Anatoma patolgica general

UNIVERSITAT de BARCELONA
CAMPUS de BELLVITGE

APUNTES DEL SEMESTRE - 3 de MEDICINA

Cristbal Muoz Prez

TEMARIO k

1. In amacin aguda y crnica 2. Reparacin de tejidos 3. Apoptosis y necrosis celular 4. Reacciones de hipersensibilidad 5. Enfermedades autoinmunes (I) 6. Enfermedades autoinmunes (II) 7. Patologa del trasplante 8. Degeneracin del msculo estriado 9. Enf. lisosomales y de depsito 10. Neoplasias 11. Carcinognesis 12. Alteraciones genticas en el cncer 13. Diseminacin de las neoplasias 14. Conceptos adicionales en el cncer 15. Arteriosclerosis

(2) (11) (14) (16) (22) (25) (30) (33) (35) (42) (45) (49) (55) (61) (63)

16. Amiloidosis 17. Diabetes mellitus 18. Estreptococos y esta lococos 19. Tuberculosis 20. Lepra 21. S lis 22. Virus 23. Enf. producidas por parsitos 24. Edema, congestin y hemorragia 25. Trombosis, embolia e isquemia 26. Mediadores de la in amacin 27. Enf. de de ciencia inmunitaria 28. Enfermedades ambientales 29. Obesidad 30. Cncer: capacidades adquiridas

(65) (68) (69) (72) (74) (77) (80) (82) (85) (90) (95) (101) (109) (117) (119)

Achtung! Los cinco ltimos temas son de autoaprendizaje, por lo que se han extraido ntegramente del Robbins (a excepcin del ltimo de esos cinco, que procede de un artculo). Esta asignatura es bastante agradecida de estudiar (por mucho que tenga detrs una carga histolgica considerable), as que nimo y suerte! Barcelona, 29 de enero de 2013

ANATOMA PATOLGICA GENERAL

1. INFLAMACIN AGUDA Y CRNICA Introduccin

La inamacin es uno de los mecanismos de defensa que disponemos para protegernos frente a los agentes patgenos. Tenemos tres grandes mecanismos de defensa: (1) barreras epiteliales; (2) respuesta inespecca innata; y (3) respuesta inmunitaria adaptativa. La respuesta inespecca innata, tambin denominada inamacin aguda, se caracteriza por presentar una gran cantidad de clulas con capacidad fagoctica, tales como los neutrlos y los macrfagos. En cambio, la respuesta inmunitaria adaptativa, tambin denominada inamacin crnica, se caracteriza por presentar linfocitos y cls. plasmticas (mayor especicidad).
Atencin. Una respuesta inmunitaria adaptativa excesiva que conduce al dao tisular es lo que se conoce como reaccin de hipersensibilidad. Si la respuesta inmunitaria es inducida por antgenos propios entonces podemos empezar a hablar de una enfermedad autoinmune.

Inamacin aguda

La inamacin aguda es la respuesta inicial e inmediata a la lesin y su principal cometido es aportar neutrlos a la zona lesionada para eliminar a las bacterias invasoras e iniciar el proceso de degradacin de los tejidos necrticos. La inamacin aguda es inducida por: (a) infecciones; (b) traumatismos por agentes fsicos o qumicos; (c) necrosis tisular por isquemia. Un tejido que presenta una inamacin aguda se caracteriza por presentar cambios vasculares y una gran cantidad de neutrlos. Por cambios vasculares entendemos una vasodilatacin y un incremento de la permeabilidad de los vasos, lo cual incrementa el ujo sanguneo (congestin vascular) y edema.
Inamacin aguda (apendicitis) A la derecha encontramos un corte histolgico de un apndice (patolgico). Podemos destacar dos cosas: en primer lugar vemos como hay una vasodilatacin y que la luz de los vasos presenta una gran concentracin de hemates. Adems, alrededor de los vasos, lo que sera el tejido en s, encontramos una gran cantidad de neutrlos (puntos violetas). No se debe buscar el inltrado inamatorio en la mucosa, tambin debe apreciarse en la capa muscular e incluso en la serosa. Atencin, es posible que al extraer un apndice veamos que ste no es patolgico (o que la inamacin est nicamente en la mucosa): no es mala praxis, mejor extraer que esperar y arriesgarnos a complicaciones.

