)19

Avaliao da composio corporal A estimativa da composio corporal com a determinao da massa magra (circunferncia do brao - CB) e da massa gorda (prega cutnea triciptal - PCT) deve ser realizada no mnimo anualmente. A partir destes indicadores antropomtricos, dois outros podem ser obtidos para melhor avaliao dos estoques musculares e de gordura:

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a rea muscular do brao (AMB) (mm2) e a rea do tecido adiposo do brao (mm2)20. Todos os valores devem ser comparados de acordo com idade e sexo, segundo a referncia de Frisancho24. Outros mtodos mais sosticados para avaliar a composio corporal so utilizados em pesquisa por oferecerem uma avaliao mais precisa da massa gorda e massa livre de gordura (MLG). Estas medidas permitem avaliar se a perda ou ganho de peso atribuvel ao tecido magro ou tecido adiposo e dessa forma auxilia na melhor terapia nutricional a ser utilizada e sua resposta nestes diferentes tecidos. Estes mtodos incluem: potssio corporal total (TBK)25, condutividade eltrica corporal (TOBEC), anlise da bioimpedncia eltrica (BIA)26, gua corporal total por diluio de istopos e absormetria de dupla emisso de RX (DEXA)27. O DEXA, alm de avaliar simultaneamente a massa gorda e massa corporal magra, tambm considerado o melhor mtodo para avaliao da densidade mineral ssea, e poderia fazer parte da avaliao nutricional de todos os pacientes acima de 10 anos. Porm a literatura ainda no tem mostrado evidncias do benefcio da regularidade do DEXA como um mtodo de avaliao corporal na prtica clnica a ser utilizado para se estabelecer a interveno nutricional19. Avaliao da ingesto alimentar A avaliao da ingesto alimentar dos pacientes deve ser realizada pelo nutricionista, por meio do recordatrio de 24 horas em combinao com o registro alimentar de 3 dias e com uma periodicidade anual22 ou mais freqente quando indicado28. O objetivo avaliar o consumo alimentar do paciente em relao s calorias e nutrientes, segundo as DRIs (Recommended Dietary Allowances ), considerando o sexo e a idade29. Alm da avaliao da ingesto diettica, outros itens devem ser observados, tais como: a dose e horrios prescritos para a ingesto da enzima; a utilizao de suplementos nutricionais, vitaminas e minerais;

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o funcionamento intestinal (freqncia, consistncia das evacuaes, sintomas/episdios de sndrome de obstruo intestinal distal - DIOS e constipao); dados clnicos (glicemia, presena ou ausncia de doenas heptica), e a identicao de possveis transtornos alimentares22. A ateno aos aspectos comportamentais da alimentao so tambm recomendados, e estratgias para o manejo deste comportamento no sentido de melhorar a ingesto energtica esto apresentadas no Quadro I.
Quadro I - Guia para o manejo dos problemas com comportamentos alimentares28
Encorajar refeies familiares, pois a criana que faz as refeies com outras crianas/ adultos aprende hbitos alimentares corretos. Evitar outras distraes, como TV na hora da refeio. Fazer a refeio o mais atraente possvel. Se a criana for lenta para comer, estimul-la gentilmente. No perder a calma quando a refeio for recusada. Aos olhos da criana este tipo de reao pode ser mal interpretado, levando-a a mau comportamento. Encorajar comportamentos positivos e dar elogios. Limitar as refeies em 30 minutos. Pesquisas tm mostrado que o prolongamento das refeies raramente resulta em maior ingesto alimentar. Aps 30 minutos, retirar a refeio sem comentrio, e esperar para a prxima refeio. No preparar uma segunda refeio, se a primeira for recusada. Envolver todos os membros da famlia nestas estratgias alimentares.
Fonte: Wolf S, Morton A (2006)28

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Avaliao laboratorial Algumas investigaes bioqumicas podem ser teis na avaliao do estado nutricional, tais como o hemograma (para a anlise da hemoglobina e hematcrito); contagem de leuccitos e neutrlos; dosagem srica de albumina e pr-albumina. A uria e eletrlitos devem ser solicitados sempre que a evoluo clnica no estiver satisfatria, para identicar a depleo de sal e uma possvel presena da pseudo Sndrome de Bartter, a qual pode ser a causa de uma signicante falncia de crescimento19. Alm disso, as dosagens sricas de vitamina A, D e E devem ser monitoradas19, 20, 21. O tempo de protrombina freqentemente utilizado para avaliar o status da vitamina K, mas a sua acurcia reduzida. Assim se pode avaliar a decincia subclnica desta vitamina pela elevao de um tipo de protena que induzida pela ausncia da vitamina K, a PIVKA-II (proteins induced by vitamin k absence)28. Embora no muito utilizada, a PIVKA-II a medida mais sensvel de adequao da vitamina K. Alguns autores sugerem que a decincia desta vitamina seja rara, porm outros tm utilizado este marcador por entender que o mesmo mais sensvel carncia vitamnica30, 31. Ainda recomendado ser realizado para um melhor acompanhamento clnico, o ultra-som de fgado e abdome. A periodicidade de cada exame deve ser considerada anualmente, mas o mesmo pode ser realizado sempre que o paciente mostrar condies clnicas inadequadas19. De acordo com o Consenso americano20, a densitometria ssea (DMO) por DEXA da coluna lombar est recomendada em crianas a partir de oito anos de idade, que tenham apresentado um dos critrios de risco para diminuio da massa ssea: candidato para transplante de rgos, ps-transplantados, doena pulmonar grave, fratura ssea associada com atividades de baixo impacto, uso crnico de medicamentos corticosterides, atraso no desenvolvimento puberal e carncia nutricional. As crianas com risco de diminuio da massa ssea devem, alm

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do exame do DEXA, mensurar anualmente os nveis sricos de clcio, fsforo, hormnio da paratireide e os nveis sricos de 25 hidroxi-vitamina D (25-OHD). Recomendaes para monitorao destes nutrientes encontram-se na Tabela IV20.
Tabela IV - Monitoramento laboratorial do estado nutricional20
QUANDO MONITORAR No diagnstico Vitaminas Anualmente Outros Exames

Beta caroteno

De acordo com a avaliao clnica

Nveis sanguneos

Vitamina A Vitamina D Vitamina E

X* X* X*

X X X

Vitamina A (retinol) 25-OHD -tocopherol Em pacientes com hemoptise PIVKA-II ou hematmese; (preferencialmente) em pacientes ou tempo de com protrombina insucincia heptica

Vitamina K

X*

Minerais Clcio / estado sseo > 8 anos se os fatores de risco estiverem presentes Clcio, Fsforo, PTH ionizado, DEXA

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Ferro

Avaliar em pacientes com pouco apetite Recomendado suplementao por 6 meses quando houver baixa estatura Avaliar se houver exposio ao calor ou desidratao

Hemoglobina e hematcrito No h consenso da avaliao ideal. Pode estar deciente com dosagem srica normal Sdio srico; presena de sdio na urina (suspeita de depleo do sdio corporal total) Albumina Pr-albumina Protena Total

Zinco

Sdio

Estoques proticos

Em pacientes com falncia ou risco nutricional

*Pacientes diagnosticados na triagem neonatal no precisam desses exames. Fonte: Borowitz D, et al (2002)20

J o Consenso Europeu de FC (2005)22 recomenda que em pacientes com baixo risco, a DMO deve ser avaliada a cada 2-3 anos, iniciando aos seis anos de idade. Avaliaes mais freqentes devem ser realizadas se a DMO for baixa na primeira avaliao ou se pertencer ao grupo de alto risco. Caso esteja signicantemente diminuda, e no houver resposta com medidas simples como a manipulao diettica e exerccios fsicos, deve-se considerar a utilizao de bifosfanatos e outras terapias especcas (ver captulo sade ssea). NECESSIDADES NUTRICIONAIS Desequilbrio energtico A desnutrio crnica e falncia do crescimento na FC so, em grande parte, devidas ao dcit energtico em conseqncia das perdas e aos gastos que excedem a ingesto energtica18.

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Durie e Pencharz (1989)32 propuseram um modelo que tenta explicar a causa deste balano energtico negativo em pacientes com FC. (Figura 1).
Figura 1 - Fatores interdependentes que podem aumentar risco de dcit energtico, perda de peso e deteriorao da funo pulmonar.

Fonte: Durie e Pencharz (1989)32.

Um elevado gasto energtico em repouso (GER) observado nestes pacientes, sendo estimado ser entre 10 e 30 % maior que o normal. O aumento do GER est diretamente relacionado severidade da infeco pulmonar por aumento do trabalho respiratrio e drogas broncodilatadoras33. Alm disso, muitos pacientes com insucincia pancretica, apesar da reposio enzimtica, apresentam esteatorria e azotorria

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(perdas de gordura e protena fecais, respectivamente) com perdas em torno de 10-20% da ingesto energtica34. Outras condies clnicas tambm podem aumentar as perdas energticas, como o diabetes mellitus devido glicosria e a cirrose heptica que pode resultar em secreo inadequada da secreo biliar, resultando em uma importante m absoro de gordura35. A perda nutricional por eliminao de protena no escarro tem sido estimada em 1 a 5% do total de energia ingerida e at 14% do total de perdas nitrogenadas36. Se por um lado temos o aumento das perdas, por outro temos uma reduo da ingesto energtica freqentemente relacionada anorexia por problemas respiratrios, gastrintestinais e psicolgicos. A infeco e inamao crnica tambm contribuem para reduo do apetite devido liberao das citoquinas pr-inamatrias. A sndrome de obstruo intestinal distal (DIOS) e reuxo gastroesofgico (RGE) podem causar desconforto abdominal, alm de dor e vmitos ps-alimentares, comprometendo ainda mais a ingesto alimentar35. Recomendaes de ingesto energtica e nutrientes O consumo alimentar dirio adequado um componente essencial para o tratamento nutricional de pacientes com FC, especialmente quando apresenta insucincia pancretica. Devido ao dcit energtico que ocorre nestes pacientes, normalmente recomenda-se um consumo de 120 a 150% da energia estabelecida para indivduos saudveis da mesma idade e sexo19, 21, 36 (segundo as DRIs - Recommended Dietary Allowances / DRIs , 2005)29, embora algumas crianas possam crescer normalmente com o consumo de apenas 100% de suas necessidades energticas37. Tambm se indica um maior consumo de lipdeos (35 a 40% das calorias totais), e protenas (15%) que a recomendao para a populao de mesma idade e sexo20.

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Clculo da Necessidade Estimada de Energia Faixas Etrias 0-3 meses 4-6 meses 7-12 meses 13-35 meses Sexo Feminino Sexo Masculino

EER = (89 x peso [kg] 100) + 175 EER = (89 x peso [kg] 100) + 56 EER = (89 x peso [kg] 100) +22 EER = (89 x peso [kg] 100) + 20 EER = 135,3 30,8 x idade [anos] + NAF x (10,0 x peso [kg] + 934 x altura [m]) + 20 EER = 88,5 61,9 x idade [anos] + NAF x (26,7 x peso [kg] + 903 x altura [m]) + 20

3-8 anos

9-18 anos

EER = 135,3 30,8 x idade [anos] + NAF x (10,0 x peso [kg] + 934 x altura [m]) + 25

EER = 88,5 61,9 x idade [anos] + NAF x (26,7 x peso [kg] + 903 x altura [m]) + 25

EER = Estimated Energy Requirement = Necessidade Estimada de Energia; NAF = Nvel de Atividade Fsica Fonte: IOM-DRIs (2005)29

Coeciente de Nvel de Atividade Fsica (NAF)

Sedentrio Meninas 3-18 anos Meninos 3-18 anos


Fonte: IOM-DRIs (2005)29

Pouco Ativo 1.16 1.13

Ativo 1.31 1.26

Muito Ativo 1.56 1.42

1.00 1.00

Outra forma de se estimar a necessidade energtica diria (NED)6 descrita abaixo:

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1 - calcular o gasto energtico dirio (GED) multiplicando a taxa de metabolismo basal (TMB/OMS-0rganizao Mundial de Sade)38 pelo coeciente de atividade (CA) adicionado do coeciente de doena (CD): GED = TMB X (CA + CD)
Coeciente de atividade (CA) 1.3 acamado 1.5 sedentrio 1.7 ativo Coeciente de doena (CD) 0.0 VEF1 80% do predito 0.2 VEF1 - 40 a 79% do predito 0.3 VEF1 < 40% do predito

VEF 1 = Volume Expiratrio Forado no primeiro segundo Fonte: Ramsey BVV, et al (1992)6

Recomendaes da OMS para o clculo da TMB Faixas Etrias 0-3 anos 3-10 anos 10-18 anos
Fonte: (FAO/OMS-1985)38

Sexo Feminino 61,0 x peso (kg) 51 22,5 x peso (kg) + 499 12,2 x peso (kg) + 746

Sexo Masculino 60,9 x peso (kg) 54 22,7 x peso (kg) + 495 17,5 x peso (kg) + 651

2 - Calcular o NED levando em conta a presena de esteatorria: NED= GED, quando absoro de gordura for > 93% NED = GED x 0.93 / 0,85 se gordura fecal indisponvel. Apesar das diversas maneiras de se avaliar a necessidade energtica, ainda no existe um consenso nico para um indivduo com FC. O resultado clnico desejado uma razo estvel entre o ganho de peso e o crescimento da criana20. Vitaminas lipossolveis e cidos graxos essenciais A m absoro de vitaminas lipossolveis est provavelmente presente na maioria dos pacientes com FC, particularmente naqueles

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com insucincia pancretica21. As evidncias atuais sugerem que apenas a suplementao de vitaminas A, D e E necessria em pacientes no complicados. Aqueles com controle inadequado da m absoro, doena heptica, diagnstico tardio, resseco intestinal e aqueles que apresentam pobre aderncia ao tratamento permanecero com o risco de desenvolver decincias clnicas ou subclnicas de vitaminas lipossolveis21. Recomendaes para suplementao destas vitaminas encontramse na Tabela V e VI.
Tabela V - Recomendaes para suplementao de vitaminas lipossolveis de acordo com a idade de acordo com o Consenso Americano20
Suplementao diria de cada vitamina Vitamina A (UI) Vitamina E (UI) Vitamina D (UI) 0-12 meses 1-3 anos 4-8 anos >8 anos 1500 5000 5000-100000 10000 40-50 80-150 100-200 200-400 400 400-800 400-800 400-800 Vitamina K (mg) 0,3-0,5* 0,3-0,5* 0,3-0,5* 0,3-0,5*

*Atualmente, produtos comercialmente disponveis no tm doses ideais para suplementao Fonte: Borowitz D, et al(2002)20

Tabela VI - Recomendaes para suplementao vitamnica em FC de acordo com o Consenso Europeu19


Vitaminas Lipossolveis A D E Necessidade de suplementao IPE IPE, pases do norte Todos

Doses iniciais 4000-10000 UIa/dia 400-800 UIb/dia dependendo do nvel srico 100-400c UI/dia

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K B12 Outras vitaminas solveis

IPE, colestase Teste Schilling <45% aps resseco do leo Nenhuma se a ingesto diettica for normal

1mg/dia at 10mg/semana 100 I.M./ms

IPE = insucincia pancretica excrina. Fator de converso: UI para mg: avitamina A: UI X 0,3=
b

vitamina D: UI / 40=; cvitamina E: acetato todo-rac--tocoferil: UI=mg; RRR--tocoferol: UI / 1,49=mg. As necessidades para suplementao vitamnica em pacientes com sucincia pancretica deveriam ser avaliadas de forma individual, de acordo com os nveis plasmticos. Fonte: Sinaasappel M, et al(2002)19

Vitamina A importante para a viso, integridade e proliferao da clula epitelial, e imunidade. A sua decincia causa cegueira noturna e pode progredir para severa xeroftalmia e anormalidades na epitelizao da mucosa brnquica20. Baixos nveis esto associados com a menor funo pulmonar e alterao na estatura39. Alguns estudos sugerem que a decincia desta vitamina comum nos pacientes com FC40, 41, e pode ser multifatorial19, 21. Durante a fase de infeco, a vitamina A plasmtica est reduzida, sendo assim alm da m absoro, conta-se ainda com o estresse inamatrio das exarcebaes pulmonares42. Baixos nveis da protena ligadora de retinol (PLR), a protena que transporta a vitamina A do fgado para os tecidos, so observados na FC, podendo ser a causa de sua decincia. Alm disso, como o zinco requerido para a liberao da vitamina A e PLR dos estoques hepticos, seu status deve ser tambm monitorado, sendo possivelmente necessria a suplementao deste mineral. Desse modo, na ausncia de um indicador convel do status da vitamina A, os resultados de seus nveis plasmticos devem ser interpretados com cautela. Como a sua absoro e metabolismo diferem entre os indivduos, a sua concentrao srica deve ser avaliada ao menos uma vez ao ano e de 3

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a 6 meses aps alterao na prescrio da dose19. A sua ingesto deve ser o suciente para atingir as concentraes sricas normais sem causar efeitos colaterais, podendo ser alcanado com doses dirias entre 4.000 e 10.000 UI de preparao lipossolvel19. Considerao especial deve ser dada durante a gravidez na FC, pois tem sido associado incidncia de defeitos congnitos em crianas cujas mes ingeriram doses elevadas de vitamina A (> 10.000 UI / dia). No incio da gravidez o seu nvel plasmtico deve ser monitorado. Se estiver alto, a dose deve ser reduzida, e se baixo ou normal, a suplementao no deve ultrapassar 10.000 UI19. Vitamina D A decincia de vitamina D rara na FC. No entanto, a decincia subclnica pode contribuir para a doena ssea, a qual relativamente comum. Os baixos nveis podem ser devidos inadequao diettica, m absoro de gordura e vitamina D, baixos nveis de protenas ligadoras de vitamina D e exposio solar inadequada28. Crianas maiores e adultos residentes em altas latitudes esto mais susceptveis aos nveis inadequados de 25-hidroxi-vitamina D (25-OHD), por causa da limitada exposio ao sol20. Em conseqncia disso, alguns estudos tm relatado a necessidade de a suplementao ser de acordo com a variao sazonal, variando de 400 a 2.000 UI / dia43, 44. Evidncias recentes sugerem que os nveis sricos deveriam ser mantidos nos nveis mximos da normalidade para manuteno da sade ssea. No caso de doena hepatobiliar severa, a 25-hidroxilao est impedida, ento a 25-OHD recomendada19. A vitamina D usualmente oferecida em combinao com a vitamina A; no entanto, um aumento da dose de vitamina A pode levar a ingestes potencialmente txicas, e a preparao isolada de vitamina D pode ser necessria28.

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Vitamina E O estado de decincia leva anemia hemoltica, degenerao neuromuscular, assim como dcit cognitivo e alterao na retina20. A vitamina E (alfa-tocoferol) um importante antioxidante, protegendo as membranas celulares do dano oxidativo atravs da reduo do efeito dos radicais livres produzidos pela infeco crnica45. O aumento da susceptibilidade da peroxidao lipdica tem sido mostrado em pacientes com baixos nveis de vitamina E46. Cinco a dez por cento dos pacientes com FC tm nveis sricos baixos de vitamina E, apesar da suplementao47. A suplementao est recomendada na dose de 400 UI / d (= 400 mg de acetato todo-rac-a tocoferol = 450 mg de acetato dl a tocoferol ou 268 mg RRR alfa-tocoferol), e efeitos colaterais s ocorrem quando doses excessivamente altas so oferecidas. Recomenda-se para melhor interpretao de seus nveis no plasma a relao alfa - tocoferol / lipdios ou colesterol total como um ndice do status da vitamina E, principalmente se seus nveis estiverem baixos, porque os nveis de vitamina E aumentam com os lipdios19. Vitamina K A m absoro, decincia de sais biliares, doenas hepticas e antibioticoterapia comumente contribuem para decincia de vitamina K na FC. A vitamina K age como cofator na carboxilao, e est envolvida no s no processo de coagulao, mas tambm na formao da osteocalcina, a qual est envolvida no metabolismo sseo. A decincia subclnica pode ter um papel na osteopenia e osteoporose em pacientes com FC21. Nos pacientes com decincia e/ou suspeita devem ser oferecidos 10 mg/ dia, porm a dose correta para normalizar os nveis de PIVKAII (protena que induzida pela ausncia da vitamina K) ainda no est estabelecida19. Em um estudo crossover, randomizado (com 2 perodos

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de 4 semanas de cada tratamento), houve melhora signicante dos nveis da vitamina K com a suplementao de 5 mg semanalmente, porm os nveis normais de PIVKA-II no foram atingidos por todos os pacientes adultos com FC, sugerindo que esta suplementao de vitamina K pode ser insuciente para alguns pacientes com FC48. Alm disso, como o tempo de turnover metablico desta vitamina aproximadamente 24 horas, uma dose diria pode ser melhor que semanal49. A administrao parenteral deve ser reservada para correo de decincias sintomticas agudas, na doena hepatobiliar ou m absoro severas19. cidos graxos essenciais Estima-se que a decincia de cidos graxos essenciais (DAGE) esteja presente em 85% dos pacientes com FC com ou sem insucincia pancretica20. Entretanto, sinais e sintomas clnicos so raros e acontecem geralmente na infncia antes do diagnstico, incluindo leses descamativas na pele, aumento da susceptibilidade infeco, pobre cicatrizao, trombocitopenia, embora a DAGE possa tambm ser considerada em crianas com falncia de crescimento35. Os cidos graxos essenciais so gorduras poliinsaturados que so representados pelo cido linolico, o qual convertido em cido araquidnico (AA - LC-PUFAS - srie mega-6), e o alfa-linolnico, o qual metabolizado em cido docoexaenico (DHA - LC-PUFASsrie mega-3)20. Os mecanismos sugeridos para a DAGE em pacientes com FC incluem: a m digesto e m absoro de lipdios dietticos, a dieta inadequada, a alterao da atividade das lipases hepticas, o aumento do metabolismo dos AGE em pacientes desnutridos e da sntese de mediadores inamatrios, como tambm o aumento da beta oxidao de cidos graxos poliinsaturados (AGPI)18. Alm disso, a elevao da destruio peroxidativa dos AGPI em pacientes com diminuio da capacidade antioxidante e aumento do estresse oxidativo induzido por infeces contribuem para a reduo da concentrao de AGPI19.

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Tem sido tambm proposto que a alterao da converso dos AGE para LC-PUFAs (long chain-polyunsaturated fatty acids) estaria ligado ao defeito primrio na FC50. O tratamento diettico consiste em fornecer um adequado fornecimento de energia e cidos graxos poliinsaturados das sries mega3 e mega-6 em propores balanceadas22. Sugere-se que os mega-6 perfaam um valor de 1 a 2% do total energtico da dieta, e os mega-3 compreendam entre 10 e 20% dos cidos graxos poliinsaturados nela contidos. leos vegetais como canola, soja, peixes de gua fria (ex.: salmo, sardinha, atum, cavala, arenque) so ricos em cido linolnico, e boas fontes de energia, podendo ser recomendados. O leite humano contm cido docoexaenico (DHA) e deve ser estimulado em lactentes20. Quantidades excessivas de AGE e LC-PUFAS podem causar efeitos adversos, como aumento da peroxidao lipdica e desequilbrio de eicosanides especcos, com conseqncias clnicas. Altas doses de mega-3 e cido DHA mostraram reduzir o dano orgnico em modelo animal de FC, porm no se sabe se os mesmos efeitos sero alcanados com humanos19. Dessa forma, ainda no se recomenda doses farmacolgicas de cidos graxos mega-3 antes de maiores comprovao de sua eccia51. Minerais e eletrlitos Clcio O clcio importante para mineralizao ssea, contrao muscular e transmisso de sinais no sistema nervoso. A m absoro e decincia de vitamina D so as principais causas da baixa absoro de clcio52. O aumento da prevalncia de osteopenia, osteoporose e um aumento do risco de fratura em crianas e adultos com FC levaram reviso da recomendao diria de clcio20, onde crianas necessitam de 400 a 800 mg e adolescentes de 800 a 1.200 mg de clcio diariamente19.

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Ferro A decincia de ferro freqente na FC e pode ser causada por vrios fatores: ingesto alimentar inadequada, m absoro, infeco crnica e perda sangnea. As crianas necessitam de 5 a 10 mg diariamente19. As enzimas pancreticas podem diminuir a absoro de ferro, por isso o horrio da suplementao de ferro no deve ser prximo da reposio enzimtica53. Os receptores de transferrina srica so os mais sensveis indicadores da decincia de ferro, porque eles no so afetados pela inamao, mas este teste no est disponvel comercialmente. No momento recomenda-se que a monitorao em crianas e adolescentes seja anual por meio do hematcrito e hemoglobina20. Zinco O zinco tem importante participao em vrias enzimas. A sua decincia est caracterizada por retardo no crescimento, acrodermatite e distrbio na funo imune. Crianas necessitam de 5 a 10 mg/dia e adultos, acima de 15 mg19. Recentemente mostrou-se, atravs de istopos estveis, um aumento das perdas fecais e um decrscimo na absoro de zinco em crianas e lactentes com FC54. A decincia de zinco difcil de ser caracterizada, uma vez que pode estar presente mesmo quando o nvel de zinco plasmtico esteja normal. Suplementao emprica por um perodo de 6 meses pode ser considerada para os pacientes de FC que apresentam retardo no crescimento ou baixa estatura20. A decincia de zinco afeta o status da vitamina A, sendo assim a suplementao de zinco tambm est indicada em pacientes com FC com nveis inadequados desta vitamina ou aqueles que apresentam cegueira noturna que no respondem com a reposio de vitamina A20. Sdio Crianas com FC tm maiores riscos de hiponatremia por causa

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das perdas deste sal na pele, o qual pode ser identicado por meio dos baixos nveis de sdio sanguneo, podendo levar anorexia e ao baixo ganho de peso18. A suplementao de sdio e cloreto usualmente necessria durante exerccios fsicos em climas quentes. Crianas brocsticas em aleitamento materno tambm podem necessitar desta suplementao, particularmente quando expostas a ambientes quentes ou perda hdrica excessiva, em casos de febre, suor ou taquipnia19. Nesses casos, as seguintes doses dirias de cloreto de sdio (NaCl) so recomendadas: para as crianas menores de 1 ano 500 mg; 1-7 anos 1 g; para as maiores de 7 anos - 2 a 4 g divididos em doses menores21 . INTERVENO NUTRICIONAL NA FIBROSE CSTICA Alguns pacientes com desnutrio no respondem s teraputicas realizadas no atendimento multidisciplinar, tais como, o aconselhamento diettico, a otimizao da reposio enzimtica e o tratamento intensivo da exacerbao pulmonar. Em um estudo prospectivo que avaliou durante 5 anos a reabilitao nutricional de 38 crianas desnutridas com FC, registrou-se a evoluo do consumo energtico de 83,6% para 107,9% das recomendaes, demonstrando a diculdade dessas crianas em atingirem a recomendao para FC55. Para esses pacientes, os Consensos19, 20, 21 recomendam uma interveno precoce, incluindo suplementao oral, alimentao enteral ou ainda nutrio parenteral. Terapia nutricional oral Geralmente as intervenes nutricionais comeam com a orientao de aumento da densidade energtica das refeies presentes na dieta regular do paciente20, alm dos esclarecimentos quanto ao comportamento alimentar28. Stark et al56 descreveram a diculdade dos pais de pacientes com

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FC nos horrios das refeies: ritmo mais lento e tempo prolongado para ingerir os alimentos, alm de recusa alimentar sistemtica. Por meio da educao nutricional e intervenes comportamentais adotadas foi possvel melhorar a interao pais-criana durante as refeies, e aumentar signicativamente a ingesto calrica e melhorar o estado nutricional dos pacientes. Essas medidas, segundo os autores, possibilitam evitar a utilizao de intervenes mais agressivas57. O uso de suplementos energticos pode ser recomendado, porm importante assegurar que eles no estejam sendo utilizados como substitutos das refeies20. Existem vrios tipos de suplementos nutricionais disponveis. Para as crianas menores (1 - 5 anos de idade), devem-se utilizar suplementos especcos para esta faixa etria. Para as maiores de 5 anos, podem-se utilizar suplementos indicados para adultos. A escolha freqentemente determinada pelo sabor de preferncia do paciente para garantir boa aceitao. Geralmente apresentam-se com 1 a 2 kcal/ml, e a indicao ir depender da necessidade nutricional e a capacidade individual de ingesto alimentar. Podem ser oferecidos antes ou aps as refeies, ou ainda antes de dormir para manter normal o apetite das refeies19. Recentemente, Poustie et al (2006)58, em um estudo multicntrico, randomizado e controlado, investigaram se os suplementos energtico-proticos, combinados com orientao e acompanhamento diettico, melhorariam ou preveniriam a deteriorao do ndice de massa corporal (IMC) das crianas com FC, em comparao com apenas a orientao diettica. Os resultados mostraram que, quando as crianas desnutridas receberam aconselhamento diettico regular, o seu estado nutricional foi similar, recebendo ou no suplementos. Concluiu-se que, embora os suplementos energtico-proticos orais possam ser usados no tratamento de crianas desnutridas, possivelmente durante episdios agudos de perda de peso, eles no devem ser considerados parte essencial do cuidado nutricional.

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Terapia nutricional enteral Quando a alimentao via oral no atingir o peso desejado, a suplementao via enteral poder ser indicada. A administrao pode ser via nasogstrica ou via gastrostomia, dependendo da preferncia de cada paciente e da experincia de cada Centro19, 20. A terapia nutricional enteral (TNE) deve ser apresentada como uma das modalidades de tratamento para melhorar o estado nutricional e a qualidade de vida, e a famlia orientada sobre o tipo de sonda, frmulas alimentares e funcionamento do sistema20. Quando indicada, a terapia nutricional enteral (TNE) deve ser preferencialmente administrada durante o perodo noturno, com o objetivo de manter a ingesto diettica normal durante o dia19. Recomendase avaliar a presena de reuxo gastroesofgico antes de iniciar esta modalidade de alimentao. Caso esteja presente, o procedimento antireuxo (fundoplicatura de Nissen) pode ser indicado durante a colocao do tubo de gastrostomia. Pacientes com intolerncia glicose podem apresentar hiperglicemias noturnas e, se necessrio, devem ser tratados com insulina19. Com relao ao tipo de frmulas, normalmente as polimricas so bem toleradas, e geralmente densidades calricas de 1,5 a 2,0 kcal/ml so necessrias para prover os requerimentos energticos. Inicialmente 30 a 50% das necessidades energticas devem ser fornecidos pela NE, devendo esta oferta nutricional ser monitorada pela taxa de ganho de peso, armazenamento de gordura e crescimento20. Em raras situaes, como anorexia excessiva, edema ou nuseas, pode haver benefcio com a utilizao de dietas semi-elementares20. Geralmente a administrao lenta da dieta controlada por doses pequenas de enzimas no incio e durante a alimentao, porm mais estudos so necessrios para denir o melhor mtodo de suplementao enzimtica com alimentao enteral19.

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Terapia nutricional parenteral A nutrio parenteral pode ser til como suporte nutricional por um perodo curto de tempo, e benca em situaes como: ps-operatrio de grandes cirurgias do trato gastrintestinal ou em pacientes comprometidos que aguardam por transplante heptico ou pulmonar19. CONSIDERAES FINAIS Apesar de a doena pulmonar progressiva ser a maior causa de mortalidade na FC, os vrios trabalhos publicados at o momento levam-nos a compreender a importncia do cuidado nutricional no atendimento multidisciplinar desta doena. A monitorao do desenvolvimento, o adequado aporte energtico e demais nutrientes, bem como a interveno nutricional precoce quando houver comprometimento do crescimento, se tornaram imprescindveis no tratamento, por evidenciarem a sua inuncia na funo pulmonar e, conseqentemente, na qualidade de vida e sobrevida desta populao. A educao nutricional familiar, por sua vez, de fundamental importncia, pela inuncia dos fatores psicossociais e ambientais sobre a alimentao, bem como da interao dos pais nos hbitos de conduta alimentar de seus lhos. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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Captulo XIV

Diabetes
Genoir Simoni Marilza Leal Nascimento Paulo Csar Alves Silva

RESUMO As alteraes do metabolismo de carboidratos so uma complicao freqente da brose cstica. Decorrem de alteraes cinticas da secreo de insulina e aumento da resistncia insulnica, determinando piora das condies nutricionais e pulmonares. Pacientes com FC tm possibilidade de desenvolver DRFC, e devemos estar atentos no seguimento desses pacientes para diagnosticarmos precocemente estados de intolerncia glicose, uma vez que interfere diretamente na evoluo com piora do quadro clnico. Todos os indivduos acima de 10 anos de idade, como rotina de investigao e reviso anual, devem ser submetidos ao teste de tolerncia oral glicose (TTOG). A hiperglicemia aps o TTOG se correlaciona inversamente com o grau de comprometimento nutricional e pulmonar, sugerindo um envolvimento da hiperglicemia pr-diabtica no incio da piora clnica. Na presena de DRFC com hiperglicemia de jejum, o tratamento com insulina deve ser iniciado, no havendo, ainda, um consenso sobre o tratamento para intolerncia glicose no DRFC, sem hiperglicemia de jejum. importante acompanhar a evoluo desses pacientes, pois eles possuem alto risco de piora clnica do quadro pulmonar. Metas para o controle glicmico e a monitorao da glicemia devem variar de acordo com a condio clnica do paciente3. Existe forte indcio de que a terapia precoce com insulina possa contribuir para a melhora clnica dos pacientes com FC que apresentam intolerncia glicose.

