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Seuls trois patients doivent suivre le traitement pour quun seul dentre eux obtienne une perte de poids de 10 %, do une efcacit thrapeutique suprieure celle de lorlistat et de la sibutramine. Par ailleurs, ce mdicament est efcace dans la prvention et le traitement de la migraine et dans le traitement de la dpendance lalcool. Nanmoins, des effets secondaires svres tels que paresthsies, troubles cognitifs, asthnie sont frquents. De plus, il sagit dun mdicament hpatotoxique (mode daction plutt central, non clairement tabli) et de rares cas dacidose tubulaire svre ont t dcrits (sur terrain fragilis) de par linhibition de lanhydrase carbonique. Le rimonabant (Acomplia ) est un antagoniste spcique des rcepteurs cannabinodes de type CB1, qui sera prochainement commercialis. Le systme endocannabinode a une action sur la rgulation du poids corporel et de ladiposit, en stimulant la prise alimentaire au niveau central, tout en favorisant la lipognse et le dpt des triglycrides dans le tissu adipeux. Quatre grandes tudes RIO (Rimonabant in Obesity) ont t rcemment ralises an dtudier lefcacit de ce mdicament chez des patients obses. Les effets secondaires rpertoris sont des troubles cognitifs et nerveux (dgradation de lhumeur). Conclusion. Les quatre mdicaments tudis induisent, au cours des 6 12 premiers mois du traitement, une perte de poids suprieure celle documente sous placebo, mais leffet est modeste (3 6 kg) et le poids perdu est entirement rcupr aprs larrt du traitement. Lefcacit du topiramate et du rimonabant semble suprieure lefcacit de lorlistat et de la sibutramine. Nanmoins, leurs effets secondaires sont frquemment responsables de larrt du traitement. Aucune donne ne permet dafrmer que les traitements pharmacologiques de lobsit pourraient avoir un impact favorable sur les complications lies lobsit. Ainsi, leur justication conomique napparat pas vidente. La pharmacothrapie future de lobsit consistera sans doute en lassociation de plusieurs molcules agissant aussi bien sur la rgulation centrale que priphrique (digestive), sur la satit et sur la dpense nergtique. Le choix doit toujours rester orient par la physiopathologie de lobsit et surtout tre adapt au patient considr dans sa globalit. doi:10.1016/j.ando.2007.10.021 Augmenter le HDL-cholestrol : comment et pour quel bnce ? C. Vatier Service de mdecine interne, hpital Lariboisire, 2, rue Ambroise-Par, 75010 Paris, France Daprs la confrence du professeur Michel Krempf (CHU de Nantes), lors des 26e Journes franc aises dendocrinologie, Clinique Nutrition et Mtabolisme, Paris 2006. Le contexte. Voil plus de 10 ans que les tudes cliniques concernant le LDL-cholestrol (LDL-C) ont dmontr la possi-

bilit de rduire le risque cardiovasculaire. Ainsi, une diminution de 0,4 g/l du LDL-C rduit de 23 % le risque cardiovasculaire, et en cas dassociation thrapeutique permettant de diminuer le LDL-C de 0,8 g/l 1 g/l, le risque cardiovasculaire diminue de 40 45 %. Mais, si un vnement cardiovasculaire sur deux est ainsi vit, le verre nest qu moiti plein , et la recherche de nouvelles cibles est en cours pour diminuer encore plus le risque cardiovasculaire. Parmi les cibles potentielles autres que le LDL-C, le HDLcholestrol (HDL-C) parait tre une cible de choix puisque ltude de Framingham retrouvait un risque cardiovasculaire signicativement abaiss pour un mme niveau de LDL-C en cas de HDL-C augment, et un risque cardiovasculaire augment en cas de HDL-C diminu. De mme, des tudes ralises en service de soins intensifs de cardiologie chez des coronariens retrouvent un niveau de HDL-C infrieur 0,4 g/l chez 63 % des patients Mtabolisme du HDL. Le cholestrol des macrophages est capt par lapoprotine A1 (apoA-1) grce son transport par le transporteur ABCA-1 (ATP binding cassette transporter A1), formant ainsi les particules de HDL naissantes ; lestrication du cholestrol au sein