La apendicitis aguda suele presentarse con un dolor inicial en la zona periumbilical que despus se traslada al cuadrante inferior derecho. Se acompaa de nuseas, vmitos, dolor en la palpacin y leucocitosis 1. Al extraer el apndice se puede observar como en la serosa hay depsitos de brina. La apendicitis aguda suele asociarse con la obstruccin por un fecalito, lo cual nos lleva a la acumulacin de secreciones, el aumento de la presin intraluminal y el colapso de las venas de drenaje. Tanto la isquemia como la obstruccin favorecen el crecimiento bacteriano, empeorando el efecto de la isquemia. La colecistitis aguda suele presentarse con ebre, dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen y leucocitosis. Suele darse cuando un clculo biliar obstruye el conducto cstico. Si no se observa dicho clculo, tenemos que investigar otras causas: neoplasia, vasculitis Otro caso interesante es el de la neumona aguda, una infeccin que puede acabar con la vida de una persona si la salud de sta es delicada. En la preparacin histolgica se observa como los espacios alveolares, vacos en condiciones normales, estn repletos del inltrado inamatorio.

Seccin de pulmn sano (izquierda) y de pulmn afectado con neumona aguda. Vemos como en la preparacin de la derecha el espacio alveolar est repleto de inltrado inamatorio (esencialmente neutrlos). No se suele hacer una biopsia para conrmar una neumona aguda, por lo que la preparacin de la derecha proviene de una autopsia.

Tras un infarto agudo de miocardio2 tambin podemos observar una inamacin aguda (en este caso inducida por la isquemia). En este caso, las clulas con capacidad fagoctica estaran ms bien destinadas a eliminar los restos tisulares muertos. Adems de capacidad fagoctica, estas cls. pueden liberar grnulos con enzimas de degradacin. En los revestimientos de las cavidades corporales, tales como el pericardio o la pleura, es posible ver una inamacin brinosa. Si la cantidad de neutrlos extravasados es muy elevada (p. ej., en determinadas infecciones bacterianas o micticas), podemos observar un absceso, en el que hay una gran destruccin hstica (y la reparacin no es posible, habr cicatrizacin).
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Incremento del nmero de leucocitos en sangre (leuco = blanco; kyto = clula; osis = proceso patolgico).

En clase se coment que el infarto agudo de miocardio es provocado por una aterosclerosis coronaria: hay un ateroma y al romperse se da una trombosis aguda (obstruccin e isquemia). 2

Una inamacin aguda puede tomar tres caminos: resolverse, que haya cicatrizacin o brosis, o que se progrese a una inamacin crnica.
Inamacin crnica

Una inamacin es crnica cuando dura bastante tiempo (semanas, meses o aos), observndose simultneamente la inamacin, la lesin hstica y la resolucin. Se caracteriza, por tanto, por la presencia de cls. mononucleadas (macrfagos3, eosinlos, linfocitos y cls. plasmticas), una destruccin hstica inducida por estas clulas, y una reparacin (angiognesis y brosis). Esta reparacin puede ser o no efectiva. La brosis es tpica de muchas enfermedades crnicas y es una causa importante de disfuncin orgnica. Una inamacin crnica tpica es la colecistitis crnica. sta se suele asociar con la presencia de clculos en la vescula biliar4 y se considera una consecuencia de episodios reiterados de colecistitis aguda o de una irritacin mecnica persistente de la pared de la vescula.
Clculos biliares. La gran mayora de estos clculos (90%) son amarillentos (clculos de colesterol), tpicos de personas obesas o con una dieta rica en colesterol. El resto de clculos son negros, constituidos por sales clcicas de bilirrubina (asociado con sndromes hemolticos).

Fibrosis. Como vemos, una parte de la pared de la vescula biliar presenta un aspecto broso. Como se sospechaba de una neoplasia, se ha retirado tambin parte de tejido heptico. Recordemos que la serosa de la vescula y la del hgado (cpsula de Glisson) estn unidas (forman un continuo).
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Se habl concretamente de cls. de Kupffer, macrfagos epitelioides (no tienen una forma habitual, recuerdan a una cl. epitelial y tienen el citoplasma rojizo en HE) e histiocitos (propios de un tejido). Recordemos que estas diferentes subclases de macrfagos estn determinadas por el tejido al que migra el monocito.
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La litiasis biliar afecta a un 10-20% de la poblacin adulta en los pases desarrollados. 3

De cara al diagnstico, las inamaciones crnicas pueden ser inespeccas, especcas (se conoce el agente etiolgico y el tratamiento lo elimina) o producto de una neoplasia.

(b) (a)

Clulas de un inltrado inamatorio crnico (HE). Como hemos dicho, la inamacin crnica es ms bien de carcter adaptativo. Los linfocitos (a) se caracterizan por ser clulas pequeas con un gran ncleo. Las cls. plasmticas (b) son de mayor tamao y tienen el ncleo excntrico. Si las viramos con mayor detalle veramos como, si bien todo el citoplasma aparece bastante teido de violeta, hay una pequea decoloracin que corresponde al aparato de Golgi. Los eosinlos tienen un aspecto anaranjado (segn la profesora se ven claramente). Los macrfagos deben observarse como unas clulas con gran tamao y un gran ncleo.