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Estudos clnicos controlados devero ser implementados, para se determinar os possveis benefcios do tratamento precoce com insulina ou at mesmo secretagogos insulnicos orais, na populao com FC que apresentam TTOG alterado.

INTRODUO Devido ao diagnstico precoce da brose cstica (FC) e ao melhor tratamento desta doena e de suas complicaes, a maioria das crianas portadoras tem atualmente uma expectativa mdia de vida de 40 anos, enquanto que nos anos 60 a expectativa de vida era de quatro anos1. Com esta maior longevidade nas ltimas dcadas, novas complicaes tm sido relatadas, como as alteraes do metabolismo dos carboidratos na forma de Diabetes Mellitus (DM) e em uma fase inicial como intolerncia glicose (IGT)2. A Associao Americana de Diabetes (ADA), desde 1997 classica o diabetes relacionado brose cstica (DRFC) na categoria de doenas do pncreas excrino: outros tipos especcos. A evoluo do estado de tolerncia normal glicose at o diabetes relacionado brose cstica (DRFC) com hiperglicemia de jejum ainda pouco compreendida. Estudos tm demonstrado um declnio lento, mas progressivo, da tolerncia glicose, que geralmente se inicia aps a puberdade3. O DRFC geralmente manifesta-se entre 15 e 20 anos, e parece acrescentar maior gravidade FC4. Existe uma forte associao com a piora da funo pulmonar 5. A taxa de mortalidade seis vezes maior entre portadores de DRFC e, destes, menos de 25% sobrevivem aos 30 anos 4. Ainda controverso se o estado pr-diabtico apresenta relao com o declnio da funo pulmonar e sobrevida dos pacientes, assim como especulativo se a interveno precoce com insulina ou outra droga antidiabtica possa interferir na evoluo 6, 7, 8. O diabetes relacionado brose cstica (DRFC) diferente de DM tipo 1 e tipo 2 e diferentes estgios de tratamento so necessrios. O objetivo do tratamento de DRFC tambm diferente, pois alm da

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preveno de complicaes do diabetes em longo prazo (complicaes tardias), o tratamento tem como objetivo prevenir os efeitos negativos do diabetes na nutrio e na funo pulmonar 3. A perda gradual do efeito anablico da insulina leva a aumento da concentrao de glicose no sangue, resultando em um aumento da concentrao de glicose nasal e nas secrees de vias areas, aumentando o risco de infeces associadas e contribuindo para a deteriorao clnica 5. EPIDEMIOLOGIA Pesquisas na Europa e Estados Unidos em pacientes com FC no nal do sculo passado, sem estudo de triagem com o teste de tolerncia glicose oral (TTGO), encontraram que 4,6 a 6,1%, respectivamente, tm o diagnstico de diabetes 3. Em um estudo com triagem com TTGO, encontrou-se que 17% dos pacientes acima de cinco anos de idade tinham DRFC sem hiperglicemia de jejum e 11% tinham DRFC com hiperglicemia de jejum 8. A secreo reduzida de insulina tem sido demonstrada em crianas a partir de cinco anos de idade, e a prevalncia de intolerncia glicose e DRFC aumenta conforme a idade 9. O Diabetes visto em 9% das crianas portadoras de FC, 26% dos adolescentes, 35% dos adultos entre 20 e 29 anos, e 43% nos adultos de 30 anos ou mais8. O risco de DM na brose cstica 20 vezes maior que na populao geral10. Parece acometer mais indivduos nutricionalmente comprometidos4, 11 e homozigotos para a mutao F50812. Devido ao fato de os estudos de deteco das alteraes dos carboidratos em pacientes com FC no serem efetuados de maneira sistemtica, a freqncia destas deve ser maior do que a referida. FISIOPATOLOGIA O defeito bsico aparentemente a reduo do nmero de clulas

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beta e a perda da secreo de insulina3. Entretanto, o mecanismo siopatolgico do diabetes relacionado brose cstica (DRFC) controverso e inclui os seguintes fatores: anormalidades estruturais dos pncreas excrino e endcrino; aumento da resistncia perifrica ao da insulina e insucincia funcional do pncreas endcrino13. A poro excrina representa 80 a 85% do pncreas e constituda de numerosas glndulas pequenas (cinos). Os canais drenam cada cino secretrio, e estes se anastomosam para formar o sistema de ductos pancreticos. O epitlio ductal responsvel pela secreo de eletrlitos e muco nos ductos principais. O pncreas secreta de 1 a 2,5 litros por dia de secreo contendo as enzimas digestivas e prenzimas. A poro endcrina consiste de aproximadamente um milho de aglomerados de clulas que constituem a ilhota de Langerhans. A ilhota formada por quatro tipos principais de clulas: as clulas beta, produtoras de insulina; as clulas alfa secretoras de glucagon; as clulas delta, que contm somatostatina, e as clulas PP, que contm o polipeptdio pancretico. A doena excrina da FC inicia-se pelo acmulo de muco nos ductos, com algum grau de dilatao das glndulas excrinas j evidente em lactentes; em crianas maiores e adolescentes, os ductos esto totalmente obstrudos, causando atroa dos cinos, sendo o parnquima normal progressivamente substitudo por brose e gordura 10. Classicamente admite-se que o DRFC seja conseqncia da distoro na arquitetura da ilhota de Langerhans, causada pela degenerao broadiposa do pncreas excrino. Entretanto, apesar de a insucincia excrina afetar 85% dos pacientes com FC e as alteraes histolgicas serem to importantes, nem todos os pacientes desenvolvem DRFC ao longo de suas vidas. Estudos de autpsia no conseguiram demonstrar se as leses da ilhota seriam signicativamente mais importantes nos pacientes com DRFC do que nos no-diabticos; portanto, no estabeleceram se o diabetes da FC possa ser simplesmente um dano maior da ilhota determinado pela brose do pncreas excrino. Parece

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existir algum outro fator predisponente para que alguns portadores de FC desenvolvam DRFC 13. Alteraes na sensibilidade insulina tambm tm sido implicadas. A resistncia perifrica ao insulnica neste distrbio tem sido justicada por vrios mecanismos: infeces pulmonares recorrentes ou crnicas, brose heptica subclnica, elevao de hormnios contrareguladores (cortisol e catecolaminas), nveis elevados de citocinas, de fator de necrose tumoral- e diminuio da translocao do transportador de glicose GLUT-4 no msculo esqueltico; e em pacientes com diabetes manifesto, a glicotoxicidade 13, 14. A natureza do defeito na secreo de insulina na FC tem sido estudada usando diferentes mtodos:3 - medindo a glicose e a insulina durante o TTGO; - estudando a sensibilidade insulina utilizando clamp de insulina (insulina infundida IV em uma taxa constante e a sensibilidade insulnica estimada frente ao volume de glicose requerido para manter a normoglicemia); - sistema de monitorao subcutnea contnua da glicemia (CGMScontinuous glucose monitoring system), o qual mede o contedo de glicose atravs do uxo intersticial via um dispositivo subcutneo integrado com sistemas computadorizados que permitem a visualizao em grcos das medidas de glicose para melhor interpretao. A secreo de insulina modulada por diversos fatores, alm da glicose. A ilhota de Langerhans sofre regulao do sistema nervoso autnomo, de hormnios sistmicos, de outros nutrientes (aminocidos, cidos graxos e outros acares), de hormnios produzidos no trato gastrintestinal (incretinas), alm de sofrer efeitos parcrinos dos prprios produtos de secreo da ilhota. A secreo de insulina estimulada pela glicose intravenosa in vivo apresenta tipicamente uma resposta bifsica. Logo aps a elevao nos

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nveis glicmicos, acontece uma elevao rpida e transitria da secreo de insulina conhecida como primeira fase de secreo insulnica, seguida de uma segunda fase de secreo mais lenta e sustentada. Um dos marcos iniciais do diabetes a perda da primeira fase de secreo insulnica infuso constante de glicose intravenosa (clamp hiperglicmico). A intolerncia glicose e o DM em FC so causados por defeitos no tempo e quantidade de secreo de insulina. Ocorre uma cintica secretora de insulina alterada, especialmente da sua primeira fase e aumento da resistncia insulnica13. Conforme a tolerncia glicose piora, o tempo do pico de insulina, aps uma carga de glicose, atrasado cada vez mais e h um declnio da secreo de insulina. Devido ao problema do tempo do pico de insulina, a glicose pode ser anormalmente elevada durante o TTGO, embora a concentrao de glicose em duas horas esteja normal. A concentrao de glicose de jejum pode ser normal quando o TTGO diabtico. A avaliao feita pelo CGMS tem demonstrado signicativas hiperglicemias em indivduos com glicemia de jejum, hemoglobina glicosilada (HbA1C) e TTGO normais3. O metabolismo da glicose fortemente inuenciado por fatores nicos da FC, incluindo desnutrio, infeco aguda e crnica, gasto energtico elevado, decincia de glucagon, m absoro, trnsito intestinal anormal, disfuno heptica e maior esforo fsico para respirar. Estes fatores no so estticos e a intolerncia glicose pode utuar atravs das horas do dia, sendo o curso da DRFC varivel 14, 15. QUADRO CLNICO Potenciais sintomas de diabetes em FC incluem polidipsia e poliria, perda de peso ou inabilidade para ganhar peso, apesar de interveno nutricional agressiva, crescimento lento, progresso lenta da puberdade ou inexplicvel declnio da funo pulmonar. Os sintomas comuns do diabetes, como poliria e polidipsia, podem no ser reconhecidos na FC. Sintomas como desidratao, letar-

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gia, fraqueza, fadiga, diculdade na manuteno do peso e piora inexplicvel da funo pulmonar, apesar de serem tambm manifestaes da doena pulmonar e de infeces, devem alertar para a possibilidade de DRFC. Sempre que um paciente portador de FC apresentar diculdade na manuteno do peso, a avaliao de diabetes dever ser realizada 14. No estgio de alterao da tolerncia glicose, no existe nenhuma manifestao clnica, e se estes pacientes no forem avaliados de maneira sistemtica, o diagnstico no ser estabelecido. COMPLICAES AGUDAS DO DIABETES EM DRFC A cetoacidose diabtica rara, mas pode ocorrer, especialmente no momento do diagnstico do DM, se a fase de hiperglicemia tiver passado despercebida. Semelhante ao que ocorre no DM tipo 2, a maioria dos pacientes com DRFC produz insulina suciente para bloquear a cetognese. Alm disso, a decincia concomitante de glucagon, que ocorre nestes pacientes, protege contra a formao de cetonas e conseqente cetoacidose15. Hiperglicemia sintomtica (poliria e polidipsia) pode ocorrer 15. COMPLICAES TARDIAS DO DIABETES EM DRFC Em 10 a 23% dos pacientes com DRFC tm sido encontradas complicaes microvasculares (retinopatia, nefropatia e neuropatia)16. Retinopatia diabtica tem sido relatada em 16% dos pacientes aps 5 anos e em 23% aps 10 anos de DRFC17. possvel que o risco de complicaes microvasculares em DRFC seja similar ao que visto em DM tipo1 e tipo 2. Em DM tipo 1 e tipo 2, o risco de desenvolvimento de complicaes microvasculares est relacionado ao nvel de controle glicmico e ao tempo de diabetes16. Complicaes macrovasculares ainda no foram descritas, provavelmente devido aos baixos nveis de colesterol em FC e hipertenso no serem freqentes nestes pacientes 3.

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O incio do DRFC est associado com falncia nutricional, atraso do crescimento em pacientes em idade puberal e piora da funo pulmonar devido a freqentes infeces. Estas alteraes podem ser vistas 2 a 4 anos antes do diagnstico do DRFC. Quando o diabetes clnico est presente, a teraputica com insulina deve ser iniciada para reverter estas alteraes nocivas sade. No entanto, durante a fase de pr-diabetes, os possveis benefcios da interveno teraputica no esto totalmente estabelecidos3. DIAGNSTICO DA DRFC Hiperglicemia signicativa pode estar presente por anos sem sintomas. Nveis de glicemia de jejum e HbA1C so freqentemente normais em DRFC e no so conveis como teste de triagem2. Existem dvidas quanto acurcia da medida da HbA1C em pacientes com DRFC em virtude do aumento da vida das hemcias dos portadores de FC13. Diretrizes recentes para o Reino Unido sugerem TTGO precoce, antes de 12 anos de idade1. O teste oral de tolerncia glicose (TTGO) consiste em: 18 - jejum de oito a doze horas; - dieta sem restries nos trs dias que antecedem o teste; a dieta deve conter no mnimo 150 g de carboidratos; - puno venosa com cateter; - manter repouso relativo; - ofertar 75 g de glicose para adultos e 1,75 g/kg (mximo de 75 g) para crianas, com ingesto em no mximo cinco minutos, tempo contado a partir do primeiro gole; - colher amostras de sangue nos tempos 0 e 120 minutos para dosar a glicemia. A conferncia para consenso em diabetes da Fundao de Fibrose Cstica dos Estados Unidos e Canad adotou os critrios estabelecidos

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pela ADA tambm para o diagnstico de DRFC19, 20. Em consenso mais recente da ADA21, o limite mximo da normalidade da glicemia de jejum passa a ser de 99 mg/dL, sendo que a glicemia de jejum inapropriada est denida entre 100 e 125 mg/dL. Nestes casos, indicada a realizao do teste oral de tolerncia glicose. Uma glicemia de jejum de 126 mg/dL ou mais (conrmada por nova coleta) conrma o diagnstico de diabetes mellitus. Os outros critrios diagnsticos de diabetes so: uma glicemia duas horas aps sobrecarga de glicose superior a 200 mg/dL, ou valor superior a 200 mg/dL em amostra colhida a qualquer hora do dia e em quaisquer condies, desde que acompanhada de sintomas e sinais caractersticos de diabetes. So considerados normais valores de glicemia duas horas aps a sobrecarga at 140 mg/dL; os valores intermedirios (entre 140 e 200 mg/dL) denem a condio de tolerncia glicose diminuda.
Diabetes mellitus = Sintomas de diabetes (poliria, polidipsia e perda de peso inexplicada) + concentrao plasmtica de glicose casual 200 mg/dl (11,1 mmol/L). Casual denido como qualquer hora do dia, independentemente do horrio da ltima refeio.

U
Diabetes mellitus = Glicemia de jejum (GJ) 126 mg/dl (7,0 mmol/L). Jejum denido como ausncia de ingesto calrica durante pelo menos oito horas.

OU
Diabetes mellitus = Glicemia duas horas aps uma sobrecarga de glicose de 200 mg/dl (11,1 mmol/L) durante um teste oral de tolerncia glicose (TTGO).

Tolerncia glicose alterada = GJ 100-125 mg/dl.

OU
TTGO alterado = glicemia aps 2h 140-199 mg/dl.

A conferncia para consenso em diabetes da Fundao de Fibrose Cstica dos Estados Unidos e Canad reconhece duas categorias de diabetes mellitus na FC, baseada na presena ou ausncia de hiperglicemia de jejum: DRFC sem hiperglicemia de jejum e DRFC com hiperglice-

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mia de jejum, a qual pode estar presente o tempo todo (DRFC crnica) ou esporadicamente (DRFC intermitente)8. Existe um espectro contnuo de tolerncia glicose em pacientes com FC, progredindo do normal para a intolerncia glicose, agravando-se em direo ao DRFC sem hiperglicemia de jejum e, nalmente, terminando no DRFC com hiperglicemia de jejum 22. CRITRIOS PARA SCREENING DE DRFC:23 Paciente ambulatorial: A dosagem de hemoglobina glicosilada no serve como bom parmetro de diagnstico de DRFC, e no deve ser usada para este propsito. Uma dosagem de glicemia casual deve ser feita anualmente em pacientes com FC. Se glicemia <126 mg/dl, no h necessidade de outros testes, a no ser que sintomas de DRFC apaream. GJ deve ser medida em pacientes com glicemia casual 126mg/ dl. GJ 126mg/dl diagnstico para DRFC quando conrmado com um segundo teste de GJ ou se ocorre em associao com uma glicemia casual de >200mg/dl. O TTGO deve ser realizado em pacientes com FC com glicemia de jejum entre 100 e 125mg/dl, em pacientes com FC com sintomas de diabetes e uma GJ normal, a m de excluir DRFC sem GJ elevada e nas seguintes situaes: - todos os indivduos acima de 10 anos de idade, como rotina de investigao e reviso anual; - qualquer indivduo com sintoma sugestivo de diabetes; - qualquer indivduo com inexplicvel falncia em ganhar peso, perda de peso ou deteriorao na funo pulmonar; - antes de planejar uma gravidez;

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- quando conrmada uma gravidez; - no meio do segundo e terceiro trimestre da gravidez. Paciente internado: Doena aguda est associada com resistncia insulnica severa, e quando os diabetes por vezes se tornam aparente em portadores de FC. Ento, importante que pacientes com FC hospitalizados sejam avaliados para a presena de diabetes. Todos os pacientes com insucincia pancretica e FC que esto na faixa etria de 10 anos ou mais, incluindo aqueles sem histria prvia de alteraes na glicemia, devem ter a glicemia casual dosada no primeiro e no terceiro dia de internao. Se um destes nveis for 126mg/dl, uma GJ e de 2h ps-prandial devem ser feitas na manh seguinte. Se GJ < 126 mg/dl e glicemia 2h ps-prandial < 200 mg/dl, no h necessidade de mais testes. Glicemia deve voltar a ser monitorada se o status clnico do paciente mudar por tratamento com esterides ou nutrio concentrada. Se GJ 126 mg/dl, deve ser repetida na manh seguinte. Se hiperglicemia de jejum persistir por mais de 48h, iniciar tratamento com insulina. O paciente deve ser avisado de que isto poder ser transitrio (semanas a meses) ou crnico. Se GJ < 126 mg/dl, mas a glicemia de 2h ps-prandial for > 200 mg/dl, no h dados seguros que norteiem o tratamento clnico. Nesta situao, os pacientes normalmente no iniciam insulinizao, que dever ser considerada, no entanto, se a hiperglicemia persistir por 48h e o paciente tiver sintomas de diabetes. O resultado da TTGO em FC pode variar com o status clnico, e uma TTGO anormal pode reverter para normal no decorrer do tempo2. A decincia insulnica pode ser clinicamente signicante sem uma anormalidade na TTGO. A falta de reprodutibilidade das respostas das glicemias das crianas e adolescentes portadores de FC nos TTGOS sucessivos causa diculdades na denio do diagnstico do estado

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de tolerncia glicose e, conseqentemente, na indicao teraputica. Nos portadores de FC existem muitas variveis que podem interferir na curva glicmica, tais como: a doena heptica; o processo inamatrio pulmonar crnico; os medicamentos em uso; a desnutrio; a m absoro intestinal; a resistncia perifrica insulina; os vrios processos infecciosos agudos que apresentam ao longo da vida 2.

Em pacientes que iniciam o diabetes na primeira dcada de vida, sempre temos de descartar que no seja diabetes tipo 1, sendo necessria a determinao de auto-anticorpos 23. TRATAMENTO Questiona-se qual a importncia de identicar pacientes portadores de FC com tolerncia anormal glicose. Pode-se argumentar que no h dados claros a respeito de como tratar este desarranjo metablico da glicose em FC, mas h um consenso razovel de que a hiperglicemia de jejum deva ser tratada com insulina. Tratar pacientes sem hiperglicemia de jejum parece ser deciso mais difcil, pelos poucos dados de que se dispe23, 24. Como estes pacientes tm risco de evoluir para hiperglicemia de jejum, a monitorao pela glicemia capilar em casa recomendada. Estes pacientes podem estar sob risco de complicaes microvasculares se no forem tratados, porque as pesquisas sugerem que a hiperglicemia ps-prandial tem o mesmo risco para complicaes microvasculares da hiperglicemia de jejum23, 24, 25. No entanto, ao contrrio dos pacientes portadores de diabetes tipo 2, a restrio alimentar nunca ser uma opo de tratamento para

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pacientes com FC, onde a desnutrio est claramente associada ao risco de bito, e os dados de tratamento com agentes orais no so promissores3, 18. Cabe ao endocrinologista peditrico discernir qual o paciente que se beneciar do tratamento precoce, uma vez que o surgimento do diabetes est fortemente associado com a mortalidade. Todos os pesquisadores concordam que diabetes com hiperglicemia de jejum perigoso na FC, e deve ser agressivamente tratado, mas h vrias disconcordncias sobre se o diabetes sem hiperglicemia de jejum deveria ser tratado 23, 24, 25, 26. O diagnstico de diabetes mellitus costuma trazer um grande impacto psicolgico para o paciente e sua famlia. Muitos no sabiam do risco de diabetes at terem o diagnstico. Outra preocupao quanto a complicaes futuras. O tratamento interfere ainda mais no estilo de vida normal por implicar em um tratamento injetvel, monitorado intensamente, acrescentando um nus nanceiro ao custo do tratamento da FC. Sempre que necessrio, providenciar suporte psicoterpico 3, 18. Tratamento com insulina em DRFC resulta em melhora no ndice de massa corporal (IMC), na funo pulmonar e condio clnica, e em funo disso recomenda-se a insulina como primeira linha de tratamento para DRFC3, 23. Embora agentes hipoglicemiantes orais (glibenclamida e repaglinida) sejam utilizados, existem poucos estudos investigando a administrao destes em DRFC. A metformina est contra-indicada em pacientes portadores de FC 7, 18, 23, 24. Pacientes portadores de DRFC so mais bem tratados por uma equipe multiprossional, que atenda pacientes com diabetes. Idealmente, a equipe que atende patologia pulmonar deve estar situada na mesma clinica, para facilitar as informaes e coordenar o cuidado do diabetes e do quadro respiratrio. O treinamento e participao dos familiares no tratamento do paciente so fundamentais. Os objetivos do tratamento so: 23 manter um status nutricional timo, incluindo desenvolvimento e

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crescimento normal na criana e adolescente; controlar a hiperglicemia e reduzir a chance de complicaes agudas e crnicas do diabetes; evitar hipoglicemia severa; promover uma tima adaptao psicolgica, social e emocional para viver com o diabetes; ser to exvel quanto possvel, dentro do estilo de vida do paciente portador de FC, adaptando-se s suas necessidades. At o presente, insulina o nico medicamento recomendado para tratamento de DRFC. Um perodo de monitoramento da glicose til no planejamento do esquema de insulina. Vrios esquemas de insulinizao so utilizados, dependendo das necessidades do paciente. Se o paciente tem hbitos alimentares irregulares, anlogos de insulina de curta e longa durao podem estabelecer um regime exvel de insulinizao (Tabela I). Doses relativamente altas de insulina podem ser necessrias, e os pacientes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia, se a insulina administrada no for acompanhada de alimentao 3,18 .
Tabela I - Anlogos de insulina
Nome Anlogos de curta ao Aspart ( Novorapid) Lispro (Humalog) Anlogos de longa ao Glargina (Lantus) Detemir (Levemir) Durao da ao 4 horas 4 horas Caractersticas Pico de ao muito rpido - deve ser administrada imediatamente antes ou aps a alimentao Insulinas basais, sem pico de ao, menor risco de hipoglicemia se comparadas s insulinas convencionais

24 horas 20 horas

Usualmente, pequena quantidade de insulina basal necessria para o tratamento, e o tratamento mais efetivo aquele que foca a dieta. O ideal que a dose de insulina seja adequada para cobrir a elevao

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da glicemia ps-prandial, 0.5 -1.0 U de insulina de ao ultra-rpida (anlogos de curta ao) para cada 15 a 30 gramas de CHO ingerido; insulina de ao basal (anlogos de longa ao), deve ser dada noite ou pela manh, dependendo da rotina do paciente3,18. As doses de insulina devero ser ajustadas de acordo com as glicemias, que devero ser medidas antes e 2h aps as principais refeies. As metas glicmicas so: glicemia 70 a 140 mg/dl antes das refeies, 100 a 180 mg/ml 2 horas aps alimentao e maior que 70 mg/ml s 3 horas da madrugada. Estas metas sero sempre individualizadas e adaptadas s condies de cada paciente3, 18, 23. Idealmente, os pacientes devem realizar pelo menos 4 glicemias capilares ao dia, para ajustar seu tratamento, e deve realizar consultas com o endocrinologista a cada 2 a 3 meses. Nestas consultas, deve-se realizar a determinao da hemoglobina glicosilada23. Pacientes que recebem alimentao enteral noturna podem precisar de maior dose de insulina noturna. Os pacientes que utilizam insulina ultra-rpida durante o dia devero introduzir insulina de ao intermediaria (NPH) e ultra-rpida no incio da alimentao enteral18. Uma necessidade maior de insulina para at 1-2 U/Kg/dia pode ocorrer durante a puberdade, infeco aguda e tratamento oral com esterides. O tratamento nutricional um componente integral do manejo tanto da FC quanto do diabetes. O desao combinar princpios nutricionais destas duas doenas, ou seja, achar um caminho para normalizar o crescimento e peso, e manter a euglicemia, uma vez que a ingesto alimentar pode no ser regular nestes pacientes 3, 18. O principal objetivo do tratamento do DRFC preservar o estado nutricional, e a manuteno de uma dieta com contedo altamente energtico importante3. A estratgia da dieta sugerida pela Associao Americana de Diabetes para o tratamento do diabetes tipos 1 e 2 no se aplica aos portadores de DRFC, e isto deve ser enfatizado para os pacientes e familiares. No h limitao na porcentagem de carboidrato (CHO), gorduras e sal na dieta do DRFC. Isto dever ser indivi-

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dualmente determinado, baseado em hbitos alimentares e preferncias individuais. Muitos indivduos com FC tm hbitos alimentares irregulares e melhor tentar adaptar o regime de insulina ao seu padro de ingesto alimentar do que tentar mudar o seu modo de vida. nfase deve ser dada na contagem de CHO consumido, mais do que na fonte deste. O mtodo de contagem de CHO d ao paciente uma exibilidade maior para ajustar sua dose de insulina pr-refeio, de acordo com seu apetite, que varia consideravelmente dia a dia na FC. O paciente com DRFC deve praticar exerccios regulares segundo sua capacidade, o que ajuda a melhorar o controle do diabetes. Devese levar em conta a intensidade do exerccio para o ajuste da ingesto alimentar e da dose de insulina 23. Os pacientes tm de vigiar estritamente as hipoglicemias. Estas devem ser tratadas precocemente e de maneira intensiva pela diculdade de remisso, j que apresentam um defeito na secreo de glucagon. Se no existe alterao de conscincia, o tratamento consiste na ingesto de glicose ou qualquer outro carboidrato de absoro rpida (acar, mel, etc.) em uma quantidade de 10 a 15 gramas, acompanhado posteriormente de outras 10 gramas de carboidrato de ao lenta (po, biscoito, leite, etc.). Em caso de perda de conscincia, deve-se administrar 1 mg de glucagon por via subcutnea, e quando recuperar a conscincia, carboidrato via oral 23. Os pacientes com DRFC raramente apresentam quadros de cetoacidose, pois tm suciente produo de insulina endgena para inibir a cetognese, associada decincia de glucagon23. Pacientes com DRFC precisam ser monitorados e tratados para as mesmas complicaes macro e microvasculares, como nos pacientes com diabetes tipos 1 e 23, 18, 23. Por causa do incio insidioso do DRFC, o monitoramento das complicaes deve iniciar-se imediatamente ao diagnstico. Quanto maior nmero de estudos surgir a respeito das conseqncias do DRFC no organismo destes pacientes, mais protocolos especcos para o tratamento devero surgir.

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Cap. XV: Brando; Arajo, PROCESSOS MSCULO-ESQUELTICOS

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Captulo XV

Processos msculo-esquelticos
Nadyesda Diehl Brando Rejane Leal C. C. Arajo

RESUMO As alteraes que afetam o sistema osteoarticular, msculo-esqueltico, do tecido conjuntivo e vascular nos portadores de brose cstica (FC) merecem ateno continuada e identicao das suas relaes com os fatores genticos, imunolgicos, inamatrios e infecciosos, prprios dessa patologia. Nas ltimas dcadas, esses problemas ganharam destaque pelo aumento da sobrevida dos pacientes e suas interaes com as novas pesquisas em biologia molecular. O maior enfoque reumatolgico da FC est direcionado ao dcit do desenvolvimento msculo-esqueltico, do balano entre a formao e a reabsoro da massa ssea, a osteopenia/osteoporose e conseqentes fraturas e deformidades osteoarticulares. Problemas msculo-esquelticos podem estar diretamente relacionados siopatologia da FC e complicaes teraputicas, persistncia inamatria com produo de citocinas, ou no terem vinculao com a doena de base. Casos isolados de diferentes tipos de artrites episdicas e/ou vasculites em pacientes com FC so descritos na literatura, desaando o estudo das suas relaes. Tambm merece reconhecimento a osteoartropatia hipertrca (OAH) e sua vinculao com os problemas pulmonares crnicos. A preveno dos problemas osteoarticulares atravs da educao dos pacientes e seus familiares, junto superviso multidisciplinar, diferencial na assistncia aos portadores da FC. Hbitos como alimentao adequada, suplementao com clcio, vitaminas D e K e atividade fsica so as orientaes iniciais para evitarem-se as infeces e permitir-se adequada construo msculo-esqueltica. Monitoramento e tratamento com uso de bisfosfonados nos pacientes com

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osteopenia/osteoporose e riscos de fraturas so necessrios. Quando a resposta insatisfatria, deve ser tentada a teriparatida. A persistncia da inamao endobrnquica, amplicada pelas infeces pulmonares recorrentes (Pseudomonas aeruginosa) expressam marcadores inamatrios, como o IL-8 e TNF-a, que podem retroagir aos diferentes sistemas. Essas infeces e reaes imunoinamatrias, principais causas de morbidade e mortalidade na FC, podem vir a necessitar de tratamento com drogas imunomoduladoras e inibidores de proteases, alm da antibioticoterapia. Os estudos atuais enfrentam o desao em pesquisar a inter-relao da biologia molecular nos diferentes mecanismos processuais imunoinamatrios associados s infeces respiratrias ou aos dcits alimentares e metablicos pancreticos, comprometimentos hepato-biliares e intestinais.

INTRODUO O estudo das alteraes do sistema musculoesqultico que ocorrem na brose cstica (FC) tem sido impulsionado pelas interaes multidisciplinares, com maior enfoque na manuteno da sade do indivduo e preveno das intercorrncias infecciosas e associao com outras doenas. As publicaes que versam sobre o assunto so recentes, sendo raras as referncias nos livros textos da reumatologia. Propostas epistemolgicas atuais para pesquisar as inter-relaes entre os diferentes sistemas, associadas s melhores perspectivas da qualidade de vida dos pacientes com FC, tm despertado o interesse e desaado os diferentes prossionais, pacientes e familiares. Este captulo trata da relao dos aspectos reumatolgicos mais proeminentes que atingem os pacientes, crianas e adultos com FC e das suas respectivas propostas teraputicas. OSTEOPENIA/OSTEOPOROSE NA FC Desenvolvimento msculo-esqueltico na FC e fatores de riscos A mineralizao do esqueleto acelera-se consideravelmente na adolescncia, quando cerca de 8% do pico da massa ssea so incorporados anualmente, atingindo, ao nal desse perodo, 90% do pico da

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massa ssea total7. Desse modo, a infncia e a adolescncia dos pacientes com FC devem ser acompanhadas com a devida ateno nutricional e s condies fsicas, pois a fase da construo da massa ssea. Dois estudos independentes2 em 1979 relataram a diminuio da densidade mineral ssea (DMO) em indivduos com FC. Desde ento, mais de 50 artigos observaram a baixa massa ssea e fraturas nessa populao em fase ps-puberal, com acentuao na fase adulta. O guia orientado para sade ssea e doena na FC2 alerta cautela na interpretao da DMO, pois tamanho pequeno dos ossos e atraso na maturao (idade ssea) podem contribuir como artefatos redutores dos resultados e necessitarem de correes. A remodelao ssea inuenciada por hormnios sistmicos, citocinas e fatores de crescimento localizados. Muitos fatores no soro e trato respiratrio de indivduos com FC podem estimular a ao dos osteoclastos, incluindo TNF- , PTH, fator de crescimento endotelial vascular, IL-1, 6 e 11. Durante exacerbaes de infeco pulmonar na FC, concentraes sricas de TNF- , IL-6, IL-1 e marcadores de reabsoro ssea aumentam, enquanto os nveis de osteocalcina diminuem. Essas anormalidades resolvem-se quase completamente aps tratamento do quadro pulmonar com antibiticos, sioterapia e suplementao nutricional 2. Diversos fatores como puberdade atrasada, hipogonadismo, inatividade fsica, inamao crnica, uso de corticide, m nutrio e m absoro contribuem para o aumento da prevalncia da osteopenia e osteoporose em pacientes com FC. Existem fatores de risco no modicveis, como a gentica, o sexo e a idade, e fatores de risco modicveis, como os hbitos alimentares (baixa ingesto de clcio e vitaminas), hipogonadisomo, amenorria prolongada, tabagismo e alcoolismo, sedentarismo, decincia visual e quedas freqentes. Tais fatores so analisados em seguida e esto relacionados na tabela I.