de ces particules par la LCAT (lecithincholesterol acyl transferase) et la liaison de ces particules diffrentes apoprotines permettent leur transformation progressive en HDL3 , puis en HDL2 . Puis, ces particules sont, soit captes par le foie par SR-BI (scavenger receptor class B type 1) an que le cholestrol estri soit limin dans la bile sous forme libre tandis que les apoprotines seront recycles, soit transformes vers la voie du LDL par le transfert des triglycrides et de cholestrol par la CETP (cholesteryl ester transfer protein). Toutes ces protines reprsentent autant de cibles thrapeutiques quil faudra chercher activer ou bloquer. Apport de la gntique dans la recherche de facteurs modulateurs du mtabolisme du HDL-C. Les tudes gntiques hollandaises de familles ayant un taux de HDL-C lev ont permis dimpliquer le transporteur ABCA1 dont la diminution abaisse le HDL-C de 0,1 0,2 g/l. De mme, laugmentation du HDL-C denviron 0,5 g/l, observe dans certaines formes de mutation bloquant lactivit de la CETP, peut tre athrogne ou navoir aucun effet protecteur. Lapo-A1 Milano qui correspond une mutation du gne de lapoA-1 donne une fonctionnalit importante aux particules HDL, qui deviennent plus efcaces pour capter les dpts de cholestrol. Comment augmenter le HDL-C ? Eliminer une cause secondaire de diminution du HDL-C. Cest--dire le tabac, lobsit, un rgime hyperglucidique, un rgime riche en triglycrides, un stress majeur, une inammation, certains mdicaments (andrognes, brates, progestatifs, btabloquants). La relation inverse entre le HDL-C et les triglycrides, ncessite devant toute hypoHDLmie, de vrier labsence dhypertriglycridmie et/ou de la traiter. Instaurer des rgles hygino-dittiques. Larrt du tabac permet daugmenter le HDL-C de 3 6 % ; la perte de 1 kg de poids augmente le HDL-C de 1 % ; lexercice physique pendant douze semaines augmente le HDL-C de 3 % ; la prise de 30 g par jour dalcool augmente le HDL-C de 8 % ; la consommation dacides gras n 3 augmente lgrement le HDL-C, tandis que celle dacides gras n 6 le diminue.

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Les traitements commercialiss. Les brates : ltude VAHIT (Veterans Affairs High-density lipoprotein Intervention Trial) avec le gembrozil a montr une augmentation de 6 % du taux de HDL-C, expliquant la diminution de 22 % de la mortalit cardiovasculaire. Ltude FIELD (Fenobrate Intervention and Endpoint Lowering in Diabetes) avec le fnobrate ne retrouve pas deffet signicatif de ce dernier sur les vnements cardiovasculaires, malgr une augmentation de 2 % du HDL-C aprs cinq ans de traitement. Les agonistes PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) ltude PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) retrouve une augmentation de 9 10 % du HDL-C par la pioglitazone. Les PPAR mixtes / ( dual PPAR ) permettraient une augmentation importante du HDL-C, cependant des problmes de toxicit bloquent le dveloppement de cette classe de molcules. Lacide nicotinique. une posologie de 2 g/j de Niaspan permet daugmenter le HDL-C de 28 %, mais le problme de la tolrance clinique reste important (ush. . .), mme avec la forme galnique libration prolonge. Le dveloppement de cette molcule associe avec un inhibiteur spcique des prostaglandines (responsables de ces effets secondaires) serait bnque. Lautorisation de mise sur le march (AMM) actuelle lindique en complment dun traitement par statine, du fait de leffet complmentaire de ces deux traitements. Lacide nicotinique permet en outre une diminution des triglycrides de 20 30 % et a un effet bnque sur la lipoprotine(a). Par contre, il augmente le taux dHbA1c de 0,2 0,3 % en cas de forte dose, et il nexiste pas aujourdhui dtudes concernant le risque cardiovasculaire avec la forme libration prolonge. Le rimonabant. ltude RIO (Rimonabant in Obesity)-Lipid retrouve une augmentation du HDL-C dautant plus importante que le HDL-C initial est