Hasta ahora hemos visto qu es y qu podemos encontrar en una inamacin crnica, ahora bien, de dnde procede? Existen cuatro posibilidades: (a) que sea la evolucin de una inamacin aguda; (b) que sta en s sea la presentacin inicial; (c) inamacin granulomatosa; y (d) inamacin que rodea a los parsitos. Inamacin crnica por evolucin Una inamacin aguda no resuelta (el agente nocivo persiste o hay una interferencia en el proceso de curacin) puede derivar en una inamacin crnica. El ejemplo ms representativo quiz sea la gastritis crnica activa por Helicobacter Pylori. En la siguiente pgina veremos un corte de mucosa gstrica en el que se puede observar dicha inamacin. El Helicobacter Pylori es una bacteria que infecta la mucosa gstrica. Al hacerlo, se desencadena una respuesta inamatoria e inmunitaria que produce citocinas y recluta neutrlos (in. aguda) Las bacterias producen toxinas que lesionan el epitelio (ureasa y fosfolipasas), destruyendo la capa de moco gstrico y dejando desprotegida la pared gstrica frente al efecto corrosivo del cido clorhdrico. Adicionalmente, el H. Pylori incrementa la secrecin de cido gstrico y disminuye la formacin de bicarbonato duodenal. Como resultado de todo esto, puede darse una lcera pptica 5 (complicacin).
Ntese que se habla de lcera pptica y no de lcera provocada por H. Pylori. La bacteria produce una lcera de manera indirecta, ya que el verdadero causante es la pepsina y el cido gstrico. 4
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Corte de la pared gstrica. La pared gstrica se caracteriza por tener una serie de plegues que estn a su vez revestidos de unas fosetas donde desembocan las glndulas gstricas de la lmina propia. Hay tejidos en los que es habitual observar cls. inamatorias en la lmina propia, pero el estmago no es el caso (por lo tanto aqu es anormal encontrarlas). Si nos acercramos ms veramos como hay un elevado componente inamatorio alrededor de las glndulas, lo cual ya nos dice que tenemos una gastritis cuya etiologa an es desconocida. Este inltrado est formado, en principio, por cls. plasmticas y linfocitos.

Detalle de la glndula gstrica. La glndula gstrica presenta un inltrado de neutrlos (crculo amarillo), lo cual es especialmente importante de destacar ya que nos indica que la inamacin es an activa o, lo que es lo mismo, que el germen que desencaden el primer episodio de inamacin aguda an persiste (probablemente el mencionado H. Pylori). 5

H. Pylori. Se puede observar en la luz, aunque no estn demasiado teidas, las bacterias que han provocado esta gastritis crnica activa (crculo amarillo). Existen tinciones especcas para identicar la bacteria. El tratamiento antibitico acaba con el problema.

Mucosa Capa muscular

Tejido blanquecino, de aspecto broso

Aspecto macroscpico de la lcera pptica. A ambos lados de la lcera (sealada con la echa) podemos ver como la mucosa gstrica presenta una clara separacin entre sus diferentes capas constituyentes (sobre todo la separacin mucosa-capa muscular). Esta separacin es inexistente en la zona de la lcera; en su lugar vemos tejidos de reparacin (de granulacin y brosis, en la parte ms profunda de la lcera). Si hay lesin en la capa muscular sta ya no se puede rengerar del todo (al contrario de lo que sucede con la piel o en una mucosa). Nota: se coment que en la brosis hay proliferacin de broblastos y depsitos de colgeno.

Otro caso de inamacin crnica activa es la enfermedad de Crohn, la cual es idioptica (vamos, que an no se sabe la causa). sta, junto con la colitis ulcerosa, son las dos inamaciones del tracto digestivo cuya etiologa an se desconoce. La enfermedad de Crohn puede
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afectar a todo el tubo digestivo, desde la boca al ano, pero suele afectar al leon terminal. Esta inamacin crnica activa se acompaa con procesos reparativos que pueden comportar una disfuncin importante (p. ej., estenosis con obstruccin intestinal, fstulas enterovaginales6). e

Estenosis en el intestino delgado. La parte central de la preparacin tiene un estrechamiento de la luz. Adems, si nos jamos, veremos como la pared tiene un estrechamiento. Esto es debido al inltrado inamatorio (que en el corte histolgico veremos que es transmural, que afecta a ms de una capa).