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Fatores nutricionais e exerccios fsicos regulares Pacientes com FC, principalmente nos perodos das exacerbaes pulmonares, esto sujeitos perda de massa ssea em decorrncia da menor mobilizao. A atividade fsica moderada com exerccios regulares de suporte de carga (contra a gravidade) essencial manuteno da massa esqueltica, pois estimulam a estrutura ssea a resistirem s foras que atuam sobre ela. As decincias alimentares na FC contribuem para as intercorrncias dos problemas pancreticos, hepatobiliares e intestinais e retardam o desenvolvimento msculo-esqueltico. A decincia de vitamina D comum entre indivduos com FC. Sua causa no foi adequadamente estudada, mas a m absoro, a exposio solar inadequada e a composio corprea de gordura reduzida estariam implicadas 2. A vitamina K tem papel essencial no metabolismo sseo por participar do processo de carboxilao da osteocalcina que resulta em maior ligao dos ons clcio da molcula de hidroxiapatita no tecido sseo em formao2, 3. A insucincia na ingesto de clcio e vitamina D e K, matrias-primas para a remodelao ssea, so fatores coadjuvantes para a osteopenia/ osteoporose, risco de fraturas e deformidades. Estima-se que oito em cada dez meninas e cerca de seis em cada dez meninos e, ainda, 75% dos adultos apresentam quantidade inadequada da ingesta diria de clcio. 15 Gentica DMO baixa e aumento da taxa de fraturas so reconhecidos como complicaes da doena autossmica recessiva FC, cujas alteraes sseas so de origem multifatorial. O defeito gentico fundamental que gera mutao, CFTR (regulador de conduo transmembrana da brose cstica) afeta pulmes, pncreas, trato gastrintestinal e pele. Os estudos sobre a especicidade gentica em relao reduzida formao ssea na FC so inconclusivos. Elkin3 refere-se a recentes relatos de King et al., que estabeleceram correlao direta entre F508 e

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baixa densidade mineral ssea (DMO), e aos de Haworth et al. sobre as diferenas no turnover sseo dos homozigotos e no-homozigotos F508. Esses dados sugerem componente gentico a inuenciar na homeostasia do clcio e ssea em pacientes com FC. Outras pesquisas com ratos sugerem mecanismo de reduo da densidade mineral ssea apesar dos pulmes normais. A relao do CFTR com a baixa densidade mineral ssea persiste controversa. A autora conclui que futuras pesquisas so necessrias para esclarecer se CFTR expresso em osteoblastos ou osteoclastos e se as mutaes na FC alteram seus efeitos biolgicos3. Retardo puberal e insucincia gonadal A inadequao dos hormnios sexuais e o grau da enfermidade na fase de construo da massa ssea impedem o alcance do pico previsto para a massa ssea. Elkin3 cita trabalho de Bhudhikanok et al., que relacionou o estgio puberal como determinante do status mineral sseo e o hipogonadismo, freqente no adulto com FC (testosterona reduzida), em muitos dos casos, no pesquisado. Elkin tambm diz que dos 58 homens investigados pela equipe de Brompton, 31 apresentavam diminuio da testosterona total e 18% da testosterona livre. Essa ltima mantinha correlao direta com DMO corprea. Rossini et al.28 conrmaram o mesmo achado e encontraram reduo do estradiol srico em homens com fraturas. Elkin conclui que o hipogonadismo interfere na sade ssea, especialmente se os nveis de citocinas esto altos, em contrapartida ao efeito protetor do esqueleto pelos andrgenos. O desenvolvimento puberal parece ocorrer mais tardiamente em pacientes com FC 4-6. Esse incio tardio pode estar relacionado a srios dcits de mineralizao ssea. No entanto, alguns estudos observacionais recentes no encontraram associao consistente entre atraso puberal e doena ssea na FC. Tal fato poderia ser reexo da melhoria das condies de sade e aumento da sobrevida desses pacientes nas ltimas dcadas, aumentando assim a freqncia do desenvolvimento puberal normal 2.

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Uso de corticoesterides O uso do corticide freqente em pacientes com FC. O corticide pode induzir a uma fase inicial de perda ssea rpida, seguida por uma fase lenta de perda entre 2 e 5% da massa ssea ao ano. Muitos estudos tm encontrado associao entre uso do corticide e baixa DMO em pacientes com FC. O mecanismo parece ser a diminuio na formao ssea por supresso da osteoblastognese e promoo da apoptose de osteoblastos e ostecitos3. Os efeitos adversos do uso de corticide em crianas so mais impactantes, com diminuio do crescimento linear, atraso puberal e comprometimento do pico de massa ssea2. Infeco crnica Desperta-se para entender o papel da inamao associada s infeces pulmonares como parte da perda da massa ssea na FC. Elkin et al.3 vericou correlao negativa entre os cursos de antibitico endovenoso dos ltimos 5 anos e a massa ssea. Entende que as infeces pulmonares crnicas associadas ao aumento na circulao de IL-6, IL-1 e TNF- podem aumentar a formao e atividade dos osteoclastos e inibir a funo dos osteoblastos.
Tabela I - Fatores de risco para o desenvolvimento de DMO reduzida 3
Puberdade atrasada (meninas > 12 anos Escala de Tanner (mamas), meninos > 14 anos tamanho gonadal) Hipogonadismo secundrio Falncia nutricional (peso corporal ideal < 90%) Doena pulmonar moderada/grave (FEV1 < 60%) Sepsis pulmonar (aumento de citocinas) Candidato a transplante de rgo/ Ps-transplantado Uso de corticide sistmico por mais de 90 dias ao ano Diabetes relacionada FC Hipovitaminose D (< 30 ng/ml)

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Hipovitaminose K Uso de acetato de medroxiprogesterona de depsito, heparina ou outras drogas que causam perda da massa ssea Inatividade fsica

Densidade Mineral ssea: osteopenia/osteoporose A osteoporose um distrbio osteometablico caracterizado pelo comprometimento da resistncia do osso, diminuio da DMO que gera a deteriorao da microarquitetura ssea e aumento da fragilidade esqueltica e do risco de fraturas1. Geralmente assintomtica, pode passar despercebida at acontecer a fratura, com aumento da morbidade e mortalidade. O diagnstico da osteoporose tem sido realizado atravs da densitometria ssea e segue a classicao (1994) da Organizao Mundial da Sade (OMS) com base nos achados em mulheres da raa branca na ps-menopausa. Mais recentemente, aps reunio de consenso, o Instituto Nacional Americano de Sade (NIH) deniu a osteoporose como uma desordem esqueltica caracterizada por resistncia ssea comprometida, predispondo indivduos a risco aumentado para fraturas, sendo a resistncia ssea denida como uma combinao entre qualidade e densidade ssea. O perodo da puberdade considerado crucial para denir a adequao da mineralizao ssea, e a diminuio da DMO comum entre crianas ps-pberes e adultos com FC. Estudos bioqumicos de marcadores do turnover sseo sugerem um desequilbrio, com reabsoro ssea excedendo a formao, mesmo em pacientes com FC clinicamente estveis2. Existem poucas dvidas de que o problema existe, apesar de a menor estatura e rea ssea observadas em pacientes com FC poderem superestimar a prevalncia de DMO reduzida, devido por causa da diculdade de ajuste do peso/tamanho do corpo e ossos. O padro habitual de referncia o adulto americano. Vale lembrar que essa classicao est bem denida para mulheres ps-menopausa, embora possa ser utilizada em outras situaes. Os estudos com tomograa computadorizada quantitativa permitem avaliao volumtrica

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da densidade ssea da coluna lombar, demonstram sua reduo na FC e foram validados pelos estudos com bipsia ssea. O exame de escolha para avaliao da densidade mineral ssea a Absortiometria de Dupla Emisso com Fontes de raios-X (DXA). As medidas so realizadas na coluna lombar anteroposterior e fmur proximal3. Na DXA, os resultados so apresentados como contedo mineral sseo, expresso em gramas, e densidade mineral ssea expressa em g/cm2. Os critrios da normatizao diagnstica sugeridos pela OMS recomendam a anlise de pelo menos dois stios diferentes, habitualmente a coluna lombar e o fmur proximal. Para se obter a melhor exatido dos laudos diagnsticos, inuenciados pelas diferentes aparelhagens, prope-se adotar as maiores regies de interesse como L1-L4 em coluna lombar e o menor DP (desvio-padro) em colo femoral, fmur total ou trocnter. A rea de Ward no deve ser utilizada para diagnstico e/ou monitoramento. Vrtebras alteradas por degenerao, fraturas ou artefatos tambm devem ser excludas. A anlise do antebrao pode ser opo para os casos de impossibilidade da avaliao dos fmures ou da coluna. A Organizao Mundial de Sade estabeleceu critrios para o diagnstico de osteopenia/osteoporose baseando-se no T escore. Convencionou-se estabelecer a relao do T escore com os seguintes achados densitomtricos: T escore at -1.0 DP Normal T escore de -1.1 at -2.5 DP Osteopenia T escore abaixo de -2.5 DP Osteoporose T escore abaixo de -2.5 DP na presena de fratura Osteoporose estabelecida O T escore calculado em DP, tomando como referncia a DMO mdia do pico de massa ssea em adultos jovens. O Z escore tambm calculado em DP, porm a referncia a DMO mdia esperada para indivduos da mesma idade, etnia e sexo,

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sendo o escore utilizado em crianas e adolescentes. Monitoramento Um exame inicial de triagem indicado para todos os pacientes adultos com FC e para crianas maiores de 8 anos, se: peso corporal inferior a 90% do ideal, FEV1 inferior a 50%, uso de corticide em dose igual ou superior a 5 mg/dia por um perodo igual ou superior a 90 dias/ano, atraso puberal ou histria de fratura2. Exames de follow-up devem ser realizados nos seguintes casos: 1) Z escore igual ou inferior a 1.0: repetir a cada 5 anos (ou mais cedo se desenvolver fatores de risco) e 2) Z escore entre -1.0 e -2.0: repetir a cada 2-4 anos (ou mais cedo se desenvolver fatores de risco). Exames anuais devem ser realizados nos seguintes casos (at obteno de estabilizao ou melhora dos nveis de massa ssea): 1) Z escore igual ou inferior a -2.0; 2) Z escore acima de -2.0, mas com perda signicante em relao a testes anteriores; 3) uso crnico de corticide, transplante de rgo e tratamento com bisfosfonados. Se possvel, as aferies devem ser realizadas pelo mesmo tcnico, utilizando o mesmo equipamento. Alteraes na DMO absoluta devem ser monitoradas, no o T ou Z escores. Avaliao laboratorial Exames bsicos gerais como hemograma, marcadores para inamao (VHS e protena C reativa), clcio e fsforo sricos, TSH, eletroforese de protenas, calciria e fosfatria. Em caso de suspeita de m absoro de clcio, deve-se dosar a 25-OH vitamina D. O PTH deve ser lembrado em caso de hipercalcemia. Outros marcadores biolgicos em uso para adultos so divididos em: 1 - Marcadores da Formao: avaliam a atividade do osteoblast Fosfatase Alcalina (frao ssea) e osteocalcina 2 - Marcadores da Reabsoro: avaliam a atividade do osteoclasto-

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Hidroxiprolina urinria (ps dieta), piridinolinas, C-telopeptdeo (CTX) e N-telopeptdeo (NTX) urinrios Manifestaes clnicas da osteopenia/osteoporose na FC As manifestaes clnicas relacionadas a essas alteraes se manifestam pela maior taxa de fraturas nos pacientes com FC, quando comparadas a pacientes controles. Haworth et al.29 estudaram 107 adultos (15-49 anos) durante 1 ano e relataram a perda mdia de 0,5, 2,1 e 1,8% na coluna lombar, colo e fmur total, respectivamente. Essas taxas so relevantes por serem maiores do que aquelas experimentadas por mulheres aps a menopausa. Aris et al.3 reportaram uma taxa duas vezes maior de fraturas em pacientes femininos de 16-34 anos e masculinos de 25-35 anos, ao estudarem 70 pacientes aguardando transplante. Alm dos transtornos da dor conseqentes s fraturas, as deformidades podem contribuir na reduo do clearance e da funo pulmonar. Alm do mais, so poucas as dvidas da correlao da DMO reduzida com a severidade da doena pulmonar. Pacientes indicados para transplante invariavelmente apresentam reduo da DMO. Fatores como infeces e aumento dos nveis de inamao pela atuao das citocinas, IL-1, Il-6 e fator de necrose tumoral (TNF-) inuenciam na reabsoro ssea pelo aumento do nmero dos osteoclastos. Tratamento 2, 15 O tratamento para evitar a perda da massa msculo-esqueltica requer ateno bsica ao suporte nutricional e ao condicionamento fsico, alm da suplementao com vitaminas e teraputica medicamentosa especca. A adequao alimentar e a atividade fsica/sioterapia, explicitadas em outros captulos, sero mais efetivos atravs da educao e da participao do prprio paciente. Desse modo, a conscientizao da responsabilidade com seu corpo e da contribuio desses fatores

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no medicamentosos so diferenciais para a formao, manuteno e preveno da reabsoro ssea. Como coadjuvantes teraputicos lembramos a dieta diria rica em clcio e vitaminas, a exposio ao sol, os exerccios de carga e o fortalecimento muscular. Para efeito prtico, os horrios da exposio ao sol devem coincidir com aqueles nos quais a sombra do indivduo de p seja maior que a sua altura ou igual (para preveno do cncer de pele, cuja maior incidncia concentra-se na Regio Sul do Brasil, pela sua maior etnia branca europia). Os exerccios contra a resistncia e peso, importantes tambm para o fortalecimento da massa muscular e reduo de quedas, devem ser realizados pelo menos de 20 a 30 minutos, 3 a 4 vezes por semana. Ingesto diria de clcio A ingesto diria de clcio, cuja mdia deve estar entre 800 e 1.200 por dia, depende da idade e est sujeita condio clnica. Estudos norte-americanos referem que a dieta mdia diria insuciente porque, em geral, inclui apenas 500 mg de clcio. Estima-se que um copo de leite de 240 ml equivale a 57 g de queijo e a um copo de iogurte; esses contm 300 mg de clcio com 100 U.I de vitamina D. Podem ser usados alimentos com aditivos de clcio, tais como leite, cereais e sucos. Dietas com excesso em sdio e cafena devem ser evitadas, pois tais substncias aumentam a perda urinria de clcio. A suplementao pode ser feita com o uso do carbonato de clcio ou do citrato de clcio, em diferentes formas de apresentao. O citrato parece ter efeito menor na constipao intestinal e na calcicao em partes moles. Os suplementos de clcio so mais absorvidos quando administrados de forma fracionada e sua dose deve se adequar situao de cada paciente. Recomenda-se a mdia de 500 mg 2 vezes ao dia, acrescida do suporte alimentar. A suplementao de clcio e vitamina D diminui a ocorrncia de fraturas.

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Suplementao de vitamina D Todos os pacientes devem receber suplementao com a vitamina D. A recomendao atual a obteno de nveis de 25OHD entre 30-60 ng/ml (75-150 nmol/l), o que pode ser alcanado com a prescrio de ergocalciferol (vitamina D2), preferido pelo custo e segurana, na dose de 400 IU e 800 IU para lactentes e crianas maiores de 1 ano, respectivamente. Doses de at 12.000 IU para menores de 5 anos e 50.000 para pacientes de 5 anos ou mais podem ser necessrias semanalmente ou 2 vezes por semana para alcanar o nvel ideal da 25OHD. Caso no se alcance os resultados atravs da suplementao agressiva com o ergocalciferol, anlogos da vitamina D mais polares (calcifediol, calcitriol) ou fototerapia devem ser considerados. Suplementao de vitamina K At o momento no existem dados especcos da suplementao desses nutrientes na FC, portanto as recomendaes seguem a Dietary Reference Intakes, um grupo de valores de referncia para ingesto de nutrientes em um grupo de indivduos saudveis. Suplementao de vitamina K= 0,3-0,5 mg/dia. Terapia de reposio de hormnios sexuais Um estudo citado por Elkin et al.3, que avaliou o efeito da suplementao de testosterona em adolescentes do sexo masculino com FC apresentando atraso puberal e estatura inferior ao quinto percentil, encontrou melhora nas taxas de crescimento e alcance da maturao sexual, com normalizao dos nveis de testosterona. Estudos de reposio de estrognio no sexo feminino no foram conduzidos. Embora a reposio hormonal possa ser benca em indivduos com FC, a natureza complexa da doena ssea na FC torna a individualizao da terapia muito importante.

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Agentes anti-reabsortivos Estudos do uso de bisfosfonados em crianas com FC ainda no foram realizados. Quando indicados, devem ser usados em jejum matinal, manter-se em posio ereta e evitar ingesto no perodo seqencial de uma hora. O pamidronato (30 mg EV, trimestral) foi o primeiro bisfosfonado utilizado na FC, devido ao potencial problema da m absoro. Observou-se melhora na DMO, mas eventos adversos como dor ssea, febre e ebite ocorreram em pacientes que no recebiam corticide oral simultaneamente, indicando um potencial efeito protetor desse. Pacientes que recebem o alendronato de sdio (no passado em dose diria de 10 mg VO, mas atualmente em dose 70 mg, uma vez por semana) tambm apresentam melhora na DMO, sendo seguro e bem tolerado, apesar do conceito que a insucincia pancretica poderia limitar sua absoro. O uso de bisfosfonados orais em maior escala em pacientes com FC poder trazer tona potenciais eventos adversos como esofagite erosiva (pacientes com FC tem aprecivel incidncia de reuxo gastro-esofageano), piora da cirrose e varizes esofageanas (observadas em uma minoria de pacientes com FC). Novos estudos referem-se a outro bifosfonado, o risendronato de sdio, atualmente em comprimidos de 35 mg tomados em jejum uma vez a cada semana, embora estejam indicados para o tratamento e preveno da osteoporose em mulheres no perodo ps-menopausa para reduzir o risco de fraturas vertebrais e de quadril. um bifosfonado piridinil que liga a hidroxiapatita ao osso e inibe a reabsoro ssea medida pelo osteoclastos. A renovao ssea reduzida, enquanto a atividade osteoblstica e a mineralizao ssea so preservadas. Mais recentemente foi lanado o ibandronato de sdio, um bifosfonado para uso em dose nica mensal. Indicaes: T/Z escore menor ou igual a -2.0;

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T/Z escore maior que -2.0 na presena de fratura por fragilidade prvia, em casos de perda de BMD entre 3-5% ao ano e em pacientes aguardando transplante com signicante reduo na DMO. Alguns autores consideram o uso dos bifosfonados apenas em caso de T/Z escore igual a -2.5 ou menor, na ausncia de fatores de risco. Posologia (baseada em estudos na populao adulta): Alendronato (via oral), 70 mg semanais (ou 10 mg dirios); Risedronato de sdio (via oral), 35 mg semanais (ou 5 mg dirios); Ibandronato de sdio (via oral),150 mg mensal. Agentes Anablicos Agentes anablicos, como o PTH, no foram estudados na FC. A teriparatida (frao 1,34 do PTH) tem sido recomendada aos pacientes com perda acentuada da massa ssea e para aqueles que no obtiveram boa resposta ao tratamento com os bifosfonados. O hormnio de crescimento humano recombinante tem-se mostrado promissor nos estudos em crianas com FC, com melhora no crescimento linear, peso, massa magra, alm do maior ganho de contedo mineral sseo. ARTROPATIAS E VASCULITES NA FC A ocorrncia de patologia articular, aguda e/ou crnica, tem sido relatada esporadicamente em portadores de FC, com uma freqncia entre 5 e 10% desses pacientes, tendendo a aumentar com a idade3. Os padres de acometimento articular mais freqentemente diagnosticados so a artrite aguda episdica e a osteoartropatia hipertrca crnica3, 10, 11 . O achado de vasculite na FC parece ser incomum, documentado em aproximadamente 2 a 3% dos pacientes3. Outras comorbidades e asso-

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ciaes com processos imunoinamatrios classicados pelos reumatologistas, em especial pelo American College of Rheumatology (ACR), comeam a ser descritas e merecem nossa ateno pelas gravidades e diculdades teraputicas, como a necessidade do uso dos imunossupressores. A artrite episdica (AE)24 manifesta-se por surtos agudos de poliartrite de incio sbito, com clara resoluo dos sintomas entre as crises. Os sintomas podem surgir em qualquer idade, embora seu incio seja mais comum na adolescncia. O componente doloroso pode ser grave, com eritema e edema articulares associados. Sintomas semelhantes aos da infeco nas vias areas superiores tambm costumam estar presentes. O episdio articular dura cerca de 3 a 4 dias, e em alguns pacientes com maior idade, pode haver associao com eritema nodoso. O quadro clnico da AE singular, no podendo ser satisfatoriamente interpretado como algumas das formas de artrite recorrente j conhecidas. Sem especicidade, sua causa ainda no foi esclarecida, embora revele comportamento semelhante s artrites reativas imunoinamatrias relacionadas a processos individuais de hipersensibilidade a diferentes componentes. A maioria dos pacientes obtm alvio dos sintomas com uso de antiinamatrios no esteroidais, embora alguns pacientes, com maior gravidade de sintomas, necessitem do uso de corticoesterides10, 11. Alguns trabalhos no encontram associao com piora do quadro pulmonar 10, 12. Surgem relatos de caso de diferentes processos inamatrios articulares17, 21 progressivos que desaam as pesquisas imunogenticas e da biologia molecular e modelos de classicao: se isolados ou relacionados FC. Benjamin e Clague17 apresentam um caso de paciente jovem com FC que apresentava quadro articular, inicialmente episdico autolimitado com resposta a antiinamatrios no hormonais e evoluo consistente com os relatos da FC. Sua evoluo mais severa, aparecimento de leses de pele compatveis com psorase e presena do HLA B27, permitiram classic-lo como artrite psorisica, pertencendo ao grupo das espondiloartrites soronegativas que tambm incluem a espondilite

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anquilosante e algumas doenas inamatrias intestinais. Os autores discutem se a diculdade do controle efetivo da artrite observada nesse caso poderia estar relacionada com a persistncia de antgeno bacteriano, efeito sinergstico de genes artritogenticos independentes, alm do dcit e imprevisibilidde na absoro oral das medicaes. Nesse caso foram utilizados, em diferentes perodos, a sulfassalazina, a prednisolona, azatioprina e aurotiomalato de sdio. A maior sobrevida dos pacientes com FC podem permitir a identicao de outros casos desse tipo, cuja manifestao clnica se torna mais proeminente em adolescentes e adultos jovens. Casos osteoarticulares severos e isolados da artrite reumatide e das espondiloartrites soronegativas so tratados, atualmente, com agentes biolgicos, os anti-TNF: etanercept, o adalimumab e o iniximab. Os efeitos colaterais pelas infeces intercorrentes como a tuberculose pulmonar e possvel potencial neoplsico demandam precaues no uso desses medicamentos. No encontramos, nesse momento, relato da literatura mdica quanto ao uso desses medicamentos em pacientes que tenham associao com a FC. A osteoartropatia hipertrca (OAH) uma forma de hiperostose na qual h baqueteamento de dedos das mos e dos ps, deposio ssea subperiostal dolorosa nas dises de ossos longos e, ocasionalmente, artrite. Pode ser primria ou secundria a algumas doenas crnicas, como ocorre na FC13, 26. A idade de incio tende a ser mais tardia em comparao aos pacientes com AE 10, 11. O incio foi tipicamente insidioso, com dor ssea em punhos, joelhos e tornozelos, sendo os membros inferiores mais afetados que os superiores. O padro de envolvimento articular geralmente simtrico. Pode ocorrer edema e dor palpao periarticular nas grandes articulaes, particularmente nos joelhos, criando diculdade marcha. Parece ser menos dolorosa que a AE. O diagnstico realizado pelas caractersticas clnicas e atravs de radiograas simples de ossos longos ou cintilograa ssea com tecncio. A cintilograa ssea tem-se mostrado um mtodo sensvel, mais precoce em detectar as alteraes da OAH. Radiograas

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das reas envolvidas podem permanecer normais por vrios meses aps alteraes sugestivas de OAH terem sido aparentes na cintilograa. Observa-se deposio difusa e simtrica nas margens corticais de ossos longos. Ocorre ainda envolvimento das extremidades sseas e, em casos graves, pode haver alteraes em arcos costais, clavculas, escpulas, pelve e ossos malares. A OAH associa-se piora da funo pulmonar10,12. A preveno e o tratamento do quadro pulmonar esto associados melhora dos sintomas articulares. Antiinamatrios no esteroidais podem ser usados como sintomticos14. A etiologia persiste indenida. A maioria dos casos de vasculites ocorre acima dos 20 anos de idade, e do mesmo modo que problemas como osteoporose tornam-se mais proeminentes com o aumento da sobrevida, os processos imunoinamatrios vasculares relatados nos adultos merecem maior ateno. Determinados processos agudos apresentam-se com leses purpricas geralmente em tornozelos e dorso dos ps, associadas a sintomas constitucionais como febre, mal-estar, artralgia ou mialgia. A histopatologia demonstra vasculite leucocitoclstica3. caracterizada por inamao e necrose de pequenos vasos, com inltrado de neutrlos, debris nucleares, hemorragia e depsito de brina. A vasculite geralmente est connada a vasos cutneos, mas raramente pode ser sistmica, e, nesses casos, o uso de corticide e drogas imunossupressoras se faz necessrio. A etiologia no est denida, mas provavelmente multifatorial, incluindo reao a antgenos bacterianos, hipergamaglobulinemia, imunocomplexos e drogas utilizadas na terapia11. Cassidy27 faz referncia descrio de Soter (1979) de dois casos de pacientes FC do sexo masculino com prpura, cujo exame histolgico demonstrou venulite necrotisante cutnea. Eram pacientes com doena pulmonar grave, e a ocorrncia da vasculite est geralmente associada ao pior prognstico. O estudo da relao das infeces de repetio com os processos reativos articulares e vasculares, de curso limitado ou progressivo, com suas repercusses inamatrias sistmicas pelo aumento na produo das citocinas pr-inamatrias integram as diferentes reas mdicas.

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Trabalhos recentes 25 relatam a relao da severidade da doena pulmonar na FC com a propenso pulmonar gentica para produzir o TNF- e que o polimorsmo na regio do gen no nucleotdeo 308 relativo ao local de transcrio pode ser importante para determinar a resposta do hspede. Outros trabalhos demonstram nveis extremamente elevados de IL-8 e TNF- em pacientes com FC e infeco prolongada pela Pseudomonas aeruginosa e polimorsmo. Esses processos inamatrios, amplicados aps infeco por P. aeruginosa, so determinados pelo acmulo de neutrlos e alterao em suas funes, nas vias respiratrias dos pacientes com FC. Um estudo comparativo entre a produo das citocinas pelos neutrlos do sangue de pacientes com FC e sujeitos controles demonstrou o aumento signicativo de IL-8 e diminuio de IL-1ra (agonista do receptor de IL-1) nos neutrlos de pacientes com FC. A comparao entre a produo de citocinas pelas vias areas com as do sangue nos pacientes com FC tambm documentam pers distintos: a liberao espontnea de IL-8 e IL-1ra pelos neutrlos das vias respiratrias so signicativamente maiores do que pelos neutrlos do sangue. Os autores sugerem que esse transtorno na regulao da produo das citocinas e funes dos neutrlos do pulmo e do sangue dos pacientes com FC pode estar relacionado no apenas ao FC gentipo, mas tambm ao ambiente local. Para eles, embora o tratamento com antibiticos permita a melhora clnica, falha na supresso efetiva da resposta imune no pulmo. So dados que questionam a necessidade da associao teraputica das drogas imunomoduladoras e inibidoras da protease antibioticoterapia. A indicao das medicaes classicadas pelos americanos como DMARDs (drogas que atuam como sintomticas e tm o potencial para modicar o processo da doena), os imunossupressores exigem mais pesquisas, pelo seu potencial risco de infeces intercorrentes e neoplasias. So drogas que podem interferir na melhora das complicaes sistmicas e crnicas das artrites e vasculites comrbidas ou associadas FC, mas devero ser analisadas com preciso e respeito individualidade de cada caso.

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CONSIDERAES FINAIS Neste captulo apresentamos e estabelecemos as relaes entre os fragmentos msculo-esquelticos mais proeminentes na brose cstica (FC), sejam aqueles secundrios ao retardo do desenvolvimento da massa ssea (osteopenia/osteoporose), aos problemas pulmonares crnicos, s liberaes das citocinas pelas repetidas infeces (Pseudomonas aeruginosa), sejam aqueles pelas comorbidades e associaes com outras doenas osteoarticulares imunoinamatrias crnicas. Buscamos despertar para a diversidade dos novos problemas enfrentados com o aumento da idade dos pacientes com FC. Destacamos que a percepo da importncia do estudo articulado entre os diferentes conhecimentos especializados permite valorizar a inter-relao entre os parmetros patolgicos com os estados nutricionais e sioterpicos alcanados pelos pacientes. O sucesso teraputico tem ntimas inuncias com os resultados obtidos pelo conhecimento e pela preveno dos possveis processos patolgicos da FC atravs da educao dos pacientes, seus familiares e da interao com a equipe responsvel. Depende, portanto, do entrosamento precoce entre todos, pela valorizao e desenvolvimento da sade nutricional, sade mental, condicionamento fsico-respiratrio, formao e manuteno da massa ssea, como fatores fundamentais que inuenciam a susceptibilidade s doenas infecciosas e imunoinamatrias. O aumento crescente da sobrevida dos portadores da FC exige conhecimentos e tcnicas usadas para os adultos, como o uso da densitometria e tratamento dos dcits da massa ssea, assim como de drogas imunomoduladoras nos casos das inamaes respiratrias persistentes aps antibioticoterapia. Esse trabalho multidisciplinar interativo incentiva a pesquisa e a construo de relaes biopsicossociais interdisciplinares, pela ateno complexidade, diversidade e inter-relao entre os problemas genticos, ambientais e psicossociais das doenas como a FC.

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Cap. XVI: Esposito, REABILITAO PULMONAR

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Captulo XVI

Reabilitao pulmonar
Concetta Esposito

RESUMO O papel dos programas de reabilitao pulmonar e, sobretudo, do exerccio no tratamento da FC, tem recebido merecida ateno nos ltimos vinte anos. Limitaes na realizao das atividades de vida e diria e reduo na tolerncia aos esforos esto relacionadas ao comprometimento do estado nutricional e disfuno do msculo esqueltico, mas podem ser tambm explicadas por limitao ventilatria e pela extenso da doena pulmonar e do gentipo da FC. Testes de avaliao fsica com subseqente desenvolvimento de programas de treinamento individualizados proporcionam a estes pacientes oportunidade nica de atingirem os resultados bem reconhecidos do exerccio, bem como usufruir dos benefcios dos outros componentes do programa. Entretanto, restam questionamentos sobre a durao dos efeitos resultantes do treinamento sobre o msculo esqueltico e sistema cardiovascular, aps o trmino do programa, e se a reabilitao pulmonar altera o prognstico e sobrevida na FC.

INTRODUO Numerosos estudos suportam o crescente entendimento dos efeitos sistmicos das doenas respiratrias crnicas, ocasionando, alm das manifestaes clnicas resultantes das alteraes siopatolgicas do sistema respiratrio, substancial morbidade secundria s disfunes cardaca, do msculo esqueltico perifrico, alteraes nutricionais e

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psicossociais. Conseqentemente, os pacientes gradativamente desenvolvem limitao funcional e prejuzo das atividades de vida diria. Este panorama no diferente para os pacientes portadores de brose cstica (FC), onde freqentemente se observa deteriorao da funo pulmonar, agravada pelo comprometimento do estado nutricional. Neste contexto, a reabilitao pulmonar (RP) emerge como modalidade de tratamento para estes pacientes, fundamentada em estudos clnicos bem conduzidos, a maioria direcionada aos portadores de doena pulmonar obstrutiva crnica, mas sempre baseados em evidncias, que estabeleceram a sua validade, reprodutibilidade e interpretao dos benefcios induzidos pelo efeito dos programas de exerccio e treinamento fsico, reduzindo a sensao de dispnia, aumentando a tolerncia aos esforos e a independncia para atividades cotidianas. Estes resultados, associados educao do paciente, interveno nutricional e ao suporte psicossocial, estratgias que tambm integram um programa de RP, concorrem para melhoria na qualidade de vida. DEFINIO A ATS (Sociedade Americana do Trax) e a ERS (Sociedade Europia da Respirao) denem atualmente reabilitao pulmonar como sendo um conjunto de intervenes multidisciplinares, dirigidas aos pacientes portadores de doenas respiratrias crnicas que so sintomticos e tm prejuzo das atividades de vida diria. As intervenes integradas, mas individualizadas para cada paciente, visam reduzir os sintomas relacionados doena de base, melhorar o desempenho fsico, aumentar a participao social e reduzir os custos dos servios de sade, atravs da estabilizao ou reverso das manifestaes da doena1. Destaca-se que a denio de RP contempla o conceito de multidisciplinaridade e interdisciplinaridade, o que fortalece sua insero como mais uma ferramenta no tratamento da FC, integrando o rol de estratgias da equipe de cuidados destes pacientes, sejam eles crianas ou adultos.