bas (> 20 %). Cette augmentation nest pas explique par la seule perte de poids, suggrant lexistence dun effet spcique du rimonabant sur le mtabolisme des lipoprotines. Les inhibiteurs de la CETP. Tests chez le lapin, ils multiplient par deux le taux de HDL-C et dapoA-1, avec une diminution du dveloppement de lathrosclrose et sa rgression importante (rgression de 9 30 % de la taille des lsions aortiques). Les effets des inhibiteurs du CETP sont actuellement en cours dtude de phase III chez lhomme avec le torcetrapib qui, la dose de 240 mg par jour, augmente le HDL-C de 100 % (tude sur 19 patients). Une autre tude portant sur une large cohorte aux tats-Unis conrmerait la rduction des vnements cardiovasculaires. Cependant, une augmentation de la pression artrielle chez certains patients limiterait son utilisation. Les activateurs de lApoA-1 ou les ApoA-1 mutes. LapoA1 Milano, perfuse chez des lapins recevant un rgime riche en triglycrides, permet la diminution rapide de la taille des plaques dathrome, suggrant que cette apo-A1 mute permet le transport des HDL sur les plaques an dy capter le cholestrol. Chez lhomme, des tudes sont en cours concernant leffet thrapeutique sur les vnements cardiovasculaires ; une tude randomise chez 57 patients adultes (3882 ans), publie en 2003, retrouvait dj des effets favorables, avec une diminution

signicative du volume des plaques dathrome de 0,81 %, chez les patients ayant rec us une perfusion par semaine durant cinq semaines de 15 mg/kg ou de 45 mg/kg dapoA-1 Milano vs une augmentation du volume des plaques dathrome de 0,14 % chez ceux ayant rec u des perfusions de placebo, soit une rduction absolue de 4,2 % vs valeurs de base pour le groupe dapoA-1 Milano (p < 0,001) [1]. Lactivation de lpuration. Des essais thrapeutiques concernant des HDL-aphrses sont en cours pour tenter daugmenter lpuration du cholestrol au niveau des plaques athrognes. Conclusion. Laugmentation du taux de HDL-C ou de la fonctionnalit des lipoprotines HDL, constitue un vritable enjeu thrapeutique pour diminuer le risque cardiovasculaire. Limplication de ces particules dans lpuration du cholestrol au niveau des plaques dathrome, ncessite lutilisation de thrapeutiques majorant le taux de HDL-C chez les patients fort risque cardiovasculaire avec un HDL infrieur 0,4 g/l, tant celles ayant dj obtenu une AMM, que, ds que cela sera possible, les molcules en dveloppement et/ou venir. Rfrences
[1] Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2292300.

doi:10.1016/j.ando.2007.10.022 Incrtines et incrtinomimtiques A. Yazigi Service de diabtologie-endocrinologie-nutrition, CHU BichatClaude-Bernard, APHP, Paris, France Daprs les confrences des professeurs J.-P. Gutzwiller (Basel, Suisse), B. Portha (Paris) et B. Guerci (CHU, Nancy), lors du symposium Les incrtines et les incrtinomimtiques, au-del du contrle glycmique , au congrs conjoint : Association de langue franc aise pour ltude du diabte et des maladies mtaboliques Socit franc aise dendocrinologie (ALFEDIAM-SFE), Marseille 2007. Les traitements courants du diabte de type 2 (DT2) incluent le rgime, lexercice physique et diffrentes classes pharmacologiques, incluant linsuline, les biguanides (metformine), les sulfamides hypoglycmiants et les glitazones. Ltude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a montr que le DT2 est une maladie qui saggrave progressivement avec le temps. Cette volution est en grande partie lie une perte de la fonction insulinoscrtoire. De nouvelles stratgies thrapeutiques doivent encore tre dveloppes an de prserver la fonction cellulaire . Les incrtinomimtiques sont des molcules qui remplissent potentiellement cette fonction. Leffet incrtine. J.-P. Gutzwiller a trait du rle de lhormone incrtine GLP-1 (glucagon like peptide 1) dans lhomostasie nergtique. Le rle physiologique des incrtines dans le mtabolisme glucidique est bas sur lobservation que la consommation de