Inamacin crnica activa. A primera vista vemos un inltrado inamatorio crnico rico en linfocitos y clulas plasmticas. Adems (crculo amarillo), vemos una glndula lesionada que est completamente invadida por neutrlos (an hay actividad). Si viramos el epitelio de la mucosa ulcerada veramos como es inexistente. Ya se ver ms adelante como en estas zonas de lesin encontraremos tejidos de reparacin (granulacin y brosis).
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La ulceracin puede atravesar la serosa y afectar a rganos adyacentes. 7

Inamacin crnica como respuesta inicial Cuando decimos que la inamacin crnica aparece como respuesta inicial no nos estamos reriendo a que no haya un componente inamatorio agudo previo, sino que ste es completamente intil por las caractersticas del agente inductor de la inamacin. Tenemos dos grandes casos: (a) infecciones virales (los neutrlos no pueden hacer nada), y (b) enfermedades autoinmunes. Como ejemplo de infeccin viral causante de una inamacin crnica hablaremos de la hepatitis, que puede ser aguda o crnica (atencin! En este caso, hablar de aguda o crnica hace referencia a la duracin, no al carcter de la inamacin). La hepatitis aguda se extiende por el lobulillo y la crnica por los espacios porta. En las hepatitis agudas veremos necrosis de los hepatocitos (apoptosis inducida) y no hay neutrlos. La etiologa de la hepatitis no tiene por qu ser viral, aunque en este caso s. Supongamos una mujer de 30 aos infectada con el virus de la hepatitis C (VHC), a la cual se le practica una biopsia heptica para decidir el tratamiento. Debido a que todo tratamiento tiene efectos no deseados, nicamente lo indicaremos si hay el suciente dao heptico.

Hepatitis. Vemos como el inltrado inamatorio linfocitario est limitado al espacio porta (crculo). Tambin se observa que no hay hepatocitos necrticos (sin actividad periportal). En este caso el tratamiento no estara indicado debido a que es una hepatitis crnica sin actividad periportal.

Ahora imaginemos un enfermo de 45 aos, seropositivo (VIH+), con un aumento persistente de las transaminasas y con anticuerpos anti-VHC (VHC+). En la imagen de la siguiente pgina veremos como el inltrado inamatorio ha ido ms all del espacio portal, empezando a afectar a los hepatocitos. Esto es lo que se denomina actividad periportal. Como vemos, el trmino actividad tiene un signicado distinto en funcin de la patologa de la que hable8

mos. En el caso de la gastritis, actividad implica la presencia de neutrlos y la permanencia del germen que desencaden la inamacin. En cambio, en el caso de la hepatitis, actividad implica que el inltrado (linfocitos) ha atravesado el espacio portal. Si este dao supera a la capacidad de regeneracin de los hepatocitos, entonces stos quedarn sustituidos por broblastos, que formarn tejido conectivo (brosis). Si dicha brosis est presente en gran parte del parnquima heptico entonces ya nos encontramos ante un caso de cirrosis. La biopsia debe realizarse debido a que no hay correlacin entre el dao heptico y las transaminasas. Para valorar el estado de una hepatitis, tenemos dos parmetros a tener en cuenta: (a) Grado de actividad necroinamatoria portal y actividad periportal. Puede ser de 1 a 4. A partir de 2 es cuando tenemos que empezar a considerar el tratamiento. (b) Estadio. En esta patologa, por estadio entendemos grado de brosis. Va de 0 a 4. Un 0 es que no hay brosis y un 4 es cirrosis.

Hepatitis. En este caso, el inltrado inamatorio ha atravesado el espacio porta (hay, por tanto actividad periportal). El espacio porta est en el centro, donde se logran ver tres oricios (rama de la arteria heptica, vena porta y conducto biliar). En las diapositivas se muestra una preparacin (teida con tricrmico de Masson) en la que el campo es ms amplio y donde se puede observar una hepatitis muy avanzada, con puentes de brosis y nodulacin que destruyen el parnquima heptico (ya hablamos de cirrosis). Recordemos que el tricrmico tie las bras de colgeno de color azul.

Inamacin crnica por infeccin microbiana persistente

Esta clase de inamacin est provocada por microorganismos que, si bien no son demasiado patgenos (ah no, y la TB??), acostumbran a desencadenar una respuesta inmunitaria de hipersensibilidad retardada que puede conducir a una reaccin granulomatosa. Se destacaron, como microorganismos tpicos, las micobacterias, el Treponema pallidum y algunos hongos. La reaccin granulomatosa tiene como objetivo contener al microorganismo y evitar que ste
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se disemine. La inamacin granulomatosa puede tener una causa bacteriana (tuberculosis, lepra y slis), hongos, cuerpos extraos (p. ej., hilo de sutura) o una etiologa desconocida (sarcoidosis). En los granulomas es comn ver las cls. gigantes multinucleadas (asociacin de varios macrfagos).