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FATORES DE LIMITAO AO EXERCCIO NA FC As principais manifestaes referidas pelos portadores de doenas respiratrias crnicas durante o exerccio so dispnia e/ou fadiga, que provocam a interrupo precoce do esforo. Geralmente so resultantes da limitao ventilatria, anormalidade nas trocas gasosas, disfuno muscular perifrica e cardaca, ou a combinao destes fatores. Ansiedade e falta de motivao tambm esto associadas diminuio da capacidade de exercitar-se1. 1. Limitao ventilatria: a ventilao (VE) nos pacientes portadores de doenas que cursam com obstruo das vias areas est aumentada, resultante do aumento da ventilao de espao morto, anormalidade das trocas gasosas ocasionada pela alterao na relao ventilao-perfuso (V/Q), incremento na demanda ventilatria por sensao de dispnia relacionada ao descondicionamento e por disfuno do msculo esqueltico, alm de dispnia secundria hiperinsuao dinmica durante o exerccio e conseqente aumento da capacidade residual funcional, resultando em aumento do trabalho respiratrio e da carga sobre os msculos respiratrios. Moocroft et al estudaram as respostas ao exerccio mximo no teste de exerccio realizado em cicloergmetro, e observaram que em pacientes com FC e doena pulmonar obstrutiva avanada, o nvel de lactato e a freqncia cardaca de pico foram menores e a VE excedeu a ventilao voluntria mxima (VVM) predita, demonstrando reduo da reserva ventilatria, quando comparados com sujeitos normais e pacientes portadores de FC e doena pulmonar obstrutiva leve ou moderada. Alm disso, os escores da sensao de dispnia e de fadiga em membros inferiores foram maiores no primeiro grupo. Este estudo tambm observou que os pacientes mais graves tinham ndice de massa corprea (IMC) signicativamente menor que a medida nos demais grupos2. 2. Anormalidade nas trocas gasosas: a hipxia resultante da alterao V/Q nos distrbios obstrutivos das vias areas pode limitar

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direta e indiretamente a tolerncia ao exerccio. Diretamente, ela aumenta a ventilao pelos estmulos dos quimiorreceptores perifricos sensveis queda na saturao da oxihemoglobina (SpO2), e indiretamente, estimula a produo de cido ltico. O aumento do cido ltico, e conseqente acidose ltica, contribui para fadiga muscular e tambm para o aumento da ventilao pulmonar (muitas vezes em nveis acima da VVM, esgotando a reserva ventilatria e determinando interrupo precoce de uma atividade), bem como tambm contribui para o aumento da produo de dixido de carbono (CO2). Mckone et al demonstraram que a durao do exerccio foi signicativamente maior em pacientes com FC que receberam suplementao de oxignio durante programa de treinamento fsico3. Pacientes com doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC), hipoxmicos ou no, tambm foram capazes de submeter-se a treinamento fsico com maior intensidade de cargas quando receberam oxignio suplementar durante o exerccio. Vrios mecanismos esto envolvidos com o melhor desempenho, entre eles, diminuio da hiperinsuao dinmica, uma vez que ocorre diminuio da freqncia respiratria, reduo da presso na artria pulmonar e na produo de cido ltico reduzindo a acidose ltica4, 5. 3. Disfuno cardaca: a doena respiratria afeta o sistema cardiovascular por vrios mecanismos. Observa-se aumento da pscarga do ventrculo direito (VD), imposta pelo aumento da resistncia vascular pulmonar (hipertenso arterial pulmonar) por vasoconstrio hipxica e/ou eritrocitose ou injria vascular (dano endotelial) direto. A sobrecarga do VD acarreta sua hipertroa, que, quando severa ou no tratada, pode resultar em falncia ventricular direita e cor pulmonale. A hipertroa e dilatao do VD podem tambm comprometer o ventrculo esquerdo, uma vez que o desvio do septo interventricular prejudica seu enchimento e, conseqentemente, reduz o dbito cardaco. O sedentarismo, que por motivos bvios prevalente em doentes respiratrios, determina descondicionamento cardiovascular, sendo tambm fator de limitao ao exerccio. O aumento substancial na capacidade fsica de

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um paciente e da tolerncia para atividades depois de um programa de treinamento provavelmente reete sua melhora na funo cardaca. 4. Disfuno do msculo esqueltico: pode ser atribuda ao complexo inatividade-descondicionamento, inamao sistmica e estresse oxidativo, anormalidades nos gases sanguneos e aumento dos nveis de lactato srico, uso de corticosterides e perda de peso com consumo da massa muscular esqueltica. A massa muscular e peso corporal so importante fatores preditivos para a carga mxima atingida (Wmax.) durante um teste de exerccio mximo em cicloergmetro, e do consumo mximo de oxignio (VO2max) em crianas saudveis6. de Meer et al demonstraram que fraqueza muscular perifrica em pacientes com FC est associada com diminuio desproporcional na Wmax , mesmo em pacientes com volumes pulmonares normais e bom estado nutricional. Os pacientes estudados, nos quais se observou maior deteriorao clnica e nutricional, a fora muscular, Wmax e VO2max, tambm foram mais comprometidas7. A capacidade reduzida do msculo de realizar o metabolismo aerbico tambm afeta a tolerncia ao exerccio, bem como a acidose ltica contribui para fadiga precoce. Esta ltima geralmente exacerbada pela tendncia reteno de CO2 durante as atividades fsicas. Fadiga muscular dos membros inferiores um fator de limitao, e, em alguns pacientes, o principal sintoma de interrupo do esforo. Estes pacientes so particularmente elegveis para um programa de reabilitao, onde o treinamento em esteira ou bicicleta ergomtrica vo proporcionar os benefcios siolgicos induzidos pelo exerccio para estes msculos. O mecanismo de fadiga muscular est intimamente relacionado com os nveis de cido lctico, e o treinamento de pacientes em intensidade superior quela do limiar de produo de lactato promoveria benefcios siolgicos como reduo da demanda ventilatria em exerccios de alta intensidade e elevao do limiar de produo de lactato2, 8. Finalmente, Selvadural et al encontraram relao entre as classes

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de mutao do regulador da conduo transmembrana na FC (CFTR) e capacidade aerbica, potncia anaerbica e IMC. O estudo demonstra que os portadores de mutao da CFTR pertencentes s classes I e II apresentam menor capacidade aerbica no exerccio mximo, menor potncia anaerbica e IMC e escore de Shwachman menores, enquanto os pertencentes s classes III, IV e V obtiveram valores maiores destes parmetros9. Estes resultados podem ter implicaes importantes no que concerne ao prognstico da doena e os diferentes gentipos. O estudo, entretanto, no demonstrou relao entre o gentipo e a funo pulmonar. PROGRAMA DE REABILITAO PULMONAR A reabilitao pulmonar com nfase no treinamento fsico a melhor ferramenta para melhorar a funo muscular em pacientes portadores de doenas respiratrias crnicas, sendo indicada para todos aqueles indivduos com dispnia e fadiga aos esforos, reduo da durao das atividades fsicas e exerccios e conseqente prejuzo das atividades da vida diria10. Alm disso, deve estar inclusa, quando disponvel, como um dos pr-requisitos na avaliao e preparo do paciente para qualquer protocolo atual de transplante pulmonar. A gura 1 ilustra, de maneira didtica, como a manifestao de dispnia, decorrente da diminuio da funo pulmonar, interfere com o estilo de vida, determinando sedentarismo para evit-la, e de que maneira quanto mais inatividade, mais dispnia percebida.

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Figura 1 - Complexo dispnia-inatividade/sedentarismo-dispnia Modicado da referncia 10

Este ciclo pode ser interrompido quando o paciente submete-se ao treinamento e condicionamento fsico dentro de um programa de reabilitao. COMPONENTES DO PROGRAMA Os primeiros componentes de um programa de RP so a interdisciplinaridade e a multidisciplinaridade de seus integrantes, que devem interagir e direcionar as aes globais do programa, com objetivo nal de atender s necessidades individuais de cada paciente. A equipe deve estar estruturada e composta com prossionais que atuem em todos os nveis do programa, desde a seleo de candidatos, avaliao nutricional, desenvolvimento do programa de exerccio e da denio da melhor modalidade de treinamento, mtodos de educao do paciente e seus familiares e servio de suporte psicolgico e social.

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SELEO DOS PACIENTES Os pacientes elegveis para o programa devem ser submetidos avaliao clnica antes do incio do treinamento propriamente dito, a m de que todo o tratamento clnico da doena respiratria de base seja otimizado, esperando-se alcanar o mximo de desempenho e resultados ao trmino do programa. Ressalta-se a avaliao nutricional e da composio corporal, broncodilatadores para melhorar a funo pulmonar, oxignio suplementar durante o exerccio e at domiciliar em longo prazo quando indicado, preveno das exacerbaes e tratamento das infeces e abordagem de todas as co-morbidades1. Quando disponvel, a avaliao do paciente inclui um teste de exerccio cardiorrespiratrio (TECR) mximo em esteira ou cicloergmetro, para assegurar a prescrio da intensidade do treino, bem como detectar os principais fatores contribuintes da limitao. O teste mostra se ocorre hiperinsuao dinmica, reduo da reserva ventilatria e dessaturao no exerccio, e possveis alteraes de trocas gasosas e da circulao pulmonar, bem como da funo cardaca, que tambm possam estar envolvidas com o menor desempenho fsico. A Wmax , o VO2max e o limiar anaerbico auxiliam na prescrio da intensidade e cargas do treinamento. Este ltimo pode no ser detectado em alguns pacientes, dependendo da severidade da limitao10, 11. O teste de caminhada dos seis minutos tem boa correlao Wmax e tambm pode ser empregado na avaliao inicial, principalmente quando no se tem disponvel o TECR. Outros exames adicionais que podem ser realizados na avaliao inicial do candidato so listados na tabela abaixo:

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Tabela I - Testes diagnsticos adicionais de avaliao para RP


Prova ventilatria pr e ps broncodilatador Volumes pulmonares e capacidade de difuso do CO Gasometria arterial e oximetria digital no invasiva Rx simples do trax e tomograa computadorizada ECG e ecocardiograma Hemograma e perl bioqumico bsico
Fonte: Modicado da referncia 10

Os principais critrios de excluso para um candidato reabilitao so problemas ortopdicos que dicultem a mobilidade, ou neurolgicos que, alm de comprometerem tambm a mobilidade, interferem com boa cognio, afetando compreenso do programa e colaborao com o mesmo. Distrbios psiquitricos tambm comprometem boa adeso ao programa, bem como abuso de drogas. Hipertenso arterial pulmonar, disfuno heptica avanada, insucincia cardaca, miocardiopatia isqumica e neoplasia com doena metasttica tambm so contra-indicaes reabilitao. Alguns programas no aceitam candidatos tabagistas, encaminhando, inicialmente, ao programa de abandono, para posterior admisso no de exerccios1, 10. EDUCAO DO PACIENTE a medida de interveno que permeia todos os aspectos de um programa de RP, abrangendo desde o diagnstico at os cuidados e decises na fase terminal da doena. Proporciona integrao entre pacientes e familiares e todos os demais prossionais da area da sade participantes do programa. Esta estratgia incentiva o paciente adeso ao tratamento, e fornece subsdios para melhorar o entendimento das alteraes siopatolgicas e psicolgicas provocadas pela doena, capacitando-o para melhor lidar com as limitaes e desenvolver atitudes positivas diante das limitaes. Alm disso, pode fornecer conhecimentos sobre todos

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os medicamentos empregados no tratamento farmacolgico da FC. O paciente adquire habilidades de autocuidados como reconhecimento precoce, preveno e tratamento das exacerbaes respiratrias, procurando to logo quanto possvel a equipe de sade, evitando o rpido declnio da funo pulmonar que acontece nestas situaes, e prejuzo de todas as atividades da vida diria. Programas bem estruturados podem ainda motivar o paciente para mudanas no estilo de vida, estimulando prtica de exerccio domiciliar, alm ensinar tcnicas de conservao de energia durante a realizao de atividades cotidianas e tcnicas de relaxamento que auxiliam no controle da ansiedade. Na tabela abaixo se enumeram alguns itens relevantes que podem ser abordados junto ao paciente e seus familiares e que vo contribuir para melhor entendimento da FC e fortalecimento psicossocial para enfrentamento das diculdades e obstculos vivenciados pelos portadores de doenas respiratrias crnicas.
Tabela II - Aspectos relevantes abordados na educao do paciente
Tcnicas de respirao Aspectos da siologia normal do pulmo e siopatologia da FC Uso racional de medicamentos e adeso ao tratamento Tcnicas de higiene brnquica Benefcios do programa de exerccio e da sua manuteno regular Tcnicas de conservao de energia Orientaes alimentares como comer bem Preveno e reconhecimento precoce das exacerbaes Preveno de fatores de risco tabagismo Quando procurar os servios e prossionais da sade Controle da ansiedade e do pnico, incluindo tcnicas de relaxamento Lazer, viagens e sexualidade Planejamento do transplante pulmonar Planejamento dos estgios terminais da doena
Fonte: Modicado referncia 1 e 10

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PROGRAMAS DE EXERCCIO, INTENSIDADE E MODALIDADES DE TREINAMENTO A durao dos programas de reabilitao amplamente discutida, mas um consenso ainda no foi proclamado. Os estudos mostram que os programas estruturados deveriam oferecer no mnimo vinte sesses supervisionadas de treinamento, distribudas em oito semanas, perfazendo a freqncia semanal de trs sesses intercaladas, para que os benefcios siolgicos proporcionados pelo exerccio sejam atingidos. Os programas que preconizam exerccio com cargas elevadas de treinamento o fazem objetivando alcanar o maior efeito siolgico do mesmo, embora treinamentos de baixa intensidade tambm proporcionem melhora dos sintomas, melhora nos escores dos questionrios de avaliao da qualidade de vida associada ao estado de sade e melhor desempenho nas atividades da vida diria, sobretudo para os pacientes mais limitados e com doena mais avanada que no conseguem tolerar intensidades maiores de treinamento. Em indivduos normais, o treino com alta intensidade de cargas pode ser denido como o exerccio que leva produo de lactato, elevando seu nvel srico. Para os candidatos RP, este conceito nem sempre pode ser aplicado, uma vez que muitos pacientes interrompem o exerccio muito antes de ocorrer esta alterao siolgica. Portanto, um treinamento, onde a carga for estabelecida entre 60 e 80% da carga mxima do pico de exerccio em cicloergmetro ou esteira ergomtrica, pode proporcionar os benefcios almejados de treinamento acima do limiar anaerbico. Exerccios nesta intensidade so geralmente bem tolerados. Na prtica, tambm pode se utilizar uma escala de sintomas (escore de dispnia ou fadiga), por exemplo, a escala de Borg, para avaliao de dispnia e fadiga dos membros inferiores, para ajustar a carga inicial de treinamento e durante a evoluo deste. Nesta modalidade, o escore em torno de 4 a 6 na escala de Borg pode corresponder intensidade adequada de treinamento. Uma outra alternativa para determinar

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e acompanhar a intensidade do treino, pode ser a freqncia cardaca, devendo ser mantida entre 60 e 90% da freqncia mxima prevista para idade. A maioria dos programas enfatiza o treinamento dos membros inferiores em esteira ou cicloergmetro, mas muitas atividades dirias tambm envolvem as extremidades superiores; portanto, o programa deve oferecer exerccios especcos para os treinamentos destes grupos musculares. A durao da caminhada em esteira ou pedaladas na bicicleta, geralmente em cada sesso, de trinta minutos sem interrupo, proporcionando treino muscular de resistncia (endurance)12,13. Contudo, alguns pacientes, os mais sintomticos e limitados, mesmo com superviso adequada, no conseguem manter esta meta. Nesta situao, opta-se por modalidade de treino intervalado, alternando, durante a sesso, perodos de dois a trs minutos caminhando ou pedalando em alta intensidade, intercalados com perodos iguais de repouso ou exerccio em baixa intensidade, at que o paciente consiga melhorar sua resistncia (endurance), e, por conseguinte, o tempo de durao e sustentao do exerccio 13, 14 . O treinamento dos membros superiores recomendado, uma vez que diversas atividades da vida diria dependem do uso da musculatura dos braos e da cintura escapular, e a freqncia dos exerccios deve ir de encontro com as sesses do programa. A recomendao do treinamento da musculatura inspiratria fundamenta-se no fato de que melhorando a fora e resistncia dos msculos respiratrios, se reduz a dispnia e aumenta a tolerncia aos exerccios. S estaria indicado para os pacientes que apresentarem fraqueza muscular inspiratria, comprovada pela reduo da presso inspiratria mxima (Pi max). Finalmente, exerccios de hipertroa e fora para grupos musculares especcos, com repeties de sries, melhoram a massa muscular e o tnus, dois aspectos que no so muito modicados pelo treinamento de resistncia. Esta modalidade de exerccios pode ser particularmente til para pacientes que tm signicativa perda de massa muscular. A

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combinao da resistncia com exerccios de hipertroa e fora multiplica os benefcios siolgicos geralmente so bem tolerados e evidncias recentes mostram que uma estratgia adequada para atingir-se o aumento na capacidade submxima de exerccio e dessensibilizao para a dispnia. Um aspecto peculiar do treinamento de pacientes com FC a importncia de se manter distncia suciente entre eles, ou outros integrantes do programa, a m de evitar-se contaminao cruzada de bactrias patognicas e que podem ser resistentes a antibiticos15, 16. Tambm se ressalta a necessidade de hidratao e reposio de sdio e cloro durante o exerccio, principalmente em locais quentes, devido anormalidade na secreo do suor. Sries de tcnicas de alongamento muscular, agregadas sesso global de treinamento, tambm contribuem para melhora do sintoma de dispnia, e so particularmente teis nos programas de reabilitao voltados aos portadores de brose cstica, sobretudo nas crianas. O papel direto do exerccio no auxlio do clearance muco-ciliar controverso, mas exercitar-se favorece a eliminao das secrees respiratrias; entretanto, no substitui as tcnicas de sioterapia para limpeza e higiene brnquica, e que devem ser aplicadas e ensinadas aos pacientes, independentemente das sesses de treinamento fsico. AVALIAO NUTRICIONAL E DA COMPOSIO CORPORAL As alteraes nutricionais e da composio corporal so prevalentes em praticamente todas as doenas respiratrias crnicas, e, sobretudo, nas avanadas. Corey et al compararam sobrevida e a funo pulmonar de pacientes com FC em dois diferentes centros de referncia para o atendimentos a estes pacientes e demonstraram relao signicativa entre bom estado nutricional, melhor funo pulmonar e maior sobrevida ao longo do tempo17. Para avaliar o paciente, pode-se utilizar simplesmente a determi-

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nao do ndice de massa corprea, e que facilmente est ao alcance de todos. Por intermdio do seu clculo, podemos categorizar os pacientes, e, portanto, conhecer os que esto abaixo do peso, ou normais, ou com sobrepeso ou obesidade. Alm disso, pode-se acompanhar o ganho ou perda ponderal, com nfase principalmente nesta ltima, uma vez que perda recente de peso (> 10% nos ltimos seis meses ou > 5% nos ltimos trinta dias) importante fator independente de predio de morbimortalidade para os portadores de doenas respiratrias crnicas. Entretanto, o IMC no tem acurcia suciente para determinar alteraes na composio corporal destes pacientes. O peso corporal pode ser dividido em massa gorda e massa magra, que formada pelos rgos internos, msculos, ossos e gua. A massa magra pode ser estimada por medidas antropomtricas de pregas cutneas, e determinada por anlise de bioimpedncia eltrica e densitometria ssea convencional ou densitometria ssea duo-energtica (DEXA), mais acuradamente1. A diminuio da massa magra acompanha o processo de caquexia associado com as doenas pulmonares crnicas e fortemente associada com atroa seletiva de bras musculares, particularmente as bras tipo II18. A reduo do peso e da massa magra est relacionada com menor tolerncia ao exerccio, diminuio da fora muscular perifrica e dos msculos respiratrios, pior qualidade de vida associada ao estado de sade e aumento da mortalidade19,20. Os mecanismos que justicam so multifatoriais, e vo desde reduo da ingesta diria, possvel desequilbrio entre a sntese e a decomposio de protenas e aumento no consumo de energia e hipermetabolismo resultante do processo inamatrio sistmico19, 20, 21. Portanto, fundamental, dentro do programa, a deteco dos pacientes de risco e a interveno precoce, evitando agravamento do estado nutricional, visto que estudos sugerem que a recuperao destes pacientes determina impacto positivo no curso da doena22. Devem-se tambm investigar outras causas para perda de peso, como incio de diabetes mellitus (particularmente nos pacientes adultos com FC), sempre

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rever a prescrio das enzimas pancreticas e se seu requerimento est adequado para no ocorrer m absoro, ou pesquisar outros distrbios do trato gastrintestinal. O nvel da interveno depender da gravidade da desnutrio ou da perda de massa magra. As medidas vo desde suplementao calrica e vitamnica, at alimentao enteral noturna, ou a colocao de uma sonda para gastrostomia ou jejunostomia, a m de incrementar a ingesta alimentar diria. Nos casos muito severos, pode-se necessitar de nutrio parenteral23. Tanto as crianas como os adultos portadores de FC apresentam baixa densidade de mineralizao ssea, que, por sua vez, est mais tambm associada a um menor IMC e pior funo pulmonar. A desmineralizao ssea nos portadores de FC no s a reduo nos nveis de osteoblastos, mas tambm aumento dos nveis de osteoclastos, resultando em acelerao da reabsoro ssea e diminuio na sua formao. Baixos nveis de vitamina D e m absoro de clcio pelo trato gastrintestinal, uso freqente de corticosterides, inamao pulmonar crnica, transplante pulmonar e diminuio da atividade fsica tambm contribuem para a desmineralizao. A suplementao de clcio e vitamina D til nesta situao, mas j existem estudos demonstrando a eccia de alendronato e bifosfonados no tratamento da osteopenia ou osteoporose23, 24. SUPORTE PSICOLGICO E SOCIAL As doenas respiratrias crnicas esto associadas com aumento da incidncia e prevalncia de ansiedade e depresso, bem como de outras desordens comportamentais. A equipe do programa de reabilitao, inserida no grupo multidisciplinar de prossionais envolvidos nos cuidados do paciente portador de FC, deve estar preparada para oferecer suporte psicolgico e na rea social, por meio de psiclogos, assistentes sociais, terapeutas ocupacionais, etc., facilitando processos de ajustes e encorajando atitudes e comportamentos de adaptao, auxiliando o

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paciente no sentido de diminuir emoes negativas, na tentativa de proporcionar um ambiente socialmente agradvel. BENEFCIOS OBTIDOS COM A REABILITAO PULMONAR Os benefcios obtidos com um programa de RP esto bem determinados nas declaraes da ATS/ERS 1, 25 e esto reunidos no quadro I. Os melhores resultados encontrados na literatura referem-se aos programas ambulatoriais. Com nalidade de otimizar os benefcios adquiridos em longo prazo, a reabilitao domiciliar pode ser uma excelente ferramenta, e os estudos demonstram melhora na tolerncia ao exerccio, reduo na sensao de dispnia e melhora da qualidade de vida.
Quadro I - Benefcios Obtidos com a Reabilitao Pulmonar

- melhora da capacidade de exerccio (evidncia A) - reduo da sensao de dispnia (evidncia A) - pode melhorar a qualidade de vida (evidncia B) - reduz o nmero de hospitalizaes e dias de internao (evidncia B) o treinamento dos msculos dos membros superiores aumenta a capacidade de realizar atividades com os braos, melhora a coordenao dos msculos e adaptao metablica e reduz a sensao de dispnia (evidncia B) -- o treinamento dos msculos respiratrios benco, especialmente quando combinado com o treinamento fsico geral (evidncia B) - os benefcios se estendem alm do perodo imediato ao treinamento (evidncia B)
Fonte: Modicado da referncia 25

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AVALIAO DE RESULTADOS E QUESTIONRIOS DE QUALIDADE DE VIDA VALIDADOS PARA FC Os resultados de um programa de reabilitao podem ser analisados sob trs perspectivas: - do programa propriamente dito: onde se avalia objetivamente o desempenho do paciente quanto tolerncia ao exerccio pr e pstreinamento. O teste de caminhada dos seis minutos, alm dos testes incremental e de resistncia (endurance) para os membros inferiores em esteira ou bicicleta, so geralmente os mtodos utilizados na avaliao da capacidade de exerccio inicial e aps o trmino do programa. Embora esses testes sejam excelentes medidas objetivas dos resultados de um programa, ainda incerto se eles podem ser extrapolados como medida da melhora no desempenho das atividades de vida diria e na qualidade de vida. O TECR, quando disponvel, tambm bastante til na prescrio da intensidade do treinamento, bem como na reavaliao do paciente; - da sociedade: quanto reduo de custos e hospitalizaes, menor utilizao do servio de sade, retorno ao trabalho, etc.; - do paciente: onde se mede o impacto do programa sobre as atividades de vida diria, a partir da percepo do prprio paciente. Geralmente, este aspecto da avaliao subjetivo, uma vez que o que importa determinar se as atividades do programa beneciaram o paciente, independentemente dos resultados positivos nos outros dois domnios. Para tanto, utiliza-se de questionrios para avaliao de sintomas (principalmente dispnia e fadiga) ou testes para quanticao do desempenho nas atividades de vida diria, e questionrios apropriados capazes de avaliar a qualidade de vida associada ao estado de sade. Recentemente traduziu-se, e validou-se para a lngua portuguesa, questionrio de qualidade de vida para FC, demonstrando-se tambm ser de fcil entendimento e boa reprodutibilidade, podendo ser empregado na

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avaliao desses pacientes26. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS


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Cap. XVII: Hazim; Camargo, TRANSPLANTE PULMONAR

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Captulo XVII

Transplante pulmonar
Jorge Alberto Hazim Rovani Jos Rinaldi Camargo

RESUMO Para poder oportunizar o transplante pulmonar como uma opo teraputica com bons resultados, fundamental o reconhecimento do momento adequado para encaminhamento. Valores de VEF1 abaixo de 30%, ou queda acelerada do VEF1, principalmente em paciente do sexo feminino, devem servir de base para encaminhamento dos pacientes para avaliao em centros transplantadores. A pobre qualidade de vida associada a outros critrios tambm devem ser observados para incluso em lista de espera em momento adequado. O uso de dois doadores vivos para o transplante em situaes especiais, pode representar uma alternativa vivel e at aumentar em nmero, mas envolve aspectos ticos importantes que no podem ser negligenciados. Desde que se realizaram os primeiros transplantes pulmonares, muito se evoluiu em relao a tcnica, indicaes, preveno e tratamento de complicaes, melhorando os resultados. O aumento signicativo da sobrevida tornou essa modalidade teraputica uma alternativa bem vivel a ser considerada para os portadores de Fibrose Cstica que tenham prognstico reservado.

INTRODUO O transplante de pulmo teve incio em 1950, quando foi realizado pela primeira vez por Metras em animais. A primeira experincia em seres humanos ocorreu em 1963, porm o paciente morreu no dcimo oitavo dia ps-operatrio, devido a complicaes infecciosas e proble-

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mas na anastomose brnquica1, 2. Outras tentativas foram realizadas, mas somente na dcada de 80, com os avanos na terapia imunossupressora, que comeou a se obter sucesso nos transplantes pulmonares. O primeiro caso de transplante em paciente com brose cstica (FC) foi um transplante cardiopulmonar realizado em 1985. Desde ento, centenas de transplantes foram realizadas nesses pacientes3. Atualmente, o transplante pulmonar bilateral o mais empregado em pediatria, em parte porque a brose cstica a indicao mais freqente de transplante peditrico, mas tambm porque h preocupao com o crescimento do enxerto e com a eventual subfuno de rgos provenientes de doadores muito pequenos. Obviamente, o transplante pulmonar unilateral em brocsticos inadequado pela permanncia de um pulmo nativo contaminado, que seria uma fonte potencial de infeces no paciente imunodeprimido1, 4. SELEO DOS CANDIDATOS AO TRANSPLANTE PULMONAR Um dos grandes questionamentos que deve ser realizado por quem trata pacientes com FC de qual o melhor momento para encaminh-lo para transplante. Inicialmente, essa opo teraputica deveria ser considerada para aqueles com doena pulmonar em estgio terminal, ou seja, quando a expectativa de vida com o tratamento convencional seria inferior quela esperada com essa modalidade teraputica. Legg e Warner indicam a seleo de pacientes que estejam com pobre qualidade de vida e que tenham expectativa de vida de menos de dois anos. Segundo Kerem et al., aqueles pacientes com brose cstica que tenham VEF1 < 30% possuem 50% de chance de morrer em 2 anos5. importante considerar que as habituais fontes de rgos para transplantes so rgos doados por cadveres, e, apesar das campanhas de conscientizao de sua necessidade, existe extrema diculdade em conseguir-se doadores. Enquanto isso, a quantidade de candidatos a transplante aumenta e a espera pode ser at maior que dois anos. A alternativa desenvolvida por Starnes, na dcada de 90, foi o

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transplante de lobos inferiores de doadores vivos4. Inicialmente, essa opo foi escolhida como ltimo recurso para pacientes que estavam em risco de falecer ainda na lista de espera. No incio, os resultados no foram encorajadores. Entretanto, medida que se aperfeioou a seleo dos casos, a preparao para a cirurgia e os cuidados ps-operatrios, o nmero de sobreviventes nos casos tratados com transplante bilobar tambm aumentou, sendo os dados comparveis a pacientes submetidos a um transplante cardiopulmonar ou a um transplante pulmonar bilateral seqencial6. Em 2006, a ISHLT (International Society for Heart and Lung Tranplantation) elaborou um guia para seleo de pacientes com FC, candidatos a transplante pulmonar. Na prtica, deve se considerar o encaminhamento do paciente para transplante quando: VEF1 menor do que 30% do predito; rpido declnio do VEF1, principalmente em pacientes do sexo feminino com menos de 20 anos, por tratar-se de situao com pior prognstico; exacerbao de doena respiratria, necessitando de internao em Unidade de Terapia Intensiva; aumento da freqncia de exacerbaes necessitando de antibioticoterapia; pneumotrax refratrio e/ou recorrente; hemoptise recorrente no controlada com embolizao; oxignio-dependncia; hipercapnia; hipertenso pulmonar. CONTRA-INDICAES AO TRANSPLANTE PULMONAR As contra-indicaes podem variar conforme o centro de transplante a ser encaminhado. Isso signica que pacientes no aceitos em um centro podem eventualmente ser aceitos por outro2. So consideradas contra-indicaes absolutas2:

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aspergilose pulmonar invasiva; no adeso ao tratamento; infeco ativa por Mycobacterium tuberculosis; doena psiquitrica intratvel ou condies psicolgicas associadas com inabilidade em cooperar ou consentir com a teraputica; neoplasia maligna nos ltimos cinco anos; infeco por HIV; positividade para antgeno da Hepatite B; condies socioeconmicas e familiares de suporte inadequadas. So consideradas contra-indicaes relativas2: colonizao de vias areas com Pseudomonas aeruginosa multirresistente ou com Burkholderia cepacia; diabetes mellitus; disfuno heptica; cirurgia torcica ou pleural prvia; necessidade de ventilao mecnica. Alguns fatores podem requerer interveno pr-transplante, como2: uso de altas doses de corticide sistmico (>1mg/kg/dia de prednisolona ou equivalente), necessita de reduo, pois implica em diculdades de cicatrizao brnquica; infeco por micobactria atpica; colonizao por S. aureus meticilino-resistente; desnutrio, que dever ser tratada por meio de dietas hiperproteicas e hipercalricas, e eventualmente mais agressivamente com sonda nasoentrica, ou at com gastrostomia ou jejunostomia. Caso no se consiga tratar adequadamente, pode ser fator de excluso da lista, ou de fracasso, no caso de insistir em transplantar um paciente severamente desnutrido4. Outra preocupao importante o controle efetivo prvio da sinusopatia, expressa na maioria dos casos sob a forma de pansinusite, carac-

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terstica destes pacientes. A colonizao pelas mesmas bactrias da via area inferior inevitvel nessa populao, mas no se admite incluir em lista de espera pacientes com reteno de secrees que podem signicar a porta de entrada para sepse pulmonar no ps-operatrio4. ENCAMINHAMENTO AO CENTRO DE TRANSPLANTE Aps identicao pela equipe multidisciplinar do possvel candidato ao transplante pulmonar, a situao deve ser discutida com a famlia, que deve concordar com a proposta teraputica, para ento o paciente ser encaminhado ao centro de transplante para avaliao. Conforme dados da Cystic Fibrosis Foundation, e de acordo com o registro de pacientes com FC, aproximadamente 1.600 pessoas com a doena receberam transplante pulmonar desde 1991. Em 2003, 524 pacientes com FC foram avaliados para transplante pulmonar, mas somente 368 foram aceitos para o procedimento. Nesse mesmo ano, 126 pessoas receberam pulmes de cadveres e 17 receberam transplantes de doadores vivos8. Os centros transplantadores so dotados de pneumologistas especializados na triagem e acompanhamento dos pacientes submetidos a transplante pulmonar. Alm da triagem mdica, os pacientes so acompanhados por equipe multidisciplinar constituda de sioterapeuta, enfermagem, assistente social e psicloga para deciso de sua incluso ou no na lista de espera9. Vrios exames so realizados na avaliao desses pacientes, tais como: provas de funo pulmonar, radiograa de trax, tomograa computadorizada de trax e seios da face, sorologias e cultura de sangue e de escarro, avaliao hematolgica, bioqumica e reumatolgica, ecocardiograma, teste cardiorrespiratrio, teste 6 minutos, mapeamento ventilao/perfuso, entre outros. Enquanto aguarda para o transplante, o paciente deve continuar tratando as complicaes respiratrias e se submeter ao manuseio agressivo do seu estado nutricional.