Granuloma. Granuloma tpico resultante de infeccin por Mycobacterium tuberculosis que muestra necrosis caseosa central (ya se ver ms adelante), macrfagos epitelioides activados, muchas clulas gigantes y acumulacin perifrica de linfocitos. En clase se habl de una muestra de pulmn de un paciente transplantado de hgado en que se vio tuberculosis (debido a la inmunosupresin en la autopsia se vio una inamacin granulomatosa en los pulmones).

Inamacin crnica que rodea a parsitos

Simplemente se coment que esta inamacin se caracteriza por la presencia de una gran cantidad de eosinlos (citoplasma anaranjado). Ejemplo de parsito: anisakis.

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2. REPARACIN DE TEJIDOS Introduccin

Si la reparacin es total y se recupera el estado normal, podemos hablar de una regeneracin. En cambio, si las clulas no puedes restituirse o si las estructuras de soporte estn lesionadas y la reparacin comporta brosis (cicatrizacin), entonces hablamos de una reparacin por
tejido conjuntivo (brosis). Regeneracin celular

Las clulas pueden ser clasicadas en tres categoras en funcin de su potencial de proliferacin: (a) Cls. lbiles. La regeneracin se produce a partir de una poblacin de cls. pluripotenciales con una capacidad relativamente ilimitada de proliferacin. Ejemplo clsicos: piel, epitelio cilndrico del aparato digestivo y cls. hematopoyticas. (b) Cls. estables. Generalmente estn en reposo, pero despus de una agresin pueden proliferar. Ejemplos: hepatocitos, cls. endoteliales. (c) Cls. permanentes. No proliferan ms all del desarrollo embrionario. Ejemplos: neuronas, miocitos cardacos. Imaginemos un enfermo de 18 aos con prdida de peso y diarrea. En la analtica se identica anemia y en el estudio inmunolgico se detectan anticuerpos anti-gliadina. Se indica una brogastroscopia y una colonoscopia.

Intestino delgado (normal). Se observan las vellosidades intestinales tapizadas con enterocitos (cilndricos) y cls. caliciformes (forma de cliz, sin teir). 11

En la pgina anterior se puede ver una preparacin de intestino delgado normal, mientras que a continuacin veremos uno en el que las vellosidades estn atroadas (entre otras cosas), lo cual es compatible con la enfermedad celaca7.

Intestino delgado (enf. celaca). La atroa de las vellosidades se debe al inltrado inamatorio. Cuando un celaco consume y absorbe el gluten, la gliadina contenida en el mismo es atacada por el sistema inmunitario, dando lugar a todo este inltrado. La membrana basal del epitelio permanece intacta (lo que permite la posterior regeneracin). Una vez el celaco deja de consumir gluten, la regeneracin de sus vellosidades y del epitelio es completa.

Hemos visto el caso de una regeneracin completa en un tejido formado por cls. lbiles, veamos lo que sucede con un tejido con cls. estables. Suceder algo similar: en el caso de una hepatectoma parcial, el hgado normal 8 podr regenerarse sin problema.
Reparacin con formacin de brosis

Esta clase de reparacin aparece en el caso en que haya una agresin grave o persistente de las cls. parenquimatosas y del estroma, o que directamente se lesionen cls. sin capacidad para proliferar (cls. permanentes). Las fases en las que se produce esta reparacin (por tejido conjuntivo) son las siguientes: - Angiognesis o neovascularizacin. Se forman nuevos vasos sanguneos que permiten la llegada de broblastos. - Migracin y proliferacin de los broblastos.
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No nos lo tenemos que saber, pero comentar que la enfemedad celaca consiste en una respuesta inmunitaria contra la gliadina, una protena contenida en el gluten, componente del trigo, la avena y otros cereales.
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Insistimos en lo de normal porque la capacidad de regeneracin est presente en hgados normales, si est muy lesionado pierde esta capacidad. 12

- Depsito de la matriz extracelular. Recordemos que haban diferentes tipos de bras de

colgeno (hasta 20 tipos). Los ms comunes eran las bras de tipo I, de tipo III (reticulina), y las de tipo IV (presentes en la membrana basal). - Maduracin y organizacin del tejido broso. En un principio se forman bras de reticulina que se transforman en bras de colgeno de tipo I (con una mayor resistencia a la tensin). El tejido no tendr la misma resistencia que en un origen. La cicatriz (la brosis) se desarrolla sobre el tejido de granulacin, que est formado por vasos nuevos y por una matriz extracelular laxa. Atencin! No debemos confundir una inamacin granulomatosa con un tejido de granulacin, ste ltimo es una etapa del proceso de reparacin. La brosis tiene dos etapas: (a) migracin y proliferacin de broblastos; y (b) formacin de matriz por parte de ests cls.