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TRANSPLANTE PULMONAR Atualmente o transplante pulmonar bilateral, com rgos doados por cadveres, o procedimento de escolha para pacientes com brose cstica, mesmo quando cor pulmonale severo est presente. Raramente o transplante cardiopulmonar necessrio10. Alternativamente, pode ser realizado transplante lobar, a partir de doadores familiares, onde so utilizados dois lobos inferiores, sendo um de cada doador. Obviamente, o transplante com doador vivo envolve riscos e passa a ser uma opo para ser realizada somente em situaes especiais. Segundo Camargo, o candidato ideal ao transplante com doadores vivos um pneumopata terminal, normalmente com FC, em geral uma criana grande ou um adolescente, com uma caixa torcica do tamanho aproximado do lobo de um adulto. Os doadores devem ser familiares, preferentemente os pais, pelas vantagens da semelhana imunolgica, que pode favorecer uma evoluo tardia mais favorvel. A avaliao dos trs candidatos comea pela tipagem sangunea e pela determinao da compatibilidade de tamanho na relao trax receptor/lobo inferior de cada um dos doadores potenciais. Alm disso, deve ser feita extensa avaliao clnica, laboratorial e de funo pulmonar nos candidatos a doadores para conrmar a sua higidez. So descartados os possveis doadores que possuam capacidade pulmonar total abaixo de 85% do previsto. Conforme o Registro Brasileiro de Transplantes, existem no Brasil sete equipes cadastradas para transplante pulmonar, distribudas nos estados de Minas Gerais, Rio de Janeiro, Rio Grande do Sul e So Paulo11.

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Tabela I - Transplante pulmonar no Brasil.


TRANSPLANTE PULMONAR NO BRASIL 2002 Procedimento Noticaes de morte enceflica Doadores efetivos de rgos Pulmes captados Pulmes implantados (doadores cadveres) Pulmes implantados (doadores vivos) Populao Brasileira - IBGE no 4346 959 34 34 0
175.415.401

2003 no 4771 1198 40 40 3


178.223.516

2004 no 5050 1417 50 48 5


181.031.632

2005* no 2529 843 21 21 2

*Dados de janeiro a julho de 2005 Fonte: Coordenao geral do sistema nacional de transplantes/Ministrio da Sade

MANUSEIO PS-OPERATRIO E COMPLICAES Os principais objetivos aps o transplante so voltados para preveno e tratamento das principais complicaes: rejeio do rgo e infeco. REJEIO AGUDA A rejeio ao rgo transplantado uma situao comum e normalmente ocorre nos primeiros trs meses aps a cirurgia, mas pode ocorrer em qualquer tempo12. O uso de drogas imunossupressoras desde o pr-operatrio imediato deve ser feito para se tentar prevenir essa situao. O uso combinado de agentes antiproliferativos (azatioprina) e corticides foi a base do esquema imunossupressor de manuteno utilizado entre 1960 e 1986. Porm essas drogas produziam inadequada imunossupresso e no dispunham de monitorao sangunea. Somente

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a partir da dcada de 80, quando passou a ser utilizada a Ciclosporina A como principal base de imunossupresso, houve uma melhora signicativa na sobrevida dos transplantes de rgos. Associada azatioprina e prednisona, congurou-se como o esquema teraputico de escolha, tornando-se uma clssica associao. Posteriormente, outras drogas passaram a ser usadas como alternativas nos protocolos de imunossupresso, como o Tacrolimus (FK-506), usada como alternativa Ciclosporina A, e como o Micofenolato, como alternativa azatioprina13. A busca por novos imunossupressores constante, visando melhorar a efetividade destas drogas e diminuir os seus efeitos colaterais, assim como conseguir melhores resultados contra a rejeio; inmeros novos medicamentos vem sendo testados, tais como o Basiliximab20, um anticorpo monoclonal antiinterleucina-2, que nos testes preliminares mostrou bons resultados. Porm, estas novas alternativas ainda no so uma realidade, cando para o futuro prximo a ampliao do arsenal disponvel ao combate desta complicao.
Tabela II - Imunossupresso em transplante pulmonar.
Drogas Ciclosporina A ou Tacrolimus (FK-506) Azatioprina ou Micofenolato de mofetil Prednisolona

O grande problema em relao s drogas imunossupressoras est relacionado proximidade da dose teraputica e de seus efeitos txicos. Dessa forma, as doses devem ser individualizadas, com monitorao dos nveis sricos, tentando garantir que sejam sucientemente altas para prevenir a rejeio, mas ao mesmo tempo abaixo do limiar txico para minimizar efeitos relacionados a seu uso, como a nefrotoxicidade, hipertenso, hipercalemia, hepatotoxicidade, hiperplasia gengival, hirsutismo e neurotoxicidade.

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A maioria dos receptores experimentais experimenta dois ou trs episdios de rejeio nas primeiras trs semanas, sendo que o primeiro episdio costuma ocorrer em torno do quinto dia. Depois de seis semanas de ps-operatrio, a observao de episdios agudos de rejeio torna-se muito improvvel1. O aparecimento de febre baixa, calafrios, astenia, tosse, dispnia, estertores crepitantes em bases, inltrado intersticial bilateral e, eventualmente, derrame pleural na radiograa de trax, pode representar a rejeio ao transplante. Como esse quadro no especco, avaliao com espirometria, broncoscopia, lavado bronco-alveolar e bipsia podem ser realizados para distinguir rejeio de infeco2. importante o diagnstico precoce e adequado para instituio de tratamento apropriado, que inclui o uso de metiprednisolona em altas doses (que pode mostrar dramtica resposta clnica, radiolgica e gasomtrica em poucas horas) e globulina antilinfoctica1, 2. INFECES A necessidade do uso de agentes imunossupressores favorece a ocorrncia de infeces por organismos similares s que ocorrem em outros indivduos imunodeprimidos. Observa-se um predomnio de infeces bacterianas (geralmente agentes gram-negativos), seguidas por vrus (entre os quais o mais comum o Citomegalovrus), fungos (com predomnio do Aspergillus sp) e protozorios. Embora as infeces bacterianas sejam mais freqentes, apresentam taxa de mortalidade menor em relao infeco por citomegalovrus (CMV) e Aspergillus14. O isolamento desses agentes pode ser feito por meio do escarro, lavado bronco-alveolar e bipsia transbrnquica, e a teraputica deve ser realizada com antimicrobianos de amplo espectro, drogas antivirais e antifngicas. Todos os pacientes devem receber Co-trimoxazole proltico contra Pneumocystis carinii2. Alguns centros tm realizado tambm tratamento proltico para Aspergillus com anfotericina B em

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aerossol ou com itraconazol oral. Prolaxia para CMV tambm pode ser realizada utilizando-se ganciclovir, quando doador ou o receptor forem soropositivos15. BRONQUIOLITE OBLITERANTE Afeta cerca de 50-60% dos pacientes que sobrevivem cinco anos aps o transplante, sendo responsvel por mais de 30% das mortes que ocorrem aps o terceiro ano16. Os achados histopatolgicos sugerem que a injria e inamao de clulas epiteliais e estruturas subepiteliais das pequenas vias areas levaria a uma excessiva proliferao de tecido broso devida regenerao epitelial inefetiva e reparo tecidual aberrante17. A etiologia no conhecida, mas pode ser considerada uma forma de rejeio crnica, com alguns fatores predisponentes conhecidos, como infeco local crnica, estenose de vias areas e infeco por Citomegalovrus2. O paciente apresenta sibilncia, dispnia, estertores crepitantes na ausculta pulmonar e hiperinsuao na radiograa de trax. Funcionalmente, ocorre um declnio progressivo no VEF1, com curva uxovolume demonstrando obstruo ao uxo areo, com pobre resposta ao broncodilatador. Na maioria dos pacientes, o processo progride e responde muito pouco ao aumento da terapia imunossupressora. A nica opo restante para os casos irresponsivos seria o re-transplante, mas com resultados pouco animadores2. Crowsley et al. sugere que o uso de macroldeos poderia retardar a progresso da bronquiolite, mostrando uma melhora sustentada nos teste de funo pulmonar. Os promissores resultados incentivaram inmeros estudos de coorte visando consolidar esta que pode se apresentar como uma boa alternativa para o futuro21.

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DOENA LINFOPROLIFERATIVA PS-TRANSPLANTE Doena linfoproliferativa ps-transplante um termo aplicado a uma resposta proliferativa anormal dos linfcitos B, que pode representar desde uma hiperplasia benigna at linfomas malignos, que so freqentemente encontrados. Apresenta incidncia maior no primeiro ano ps-transplante, sendo que esses casos tm apresentao diferente dos casos de incio tardio. A maioria dos casos de incio precoce envolve o enxerto, que tipicamente apresenta um ou mais ndulos pulmonares que podem ser acompanhados por adenopatia mediastinal. Em contraste, doena abdominal e formas disseminadas predominam aps o primeiro ano15. Manifestaes clnicas incluem febre, mal-estar, perda de peso, anorexia ou massa detectvel. O diagnstico conrmado por bipsia. O foco do tratamento a reduo da imunossupresso e radioterapia ou cirurgia2. OUTRAS COMPLICAES15: osteoporose; neurolgicas (leucoencefalopatia, hiperamonemia severa idioptica); gastrintestinais (infeco por CMV do trato gastrintestinal, gastroparesia induzida por Ciclosporina A); renais (nefrotoxicidade, sndrome hemoltico-urmico). RESULTADOS Dados do Registro Internacional para o transplante pulmonar em pacientes peditricos, no perodo de janeiro de 1990 a junho de 2004, mostram uma sobrevida de um ano de cerca de 75% e de cinco anos em torno de 50%. As taxas de sobrevida de trs anos aumentaram de 55,7% para transplantes realizados entre 1988 e 1994 para 63,3% para os transplantes realizados entre 2000 e junho de 200318. O primeiro

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ano de vida, e especialmente no primeiro ms, ocorre uma mortalidade maior relacionada, principalmente, com complicaes cirrgicas. Aps o primeiro ano, a Bronquiolite obliterante passa a ser a principal causa de mortalidade e morbidade, acometendo mais de 60% dos receptores aps sete anos do transplante.
Tabela III - Causas de morte em receptores de transplante pulmonar peditrico (Mortes: Janeiro 1990 - Junho 2005)
0 - 30 dias 31dias - 1 ano 1 - 3 anos (N =70 ) (N = 102) (N = 103) 9 (8.8%) 3(4,3%) 4 (3,9%) 3 (2,9%) 4 (3,9%) 3 - 5 anos (N = 48) > 5 anos (N = 30)

Causa de morte Bronquiolite Rejeio aguda Linfoma Malignidade, Nolinfoma Cmv Infeco, No-cmv

39 (37,9%) 21 (43,8%) 12 (40,0%) 1 (2,1%) 1 (2,1%) 1 (2,1%) 3 (10,0%)

7 (6,9%) 9(12,9%) 38 (37,3%) 23 (22,3%) 13(27,1%) 17(16,5%) 2 (1,9%) 4 (8,3%) 2 (6,7%) 6 (20,0%)

Falncia do enxerto 23 (32,9%) 19 (18,6%) Cardiovascular Tcnica Falncia de mltiplos rgos Outras 9 (12,9%) 9 (12,9%) 4 (5,7%) 13 (18,6%) 3 (2,9%) 1 (1,0%) 10 (9,8%) 8 (7,8%)

9 (8,7%) 9 (8,7%)

3 (6,3%) 4 (8,3%)

3 (10,0%) 4 (13,3%)

Fonte: International society for heart and Lung Transplantation 2006

O FUTURO Obviamente que a busca de maior conscientizao para se aumentar a quantidade de rgos doados por cadveres permanece como um

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grande objetivo a ser alcanado para que se possa diminuir o tempo de espera e tornar o transplante mais acessvel em nosso meio. Desenvolver drogas imunossupressoras mais efetivas e mais incuas, reconhecer mais precocemente as complicaes e poder usar rgos de animais manipulados geneticamente so os grandes desaos para os programas atuais e futuros do transplante19. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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Cap. XVIII: Ges; Bresolin; Fernandes, CUIDADOS INTENSIVOS E PACIENTE TERMINAL

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Captulo XVIII

Cuidados intensivos e paciente terminal


Jos Eduardo Coutinho Ges Nilzete Liberato Bresolin Vera Regina Fernandes

RESUMO O aumento na freqncia e agravamento das exacerbaes respiratrias, a piora das provas funcionais e a progressiva necessidade de oxigenioterapia geralmente anunciam a mudana de estado clnico do paciente com FC. O reconhecimento de que o paciente entrou na fase terminal da enfermidade tem implicaes prticas, essenciais na abordagem teraputica. A assistncia da equipe interdisciplinar passa a ter como objetivos centrais o conforto fsico e emocional. Devem-se minimizar intervenes mais agressivas, muitas vezes desconfortveis, que podem prolongar a vida, porm com uma crescente e sensvel deteriorao da sua qualidade, causando sofrimento e dor para o paciente e sua famlia. O acompanhamento ntimo, as discusses entre os componentes da equipe, o dilogo franco com o paciente e sua famlia determinaro as condutas, individualizadas caso a caso, respeitando-se sempre que possvel o desejo deles. As medidas gerais, o controle da ansiedade e da dor, a oxigenioterapia, a preveno e/ou tratamento das complicaes tardias podem proporcionar um tratamento mais humano, oferecendo possibilidade de se morrer com alguma dignidade.

INTRODUO Apesar do aprimoramento da assistncia interdisciplinar aos pacientes com brose cstica (FC), estes continuam tendo importante

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limitao no tempo de sobrevida e nas atividades dirias. A fase terminal da doena pode ocorrer em qualquer momento, e geralmente anunciada pelo aumento na freqncia e agravamento das exacerbaes respiratrias, com piora das provas funcionais e necessidade de oxigenioterapia. Alm disso, o bito tambm pode ocorrer em decorrncia de uma complicao aguda1, 2. RECONHECIMENTO/ANTECIPAO DA MUDANA DE ESTADO CLNICO Como em outras doenas multissistmicas crnicas, evolutivas e graves, os membros da equipe interdisciplinar que assistem os pacientes com FC devem estar preparados e atentos para antecipar a deteriorao clnica, a situao de irreversibilidade do quadro clnico e o momento do bito. O reconhecimento destas condies dever nortear as aes futuras, com mudana signicativa da proposta teraputica, preparando-se psicolgica e espiritualmente a famlia e o paciente, aliviando-se o sofrimento causado pela enfermidade e, de certa forma, proporcionando uma morte com dignidade. Esta uma ocasio quase sempre difcil para os prossionais responsveis pelo acompanhamento dos pacientes e de seus familiares por longo perodo3. fundamental que a equipe discuta previamente a mudana de estado do paciente para expor de maneira uniforme esta situao para a famlia1, 2. Apoio e solidariedade dos membros da equipe de ateno aos pacientes com FC e a participao concomitante de prossionais habilitados em cuidados paliativos certamente atenuaro o sofrimento e confortaro o paciente e os familiares3. O dilogo deve ser franco, esclarecedor e honesto, respeitando-se as diferentes crenas religiosas e diferenas de compreenso do acontecimento, procurando adequ-lo ao nvel de compreenso de cada faixa etria3. Deve-se, inicialmente, conversar com os pais e, aps, conjuntamente, com a criana ou com o adolescente1, 2. As respostas s perguntas dos pacientes e familiares devem ser simples e honestas, sem criar

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falsas expectativas e sem gerar mais medo e ansiedade2. Tanto o paciente e sua famlia como a equipe multidisciplinar devero receber maior apoio psicolgico neste perodo. Reunies peridicas da equipe com a famlia permitiro que diversas questes acerca da fase terminal da doena e da morte sejam discutidas e rediscutidas2. Deve-se sempre sugerir que estas questes tambm sejam discutidas com as crianas e com os adolescentes, adequando-se os assuntos para o entendimento da idade, lembrando-se, porm, que a deciso nal ser da famlia2. Sentimentos como os de culpa e de castigo podem surgir e devem ser discutidos e minimizados, principalmente nas crianas em idade escolar2. Medo e revolta geralmente acometem os adolescentes e jovens adultos2. Desejos e preparativos para a morte e mesmo sobre o funeral devem ser ouvidos e atendidos na medida das possibilidades1, 2. Os mdicos e demais integrantes da equipe devem enfatizar para o paciente e seus familiares que a morte pode ocorrer com dignidade, isto , com o menor sofrimento e a menor dor possveis3. Os tratamentos fteis devem ser evitados, uma vez que, certamente, somaro mais sofrimento ao paciente e sua famlia1, 2, 3. Recentemente, o CFM publicou a Resoluo 1805/006 sobre terminalidade da vida. De acordo com a normativa, na fase terminal de enfermidades graves e incurveis, permitido ao mdico limitar ou suspender procedimentos e tratamentos que prolonguem a vida do doente, garantindo-lhe os cuidados necessrios para aliviar os sintomas que levam ao sofrimento, na perspectiva de uma assistncia integral, respeitada a vontade do paciente ou seu representante legal4. Esta resoluo surgiu aps longas discusses com diversos representantes da sociedade civil, com o propsito de promover a morte no tempo certo (ortotansia), evitando o prolongamento da vida com sofrimento (distansia) por meio de tratamentos que no melhoram a qualidade de vida e no mudam o curso da enfermidade.

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LOCAL DA MORTE A maioria dos pacientes morre nos hospitais onde as necessidades deles e de seus familiares podem ser atendidas de forma mais adequada. No entanto, os desejos do indivduo e dos seus familiares devem ser respeitados para determinar o local da morte. H necessidade de prossionais adequadamente treinados com um plano para controlar os sintomas e para as medidas de ressuscitao que devem ser claramente documentadas no pronturio do paciente2, 3. O local escolhido para o momento da morte pode proporcionar algum conforto. Alguns hospitais dispem de um apartamento/enfermaria preparado para essa situao, onde a famlia pode car mais confortvel junto com o doente2, 3. Este local deve, preferentemente, ser separado da enfermaria onde outros pacientes com FC esto internados, de modo a evitar medo e ansiedade nestes2. A morte em uma famlia na qual h outros indivduos com FC requer ateno especial. Os demais membros tero de lidar no apenas com a dor da perda de um ente querido, mas tambm com o medo da prpria morte prematura. Os membros sobreviventes devem receber assistncia, e se necessitarem ser internados, no devem ser colocados no mesmo leito no qual ocorreu a morte do familiar2. O aniversrio da morte deve ser de conhecimento da equipe, e nesta data a internao deve ser evitada2. Algumas instituies ou planos de sade possuem equipe para tratamento domiciliar com cuidados paliativos, assim o paciente pode receber assistncia no seu lar. Desde que haja vontade da famlia e condies locais para a assistncia ao paciente, esta uma opo que muitas famlias de crianas, adolescentes e adultos com enfermidades crnicas tm escolhido nos ltimos anos3.

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DOAO DE RGOS Corao, crneas, pele, rins e ossos representam, a princpio, uma possibilidade de doao2. CUIDADOS MDICOS NO PACIENTE TERMINAL COM FIBROSE CSTICA Em relao aos cuidados mdicos no paciente terminal com brose cstica (FC), fundamental avaliar quais os limites do tratamento invasivo e quais as necessidades do paciente e de seus familiares a serem supridas para que eles sintam-se confortveis do ponto de vista emocional e fsico1. Enquanto o paciente estiver se alimentando, deve receber enzimas pancreticas. O suporte nutricional enteral (via sonda nasogstrica ou nasoenteral ou gastrostomia) e o suporte nutricional parenteral sero teis em alguns casos. Devem-se considerar, no entanto, o desconforto, a maior limitao das atividades e o inconveniente para um paciente terminal com FC1. medida que o tempo de tratamento evolui, a manuteno de dilogos abertos e honestos com o paciente e familiares permitir denir o nvel de cuidado e desconforto que sero aceitveis por eles, e que devero ser respeitados1, 2. CONSIDERAES PRTICAS Insucincia Respiratria A dispnia e as alteraes gasomtricas so praticamente constantes em pacientes com FC em estgio terminal e podem gerar diversos sintomas. (Tabela I)1. No entanto, importante saber que os mesmos sintomas podem ser causados por outros fatores, como desidratao por baixa ingesto podendo causar: taquicardia, hipomagnesemia com contraes musculares.

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Tabela I - Sinais e sintomas relacionados a alteraes nos gases sangneos1


Hipoxemia Respiratrios Taquipnia (nos casos mais graves, depresso respiratria) Dispnia principalmente aos exerccios (se grave, tambm em repouso) Cardiovascular Taquicardia Hipertenso (nos casos mais graves, hipotenso) Neuromuscular Cefalia Fraqueza Hiper-reexia Alteraes comportamentais Se mais grave: distrbios visuais, sonolncia e coma Miscelnea Sudorese, pnico, ansiedade Hipercania* Cardiovasculares Rubor, mos e ps quentes Neurolgicos Cefalia, confuso, tontura (narcose) Contraes musculares: tremor facial no, mioclonias, asterix Casos mais graves: veias retinianas engurgitadas, papiledema e coma Miscelneas sudorese, transtorno gastrintestinal, depleo eletroltica
* Sinais e sintomas de hipercapnia reetem vasodilatao e atividade simptica. A gravidade dos sintomas depende mais da rapidez de elevao da PaCO2 do que de seus valores absolutos. Fonte: Oresnstein DM, Rosenstein BJ, Sterns RC

O tratamento da insucincia respiratria depender do impacto clnico destas anormalidades. Em alguns pacientes, o quadro dominante de hipercarbia e narcose (o paciente pode ter mais diculdade em acordar, mas certamente estar mais confortvel), enquanto em outros predominam a hipoxermia e fome de ar (um dos mais estressantes sintomas dentro da clnica mdica)1. As causas possveis de dispnia so multifatoriais e devem ser

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lembradas para que se possa atuar adequadamente: a) aumento da demanda ventilatria devido ao aumento do espao morto; b) aumento do esforo respiratrio relacionado ao movimento de ar por vias areas estreitadas por muco, edema de mucosa ou ambos; c) aumento da fora muscular, objetivando manter a ventilao normal, vencendo a resistncia das vias areas e tentando compensar a desvantagem mecnica imposta ao diafragma por causa do abaulamento causado por hiperinsuao pulmonar1. A oferta de oxignio (O2) nestes pacientes exerce duas funes: preveno de dano tissular e alvio da dispnia. Uma vez que estes pacientes apresentam-se cronicamente hipercapnicos, sempre haver o risco de, ao se administrar oxignio, suprimir-se o drive respiratrio hipxico e assim resultar em apnia. Ou, ainda, aumentar a reteno de CO2, causando piora da acidose respiratria e narcose. Estas consideraes so importantes, e a suplementao de O2 deve ser cautelosa, embora em alguns casos a narcose causada por elevao do CO2 possa resultar em conforto transitrio. A oferta de O2 por cnula nasal deve ser aumentada 1 litro por minuto (lpm) a cada 30 minutos ou mais, com monitorao por oximetria de pulso e, se possvel, por capnometria. Um nvel aceitvel de gases sangneos seria de PaO2 superior a 50 mmHg, idealmente, superior a 60 mmHg. No entanto, nem sempre estes valores podem ser obtidos. PaCO2 que no se eleve ou, pelo menos, que se eleve lentamente, permite compensao metablica para acidose respiratria. Considerar que o objetivo primrio deve ser sempre o conforto do paciente e no a obteno de nveis especcos de saturao de O2 e CO2. A administrao de O2 umidicado deve ser feita, portanto, de acordo com os sintomas e a aceitao do paciente.1, 2 Alguns pacientes necessitam de alto uxo de O2 para se sentirem confortveis e podem pedir continuamente por aumento neste uxo, mesmo com PaO2 aparentemente adequada. Nestes pacientes, um ventilador eltrico soprando em direo face pode auxiliar em combater a dispnia. Em voluntrios normais, ar frio direcionado contra a face reduziu a dispnia causada por hipercapnia e respirao contra resistncia elevada1.

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Apesar das preocupaes citadas em relao hipercapnia e suplementao de O2, esta raramente resulta em piora da insucincia respiratria, sendo observado mais comumente melhora da ventilao (reetida pela diminuio da PaCO2). Este resultado favorvel sugere que, provavelmente, a reduo da remoo do CO2 nos pacientes terminais com FC resulta mais da obstruo das vias areas e de fadiga hipxica dos msculos respiratrios do que de drive ventilatrio anormal1. A ventilao mecnica (VM), exceto em situaes particulares, raramente ser benca nestes pacientes. A exceo inclui casos de insucincia respiratria aguda em paciente estvel. Esta situao tem sido descrita em lactentes com eventos respiratrios agudos, pacientes com pneumonia viral grave, pacientes vtimas de trauma e, em alguns, aps procedimentos cirrgicos. A maioria dos pacientes com FC adquiriu esta condio de insucincia respiratria gradualmente, durante meses ou anos, e tem uma pequena reserva. Estes pacientes se comportam de modo diferente em relao aos adultos com doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC), os quais so capazes de lidar com exacerbaes respiratrias temporrias utilizando VM mltiplas vezes. A indicao de entubao traqueal e VM para se aguardar por transplante pulmonar tema controverso e muitos especialistas consideram que esta conduta pode interferir com a capacidade do paciente e da famlia em se preparar para a morte. A utilizao da ventilao no invasiva com presso positiva de vias areas em dois nveis (BIPAP) por meio de mscara facial ou nasal pode ser um meio menos invasivo de VM e pode inclusive ser uma ponte enquanto se aguarda por um transplante e tambm uma possibilidade de alvio para o paciente hipoxmico, hipercapnico, com fome de ar. Deve ser utilizada com baixas presses iniciais que sero ajustadas para o bem-estar do paciente2, 5. O tratamento pode ser contnuo ou apenas durante o sono. As limitaes para esta opo teraputica incluem: sensao de claustrofobia ou desconforto com a mscara, diculdade de limpeza de vias areas, e diculdade de conversar. H necessidade de sioterapia res-

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piratria (especialmente ao se utilizar a mscara nasal) para contornar tais inconvenientes e assim se alcanar o sucesso desejado. A obteno de um bom selo e ajuste da mscara essencial nesta modalidade ventilatria, mesmo havendo compensao para perda de presso em virtude do escape. Existem vrios tamanhos-padro de mscaras e o uso de mscaras adequadas ao tamanho do paciente; alm de controle freqente dos nveis de presso inspiratria, concentrao de O2 e presso expiratria so fundamentais5. COR PULMONALE Os mecanismos que levam ao desenvolvimento de hipertenso pulmonar (HP) na FC incluem a hipoventilao e a hipoxemia crnica5. A hipoxemia crnica decorrente de intensa alterao na relao ventilao-perfuso, por obstruo crnica da via area, inamao e infeco, levando vasoconstrio pulmonar. A hipoventilao alveolar com hipercarbia e acidose respiratria podero causar picos intermitentes na presso da artria pulmonar, levando ao remodelamento arterial pulmonar6. Cerca de 70% dos pacientes com FC desenvolvero hipertenso pulmonar (HP) e hipertroa do ventrculo direito (cor pulmonale), em diferentes graus de intensidade, em um perodo de anos.6, 7 Aproximadamente 50% dos pacientes com FC apresentaro insucincia cardaca direita em sua fase nal de doena6. O diagnstico inclui os sinais e sintomas de insucincia cardaca e/ou hipertenso pulmonar, tais como: taquicardia, aparecimento de terceira bulha, hiperfonese de segunda bulha em rea pulmonar, hepatomegalia, edema de membros inferiores. Os Raios X de trax podero evidenciar aumento da rea cardaca, congesto pulmonar e aumento do arco mdio, por aumento da artria pulmonar. O eletrocardiograma mostrar sinais de sobrecarga de ventrculo direito. O ecocardiograma essencial para o diagnstico e demonstra, principalmente, o aumento das cmaras direitas. A conduta teraputica consiste em oxigenioterapia, objetivando

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reduzir a insaturao da oxihemoglobina aos esforos; diurticos, principalmente o furosemide e a espironolactona; inibidores da enzima de converso da angiotensina (IECA); inotrpicos, tratamento agressivo da doena pulmonar obstrutiva e infeco. A resposta, na maioria dos casos, insatisfatria. O emprego de digitlicos no tem se mostrado til, e outros vasodilatadores, tais como fentolamina, hidralazina e nifedipina, no reduzem a presso na artria pulmonar de pacientes com FC. Administrao aguda de aminolina tambm no resultou em melhora da funo cardaca desses pacientes, nem em repouso, nem durante exerccios, e importante considerar que a presena de insucincia cardaca aumenta o risco de toxicidade da aminolina7. LESO MIOCRDICA E ARRITMIAS Alm de cor pulmonale, pacientes com FC com idade inferior a 3 anos podem apresentar quadro sbito de insucincia cardaca congestiva ou assistolia precedidas por dispnia, palidez e taquicardia. Estes quadros esto de acordo com achados de reas de necrose e brose envolvendo principalmente ventrculo esquerdo que se estendem para endocrdio, pericrdio, trio e coronrias. A etiologia destas leses desconhecida e os exames radiogrcos podem apresentar rea cardaca normal ou aumentada7. O manuseio destes pacientes depender da etiologia e da condio hemodinmica do paciente e poder incluir medidas para melhora do retorno venoso (trax elevado, sedao e analgesia), melhora da funo cardaca (inotrpicos, vasodilatadores, vasopressores), melhora da oxigenao e transporte de O2 (oferta de O2 e correo de anemia), emprego de diurticos. A instituio destas medidas dever considerar a gravidade do quadro e a possibilidade de melhora desta condio no contexto geral de um paciente terminal2, 7. Quadros recorrentes de taquicardia supraventricular tm sido relatados em pequeno nmero de pacientes com FC. Sua etiologia no est clara, no entanto, possivelmente relaciona-se com a HP, por estmulo

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de receptores de presso no trio direito distendido, desequilbrio autonmico intracardaco e reao terapia broncodilatadora. O manuseio agudo consiste de manobras vagais, dependendo do comprometimento hemodinmico, da administrao endovenosa de adenosina e/ou amiodarona8. O manuseio de longo prazo depender da idade do paciente e das condies associadas. ANORMALIDADES RENAIS Os pacientes com FC podem apresentar comprometimento da funo renal secundrio a mltiplos fatores: exposio a agentes nefrotxicos (aminoglicosdeos, vancomicina, anfotericina, antiinamatrios no hormonais dentre outros), diabetes, glomerulopatia por deposio de imuno-complexos ou depsito amilide, e cor pulmonale7. A hipoxemia e o uso de diurticos aumentam o potencial nefrotxico destes fatores de risco. Clinicamente, estes pacientes podem apresentar proteinria isolada, sndrome nefrtica, hematria, nefropatia grave, insucincia renal progressiva ou doena renal em fase nal. H tambm alto risco de ocorrncia de litase por oxalato de clcio. Este risco se deve hiperoxalria entrica secundria decincia de enzimas pancreticas associada reduo da degradao anaerbica intestinal de oxalato causada por ausncia ou reduo da bactria Oxalobacter formigens intestinal7. Um outro achado descrito de nefrocalcinose microscpica em alta percentagem de pacientes com FC, incluindo pacientes com idade inferior a um ano, levantando a possibilidade de um comprometimento renal primrio nestes pacientes7. Feitas estas consideraes, em relao ao manuseio renal de um paciente com FC em estgio terminal, deve-se buscar identicar a anormalidade de base e instituir o tratamento de acordo com este diagnstico. Na situao de insucincia renal, fundamental a instituio de medidas conservadoras, as quais devem incluir ajuste da oferta hdrica ao estado volmico do paciente, adequao do dbito cardaco com

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auxlio de inotrpicos, vasodilatadores e/ou vasopressores e diurticos, oxigenioterapia de acordo com a condio do paciente, correo dos distrbios hidroeletrolticos (a hipofosfatemia e a hipomagnesemia, por exemplo, podem agravar a insucincia respiratria por comprometer a contratilidade muscular)1, 2 e cido-bsicos, monitorao e instituio do tratamento nos casos de hipertenso arterial, ajuste das drogas de acordo com o clearance da creatinina e, no caso em que o paciente j se encontre em terapia de substituio renal, ajuste da dosagem da droga de acordo com a dialisncia da mesma9, 10. Os ajustes de drogas devem ser feitos a partir da consulta em tabelas especcas9. Nos pacientes terminais que no respondam ao tratamento conservador, a indicao da terapia de substituio renal (dilise peritoneal, hemodilise, hemodilise lenta ou hemoltrao) dever considerar as condies gerais, as condies associadas e a expectativa real de recuperao9, 10. MEDIDAS GERAIS Nusea As nuseas no so incomuns, e se o paciente estiver recebendo dieta por sonda nasogstrica, nasoenteral ou gastrostomia, deve-se optar por infuses lentas e no em bolus. Nutrio parenteral pode ser uma opo nos casos de nuseas graves, mas o objetivo deve ser preveno de desidratao e distrbios metablicos e no ganho de peso2. Dor A dor, especialmente localizada nas costas, pode ser um problema. Pode ser contornada com massagens regulares, estimulao eltrica transcutnea de nervos e msculos, administrao de antiinamatrios no hormonais (apesar do risco de nefrite intersticial) e opiides, nos casos mais graves2, 10.

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Drogas agonistas 2 adrenrgicos Pacientes com FC podem ter menor obstruo ao uxo expiratrio aps inalar os 2 adrenrgicos e assim aliviar a dispnia. Os pacientes terminais que sabidamente experimentaram benefcio com estas drogas em momentos prvios devem receb-las. Os seus efeitos bencos extrapolam a broncodilatao e incluem: melhora da contratilidade dos msculos ventilatrios, das taxas de transporte mucociliar e da resistncia. No entanto, os agonistas 2 adrenrgicos apresentam efeitos colaterais potenciais, que sero evidenciados principalmente nos pacientes com doena mais grave. Estes efeitos resultam em piora paradoxal da obstruo e, provavelmente, so secundrios ao fato de que algumas vias areas bronquiectsicas requerem tnus motor de repouso dos msculos lisos brnquicos maior que o normal para conseguir manter sua permeabilidade. A relao ventilao perfuso pode ser alterada e resultar em agravo da hipoxemia. O mdico assistente deve estar preparado para monitorao destes efeitos1. H tambm o risco de arritmias, principalmente em pacientes com comprometimento miocrdico8. Ansiolticos A dispnia e a ansiedade alimentam-se reciprocamente e ambas so freqentes nos pacientes criticamente enfermos com FC. Alm da possibilidade de utilizao de tcnicas de relaxamento e hipnose, os ansiolticos e sedativos podem ser teis. A escolha dos agentes ansiolticos depender da experincia do mdico e, em estgios terminais, deve ter como principal objetivo o alvio da ansiedade. O midazolam por via oral ou endovenosa e lorazepam (dose de 0,05 mg/Kg/dose a cada 4 a 8 horas) podem ser boas opes. Embora se saiba que uma possvel depresso respiratria pode ocorrer, isto no deve excluir seu uso1, 2.

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Morna A morna uma arma importante no manuseio de dispnia intratvel no paciente terminal com FC, por aliviar a dispnia e a ansiedade. H, no entanto, por causa da alta sensibilidade destes pacientes a ela, a possibilidade de depresso respiratria fatal por sobredosagem. Esta alta sensibilidade morna no est completamente explicada; no entanto, acredita-se que em parte ela se deva acidose respiratria1. Recomenda-se, assim, iniciar com as menores doses e nos casos em que no se observe efeito, aumentar gradativamente a dose, at a obteno do efeito desejado. Alteraes podem ser feitas aps reavaliao a cada 30 minutos. O uso de opiides (fentanyl e morna) por via inalatria ainda no foi adequadamente estudado em FC1, 2. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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Captulo XIX

Fibrose Cstica no adulto


Concetta Esposito

RESUMO Os avanos nos cuidados gerais direcionados aos pacientes portadores de FC nas ltimas dcadas e diagnsticos mais precoces alavancaram o crescimento na populao de adultos com esta enfermidade, modicando o perl demogrco da doena e criando a necessidade do desenvolvimento de programas voltados para o atendimento especco desses pacientes e suas demandas, assim como a adaptao da equipe de sade nesta nova realidade. Recomenda-se que a equipe tenha carter multidisciplinar, podendo ser composta por clnicos e especialistas, enfermeiras, sioterapeutas, nutricionistas, psiclogos e assistentes sociais. Os objetivos primrios e universais do grupo so: 1) assegurar excelncia no atendimento ao paciente, no mbito de todas as suas abrangncias; 2) facilitar o acesso ao servio de sade e seus recursos; 3) coordenar a integrao dos centros de referncia e os servios de sade no especializados; 4) proporcionar qualidade de vida e independncia para cada paciente. Alm dos objetivos gerais, a equipe deve estar tecnicamente preparada para abordar problemas especcos para este grupo de pacientes, referentes ao tratamento da doena pulmonar, geralmente mais avanada e suas complicaes infecciosas, manejo das manifestaes gastrintestinais e insucincia pancretica, diagnstico precoce e tratamento da DM relacionada FC e da osteoporose, cuidados nutricionais, suporte psicossocial aos pacientes e seus familiares, bem como abordar e orientar sobre temas e situaes peculiares inerentes ao crescimento e amadurecimento, como orientao vocacional, fertilidade e re-

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produo, aconselhamento gentico, contracepo, planejamento familiar, gravidez e amamentao. As duas equipes de cuidados peditricos e de adultos, tambm devem estar atentas ao adolescente e seus conitos, auxiliando nas vrias mudanas e desaos que enfrentar durante a transio desta etapa de vida. Todas as intervenes das equipes de cuidados devem concorrer para o objetivo comum e maior, de proporcionar que o paciente alcance a vida adulta, apto a desenvolver e atingir suas potencialidades como ser humano e social.

INTRODUO Os avanos nos cuidados gerais direcionados aos pacientes portadores de brose cstica (FC) nas ltimas duas dcadas, combinados ao diagnstico mais precoce da doena, alavancaram o crescimento na populao de adultos com esta enfermidade, modicando o perl demogrco da doena e criando a necessidade do desenvolvimento de programas voltados para o atendimento especco destes pacientes, assim como a adaptao da equipe de sade nesta nova realidade. O relato anual de dados de 2004 do registro de pacientes da Fundao de Fibrose Cstica dos Estados Unidos e Canad (CFF) conta com 22.714 pacientes cadastrados. Destes, 41,8% esto com idade igual ou superior a 18 anos, e, ao contrrio da sobrevida mdia prevista de 16 anos na dcada de setenta, observa-se uma expectativa para at aproximadamente 35 anos1. O grco 1 representa esta dramtica mudana na sobrevida dos portadores de FC nos ltimos quarenta anos. A linha mais clara mostra que 96,5% das crianas nascidas entre 1990 e 1994 esto vivas aos 12 anos1.

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Grco 1 Sobrevida pelo ano de nascimento

% VIVOS

IDADE
Fonte: relato anual de dados de 2004 do registro de pacientes da Cystic Fibrosis Foundation

Em Santa Catarina, a Associao Catarinense de Assistncia ao Mucoviscidtico (ACAM) conta atualmente, nos registros de maro de 2008, com cento e cinquenta e quatro pacientes associados, sendo que vinte e sete (17,5%) destes, tm dezesseis anos ou mais2. Os pacientes na fase adulta, mas cujo diagnstico da FC foi estabelecido na infncia, possuem doena pulmonar mais severa e podem desenvolver complicaes mais graves da doena, sobretudo com aumento dos casos de diabetes mellitus (DM) associados FC1,2 e as doenas que afetam as articulaes e a mineralizao ssea3. Embora o tratamento clnico da insucincia pancretica seja mais fcil no adulto, aumenta a incidncia de pancreatite aguda4, 5 . Geralmente os pacientes so mais colonizados por P.aeruginosa, e B. cepacia, e com maior chance de desenvolvimento de resistncia aos antimicrobianos. Podem sofrer complicaes relacionadas severidade da doena pulmonar, como necessidade de oxigenoterapia suplemen-

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tar domiciliar, maior nmero de exacerbaes e, conseqentemente, maior nmero de consultas mdicas ou at admisses hospitalares6, 7. Podem tambm apresentar maior incidncia de pneumotrax e hemoptise macia e, por m, insucincia ventricular direita e cor pulmonale, bem como falncia respiratria nos estados avanados da doena6. Certamente, em toda a sua evoluo, cuidados nutricionais continuam sendo uma das bases de sustentao do tratamento da FC. Os adolescentes e adultos jovens, alm de lidar com os agravos da doena, tambm necessitam enfrentar e experimentam os mesmos conitos caractersticos relacionados ao amadurecimento nesta etapa de vida. Estes aspectos, assim como outros que sero abordados posteriormente, criam demandas que convergem para a composio de uma equipe multidisciplinar de prossionais da rea da sade que atendam s necessidades especcas desta populao de pacientes. CONSIDERAES ESPECIAIS SOBRE O DIAGNSTICO DA FC NA VIDA ADULTA Os critrios denidos para estabelecer o diagnstico em adultos so os mesmos estabelecidos para as crianas e foram amplamente discutidos no captulo sobre o assunto. Contudo, alguns pacientes adultos possuem nveis normais de cloro no suor, ou entre limites (60 a 80 mM). Nestes pacientes podemse considerar as pesquisas das mutaes do gene regulador da conduo transmembrana na FC (CFTR), embora os quites comerciais disponveis no contemplem a maioria das 1.412 mutaes genticas j descritas, diminuindo a sensibilidade do teste. Alm disso, os pacientes que recebem o diagnstico aps completar 18 anos so, geralmente, carregadores de mutaes infreqentes ou ainda no identicadas5. Na impossibilidade de se detectar no mnimo duas mutaes da CFTR, a medida da diferena do potencial transepitelial nasal pode ser empregada para conrmar o diagnstico8. Entretanto, este mtodo ainda no

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realizado na maioria dos nossos centros de atendimento. Outra considerao a ser feita se refere s apresentaes atpicas da doena, tais como pancreatite crnica e recorrente, sinusite de repetio ou ausncia congnita e bilateral dos ductos deferentes. Os pacientes adultos podem procurar recursos mdicos somente com estas manifestaes. Finalmente, os pacientes que recebem um diagnstico tardio de FC devem ser informados pela equipe de atendimento que freqentemente, nesta situao, existe melhor prognstico em relao aos que foram diagnosticados em idades mais precoces. Esta conduta, alivia o paciente e seus familiares do impacto causado aps tomarem conhecimento de uma doena geralmente implicada com morte prematura de crianas e adultos jovens. Gan et al descreveram 143 pacientes com FC, nos quais o diagnstico foi estabelecido aps os 16 anos de idade. Segundo o estudo, o diagnstico tardio no foi necessariamente um retardo do mesmo na infncia, mas sim uma caracterstica peculiar de um grupo de pacientes com expresso genotpica distinta, com doena pulmonar mais leve, menos infeces bacterianas e funo pancretica normal9. E mais recentemente, Rodman et al publicaram os resultados de um grande estudo de coorte que analisou a sobrevida de pacientes adultos com FC, e identicou dois grupos distintos. O subgrupo onde o diagnstico foi feito mais precoce na infncia apresentou semelhanas com os registros gerais da CFF, referentes s mutaes mais freqentes da CFTR, prevalncia de insucincia pancretica e da microbiologia do escarro. Este subgrupo pode ser particularmente til para identicao de genes modicadores, uma vez que estes indivduos tem gentipo tpico da FC; contudo, a sobrevida signicativamente maior. O subgrupo onde o diagnstico foi estabelecido aps a idade de 24 anos apresentou mutaes menos severas da CFTR, manifestaes mais atpicas da doena, menos prevalncia de insucincia pancretica e de DM relacionado FC, melhor funo pulmonar e menos infeco por P. aeruginosa 10. As caractersticas deste subgrupo combinaram com as descritas no estudo anteriormente citado.

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A EQUIPE MULTIDISCIPLINAR Os objetivos primrios e universais do grupo so: 1) assegurar excelncia no atendimento ao paciente e s suas necessidades; 2) facilitar o acesso ao servio de sade e seus recursos; 3) coordenar a integrao dos centros de referncia e os servios de sade no especializados; 4) proporcionar qualidade de vida e independncia para cada paciente. Recomenda-se que a equipe seja integrada por prossionais especicamente treinados na ateno e nos cuidados de adultos com FC. O elenco pode ser formado por mdicos gerais e especialistas, enfermeiros, sioterapeutas, nutricionistas, psiclogos e assistentes sociais. A abrangncia das atuaes vo desde a realizao de controle clnico e seguimento ambulatorial peridico, tratamento das exacerbaes, sioterapia respiratria, avaliao e orientao nutricional, at deteco precoce e preveno da desnutrio. Contudo, o grupo de adolescentes e adultos jovens possuem necessidades especcas caractersticas desta etapa da vida e do amadurecimento. A ateno ao adolescente dever dar nfase nas mudanas siolgicas e psicossociais pertinentes idade, detectando e prevenindo possveis comportamentos de risco que possam trazer repercusses para a doena, como, por exemplo, a no adeso ao tratamento, isolamento social, dependncia e perda de objetivos na vida, abuso de substncias, baixa auto-estima, atraso puberal e prejuzo da imagem corporal. O planejamento da transio do paciente da equipe de cuidados peditricos para a de adultos (onde um diferencial seria a integrao entre as duas equipes) um desao do time de prossionais comprometidos, e pode-se valer de algumas estratgias que suavizam o processo. A integrao e comunicao entre as duas equipes podem ser estabelecidas precocemente, e o conceito de transio pode ser introduzido pela equipe peditrica j por ocasio do diagnstico, e posteriormente

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agregar a idia que na idade apropriada haver mudana para a equipe de cuidados para os adultos. Os integrantes desta, por sua vez, devem empenhar-se em conhecer os pacientes antes da transferncia, fazer visitas ao ambulatrio de pediatria e discutir sobre as dvidas e ansiedade que naturalmente surgem durante processos de mudana. O adolescente, durante o perodo de transio entre as duas equipes, pode, em algumas consultas, ser avaliado sozinho, sem a presena dos familiares, adquirindo mais responsabilidade sobre seu tratamento e autocuidados. Os familiares tambm devem ser estimulados a visitar o ambulatrio dos adultos e conhecer os integrantes da equipe. Alteraes nas condutas e tratamento de uma equipe devem ser feitas, quando necessrias, gradualmente pela outra, de maneira a evitar desconana e desaprovao da nova equipe. O ambulatrio de pediatria pode ofertar, na sala de espera, material e panetos educativos e explicativos sobre o ambulatrio dos adultos, desmisticando o medo da mudana e demonstrando a integrao entre as duas equipes, com o objetivo comum de manter a continuidade do tratamento. Pacientes clinicamente instveis ou terminais ou aguardando por transplante de pulmo no deveriam ser transferidos at que a situao clnica se resolvesse, evitando-se mais insegurana para o paciente e seus familiares7. As equipes de assistncia social ou enfermagem podem coordenar o processo de transio. A transio deve ser construda entre os pacientes, suas famlias e as duas equipes, alicerada na transparncia das informaes e conana recproca na parceria. Os adolescentes e adultos jovens com FC, como todos nesta fase, deveriam receber aconselhamento vocacional e orientaes para insero no mercado de trabalho, o que contribuiria para conquista de independncia, um desao entre tantos que enfrentam. A equipe de cuidados para adultos deve ainda estar preocupada em prestar informaes sobre fertilidade e reproduo, aconselhamento gentico, contracepo, planejamento familiar, gravidez e amamentao.

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Os adultos tambm necessitam mais da equipe de assistncia social, buscando informaes sobre leis e direitos a benefcios e seguridade social. E todo o time deve estar comprometido e preparado para dar suporte aos pacientes e familiares, sobretudo na fase avanada e terminal da doena, ou que esto aguardando por transplante pulmonar. CONSIDERAES ESPECFICAS NA ABORDAGEM DO PACIENTE ADULTO - DOENA RESPIRATRIA Como j mencionado anteriormente, o adulto jovem, em funo da evoluo natural da doena, alcana esta faixa etria com maior comprometimento estrutural do pulmo e da sua funo, mais colonizado por P.aeruginosa, e B. cepacia, e com maior chance de desenvolvimento de resistncia aos antimicrobianos e complicaes relacionadas severidade da doena pulmonar. Todos os pacientes devem ser regularmente monitorados quanto aos sintomas, exame fsico e espirometria, bem como realizar culturas da secreo do trato respiratrio, incluindo o teste de sensibilidade aos antibiticos7. A saturao do oxignio (SaO2) tambm deve ser medida rotineiramente por meio da oximetria digital no invasiva, para avaliar a necessidade da anlise dos gases sanguneos e, se indicada, prescrio de oxignio suplementar. Em situaes especiais, a medida da SaO2 tambm deve ser medida durante o sono e no exerccio7. Os exames de imagem do trax no foram amplamente estudados quanto ao seu papel na monitorao de rotina dos pacientes adultos. Podem ser teis em demonstrar evoluo da FC ou revelar alteraes durante exacerbaes agudas ou em estgios mais precoces da doena, em particular, a tomograa computadorizada do trax de alta resoluo, mas que ainda no possui evidncias signicativas para ser indicada de rotina Os pacientes desenvolvem dispnia aos esforos e aos exerccios, podendo chegar ao nvel de repouso com a progresso da enfermidade, de maneira semelhante s outras doenas respiratrias obstrutivas crnicas. O VEF1, expresso em percentual do seu valor previsto,

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aceito como um dos mais teis parmetros objetivos de avaliao da funo pulmonar. As medidas seriadas demonstram a estabilidade ou a progresso da obstruo ao uxo de ar nas vias areas e documentam alteraes agudas relacionadas com as exacerbaes ou em resposta ao tratamento11, 12, 13, 14. O estado nutricional, presena de DM, colonizao por P.aeruginosa, e B. cepacia e maior freqncia de exacerbaes so fatores que podem determinar declnio acelerado do VEF115. Em algumas situaes, a determinao dos volumes pulmonares por meio de pletismograa pode tambm ser empregada como teste de avaliao da funo pulmonar. A sioterapia respiratria continua sendo uma ferramenta essencial de auxlio no manejo destes pacientes, e eles podem ser orientados a empregar tcnicas de higiene e limpeza das vias areas que possam ser realizadas sem assistncia7, j que so maiores e mais independentes e, provavelmente, envolvidos com horrios de atividades acadmicas ou prossionais. Alm disso, todos os adultos devem ser encorajados prtica de exerccios fsicos e reabilitao pulmonar. A atividade fsica aumenta o condicionamento cardiovascular e muscular e melhora a qualidade de vida. Os pacientes com tosse produtiva crnica, particularmente aqueles com moderada a acentuada obstruo ao uxo de ar nas vias areas, podem iniciar ou manter inalao da DNase humana recombinante (dornase alfa), em dose nica diria de 2,5 mg, uma hora aps o antibitico inalado, que pode desnaturar a enzima. Seu emprego seguro, podendo ser iniciado durante exacerbaes, e administrada para pacientes com diferentes nveis de comprometimento pulmonar7, 16, 17. A maioria dos pacientes com FC apresenta pelo menos um episdio de hiper-responsividade das vias areas no curso da doena, e a prescrio de broncodilatadores 2 adrenrgicos por via inalatria deve ser considerada nestas situaes. Alm disso, a via area do paciente adulto com FC mais semelhante do adulto com bronquite crnica, podendo ser mais responsiva aos efeitos de broncodilatadores anticolinrgicos. Portanto, alguns pacientes podem se beneciar da terapia

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combinada entre um broncodilatador -agonista e um agente anticolinrgico. A administrao de corticosteride inalado em doses maiores (800 g ao dia) a maneira potencial e mais segura de reduzir a inamao das vias areas sem efeitos colaterais sistmicos importantes, uma vez que os riscos do emprego de corticosteride por via oral, em longo prazo, se revelaram maiores que seu benefcio, devendo o mesmo ser evitado7. O diagnstico de hipertenso pulmonar e posterior cor pulmonale sempre implica em pior prognstico das doenas respiratrias obstrutivas crnicas. A melhor preveno do desenvolvimento de hipertenso pulmonar secundria hipxia a suplementao de oxignio. Os clnicos devem estar atentos, sobretudo no seguimento dos pacientes com doena pulmonar mais avanada, e iniciar suplementao noturna, ou durante o exerccio ou 24h/dia, seguindo os critrios j previamente estabelecidos18, 19 . Os pacientes adultos com FC esto mais propensos a apresentar complicaes como pneumotrax e hemoptise macia, alm de exacerbaes agudas da insucincia respiratria crnica que requeiram admisso em unidade de terapia intensiva para o seu tratamento. O servio deve dispor de nveis de complexidade e prossionais sucientes para atender a estas emergncias. Diagnstico microbiolgico A FC apresenta peculiaridade quanto prevalncia de espcies de bactrias, estando a colonizao ou infeco das vias areas intimamente relacionada com a faixa etria do paciente e o estgio da doena15. As infeces por Staphylococcus aureus e Haemophilus inuenzae so mais freqentes nas crianas menores, e por ocasio da adolescncia, a maioria dos pacientes com FC j apresenta infeco pulmonar crnica por Pseudomonas aeruginosa. Alm disso, com o aumento da sobrevida dos pacientes, outros organismos passaram a ser identicados no curso tardio da doena de vias areas, incluindo Burkholderia

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cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, Arpegillus fumigatus e micobactrias no tuberculosas, destacando-se o complexo Mycobacterium avium e Mycobacterium abscessus7. O diagnstico microbiolgico pode ser obtido atravs da cultura do escarro, da secreo da orofaringe ou aspirado da laringe, coletados aps uma sesso de sioterapia respiratria ou induo aps inalao de soluo salina hipertnica a 3%. A cultura do lavado bronco-alveolar (LBA) considerada bastante sensvel, e a coleta deve ser procedida por brobroncoscopia quando no obtivermos amostra das secrees de algum dos locais acima referidos. Entretanto, por se tratar de mtodo diagnstico invasivo, deve car reservado aos casos em que houve falncia na abordagem teraputica inicial ou paciente com doena rapidamente progressiva15. O laboratrio de microbiologia de apoio do ambulatrio de FC deve estar tecnicamente preparado e dispor de metodologia especca para identicar cepas mucides e produtoras de biolme da P. aeruginosa, isolamento do S. aureus resistente meticilina/oxacilina e identicao da combinao P.aeruginosa e complexo B. cepacia. Testes sorolgicos tambm podem ser teis no diagnstico de P.aeruginosa, mas ainda no so amplamente difundidos na prtica clnica cotidiana. O emprego do teste da reao em cadeia da polimerase, quando disponvel, auxilia no diagnstico das micobactrias, principalmente porque antecipa o resultado, j que estes microrganismos so de crescimento lento e tambm requerem meio de culturas especcos para o seu crescimento. O diagnstico da aspergilose bronco-pulmonar alrgica (ABPA) se traduz num desao clnico, uma vez que os sintomas geralmente se sobrepem aos da FC e suas exacerbaes. A CFF preconiza dosagem de imunoglobulina E (IgE) srica anual para os pacientes maiores que seis anos15. Os critrios diagnsticos propostos para ABPA esto abaixo elencados:

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- deteriorao clnica aguda ou subaguda, com broncoespasmo persistente e declnio da funo pulmonar no atribuvel a outra etiologia15; - nveis sricos de IgE superior a 1000 UI/mL em pacientes que no esto sob corticoterapia; - reatividade cutnea imediata ao Arpergillus ou demonstrao in vitro de IgE anti-A.fumigatus; - demonstrao in vitro de precipitinas anticorpos especcos (IgG) anti-A. fumigatus; - aparecimento de novos inltrados na radiograa convencional do trax ou tomograa que no melhoraram com antibioticoterapia padro e sioterapia. O tratamento se d com prednisona 1 a 2 mg/Kg/dia por 2 semanas e posterior diminuio gradativa, podendo ser descontinuado at o terceiro ms, dependendo da melhora clnica e da reduo dos nveis sricos de IgE. Tratamento com antibiticos O eixo central do tratamento dos brocsticos no difere entre crianas e adultos, estando fundamentado no adequado suporte nutricional, sioterapia respiratria com nfase nas manobras de higiene brnquica e uso racional de antibiticos. O emprego destes frmacos est previsto durante as exacerbaes respiratrias, alm da antibioticoterapia supressora em longo prazo. Nas exacerbaes, os antibiticos especcos podem ser selecionados com base nos resultados de crescimento bacteriano da cultura de secreo das vias areas mais recente e seu perl de sensibilidade. Preconiza-se a utilizao de dois antibiticos por via endovenosa, diminuindo o risco de desenvolvimento de resistncia bacteriana7. Alertase para o fato de que pacientes com FC muitas vezes podem requerer doses mais elevadas de antibiticos com intervalos menores entre as

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administraes. A terapia supressora com antibiticos em longo prazo empregada porque o tratamento da exacerbao geralmente no erradica a infeco crnica. Nesta modalidade, a soluo de tobramicina para uso inalatrio o antibitico mais amplamente pesquisado. A dose preconizada de 300 mg duas vezes ao dia, em meses alternados, observandose nos estudos melhora da funo pulmonar, reduo da densidade da P. aeruginosa na secreo e diminuio no nmero de dias de hospitalizao20. Entretanto, a utilizao por tempo prolongado pode induzir emergncia resistncia bacteriana. A colistina por via inalatria tambm tem oferecido benefcio no controle de infeces crnicas por P. aeruginosa, raros relatos de induo de resistncia, mas uma proporo substancial de pacientes apresenta broncoespasmo aps a nebulizao deste medicamento7. A identicao de micobactrias atpicas tem aumentado em pacientes com FC, com doena pulmonar mais avanada. O M. avium e o M. abscessus so mais freqentemente encontrados, e os frmacos empregados no seu tratamento so rifampicina, rifabutina, amicacina, estreptomicina, claritromicina e pirazinamida, entre outros, por um perodo varivel de 12 a 18 meses21. Embora ainda no se disponha de evidncias sucientes para suportar o uso oral de antibiticos em longo prazo, o emprego de macroldeos, principalmente a azitromicina, tem ganhado destaque para o tratamento da panbronquiolite difusa causada pela P. aeruginosa7. A dose proposta de 10 mg/Kg/peso, uma vez ao dia, trs vezes por semana. Insucincia pancretica A insucincia pancretica excrina ocorre em 85 a 90 % de pacientes portadores de FC e denida pela elevada excreo de gorduras nas fezes. A maioria dos pacientes adultos com FC tem insucincia pancretica excrina, embora aqueles com mutaes leves da CFTR podem no requerer prescrio de enzimas pancreticas quando possu-

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rem funo residual do pncreas22. Contudo, esses pacientes apresentam maior risco de desenvolverem episdios de pancreatite aguda ou recorrncia da mesma4,5 . Em geral, enzimas pancreticas so medicamentos seguros, e a deciso de iniciar suplementao de enzimas baseia-se na ocorrncia de esteatorria, geralmente associada com diarria, perda de peso e/ ou diculdade de ganho ponderal, desconforto abdominal, atulncia e decincia de vitaminas lipossolveis. Nos adultos jovens que receberam o diagnstico de FC na infncia, a suplementao sempre dever ser mantida. Naqueles em que o diagnstico foi estabelecido mais tardiamente, deve se proceder a pesquisa de gordura fecal. Quando presente, conrma esteatorria, e concorre para o incio de suplementao de enzimas pancreticas e vitaminas lipossolveis7. O padro ureo para pesquisa de gordura fecal a coleta das fezes de 72 horas com ingesta oral de gorduras xa, para determinao do coeciente de excreo ou absoro fecal de gorduras que, sendo maior que 7% ou menor que 70%, respectivamente, conrma o diagnstico. Como a elastase fecal pancretica pode estar diminuda nas fezes dos pacientes com insucincia pancretica, esta enzima pode ser determinada atravs de tcnica de imunoensaio, numa pequena quantidade de fezes. Nveis de elastase fecal menores que 50 g tambm conrmam insucincia excrina do pncreas, sendo outro mtodo atualmente disponvel, reprodutvel e no invasivo, para avaliao da funo pancretica23, porm ainda pouco realizado em nosso meio, e sua utilizao em adultos com FC no foi amplamente estudada7. Reposio das enzimas pancreticas As enzimas so apresentadas em cpsulas protegidas de liberao entrica e devem ser ingeridas tanto nas refeies principais quanto nos lanches ou suplementos, distribuindo ingesto das cpsulas do comeo ao m das refeies.

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A dose pode ser calculada com base na quantidade de gordura ingerida por refeio aproximadamente 500 a 4000 U de lpase por grama de gordura ingerida por dia, ou baseando-se no peso corporal dose inicial de 500 U por quilograma de peso por refeio e a metade desta dose para os lanches. Se os sintomas de esteatorria persistirem ou o coeciente de excreo ou absoro estiverem anormais, a dose pode ser aumentada de 150 a 250 U de lpase por quilograma de peso por refeio at o mximo de 2.500 U de lpase por quilograma de peso por refeio ou 4000 U de lpase por grama de gordura ingerida por dia. Doses maiores que o limite superior mencionado anteriormente devem ser evitadas, pelo risco de ocorrer colonopatia brosante24. Medicamentos que reduzem a acidez gstrica, como os inibidores de bomba de prton, melhoram a eccia das enzimas pancreticas25. Quando a suplementao de enzimas est adequada e prxima aos limites superiores, associada com supresso cida, com persistncia dos sintomas, devem-se considerar outros diagnsticos diferenciais, como doena celaca, gastroenterites, parasitoses, intolerncia lactose, colestase, doenas inamatrias intestinais, sndrome do intestino curto, alergias alimentares, Clostridium difcile ou supercrescimento bacteriano por seleo de ora intestinal, e procedendo a investigao clnica sistemtica para adequado tratamento26. Doena hepatobiliar e gastrintestinal O envolvimento do fgado e vias biliares na FC pode gradualmente acarretar brose biliar progressiva e cirrose. Com o aumento da longevidade dos pacientes, ocorre aumento de doena heptica clinicamente signicante, bem como as suas complicaes. Hepatomegalia ou anormalidades bioqumicas nos nveis das transaminases e bilirrubinas foram detectadas em 24% de 233 pacientes com idade superior a 15 anos, mas os dados da prevalncia de doena hepatobiliar em adultos ainda no so completos7. Na avaliao de rotina dos pacientes adultos portadores de FC,

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deve estar inclusa a palpao do fgado e do bao, e anualmente os testes bioqumicos devem ser solicitados, incluindo fosfatase alcalina, -glutamil transferase, aspartato-aminotransferase, alanino-aminotransferas e bilirrubinas. Em caso de valores elevados, na ordem de uma vez e meia em relao aos valores de referncia, os testes devem ser repetidos em 3 a 6 meses. Na persistncia dos valores elevados, a funo heptica tambm deve ser avaliada com albumina e tempo de atividade de protrombina. Esses pacientes tambm devem ser submetidos ultrasonograa do abdome superior, e avaliados quanto necessidade de se proceder bipsia heptica. A colangiopancreatograa endoscpica retrgrada e a colangiograa por meio de ressonncia magntica podem ser teis no estudo das vias biliares intra e extra-hepticas. Outras causas que possam justicar a elevao das transaminases tambm devem ser investigadas27. O tratamento da doena heptica visa retardar a progresso da doena que parece obedecer seqncia de colestase brose cirrose. A abordagem multidisciplinar do manejo da doena heptica deve congregar um gastroenterologista e ou hepatologista, um cirurgio especialista em cirurgia das vias biliares e um radiologista. As vitaminas lipossolveis devem ser administradas regularmente com as refeies, e utiliza-se o cido ursodesoxiclico (AUDC) na dose de 20 mg/kg/peso, dividido em duas ou trs tomadas dirias, na tentativa de retardar a progresso da doena heptica28. O uso de -bloqueadores apresenta eccia comprovada na diminuio do risco de sangramento recorrente e no aumento da sobrevida dos pacientes com hipertenso portal. A ligadura elstica das varizes de esfago, bem como a escleroterapia tambm so procedimentos efetivos nos pacientes com grandes varizes ou que apresentaram efeitos colaterais com os -bloqueadores, tais como broncoespasmo. Para os casos recorrentes de sangramento, a cirurgia de derivao porto-sistmica pode ser alternativa de tratamento. O transplante heptico pode ser considerado para pacientes com hipertenso portal complicada por sangramento, ascite e/ou hiperesplenismo e insucincia heptica, particularmente nos

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paciente com funo pulmonar relativamente bem preservada7. A dor abdominal queixa freqente do paciente com FC, e os seguintes diagnsticos diferenciais devem ser considerados na sua investigao: - a sndrome de obstruo distal do intestino nos quadros de dor abdominal peri-umbilical e dor hipogstrica; - nos quadros de dor epigstrica, deve-se investigar pancreatite aguda, sobretudo nos pacientes com funo pancretica excrina normal. Reuxo gastro-esofgico, comprometimento das vias biliares, gastrite e lcera pptica devem tambm ser investigadas nesta situao; - colite relacionada ao C. difcile, colonopatia brosante e cncer de clon devem ser includos no diagnstico diferencial das dores hipogstricas. Diabetes relacionado FC (DRFC) Os registros da CFF demonstram que a incidncia de DRFC em portadores da doena com idade inferior a 10 anos similar das crianas no afetadas por FC, sendo menor que 1%. Entretanto, a partir da adolescncia, ocorre aumento progressivo na incidncia de DRFC. Mais de 15% dos pacientes com mais de 35 anos apresentam DM e necessitam de tratamento com insulina6. A evoluo do estado de tolerncia normal glicose at o DRFC com hiperglicemia de jejum ainda pouco compreendida, e sua siopatogenia complexa, mas est amplamente associada degenerao broadiposa do pncreas excrino29, determinando um declnio lento, mas progressivo da tolerncia glicose, aps a puberdade. O DRFC geralmente manifesta-se entre os 15 e 20 anos, e est associado ao aumento da morbidade e da mortalidade da FC30, alm de vrios estudos que tambm demonstram associao com declnio da funo pulmonar e deteriorao do estado nutricional31, os quais podem preceder de 2 a 4 anos o diagnstico do DRFC.