Tejido de granulacin. Se observan una gran cantidad de vasos sanguneos muy congestionados. Hay un componente inamatorio y edema. En la remodelacin participan metaloproteinasas producidas por broblastos, cls. inamatorias y epiteliales (se degradan los componentes de la matriz extracelular).

Un ejemplo de reparacin por tejido conjuntivo sera la que se observa tras un infarto de miocardio. Como ha habido necrosis, hay un componente inamatorio agudo (neutrlos) con el n de limpiar la zona. Como los miocitos cardacos no se pueden regenerar, aparecern fenmenos reparativos: tejido de granulacin (con su neovascularizacin) y la brosis (cicatrizacin).

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3. APOPTOSIS Y NECROSIS CELULAR Apoptosis

Muchas enfermedades cursan con muerte celular, que puede darse de una forma organizada (apoptosis) o bien de una manera ms accidentada (necrosis). Podemos denir toda una serie de aspectos morfolgicos y bioqumicos de los dos tipos de muerte celular. La apoptosis es una muerte de tipo nuclear, debido a que lo primero que vemos es que la cromatina del ncleo se empieza a condensar. A continuacin se formarn una serie de cuerpos apoptticos que nalmente sern captados por clulas vecinas. Esto es lo que vemos, ahora, qu es lo que sucede desde el plano bioqumico? Pues depende de cmo se haya iniciado esa apoptosis suceder una cosa u otra: - Va extrnseca. Las clulas tienen en su membrana el receptor Fas, que puede interaccionar con el ligando Fas presente en algunas clulas (p. ej., linfocitos citotxicos). Al producirse esta interaccin, la protena FADD se une al receptor Fas y escinde la procaspasa 8, conviertindola en la forma activa -caspasa 8 9-. La caspasa 8 activar a toda una serie de procaspasas efectoras (3, 6 y 7). - Va intrnseca. Tambin denominada va mitocondrial por el papel que tiene sta en esta va. Hay toda una serie de protenas en la membrana mitocondrial que, ante un estmulo adecuado (revisar), se reordenarn para dar lugar a un poro por el cual podr salir el citocromo C, una protena que si bien es importante en la cadena respiratoria, es muy txica en el citoplasma. El citocromo C, una vez en el citosol, se une a la protena Apaf, lo que le permite activar a la procaspasa 9 (pasa a caspasa 9). Esta caspasa 9 activa a las ya mencionadas procaspasas efectoras (3, 6 y 7). La va extrnseca e intrnseca estn relacionadas gracias a la protena BIP. Esta protena est inactiva en condiciones normales hasta que FADD la activa. Una vez activada, escinde la procaspasa 9. Hasta ahora hemos visto cmo se han activado estas caspasas. Ahora, de ah cmo se pasa a la muerte celular? Bien, estas caspasas pueden activar a unas endonucleasas que seccionan el DNA por zonas internucleosomales10. La escisin del DNA en mltiples trozos hace que si corremos el material gentico en un gel de electroforesis, nos aparezca un patrn de bandas caracterstico (200 pb y mltiples). Podemos inducir todo este proceso para tratar tumores (por ejemplo).
Necrosis

La muerte por necrosis tambin se puede denominar muerte citoplsmica, puesto que lo primero que vemos en deteriorarse son las membranas celulares. Mientras que los restos apop9

Recordemos que las caspasas son unos enzimas que tienen actividad proteoltica y que de forma natural estn en forma de proenzimas.
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El DNA est empaquetado en las histonas, formando nucleosomas. Cada nucleosoma contiene unos 180-200 pares de bases. 14