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Triagem e diagnstico do DRFC Nveis de glicemia de jejum e hemoglobina glicosilada (HbA1C) so frequentemente normais no DRFC e no so conveis como teste de triagem32. A conferncia para consenso em DRFC da CFF adotou os critrios estabelecidos pela Associao Americana de Diabetes (ADA) para o diagnstico de DM, tambm para o de DRFC. A ADA ,em seu consenso, preconiza que o limite mximo da normalidade da glicemia de jejum de 99 mg/dL, e que valores da glicemia de jejum entre 100 e 125 mg/dL so considerados inapropriados, situao que se indica a realizao do teste oral de tolerncia glicose (TOTG). Duas ou mais glicemias de jejum superiores a 126 mg/dL conrmam o diagnstico de DM. Outros critrios diagnsticos de diabetes so: glicemia duas horas aps sobrecarga de glicose superior a 200 mg/ dL, ou superior a 200 mg/dL em amostra colhida a qualquer hora do dia e em qualquer condio, desde que acompanhada de sintomas e sinais caractersticos de DM33. Uma glicemia casual deve ser feita anualmente em pacientes portadores de FC e seguir o uxograma: Glicemia casual

< 126 mg/dL = sem necessidade jejum

126 mg/dL = glicemia de outros testes

Glicemia de jejum 126 mg/dL conrma o diagnstico com um novo teste ou se associada com glicemia casual > 200 mg/dL O TOTG deve ser realizado nos pacientes com sintomas de DM

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e com glicemia de jejum normal, e nas seguintes situaes: - em pacientes acima dos 10 anos de idade; - em qualquer paciente com falncia inexplicvel em ganhar peso, perda de peso e piora da funo pulmonar; - em qualquer paciente com manifestaes clnicas sugestivas de DM; - antes de planejar gravidez, ou quando esta for conrmada, e no segundo e terceiro trimestre gestacional. O paciente internado, na vigncia de uma exacerbao aguda, pode apresentar severa resistncia insulnica, e quando o DRFC pode se tornar aparente nestes indivduos. Portanto, nos pacientes hospitalizados, com idade igual ou superior a 10 anos, com insucincia pancretica, deve-se dosar uma glicemia casual no primeiro e terceiro dias de internao, e se 126 mg/dL, deve-se solicitar glicemia de jejum e de 2 horas ps-prandial, para deciso de novos testes ou at de tratamento. Os pacientes com DRFC devem ser tratados com insulina. O tratamento resulta na melhora do ndice de massa corprea e na funo pulmonar. At o momento, os agentes hipoglicemiantes orais no so recomendados para estes pacientes34. Doenas articulares e sseas Tanto as crianas como os adultos portadores de FC apresentam baixa densidade de mineralizao ssea que, por sua vez, est mais tambm associada a um menor IMC e pior funo pulmonar. A desmineralizao ssea nos portadores de FC envolve tanto a reduo nos nveis de osteoblastos quanto aumento dos nveis de osteoclastos, resultando na acelerao da reabsoro ssea e diminuio na sua formao7. Baixos nveis de vitamina D e m absoro de clcio pelo trato gastrintestinal so freqentemente observados tanto nas crianas como nos adultos. A decincia de vitamina D pode resultar de baixa exposi-

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o ao sol, m absoro intestinal e aumento do seu catabolismo35. Hipogonadismo e baixos nveis de fatores de crescimento, uso freqente de corticosterides, inamao pulmonar crnica e aumento dos nveis de citocinas inamatrias circulantes, transplante pulmonar e diminuio da atividade fsica tambm contribuem para acelerar o processo de desmineralizao36. A suplementao de clcio e vitamina D, sempre associada ao melhor suporte nutricional e pratica de atividades fsicas, til nesta situao, e j existem estudos baseados em evidncias, demonstrando a eccia da utilizao do alendronato, do pamidronato e de outros bifosfonados, no tratamento da osteopenia e osteoporose7, 37. A suplementao de clcio e vitamina D diminuiu a ocorrncia de fraturas. A vitamina D pode ser reposta por meio da prescrio de ergocalciferol na dose de 50.000 UI, tomadas uma ou duas vezes por semana. Recomenda-se o carbonato de clcio ou citrato de clcio 500 mg duas vezes ao dia. Os pacientes ainda podem apresentar comprometimento articular com manifestaes de artrite aguda episdica e a osteoartropatia hipertrca (OAH). O acometimento das articulaes mais comum em adultos e parece estar relacionado s infeces de repetio e processo imune reativo articular. A OAH caracteriza-se por proliferao ssea subperistica e periostite em ossos longos, provocando dor ssea e sinovite em grandes articulaes. Sua etiologia desconhecida. O tratamento com antiinamatrios no-esterides geralmente suciente para o controle das manifestaes clnicas7. Cuidados nutricionais As alteraes nutricionais e da composio corporal so prevalentes em praticamente todas as doenas respiratrias crnicas, e sobretudo nas avanadas. A importante relao entre o estado nutricional e a sobrevida de pacientes com FC est bem documentada, e a preveno da desnutrio ou sua deteco precoce para adequada interveno so os objetivos

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primrios da equipe de cuidados30, 38, 39. Corey et al compararam sobrevida e a funo pulmonar de pacientes com FC em dois diferentes centros de referncia para o atendimento a estes pacientes e demonstraram relao signicativa entre bom estado nutricional, melhor funo pulmonar e maior sobrevida ao longo do tempo39 . Em estudo mais recente demonstrou-se que adolescentes e adultos jovens mal nutridos apresentam risco maior de declnio da funo pulmonar. O emagrecimento invariavelmente acompanhado de piora nos testes de funo. Mais relevante ainda, que o estudo mostrou que aqueles adolescentes que ganharam peso, a melhora do estado nutricional foi acompanhada de incremento na funo pulmonar40. Os pacientes com FC devem ser estimulados a adotar uma dieta padro normal, sem restries especcas. O nutricionista pode orientar o paciente como selecionar alimentos com maior teor energtico, alm de lanches adicionais, para aumentar o aporte calrico. Estimula-se o aumento da quantidade de lipdios na dieta, pois boa fonte de energia melhora o sabor dos alimentos e ajuda a manter normal o nvel dos cidos graxos essenciais. Geralmente os pacientes portadores de FC no tm risco de desenvolver hiperlipidemia; contudo, sobre aqueles que possuem pncreas normo-funcionante, deve-se manter controle como na populao em geral. Para avaliar a situao nutricional do paciente, pode-se utilizar simplesmente a determinao do ndice de massa corprea, e que facilmente est ao alcance de todos. Por meio do clculo do mesmo, podemos categorizar os pacientes, e, portanto, conhecer os que esto abaixo do peso, ou normais, ou com sobrepeso ou obesidade. Alm disso, pode-se acompanhar o ganho ou perda ponderal, com nfase principalmente nesta ltima, uma vez que perda recente de peso (> 10% nos ltimos seis meses ou > 5% nos ltimos trinta dias ) importante fator independente de predio de morbimortalidade para os portadores de doenas respiratrias crnicas. Entretanto, o IMC no tem acurcia suciente para determinar

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alteraes na composio corporal destes pacientes. O peso corporal pode ser dividido em massa gorda e massa magra, que formada pelos rgos internos, msculos, ossos e gua. A massa magra pode ser estimada por medidas antropomtricas de pregas cutneas, e determinada por anlise de bioimpedncia eltrica e densitometria ssea convencional ou densitometria ssea duo-energtica (DEXA), mais acuradamente41. A diminuio da massa magra acompanha o processo de caquexia associado com as doenas pulmonares crnicas e fortemente associada com atroa seletiva de bras musculares, particularmente as bras tipo II42. A reduo do peso e da massa magra est relacionada com menor tolerncia ao exerccio, diminuio da fora muscular perifrica e dos msculos respiratrios, pior qualidade de vida associada ao estado de sade e aumento da mortalidade43, 44. Os mecanismos que justicam so multifatoriais, e vo desde reduo da ingesta diria, possvel desequilbrio entre a sntese e a decomposio de protenas e aumento no consumo de energia e hipermetabolismo resultante do processo inamatrio sistmico43, 44, 45. Portanto, fundamental, dentro do programa, a deteco dos pacientes de risco, e a interveno precoce, evitando agravamento do estado nutricional, visto que estudos sugerem que a recuperao destes pacientes determina impacto positivo no curso da doena46. Devem-se tambm investigar outras causas para perda de peso, como incio de diabetes mellitus (particularmente nos pacientes adultos com FC), sempre rever a prescrio das enzimas pancreticas e se seu requerimento est adequado para no ocorrer m absoro, ou pesquisar outros distrbios do trato gastrintestinal. O nvel da interveno depender da gravidade da desnutrio ou da perda de massa magra. As medidas vo desde suplementao calrica e vitamnica, at alimentao enteral noturna, ou a colocao de uma sonda para gastrostomia ou jejunostomia a m de incrementar a ingesta alimentar diria. Nos casos muito severos, pode-se necessitar de nutrio parenteral7.

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Gravidez e amamentao A gravidez na portadora de FC dever ser considerada de alto risco, pois as alteraes siolgicas que ocorrem durante a gestao podem lhe afetar de maneira adversa, sobretudo nas pacientes com acentuada doena pulmonar, precipitando falncia ventricular direita em decorrncia do aumento do volume de sangue circulante e da circulao placentria. O reconhecimento precoce e tratamento das exacerbaes respiratrias so parte essencial dos cuidados maternos, bem como o rastreamento do DM gestacional. O uso de medicaes deve ser racional e obedecer aos critrios de segurana quanto utilizao na gravidez. A dornase alfa e a tobramicina so medicamentos classicados na designao C, faltando estudos que suportem ou contra-indiquem os seus empregos na gestao. Em contrapartida, a amamentao normal e bem tolerada nas mulheres com FC, requerendo somente que elas incrementem at 500 Kcal por dia na sua dieta, satisfazendo o aumento da demanda energtica. APNDICE Indicaes de oxigenoterapia na FC - SaO2 arterial < 90-93% - hipoxemia noturna - presso parcial de O2 (PaO2 ) < 60 mmHg - hipertenso pulmonar e cor pulmonale - dessaturao de O2 aos exerccios, alimentao e sioterapia - aumento do trabalho respiratrio e/ou diculdade em ganhar peso mesmo com PaO2 dentro dos parmetros da normalidade
* referncias 18 e 19

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Captulo XX

Novas abordagens teraputicas destinadas a corrigir defeito bsico na Fibrose Cstica


Karl Kunzelmann Margarida D. Amaral

RESUMO Esta reviso sobre novas abordagens teraputicas para a brose cstica (FC), destinadas a corrigir o defeito bsico subjacente a esta doena, tem como objetivo descrever de forma concisa e focada os avanos mais recentes nesta importante e promissora rea de investigao. Inicialmente, apresentada uma viso global e resumida da base racional para as diferentes estratgias usadas. Em seguida, so mencionados os compostos farmacolgicos utilizados em tais estratgias e j descritos como sendo capazes de levar a cabo a correo do defeito bsico da FC. Aqui so particularmente focados os compostos mais recentemente identicados e os respectivos mecanismos de ao. Entre estes compostos, encontram-se os que possuem maior eccia e seletividade, representando, atualmente, os compostos mais promissores na farmacoterapia da FC. Por ltimo, discute-se a questo da quantidade de atividade de protena CFTR que preciso recuperar para que ocorra benefcio teraputico.

INTRODUO O objetivo desta reviso sobre abordagens teraputicas para a Fibrose Cstica (FC) proporcionar uma anlise concisa e focada nas estratgias destinadas a corrigir o defeito bsico subjacente a esta doena.

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A FC a doena monognica letal mais comum nos caucasianos, estimando-se o aparecimento de um novo caso por 2.500-4.000 recmnascidos1. Clinicamente, a FC dominada pelo envolvimento do aparelho respiratrio, que a causa principal de morbidade e mortalidade, com obstruo das vias respiratrias por muco espesso e infeces crnicas, especialmente por Pseudomonas aeruginosa, conduzindo perda progressiva da funo respiratria2. Outros sintomas de FC incluem disfuno pancretica, concentrao elevada de eletrlitos no suor e infertilidade masculina3. Existe, no entanto, uma vasta variabilidade clnica no envolvimento dos vrios rgos4. A FC causada pela disfuno de um nico gene, constitudo por 27 xons e codicando para a protena CFTR (do ingls, cystic brosis transmembrane conductance regulator)5, um membro da superfamlia dos transportadores ABC, que funciona como canal de cloreto (Cl-) na membrana apical das clulas que revestem o epitlio dos rgos-alvo. A CFTR provavelmente o canal inico mais bem estudado, sendo regulado pelo ATP e pela protena cinase A (PKA) dependente do cAMP6. A protena compreende 1480 aminocidos que constituem dois domnios transmembranares (TMs), dois domnios de ligao a nucletido (NBD1 e NBD2, do ingls, nucleotide-binding domain) e um domnio regulador (RD) nico com mltiplos locais de fosforilao7. O modelo mais aceito para o mecanismo de abertura do canal consiste na fosforilao prvia da CFTR pela PKA em vrios resduos de serina do RD, seguida da ligao (provavelmente sem hidrlise) de ATP ao NBD16. Quando em seguida se liga e hidrolisa ATP no NBD2, o canal fecha e deixa de conduzir ons Cl-6. Apesar do muito que j se avanou na correlao da base molecular da FC com a doena clnica, a maior parte das terapias atualmente em uso clnico ainda se restringem atenuao dos sintomas. Assim, a esperana mdia de vida e a sua qualidade, embora drasticamente melhoradas nos ltimos anos, so ainda limitadas para os doentes com FC8.

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CORRIGIR O DEFEITO BSICO NA FIBROSE CSTICA As abordagens que visam corrigir o defeito bsico subjacente FC ainda mantm a promessa de vir a curar a doena. Mas qual o defeito bsico na FC? Entre o gene CFTR deciente e a insucincia respiratria, ocorrem numerosos acontecimentos, globalmente denominados como a cascata da patognese da FC (Fig. 1), que inclui: defeito primrio no gene CFTR protena CFTR disfuncional transporte anmalo de ons (dominado pela diminuio da secreo de Cl-, mas tambm aumento da absoro de sdio (Na+) composio anmala do muco (aumento de viscosidade) obstruo brnquica infeco bacteriana inamao bronquiectasias e por m, insucincia pulmonar.

Figura 1 A cascata de patognese da FC


Fonte: Trends in Pharmacological Science, Vol 28, Author(s) Amaral MD, Kunzelmann K, Molecular targeting of CFTR as a therapeutic approach to cystic brosis, Pages 334-341, Copyright 2007, with

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permission from Elsevier.

Desta forma, se se conseguir corrigir o problema inicial, que o transporte de Cl- mediado pela CFTR dever-se- melhorar, em princpio, o fentipo clnico de FC. No entanto, tal tarefa torna-se difcil, pois foram j descritas 1500 mutaes distintas no gene CFTR, (a maioria presumivelmente patolgica), apesar de uma nica mutao, a F508del (uma deleo de 3 pares de bases no DNA que causa a ausncia da fenilalanina 508) esteja presente em ~70% de cromossomos FC e em ~90% dos doentes a nvel mundial9. Ento, como que tal variedade de defeitos no(a) gene/protena pode ser corrigida de forma ecaz? Apesar de tal diversidade mutacional, todas as mutaes FC que resultam, em ltima anlise, em uma deciente secreo de Cl- mediada pelo cAMP nas clulas epiteliais, s correspondem a um nmero reduzido de defeitos celulares e funcionais10. Deste modo, o impacto que as numerosas variantes do gene CFTR provocam a nvel celular e funcional tem sido avaliado, com o objetivo de se agruparem as mutaes em classes com o mesmo defeito funcional11. Um dos principais objetivos desta classicao ser o de corrigir as mutaes dentro da mesma classe funcional segundo a mesma estratgia teraputica. As mutaes encontradas no gene CFTR foram, assim, subdivididas em11: i) mutaes de classe I, que impedem a produo de protena, sendo freqentemente mutaes nonsense, i.e., gerando codes de terminao (stop) prematura da sntese protica (ou traduo), os quais levam degradao de mRNA por nonsense-mediated mRNA decay (NMD); ii) mutaes de classe II (onde se inclui a F508del), que causam um defeito de trfego da protena atravs da sua reteno pelo controle de qualidade do retculo endoplasmtico (ERQC) e subseqente degradao; iii) mutaes de classe III, que afetam o processo de abertura (gating) do canal CFTR (a F508del-CFTR tambm um mutante de classe III, pois quando alcana a superfcie celular, demonstra igualmente, um problema de gating12); iv) mutaes de classe IV, que exibem uma reduzida condutncia (i.e., uxo) de ons; e v) mutaes de classe V, que causam uma reduo signicativa dos nveis de

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protena, embora com funo normal, por afetarem freqentemente o splicing e originarem transcritos (mRNAs), tanto aberrantes como normais, cujos nveis apresentam alguma variabilidade entre doentes e nos diferentes rgos de cada doente. Muitos grupos se tm dedicado concepo de estratgias teraputicas que visam corrigir adequadamente o defeito bsico de cada classe funcional, em uma abordagem apelidada de terapia de reparao protica, ou terapia especca de mutao, tema que foi objeto de revises recentes13,14. Assim, aqui focaremos apenas os compostos descritos como mais promissores para superar o defeito das mutaes de classe II (chamados corretores) e tambm os que ecazmente atuam sobre as mutaes de classe III, IV e V (designados potenciadores). Os primeiros sero compostos capazes de resgatar os mutantes de trfego (como a F508del-CFTR) para a localizao celular adequada, i.e., a membrana apical das clulas epiteliais, e os segundos sero molculas que corrigem o defeito de abertura (gating) dos canais CFTR, e potenciar as correntes de Cl- mediadas pela CFTR. Para alguns destes compostos, revemos tambm os respectivos mecanismos de ao, que recentemente tm sido intensamente investigados. Embora esta reviso no seja exaustiva, antes de descrevermos em detalhe corretores e potenciadores, destacaremos ainda estratgias alternativas de descoberta de novos frmacos para a FC que aparecem como altamente promissoras para a correo do defeito bsico. Por m, resumimos as contingncias e diculdades da avaliao da eccia dos novos compostos at conseguirem chegar fase de ensaio clnico. TERAPIAS ESPECFICAS DE MUTAO PARA A FC Como referido acima, a terapia especca de mutao tornou-se uma importante rea de descoberta de frmacos para a FC. Vrias estratgias baseadas nesta abordagem encontram-se atualmente em fase experimental ou progrediram j para ensaio clnico13, 14. Alguns exemplos incluem:

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Classe I: os antibiticos aminoglicsidos foram descritos como capazes de incorporar um aminocido no local dos codes Stop prematuros, tendo assim um efeito supressor do seu efeito, e permitindo que a traduo continue at sua terminao normal. Exemplos destes so os ensaios clnicos com gentamicina e PTC124 em doentes FC com mutaes Stop15. Classe II (incluindo a F508del): foram j identicados chaperones qumicos, moleculares ou farmacolgicos (ou seja, corretores) que favorecem o processo de folding (enrolamento) das protenas mutantes, permitindo-lhes escapar degradao pelo RE e chegar superfcie da clula. Como exemplo, temos o corretor VX-809, j em ensaio clnico. Classe III: compostos ativadores da CFTR (ou "potenciadores"), como as alquilxantinas (DPCPX) ou a genisteina, que podem superar os defeitos de regulao do canal CFTR16. Entre os vrios potenciadores em teste conta-se o VX-770, com resultados muito promissores nos primeiros ensaios clnicos. Classe IV: compostos como o 4-fenil-butirato, que aumentam os nveis de protena promovendo a transcrio, ou corretores que facilitam o seu trfego para a superfcie celular e/ou ainda potenciadores que estimulam os canais j presentes na membrana, podem compensar a condutncia reduzida destes mutantes. Os potenciadores que activam os mutantes de classe IV podero ser igualmente ecazes para os mutantes de classe IV. Classe V: fatores de splicing que promovem a incluso de exes normais que so excludos devido a certas mutaes (skipping), podem aumentar os nveis de mRNA CFTR corretamente processado e, assim, os nveis da protena normal. Tambm aqui os potenciadores so teis, ao estimularem a atividade dos canais normais j na superfcie celular. Entre as classes de compostos acima descritos encontram-se os que possuem, atualmente, as maiores eccia e seletividade para a

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CFTR, representando promissores compostos-lder, quer como corretores, quer como potenciadores, para a farmacoterapia da FC. TERAPIAS GNICA E DE CLULAS ESTAMINAIS Doenas monognicas como a FC so consideradas como potencialmente promissoras para terapia gnica. Porm, apesar da terapia gnica estar a recuperando o abismo que se seguiu s elevadas expectativas iniciais, no existem expectativas imediatas para novos tratamentos promissores, exceo do ensaio clnico levado a cabo pelo consrcio de terapia gnica do Reino Unido, j iniciado em 2008. Revises recentes debruam-se sobre os avanos no desenvolvimento de sistemas virais e no-virais mais ecientes na FC, relatando um sucesso moderado para as formulaes no-virais e indicando vetores integrativos lentivirais como os mais promissores17, 18. Uma outra abordagem emergente para curar a FC a terapia de clulas estaminais com clulas corrigidas ex vivo19. Com efeito, foi recentemente mostrado que clulas estaminais embrionrias murinas so capazes de se diferenciar em clulas epiteliais das vias respiratrias e dar origem a um epitlio respiratrio diferenciado, incluindo clulas basais, ciliadas, intermedirias e Clara no ciliadas, em tudo semelhantes ao epitlio que reveste os bronquolos humanos20. Enquanto as terapias gnica e de clulas estaminais esto, efetivamente, longe de ser uma opo, as expectativas mais elevadas situam-se nas estratgias farmacolgicas, nomeadamente no uso de pequenas molculas. A ABORDAGEM DE BYPASS Alm de funcionar como um canal de Cl- regulado pelo cAMP, a CFTR desempenha tambm um papel fulcral na regulao do transporte epitelial de outros ons, pois interfere com um grande nmero de canais inicos e outros transportadores de membrana. Assim, surge uma abordagem alternativa para corrigir o desequilbrio inico na FC

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que visa contornar (bypassing) os mecanismos que contribuem para a patogenicidade pulmonar da FC, o fator mais importante e limitante da sobrevida na FC. Esta estratgia, que se pode denominar abordagem de bypass, tem como objetivo a compensao da ausncia do canal CFTR e promete, tambm, a cura para a FC ao restabelecer o transporte normal de ons por vias alternativas independentes da CFTR. Com efeito, a par de uma deciente secreo de Cl-, as vias respiratrias dos doentes FC apresentam tambm uma absoro aumentada de Na+ e, conseqentemente, uma hiperabsoro de udo e eletrlitos pela superfcie epitelial21 (ver tambm Fig.1). Isto leva a uma contrao isotnica do lquido no e aquoso que reveste as clulas epiteliais ciliadas das vias respiratrias, ou ASL (do ingls airway surface liquid)21,22. Adicionalmente, a CFTR est tambm envolvida na secreo de bicarbonato, no controle de permeabilidade osmtica da gua, no transporte electroneutro de NaCl, e em muitos outros aspectos siolgicos das clulas epiteliais, transformando-se, assim, num verdadeiro regulador de condutncia23. No entanto, importante salientar que vrios outros canais inicos, localizados tanto na membrana luminal como na basolateral, contribuem para a secreo de Cl-. Como representado na Fig.2, as estratgias que visam estimular alguns destes canais alternativos de Cl-, podem revelar-se ecientes em corrigir o defeito da FC. Devido aos mltiplos efeitos que a CFTR exerce como regulador de outros canais, a correo do seu defeito no reparar apenas o defeito funcional do canal de Cl-, mas ir tambm melhorar diversos outros aspectos do transporte transepitelial. Por outro lado, a prpria secreo de Cl- mediada pela CFTR poder tambm ser indiretamente ativada se for aumentada a fora motriz (driving force) para a secreo de ons Cl-. Isto pode ser conseguido pela ativao em paralelo de canais de K+ basolaterais, que hiperpolarizam o potencial de membrana da clula e aumentam, desta forma, a secreo apical eletrognica de Cl-24, 25. Segundo esta mesma linha, podem tambm ser ativados canais alternativos de Cl-, podendo estes, de certa forma, substituir a funo da CFTR, pelo menos nas vias respiratrias. Neste caso, a estratgia

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mais importante ser a de estimular os receptores purinrgicos que so ativados pelo ATP, usando, por exemplo, nucletidos sintticos com uma estabilidade mais elevada que a do ATP, tal como o INS365, que j foi testado clinicamente26. Esta estratgia tem a vantagem de, a par da estimulao dos canais de Cl- ativados pelo Ca2+ (CaCC), conseguir tambm a inibio dos canais epiteliais de Na+ (revisto em25). Assim, so atenuadas a absoro excessiva de Na+ e a desidratao do ASL que reveste as vias respiratrias. Os inibidores das fosfodiesterases (PDE), que aparentemente causam tambm um efeito direto na CFTR (ver abaixo, sob sildenal), e compostos simpatomimticos, como a amrinona ou a milrinona, constituem ferramentas adicionais de uso potencial na farmacoterapia do defeito de transporte inico inerente FC27-30. Tanto estes compostos como os inibidores da fosfatase, como o levamisole31, ou outros que atuam em vias distintas da condutividade de ons, como a duramicina, moli1901 ou SPI-88111, foram discutidos recentemente32, 33 (Fig. 2).

Figura 2 Compostos farmacolgicos usados nas estratgias teraputicas que visam fazer

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um bypass ao defeito do canal inico nas vias respiratrias com FC. A) A condutncia aumentada de Na+ nas clulas epiteliais das vias respiratrias leva absoro excessiva de electrlitos. O canal responsvel pelo Na+, ENaC, pode ser bloqueado por inibidores especcos, tal como amiloride, benzamil ou fenamil e, provavelmente, pela ativao da protena kinase C. A ativao de receptores purinrgicos pelo ATP ou UTP inibe o ENaC. B) Estimulao de uma via alternativa, CaCC nas clulas epiteliais das vias respiratrias com FC, pela estimulao dos receptores luminais purinrgicos P2Y2 com ATP ou UTP. C) Aumento da driving force elctrica da secreo luminal de Cl- pela estimulao dos canais basolaterais de K+, SK4, ativados pelo Ca2+, pelo derivado do benzimidazol, 1EBIO, ou pela ativao dos canais de K+ (KvLQT1) regulados pelo cAMP por agonistas da via do cAMP, como compostos -adrenrgicos ou bloqueadores das PDE, como amrinona ou milrinona.
Fonte: Trends in Pharmacological Science, Vol 28, Author(s) Amaral MD, Kunzelmann K, Molecular targeting of CFTR as a therapeutic approach to cystic brosis, Pages 334-341, Copyright 2007, with permission from Elsevier.

INVESTIGAO DE PEQUENAS MOLCULAS E DESIGN DE FRMACOS Pensou-se que a determinao da estrutura tridimensional (3D) de alta resoluo dos domnios NBD1 normal e mutante (F508del) da CFTR viriam possibilitar a realizao de uma anlise pormenorizada das suas diferenas e, atravs de modelao computacional poderiam ser piruetadas molculas destinadas a corrigi-las34. Apesar da determinao destas estruturas de alta resoluo35, 36, e para desapontamento de muitos, elas revelaram ser muito semelhantes36. , porm, possvel que a estrutura obtida para o cristal F508del-NBD1 no corresponda estrutura real deste domnio in vivo, j que foi obtido aps a introduo de duas/trs mutaes solubilizantes36 que, no contexto da protena CFTR completa revelaram comportar-se como revertentes genticos de ambos os defeitos, de trfego e de gating da F508del37. CORRETORES Chaperones Moleculares e Qumicos

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A CFTR, um transportador ABC (ABCC7), constitui um substrato particularmente difcil no que diz respeito ao folding (enrolamento da protena). A mutao F508del causa ainda mais diculdades a este processo, sendo geralmente aceito que a protena mutante adota uma conformao anmala ou misfolded38, 39. O estudo do controle de qualidade do retculo endoplasmtico (ERQC) que atua sobre a F508del-CFTR misfolded tem identicado os mecanismos intervenientes, que so responsveis pela sua reteno e degradao (revisto em40,41). Assim, s uma pequena quantidade de protena F508del-CFTR, ou mesmo nenhuma dependendo do tipo de clula analisado, consegue alcanar a membrana celular42. No obstante, trazer a protena mutante para a superfcie celular seria de extrema relevncia teraputica, j que foi provado que a F508del-CFTR retm alguma funo como canal de Cl- sob determinadas condies43. Assim, esto em curso inmeros esforos para tentar encontrar agentes que (corretores) promovam o folding e/ou bloqueiem a degradao da F508del-CFTR, apresentando, assim, potencial para uma base teraputica da FC. No entanto, para alm de um corretor que traga a protena do RE at superfcie da clula , tambm, essencial utilizar um potenciador que corrija o defeito de abertura do canal F508delCFTR. Ambos os tipos de compostos esto a ser alvo de procura, quer por HTS44, quer por abordagens guiadas por hipteses, para descoberta de novos frmacos. Chaperones moleculares como alvos teraputicos Uma vez que o estado conformacional da protena CFTR mutante avaliado pelo ERQC, muitos esforos tm sido realizados para identicar o elevado nmero de intervenientes envolvidos neste processo (nomeadamente, chaperones moleculares) bem como para compreender a complexidade dos mecanismos envolvidos [revisto em40,45]. O objetivo nal destes estudos reparar o defeito bsico da FC, contornando o defeito de folding da F508del-CFTR, atravs da manipulao dos

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intervenientes no ERQC, no sentido de permitir que a protena mutante atinja a superfcie da clula. O imunossupressor desoxispergualina (DSG) foi um dos compostos descritos como facilitador do trfego da CFTR para a membrana celular ao disromper a interao com o chaperone Hsc70/Hsp7046. Sob o efeito do DSG, no detectamos, porm, mudanas signicativas, nem no turnover, nem no processamento da CFTR, apenas uma ligeira, mas no signicativa, estabilizao da forma imatura da CFTR que, no entanto, no correspondeu a um aumento detectvel na ecincia do processamento47. Tambm o 4-fenilbutirato (4-PBA) foi relatado como facilitador do processamento da CFTR por um mecanismo descrito como envolvendo a sobre-expresso da Hsp7048, 49. igualmente possvel que o 4-PB aumente a expresso dos transcritos de F508del-CFTR por atuar como um potente inibidor da histona desacetilase (HDAC)50 e que, por sobre-expresso sature o ERQC. No obstante, no estudo que realizamos sobre o efeito deste composto sobre a F508del-CFTR, no detectamos maturao para a F508del-CFTR47. Consistente com estes resultados, foi recentemente descrito que o butirato de sdio provoca um decrscimo signicativo na secreo basal de anons e na secreo ativada pelo Ca2+, em clulas epiteliais respiratrias humanas, parecendo, assim, que o efeito deste composto de inibir, e no estimular, a capacidade das clulas epiteliais humanas que expressam wt-CFTR secretarem anons51. Recentemente, foi tambm descrito que a curcumina, um produto natural no-txico e um dos principais constituintes do aafro-dandia, corrige o defeito de trfego da F508del-CFTR in vitro e in vivo52. Foi sugerido que a curcumina promoveria a sada da F508del-CFTR do RE por interferir na interao da protena mutante com o chaperone molecular calnexina52. No entanto, estes resultados so altamente controversos na medida em que no foram conrmados por outros investigadores53-56. Nesta mesma linha, um outro estudo mais recente descreve as

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mesmas propriedades corretoras do defeito de trfego da F508delCFTR para a N-butildeoxinojirimicina (Miglustat)57, um inibidor das glucosidases I e II do RE, em uso no tratamento da doena de Gaucher pelas suas propriedades como inibidor de glicosiltransferases especcas da ceramida58. tambm sugerido que o respectivo mecanismo de correo decorre atravs da manuteno de nveis baixos de Ca2+ e pela disrupo da interao com a calnexina59. No entanto, quando estudamos a estabilidade e processamento da CFTR aps diminuio especca dos nveis de calnexina por RNAi***, observamos uma drstica diminuio na ecincia de processamento da wt-CFTR60. Assim, os alegados efeitos da curcumina e do Miglustat na F508del-CFTR, a conrmarem-se, no devero ser mediados pela diminuio dos nveis de calnexina, pois tal provoca ainda maior desequilbrio no folding o que s contribui para uma mais rpida degradao no RE41. Nesta mesma linha, foi tambm demonstrado que a desestabilizao da interao da CFTR com o chaperone Hsp90, pelo uso de um composto altamente especco a geldanamicina , reduz drasticamente a sua estabilidade61. Parece, assim, que para favorecer a aquisio da conformao nativa por parte de protenas com um folding difcil, se deveria aumentar os nveis celulares dos chaperones moleculares. Uma possibilidade, ainda no testada mas talvez vlida, poderia ser, por exemplo atravs da sua ativao transcricional, por exemplo atravs de um componente ativo da medicina ervanria Chinesa o celastrol, que foi recentemente descrito como sendo um indutor altamente especco do HSF1, um fator de transcrio dos genes de chaperones moleculares62. Osmlitos e solutos compatveis semelhana da incubao a baixa de temperatura43, tambm
***O uso de pequenos RNA de interferncia (siRNA) consiste no abaixamento dos nveis de expresso de um dado gene, atravs da inibio do respectivo RNA mensageiro (mRNA), usando por exemplo oligonucletidos com uma sequncia complementar (ou anti-sense). Esta abordagem tambm surgiu recentemente como uma estratgia teraputica promissora [recentemente revisto no contexto da FC41].