tticos son fagocitados sin que se genere una inamacin, los restos necrticos suelen provocar una cierta inamacin. La muerte por necrosis suele deberse a una reduccin del aporte de oxgeno o una cada abrupta y persistente del nivel energtico. La necrosis es un proceso pasivo (mientras que la apoptosis es un proceso activo). No hay endonucleasas especcas que escindan el material gentico, lo que hace que si colocamos el material gentico de una clula necrtica en un gel de electroforesis nos aparezca una nica banda ancha (la accin de las proteasas es completamente al azar). Observamos la necrosis en tejidos donde se ha dejado de recibir oxgeno (isquemia), generalmente por la oclusin de un vaso (infarto). Si nos centramos en un infarto de miocardio, si nos viene una persona con dolor precordial (por esta causa) veramos como hay cambios elctricos (observables en el ECG). Al cabo de 10 minutos y slo en el microscopio electrnico podramos ver como las mitocondrias sufren cambios 11. Al cabo de 6-12 horas empieza a haber necrosis y nalmente a las 24 h veramos como el corazn tiene una zona evidentemente necrosada. Existen dos grandes clases de necrosis: (a) focal y (b) global. La focal es la que siempre imaginamos (y la ms frecuente), la que se da en un contexto de isquemia. La zona necrosada ser el territorio de irrigacin del vaso obstruido. La necrosis global, en cambio, se produce por una causa ms generalizada, como podra ser un shock hipovolmico que impida una correcta perfusin a todos los rganos. En este caso, todos los rganos se veran afectados, aunque algunos territorios son ms sensibles que otros: - Hgado. La zona central del lobulillo es la parte ms sensible. En el caso de una isquemia global veramos una necrosis centrolobulillar. - Rin. Mientras que el glomrulo es una parte que aguanta bastante bien, los tbulos no. Observaramos una necrosis tubular renal. - Corazn. No observaramos un infarto transmural, que afecta a toda la pared, sino una necrosis subendocrdica (la parte de la pared ms distal a los vasos coronarios, que van de fuera a dentro). - Cerebro. El cerebro tiene dos fuentes principales de vascularizacin: la arteria vertebral y la cartida interna. Las zonas ms resentidas en el caso de una isquemia global seran aquellos territorios frontera que dependen de la parte terminal de ms de un vaso. Veramos una necrosis de los territorios frontera. Las necrosis globales tampoco son excesivamente raras, se observan en estados de shock, accidentes de tipo anestsico y paradadas cardacas o respiratorias. Existen, adems, necrosis especcas de algn tipo de enfermedad: - Necrosis caseosa. Aquella que tiene aspecto de queso fresco. Es tpica de tuberculosis. - Necrosis gomosa. Presente en algunas formas de slis. - Necrosis brinoide. Recuerda a la brina, presente en enfermedades autoinmunes. - Necrosis grasa. Debida a la degradacin de la grasa. Se puede ver en una pancreatitis aguda.

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No nicamente las mitocondrias, otros orgnulos como el RER empiezan a perder su morfologa normal. 15

4. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Introduccin

Una reaccin de hipersensibilidad es una respuesta inmunolgica que provoca (de pasada) un dao tisular. Las enfermedades por hipersensibilidad se dan por autoinmunidad (reaccin contra antgenos propios), reacciones frente a microorganismos (p. ej., glomerulonefritis postestreptoccica) y reacciones frente antgenos ambientales (p. ej., polen). Una enfermedad autoinmune es una lesin tisular debida a una reaccin inmunolgica del organismo contra los propios tejidos. Se caracteriza por la presencia de anticuerpos o de linfocitos T (esencialmente citotxicos, aunque tambin hay helpers). Las enfermedades autoinmunes pueden ser tanto especcas de un rgano como afectar a la totalidad del cuerpo (p. ej., a los vasos sanguneos). La autoinmunidad est relacionada con la herencia de genes de susceptibilidad y cambios tisulares, que pueden estar inducidos por infecciones o lesiones que alteran la exhibicin y el reconocimiento de autoantgenos.
Reacciones de hipersensibilidad

Existen diferentes tipos de reacciones de hipersensibilidad: Reacciones de tipo I Este tipo de reaccin, tambin denominada hipersensibilidad inmediata, puede ser localizada o generalizada y aparece unos minutos despus de la exposicin a un antgeno contra el cual la persona haba estado previamente sensibilizada. Esta clase de reacciones se ven principalmente en la piel. En la preparacin histolgica se ve un inltrado inamatorio rico en eosinlos y en mastocitos. Se coment tambin que podan aparecer inmunocomplejos.

Piel. Molecularmente lo que sucede es que la IgE acoplado a un receptor de la Fc presente en un mastocito de una persona previamente sensibilizada, interacta con el alrgeno y provoca la degranulacin del mastocito. La reaccin alrgica puede ser local o sistmica (analaxis). 16

Reacciones de hipersensibilidad de tipo II Es una reaccin tambin causada por la interaccin entre un antgeno y un anticuerpo. En este caso el anticuerpo no se une a un alrgeno, sino que se une a antgenos de supercie de algunas clulas. Esta unin promueve la fagocitosis y destruccin de las clulas recubiertas, o desencadena la inamacin patolgica del tejido. Las Ig que suelen aparecer con mayor frecuencia en estos procesos son las IgG e IgM, ambas con capacidad para activar el sistema del complemento.

Uno de los mecanismos efectores de la lesin mediada por anticuerpos. Las IgG o IgM, unidas a un antgeno presente en la membrana de una clula, tiene la capacidad de activar al complemento. Las diferentes protenas del complemento se escinden, dando lugar (al nal), a las analotoxinas C5a y C3a, con la capacidad para atraer a los neutrlos (quimiotaxis). Los neutrlos son los causantes de la inamacin y del dao tisular.