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surgiu a idia de que pequenas molculas poderiam ser usadas para promover o folding correto da F508del-CFTR, levando a que a protena mutante atinja a membrana plasmtica63. Desde ento, vrias molculas osmoticamente ativas, como o glicerol, DMSO, N-xido de trimetilamina, taurina, betana ou mio-inositol, tentando mimetizar os efeitos dos chaperones moleculares, mostraram ser igualmente ecazes em conservar expresso da F508del-CFTR na superfcie celular64-67. Este tipo de corretores, denominados chaperones qumicos, so relativamente inespeccos, requerem concentraes relativamente altas para produzir um efeito (ver Tabela I), e este somente detectado aps uma incubao prolongada (6-24h). No entanto, estes resultados encorajaram o screening de extensas bibliotecas de pequenas molculas a m de encontrar compostos igualmente ecientes, mas em doses mais baixas68, 69. Frmaco-chaperones A identicao de compostos que sejam mais especcos na recuperao de protenas misfolded, que se denominam chaperones farmacolgicos ou frmaco-chaperones, partiu de um trabalho pioneiro levado a cabo por Morello e colaboradores, baseado em formas mutantes do receptor V2 da . (V2R), responsvel pela diabetes nefrognica insipidus70. O princpio subjacente a este trabalho o de que o folding alcanado atravs da associao especca de ligandos (agonistas ou bloqueadores) aos receptores imaturos (unfolded), a m de favorecer energeticamente o seu folding. Na FC, este conceito sugere que os compostos que estimulam a atividade do canal CFTR, ou seja, potenciadores, sero provavelmente tambm capazes de superar o defeito de folding do mutante F508del como corretores, facilitando o seu transporte at membrana plasmtica. Coerente com esta idia, existem, assim, vrias pequenas molculas no grupo dos potenciadores de CFTR (ver abaixo e Tabela I), com o potencial de trazer a expresso de F508del-CFTR para a superfcie celular, como as xantinas, a genisteina, a oxina B e a capsaicina

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(revisto em32,71,72). Porm, experincias no nosso laboratrio com genisteina, em incubaes at 24h, no demonstraram correo do defeito de processamento da F508del-CFTR expressa em clulas heterlogas (resultados no mostrados). Por outro lado, tambm os bloqueadores que se ligam diretamente CFTR de forma reversvel, como a glibenclamida73 ou o cido 5-nitro-2-(3-fenilpropilamino)-benzico (NPPB)74 podem, potencialmente, produzir um efeito semelhante. Vrios grupos tentaram identicar corretores que tratassem o defeito de folding da F508del-CFTR. Dada a complexidade dos processos e a multiplicidade de alvos celulares que se encontram presentes na biossntese da CFTR at sua localizao na membrana apical45, foi previsto que a descoberta de corretores representa um desao substancialmente maior do que a identicao de potenciadores da CFTR ou inibidores. Os compostos do Benzo(c)quinoliznio (MPB) Dormer et al demonstraram que os compostos do benzo(c)quinolizinium (MPB), um grupo de ativadores seletivos para o canal CFTR75 (ver abaixo), tambm corrigem a localizao anmala da F508-CFTR nas clulas do epitlio nasal de doentes homozigticos F508del, embora transitoriamente e a concentraes relativamente altas (micromolar)69. Sildenal (Viagra) Estudos com o composto sildenal (Viagra) em clulas nasais de doentes mostraram uma alterao da localizao intracelular da F508del-CFTR desde o RE at membrana apical e na atividade do transporte de Cl, aps um tratamento de 2h a 37C76. Estes resultados, embora usando doses altas, constituem um estmulo para futuros testes com outros inibidores das fosfodiesterases (PDE) 5 na FC, semelhana dos que j decorrem, por exemplo, para a hipertenso arterial pulmonar77. No entanto, uma vez que a dose necessria para obter este efeito

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relativamente alta, pouco provvel que o mecanismo de correo da F508del-CFTR seja atravs das PDE. Aminobenzotiazis, Aminoariltiazis, Quinazolinilaminopirimidinonas e Bisaminometilbitiazis Recentemente, o rastreio (HTS) de extensas bibliotecas de compostos (com mais de 150.000 molculas) levou identicao de quatro classes de molculas com atividade de corretor, nomeadamente: aminobenzotiazis, aminoariltiazis, quinazolinilaminopirimidinonas, e bisaminometilbitiazis78. Entre estes compostos (ativos em doses micromolar), apenas a ltima classe consegue resgatar a localizao membranar da F508del-CFTR de forma ecaz em clulas polarizadas do epitlio brnquico humano, alcanando uma correo mxima de ~8% da funo normal da CFTR e uma manuteno da resposta (~80 % depois de 24h). Embora o mecanismo de ao dos bisaminometilbitiazis no se encontre plenamente descrito, estes compostos parecem facilitar a sada da protena F508del-CFTR do RE e aumentar a sua estabilidade na membrana plasmtica, atravs de um aumento na ecincia do folding e/ou uma diminuio da degradao78. Uma vez que existem mltiplos pontos dentro do ERQC em que o processo de folding da CFTR pode ser avaliado60, 79, continua por esclarecer em qual destes os bisaminometilbitiazis exercem o seu efeito. Os derivados da Quinazolina (VRT-325) Entre os corretores mais promissores identicados at data por HTS, encontra-se um derivado da quinazolina (VRT-325). Na presena deste composto (~7M), a protena da F508del-CFTR e outros mutantes de trfego so processados at a superfcie celular em uma conformao ativa. Assim, o VRT-325 e derivados podero vir a ser otimizados no sentido de originar compostos teraputicos para o tratamento

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da FC80, 81. No entanto, este corretor, no parece ser especco para a CFTR, j que corrige tambm o folding, de um outro mutante de processamento da P-glicoprotena, um outro transportador ABC envolvido na resistncia mltipla a drogas80. Embora o VRT-325 no se destine clnica, existem j compostos corretores, como o VX809 em fase de ensaio clnico. Os derivados do Pirazol (VRT-532) O composto 4-metil-2-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)-fenol (VRT-532) foi, primeiro, identicado como um potenciador (ver abaixo)81. No entanto, posteriormente foi demonstrado o efeito corretor do VRT-532 sobre a F508del-CFTR82. Em contraste com o VRT-325, este agente mostra-se especco para a CFTR, e a sua capacidade de estimular a atividade do canal, sugere uma ligao direta CFTR, atuando assim, possivelmente como um frmaco-chaperone especco82. Os corretores j identicados (ver Tabela I), s so ecazes a concentraes elevadas (micromolar), e conseguem apenas uma correo parcial da F508del-CFTR. No entanto, representam um caminho promissor para o desenvolvimento de frmacos atravs do melhoramento das respectivas propriedades em termos de potncia e eccia. Possivelmente, a identicao de novas estruturas qumicas (scaffolds) corretoras ser a melhor forma de contornar a toxicidade associada a algumas destas molculas. POTENCIADORES Esta seo foi subdividida em trs subcaptulos, que incluem compostos de potencial teraputico, que foram identicados, respectivamente por: i) abordagens convencionais, i.e., resultantes de observaes pontuais, por homologia com outros canais, ou guiadas por hipteses, ii) HTS e iii) pesquisa de compostos naturais. semelhana dos corretores, as principais caractersticas dos potenciadores encontram-se

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resumidas na Tabela I. importante salientar que para detectar potenciadores da atividade da F508del-CFTR imprescindvel uma pr-incubao das clulas baixa da temperatura (27C), de modo a trazer primeiro a protena mutante para a membrana43. Alm do mais, estes potenciadores da atividade da CFTR so apenas ecientes quando a CFTR se encontra j estimulada com agonistas da secreo dependente do cAMP, que estimulam e fosforilam a CFTR pela PKA e a subseqente ligao de ATP ao NBD183. Abordagens convencionais Neste tipo de abordagens, os ativadores da CFTR so descobertos por observaes factuais, ou atravs da experimentao de ativadores conhecidos para outros canais inicos. Uma boa razo para este tipo de abordagem a esperana de encontrar de um composto que j esteja em uso clnico, sendo, portanto, mais susceptvel de se aplicar na FC de forma rpida. A abordagem por hipteses, por outro lado, levou descoberta de vrios compostos ativadores de correntes de Clmediadas pela CFTR normal ou mutante. A quantidade de trabalho e os custos envolvidos neste tipo de abordagem so relativamente baixos. Porm, devido escolha aleatria do composto a testar, menos provvel chegar-se identicao de bons potenciadores da CFTR segundo este procedimento. Xantinas As alquilxantinas, como o 8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina (DPCPX), encontram-se entre os primeiros compostos identicados como capazes de estimular diretamente a abertura dos canais CFTR. Estes compostos foram descritos como ativadores da condutncia de Cl-, em sistemas de expresso heterloga, por se ligarem diretamente CFTR mutante (revisto em32, 71, 72). A eccia do DPCPX na ativao da

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F508del-CFTR foi tambm demonstrada em linhas celulares humanas de epitlio respiratrio (CFBE)84. O DPCPX e outros compostos relacionados, tal como o 1,3-dialil-8-ciclohexilxantina (DAX), ligam-se, aparentemente, de forma direta, mas de maneira diferente wt-CFTR e F508del-CFTR. No entanto, as xantinas no ativam a CFTR por estmulo dos receptores de adenosina, nem por inibio da atividade das PDE e aumento intracelular de cAMP. No entanto, a estimulao da CFTR pelo DPCPX e, logo, os seus efeitos pr-secretrios tm vindo a ser questionados noutros estudos85, 86. Desta feita, foi impossvel detectar efeitos signicativos do DPCPX na condutncia de Cl- ativada pela CFTR, quer em culturas de clulas epiteliais respiratrias, quer no sistema de expresso de ocitos de Xenopus, ou em tecidos epiteliais nativos. Porm, e apesar dos resultados contraditrios, o DPCPX foi j testado em ensaios clnicos87. Assim, foi realizado um ensaio clnico multicntrico de fase I, de dose nica, controlado por placebo. Trinta e sete doentes homozigticos para F508del-CFTR foram submetidos a uma dose crescente de DPCPX para avaliar, com segurana, a sua frmaco-cintica e eccia. A eccia foi determinada por medio da diferena de potencial transepitelial nasal (NPD) e dos nveis de Cl- no suor. A incidncia de efeitos adversos foi insignicante e semelhante nos grupos com DPCPX e controle. No entanto, no foi detectado um efeito positivo aparente desta administrao de dose nica, quer nas medies de NPD, quer nos nveis de Cl- no suor87. Fenantrolinas e benzoquinolinas Num trabalho iniciado por Alan Cuthbert, um elevado nmero de fenantrolinas e benzoquinolinas foi investigado quanto a sua capacidade para estimular a secreo de Cl- atravs da medio da corrente de curto-circuito (SSC, do ingls, short-circuit current) no epitlio colnico de murganhos72. Este estudo mostrou que a 1,10-fenantrolina estimula a secreo eletrognica de Cl- com um EC50 de 600 M e que as 1,7- e 4,7-fenantrolinas, a 7,8-benzoquinolina e a fenantridina tm pro-

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priedades semelhantes. A demonstrao de que o aumento causado na SSC pela 1,10-fenantrolina era devido secreo de Cl- mediada pela CFTR baseou-se na inibio da corrente luminal (e no da basolateral) pela furosemida, na ausncia de resposta pelo clon FC, e na deteco de um uxo de 36Cl-, no sendo afetados os nveis de cAMP nem a concentrao intracelular de Ca2+. Adicionalmente, a 1,10-fenantrolina ativa canais de K+ basolaterais regulados pelo Ca2+ e pelo cAMP, como demonstrado pelos inibidores caribdotoxina e XE991. Assim, as fenantrolinas e as benzoquinolinas exercem um duplo efeito, afetando, quer a CFTR, quer os canais de K+ basolaterais, podendo, portanto, constituir compostos lder para uma terapia adjuvante da FC88. A modicao qumica destes compostos originou a 7,8-benzoquinolina e a 5,6-benzoquinolina, que se encontram entre os compostos mais ativos at data encontrados, tendo o primeiro um EC50 de 29 M (ver Tabela I). Estudos subseqentes identicaram a 4-clorobenzo[F]isoquinolina (CBIQ) como um ativador da CFTR e tambm dos canais de potssio KCNN4 ativados pelo Ca2+ 89, 90. Este potente composto ativa a SSC e aumenta a probabilidade de abertura do canal CFTR, com um EC50 de cerca de 4 M. Trabalhos realizados subseqentemente pelo grupo de Cuthbert demonstraram tambm a ativao da F508del-CFTR por este composto em ocitos de Xenopus91. Derivados do Benzo[c]quinoliznio (MPB) Foram sintetizados uma srie de compostos derivados do benzo[c] quinoliznio (MPB), que se revelaram potentes e seletivos ativadores dos canais CFTR, em particular, o 6-hidroxi-7-clorobenzo[c]quinoliznio (MPB-27) e o 6-hydroxi-10-clorobenzo[c]quinoliznio (MPB-07)75. No entanto, descobriu-se mais tarde que alguns dos derivados do MPB, entre os quais o MPB-91, so inibidores dos canais KATP92. Porm, um outro estudo comparativo dos efeitos de diferentes ativadores qumicos na CFTR, em clulas Fisher da tiride de rato (FRT) transfectadas com wt- ou G551D-CFTR, no detectou qualquer efeito ativador para o

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MPB-07 sobre a CFTR, tendo testado concentraes at 200 M85. Floxina B Um composto derivado da uorescena, a oxina B, foi descrito como um potente estimulador das correntes de CFTR em ocitos de Xenopus, no intervalo de concentraes nano a micromolar93. Tal como outros compostos, a oxina B estimula a wt-CFTR e a F508del-CFTR atravs do aumento da probabilidade de abertura do canal pr-fosforilado, muito provavelmente por retardar o fecho do canal aps estimulao pela PKA, e presumivelmente atravs de ligao direta ao local de ligao ao ATP do NBD294. Trabalhos subseqentes identicaram uma diferente sensibilidade oxina B por parte de diversos mutantes CFTR, levando concluso de que a terapia por frmacos para a FC poder ser especca de mutao95, 96. Benzimidazolonas A benzimidazolona NS004, que tambm atua nos canais de K+97, foi o primeiro ativador direto a ser descrito para a CFTR normal e mutante 98. O NS004 restabelece a atividade da G551D-CFTR com um EC50 na ordem dos 11 M, e de uma forma que tanto dependente da concentrao de NS004 como do estado de fosforilao da CFTR99. Estudos com os derivados NS004 e NS1619 demonstraram que estes anlogos da benzimidazolona encurtam o tempo, neste caso, prolongado, em que o canal se encontra fechado aps estimulao pela PKA, partilhando, assim, estes compostos com a genisteina, o respectivo mecanismo de estimulao da CFTR100. Outras benzimidazolonas, como a 1-etil-2-benzimidazolinona (1-EBIO) ou a 5,6-dicloro-1-etil1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (DCEBIO), so, em geral, menos potentes, quer na CFTR quer nos canais basolaterais de K+101, o que, indiretamente, tambm reduz a sua ao na CFTR, uma vez que, como referido acima, a secreo transepitelial de Cl- potenciada pela ativi-

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dade dos canais de K+ basolaterais. Psoralenes, n-acetil-L-cistena Poucos estudos foram levados a cabo com estes compostos. Os psoralenes foram descritos como moduladores da secreo de Cl- provavelmente por estimulao da CFTR em clulas do coln102. No entanto, quando por ns testados em ocitos de Xenopus, apenas um efeito mnimo foi detectado sobre a CFTR32. H dcadas que a N-acetil-L-cistena usada como agente mucoltico na FC, tendo sido tambm reportada a ativao da condutncia de Cl- pela CFTR por este composto103,104. Pensava-se que os grupos suldrilo (-SH) presentes na N-acetil-L-cistena hidrolisariam as ligaes das protenas de elevada massa molecular presentes no muco. Porm, derivados de N-acetil-Lcistena sem grupos -SH reativos continuam a ser mucolticos e a melhorar a clearance mucociliar103. Assim, os efeitos positivos da N-acetil-Lcistena e seus derivados na atividade mucociliar podem ser devidos, pelo menos em parte, estimulao da secreo de Cl- e hidratao do muco viscoso caracterstico das vias respiratrias FC. High-throughput screening Grandes avanos tm sido conseguidos na identicao de pequenas molculas com potencial teraputico atravs do high-throughput screening de extensas bibliotecas, constitudas por uma grande variedade de compostos qumicos, com o objetivo de se encontrarem ativadores/estimuladores diretos da CFTR mutante68. Tais rastreios s so possveis atravs de automatizao e envolvendo ensaios simples, p. ex., baseados em uorescncia como o que usa clulas carregadas com um corante uorescente sensvel aos ons de halogneo ou expressando constitutivamente o indicador de ons halogneo YFP (do ingls yellow uorescent protein), um derivado da protena verde uorescente (GFP, do ingls green uorescent protein)105, 106. Este ensaio pode ser utilizado

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para clulas que expressam quer a wt-CFTR quer os mutantes mais comuns como a F508del-CFTR (senso as clulas pr-incubadas durante 24h a 27C) ou a G551D-CFTR. Na seqncia destes ensaios em HTS, foi identicado um nmero considervel de molculas que atuam como potenciadores da CFTR. Benzoquinoliznios, benzoavonas, isoxazolas Aps a demonstrao que compostos-lder, como o avonide genisteina ou o MPB-07, ativam a wt-CFTR, foram efetuados rastreios de novos ativadores da CFTR utilizando bibliotecas de derivados de avonas e do MPB105. Tais rastreios, em paralelo com novas snteses, originaram o avonide 223, o quinoliznio e compostos heterocclicos relacionados que so ativadores ecazes da CFTR, sendo o composto mais potente o bissulfato de 2-(4-piridnio)benzo[h]4H-cromen-4-ona (UCcf-029) (ver Tabela I). Os compostos da nova classe estrutural dos heterocclicos combinados do pirazol so tambm fortes ativadores da CFTR, sendo o mais potente o 3-(3-butinil)-5-metoxi-1-fenilpirazol4-carbaldedo (UCcf-180). Os compostos mais ativos revelaram uma potncia 10 vezes superior da genisteina na ativao dos canais wt- e G551D-CFTR, associada a uma baixa toxicidade celular e no afetando a concentrao intracelular de cAMP nem a atividade das fosfatases. O segundo rastreio das bibliotecas de avona levou descoberta do anlogo mais potente, UCcf-339 (ver Tabela I). No entanto, a apigenina, um derivado natural da avona, continua a ser o ativador mais potente da G551D-CFTR107. Fenilglicinas e Sulfonamidas Os potenciadores da F508del-CFTR da classe das fenilglicinas e das sulfonamidas foram identicados recentemente tambm por HTS em uma biblioteca de 50.000 compostos. Aps otimizao e avaliao de anlogos de cada composto, foram identicados poderosos poten-

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ciadores de potncia superior a 100 nM108. Na estrutura da sulfonamida foram introduzidas modicaes qumicas para alcanar uma potncia ainda mais elevada109. Mostrou-se que estes potenciadores estimulam a abertura do canal dos mutantes G551D-CFTR, F508del-CFTR e G1349D-CFTR e, tal como os anteriores compostos do mesmo grupo, a estimulao requer a pr-ativao das correntes pelo cAMP. de referir que as fenilglicinas so rapidamente metabolizadas pelos microssomas hepticos, sendo, portanto, mais apropriadas para a administrao por aerossis do que as sulfonamidas, que so relativamente estveis108. Benzotiofenis, benzofuranos Num estudo subseqente de HTS de uma biblioteca de 100.000, pesquisaram-se potenciadores com alta anidade para o defeito de abertura da F508del-CFTR (aps 24h de incubao a 27C)110, tendo sido encontrados compostos ativadores a doses submicromolares da classe dos tetrahidrobenzotiofenos, benzofuranos, piramidinotrionas, dihidropiridinas e antraquinonas (ver Tabela I). Foi especulado que estes compostos se ligam ao NBD1 da CFTR110. Um estudo subseqente, testando o efeito de mutaes nos NBDs sobre nos valores aparentes de IC50 destes potenciadores, identicou como locais putativos de ligao a interface entre os dois NBDs34. Anti-hipertensivos 1,4-dihidropiridinas Em uma outra abordagem, procedeu-se identicao de compostos qumicos capazes de estimular a atividade da F508del-CFTR (aps incubao a baixa temperatura) atravs do rastreio de uma biblioteca de compostos j aprovados para uso farmacolgico. Foram assim identicados os compostos anti-hipertensivos 1,4-dihidropiridinas (DHPs) nifedipina, nicardipina, nimodipina, isradipina, nitrendipina, felodipina e niguldipina como ativadores da F508del-CFTR com valores de EC50 entre 0,7 e 6 M111 (ver Tabela I). Quanto a outros ativadores e corre-

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tores do defeito de abertura do canal, os valores de EC50 revelaram-se mais elevados para a G551D-CFTR, induzindo um aumento cerca de 16-45 vezes nas correntes de Cl- produzidas pela CFTR. Embora o alvo farmacolgico dos anti-hipertensivos DHPs sejam os canais de Ca2+ dependentes da voltagem, o efeito ativador observado no foi devido inibio destes. Adicionalmente, a ativao da CFTR mutante foi conrmada em clulas epiteliais respiratrias de doentes FC. Assim, as DHPs representam uma outra classe de compostos teraputicos com potencial de correo do defeito causado por diferentes mutaes FC. Uma vez que estes frmacos tinham j recebido aprovao por parte da EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) e FDA (Food and Drug Administration, USA), eles encontram-se atualmente disponveis para ensaios clnicos111. Derivado do Pirazol (VRT-532) A Vertex Pharmaceutical (San Diego, CA, USA) levou tambm a cabo o rastreio de vrias bibliotecas de compostos, tendo identicado duas novas classes de potentes pequenas molculas. Assim, para alm dos compostos que resgatam a localizao da F508del-CFTR81 (ver atrs, Corretores), foi tambm identicada uma classe de compostos que potencia a abertura da F508del-CFTR como canal de Cl-, atingindo uma atividade muito semelhante da wt-CFTR. Entre os mais ecazes e potentes potenciadores da F508del-CFTR assim identicados, est um derivado do pirazol (4-metil-2-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)-fenol) designado VRT-532 (ver tambm atrs Corretores). O VRT-532 tambm estimula a G551D-CFTR, embora com uma taxa de ativao cerca de 5 vezes inferior encontrada para a F508del-CFTR81. Pirrolopirazinas O rastreio de uma pequena biblioteca de 6-fenilpirrolo[2,3-b] pirazinas (derivados de RP) levou identicao de potenciadores para

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wt-CFTR, G551D-CFTR e F508del-CFTR, sendo o RP107 (7-n-butil-6 -(4-hidroxifenil)[5H]-pirrolo[2,3-b]pirazina) ativo a concentraes submicromolares112 (ver Tabela I). Os efeitos no se deveram a um aumento intracelular de cAMP, mas foram potenciados por baixas concentraes de forskolina. A ativao da CFTR foi conrmada pela medio de SSC em tecidos do clon de murganhos Cftr +/+. Um estudo preliminar de relao estrutura-atividade identicou o 4-hidroxifenil e o 7-n-butil como determinantes para a ativao da CFTR. Compostos naturais A pesquisa de compostos derivados da natureza tem sido orientada pelo conceito de que plantas naturais, ervas, frutas e componentes alimentares contm molculas ativas que podem atingir concentraes no corpo humano a ponto de interferir com a atividade da CFTR. Com esta abordagem procura-se contornar o tempo e os procedimentos dispendiosos associados identicao de novos frmacos, envolvendo testes de toxicidade, elucidao do mecanismo de ao, avaliao pr-clnica e clnica, antes da aprovao para uso clnico pela EMEA ou FDA. Genisteina Fitoavonides como a genisteina, apigenina, kaempferol, ou quercetina so abundantes em plantas e produtos alimentares naturais, representando, assim, frmacos de baixo risco. Estes compostos foram exaustivamente testados, tendo-se provado que ativam as correntes de Cl- da CFTR (revisto em32,71,72. Dada a sua alta anidade para a CFTR e elevada concentrao em componentes comuns dos alimentos, os avonides apresentam uma probabilidade razovel de ativar a secreo de Cl- in vivo nos doentes com FC. Embora sejam inibidores relativamente potentes das cinases de tirosina, bem como das fosfatases, possvel que o seu efeito na CFTR seja independente destas atividades113. Resultados experimentais suportam a hiptese de que a genisteina se liga, direta-

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mente a um dos dois NBDs da CFTR previamente fosforilada114, 115. No entanto, a concentraes elevadas, a genisteina comporta-se como um inibidor da CFTR. Adicionalmente, para ativar a G551D-CFTR so necessrias concentraes mais elevadas de genisteina do que para a wt-CFTR, sendo a correo da condutncia anmala da G551D-CFTR obtida em epitlio nasal humano pela genisteina, de ~20% da observada em tecidos normais. Este efeito marcante da genisteina sugere que, talvez seja possvel a correo do transporte deciente de Cl- em doentes G551D85. Paralelamente, a genisteina tambm restaura a sua interao funcional com a EnaC116, 117. O efeito inibitrio da genisteina em concentraes mais elevadas no limitado apenas CFTR, observando-se tambm inibio da condutncia basolateral de K+118, 119. Assim, a genisteina, mesmo a doses elevadas, revelou-se relativamente inecaz em ativar signicativamente a secreo de Cl- em tecidos nativos (epitlio nasal e retal) de doentes com FC119. Continua, assim, por demonstrar o efeito da genisteina como indutor da secreo de Cl- em doentes FC in vivo, estando, porm, em curso um estudo piloto de fase I, no qual so co-administradas a genisteina e o fenilbutirato. Capsaicina Inicialmente, foi sugerido que a capsaicina, um constituinte da malagueta (pimenta picante), ativa a secreo de uido intestinal atravs da estimulao de neurnios sensoriais e libertao de neurotransmissores. Com efeito, a capsaicina atua sobre os receptores TRP (do ingls, transient receptor potential) vanilides e inuencia a sinalizao do Ca2+ intracelular120. Demonstrou-se tambm um efeito direto da capsaicina na ativao da wt-, G661D - e F508del-CFTR, com uma ecincia equivalente da genisteina121. A capsaicina dever interferir com o modo de gating do canal CFTR, ao induzir um aumento da taxa de abertura e uma diminuio da taxa de fecho do canal. Foi proposto que a capsaicina poder ser particularmente til no tratamento das perturbaes gastrintestinais da FC.

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Vitamina C Foi demonstrado que a vitamina C (L-ascorbato) estimula a abertura dos canais CFTR, levando assim identicao deste composto como um regulador biolgico da secreo de Cl- mediada pela CFTR122. Foi tambm demonstrado que os limonides ctricos (ver abaixo) podem aumentar a condutncia de Cl- em clulas epiteliais em uma extenso comparvel da genisteina123. Em experincias preliminares por ns conduzidas no foram detectados efeitos signicativos do L-ascorbato nas correntes de Cl- em traquia de murganhos (dados no mostrados), o que pode, no entanto, ser devido ao fato das clulas epiteliais de traquia dos murganhos expressarem nveis relativamente baixos de CFTR. Extracto herbceo de Phyllanthus acidus Algumas plantas da medicina tradicional chinesa e tailandesa contm compostos bioativos como os toavonides, os quais, como indicado acima, corrigem o deciente transporte de eletrlitos nas vias respiratrias FC. Assim, o extracto da planta euforbicia Phyllanthus acidus (P. acidus), comum na medicina tailandesa, foi testado quanto aos seus potenciais efeitos no transporte epitelial. Estudos funcionais de diferentes tipos, incluindo medies em cmara de Ussing com tecidos nativos de murganho (wt e F508del) demonstraram ativao da secreo de Cl- (atravs do aumento tanto do Ca2+ como do cAMP) e inibio da absoro de Na+ pelo P. acidus, sem terem sido detectados efeitos citotxicos124. Este efeito combinado no transporte epitelial pode vir a produzir um novo tratamento nutracutico complementar para a doena pulmonar FC. Limonides e Ginsensidos Um estudo muito elegante destinado a pesquisar frmacos em pro-

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dutos naturais obtidos de plantas, utilizando um ensaio muito simples baseado em uma estirpe de levedura com crescimento deciente, identicou os limonides como corretores da F508del-CFTR123. Outras plantas medicinais tailandesas, tal como a Randia siamensis (R. siamensis), contm pseudoginsensidos que, em estudos no publicados, encontramos tambm ser um ativador da secreo de Cl-. Ginsensidos e pseudoginsensidos, componentes ativos da raiz de ginseng, mostraram estimular os canais de Cl- ativados pelo Ca2+, atravs da ativao da fosfolipase C e da mobilizao do Ca2+ intracelular125. Adicionalmente, foi demonstrado que o ginsensido Re aumenta os nveis de NO que, por sua vez, ativa canais de K+ e Ca2+, assim como a secreo de Cl- via wt-CFTR e F508del-CFTR126, 127. DIREES FUTURAS De um total de 132 ensaios clnicos a decorrer para a FC2, apenas uma minoria se destina a corrigir o respectivo defeito bsico, reetindo o baixo impacto que estas abordagens ainda tm na clnica. No obstante, os novos compostos aqui descritos indicam o caminho a seguir no desenvolvimento de frmacos ecientes para reparar o defeito bsico na FC. Porm, tem ainda de ser introduzidos melhoramentos signicativos em nvel da potncia, especicidade, eccia e toxicidade. Provavelmente, tero de ser levados a cabo mais HTSs em novas bibliotecas de compostos para identicar novas molculas, utilizando preferencialmente clulas epiteliais respiratrias, a m de identicar de forma expedita compostos/alvos que se mostrem tambm ecazes em ensaio clnico. Paralelamente, a elucidao do respectivo mecanismo de ao necessria para aprovao de cada novo composto. Para tal, tornam-se essenciais os estudos que visam caracterizar os mecanismos bsicos subjacentes a esta doena. Estes, por sua vez, podem tambm propor novas abordagens teraputicas guiadas por hipteses. A eccia pr-clnica de novos compostos teraputicos , em geral, validada em modelos animais da doena, particularmente em

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roedores. Porm, estes no so os modelos ideais, porque: 1) a sua anatomia respiratria substancialmente diferente da humana; 2) a siologia respiratria e seus mecanismos apresenta grande variao face aos humanos. O uso de modelos animais maiores, tais como a ovelha ou o porco, sero extremamente teis para contornar o primeiro destes aspectos. Por outro lado, a validao da eccia diretamente em tecidos humanos ex vivo, como p. ex., em bipsias rectais128, ser da maior importncia para ultrapassar o segundo. O estabelecimento de parmetros nais (endpoints) adequados para avaliao da eccia de um frmaco tambm extremamente importante para a sua validao em ensaios clnicos. A frmaco-genmica, por seu turno, poder ajudar a distinguir os doentes que respondem dos que no respondem, pela identicao de efeitos a nvel global e de alvos secundrios, acelerando assim o processo de validao clnica do frmaco. Finalmente, quanto pergunta bsica de qual a quantidade de CFTR que ser funcionalmente expressa na membrana plasmtica para evitar a FC, esta ainda permanece sem resposta adequada. A partir de uma diversidade de abordagens, acredita-se que seja necessrio cerca de aproximadamente 10% de CFTR normal para que a doena respiratria possa ser evitada, mas sero porventura necessrios nveis mais elevados para se conseguir os mesmos nveis de atividade CFTR mutada, ou seja, com funo deciente45. AGRADECIMENTOS Os autores esto muito agradecidos a Marisa Sousa (estudante de Doutoramento FCT SFRH/BD/29990/2006) pela valiosa ajuda na traduo deste manuscrito para Portugus e na preparao da Tabela I. O trabalho realizado nos laboratrios dos autores nanciado por projetos de investigao POCTI/BIA-BCM/56609/2004 e POCTI/ ASU-MMO/58425/2004 (FCT/ FEDER, Portugal/ Unio Europia), Else-Krner-Fresenius-Stiftung e DFG-SFB699.

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