El pngo es un ejemplo de enfermedad mediada por anticuerpos (hipersensibilidad de tipo II). Es una enfermedad ampollosa de la piel en la que los anticuerpos atacan a los desmosomas que unen entre s las clulas, disgregndolas (acantlisis) 12. Para conrmar el diagnstico de pngo se puede realizar una inmunouorescencia y comprobar como hay una gran cantidad de depsitos de IgG en los espacios intercelulares. El sndrome de Goodpasture es una enfemerdad autoinmune en la que se generan anticuerpos contra la membrana basal de los glomrulos y los capilares pulmonares, por lo que es una patologa que cursa con una clnica de glomerulonefritis y hemorragia pulmonar. En una preparacin de tejido renal se observa como el glomrulo presenta hemorragia por la rotura de la membrana basal, aparecen neutrlos y adems la luz de los vasos glomrulares no est para nada clara. En el caso de realizar una inmunouorescencia, veraInmunouorescencia (enf. de Goodpasture). Esta mos como los anticuerpos estn depositados especie de tallarn verdoso es caracterstico de esta a lo largo de los vasos glomerulares, forman- patologa. Los anticuerpos se depositan en la membrana basal de los vasos glomerulares, dandolos. do una cinta muy caracterstica.

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Interrupcin de las conexiones intercelulares entre queratinocitos de la epidermis con desaparicin de los puentes intercelulares o desmosomas. 17

Glomrulo (enf. de Goodpasture). Se observa la hemorragia y una gran cantidad de neutrlos (clulas con el ncleo con apariciencia segmentada). La luz de los vasos glomerulares no es clara. Se ve un exceso de clulas.

La enfermedad de Graves es la causa ms frecuente del hipertiroidismo endgeno. Se debe a que el cuerpo produce anticuerpos contra el receptor de la TSH, pero en lugar de provocar una inhibicin lo que se produce es una estimulacin de la liberacin de las hormonas tiroideas. En la preparacin se observa un tiroides hiperplsico (mayor nmero de cls.) y el coloide presenta una gran cantidad de vesculas (se capta coloide para liberar mucha hormona). Reacciones de hipersensibilidad de tipo III Las IgM, IgG e IgA formadas contra un antgeno circulante dan lugar a un inmunocomplejo (IC) que puede llegar a depositarse en los tejidos (glomrulos, vnulas de la piel, espacio sinovial). Las enfermedades autoinmunes del tejido conjuntivo (lupus, artritis reumatoide), algunos tipos de vasculitis y la mayor parte de las glomerulonefritis estn relacionadas con el depsito de inmunocomplejos. El mecanismo de accin es el siguiente: los IC se depositan y activan al complemento, liberndose las analotoxinas C3a y C5a, que son quimiotcticos para los neutrlos. El intento de fagocitosis de los IC por parte de los leucocitos da lugar a la secrecin de una variedad de sustancias proinamatorias adicionales (p. ej., prostaglandinas, pptidos vasodilatadores, enzimas, ROS13). La lesin patolgica resultante recibe la denominacin de vasculitis si se produce en los vasos sanguneos, glomerulonefritis si se da en los glomrulos renales, o artritis si se da en las articulaciones (y as sucesivamente).

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Especies reactivas del oxgeno (Eng: ROS = reactive oxygen species). 18

Vasculitis. Este vaso sanguneo es bastante irreconocible porque la luz apenas puede observarse. Se ven neutrlos y una necrosis brioide (recuerda a la brina).

La glomerulonefritis postestreptoccica no es una enfermedad autoinmune, sino que aparece tras una infeccin por estreptococo de tipo A (signo clnico: hematuria macroscpica). En la analtica se observa una hipocomplementemia (sist. del complemento) y ttulos sricos de antiestreptolisina O elevados. Si se realiza una inmunouorescencia veramos como hay depsitos de inmunocomplejos por todo el glomrulo (no se ve la cinta tpica de Goodpasture).

Glomerulonefritis postestreptoccica. Se observa un incremento de la celularidad y no se ve la luz de los capilares. Presencia de neutrlos. Podramos asegurarnos con una microscopa electrnica para llegar a ver los depsitos de inmunocomplejos, que apareceran como puntos oscuros (pero no se suele hacer debido a que es una tcnica cara y compleja). 19

La glomerulonefritis membranosa es una enfermedad en la que tambin encontramos mecanismos de hipersensibilidad de tipo III (depsito de inmunocomplejos). Se trata de una patologa que acostumbra a presentarse entre los 30 y 50 aos y que hasta el 85% de los casos tienen una etiologa desconocida (idioptica). En ocasiones se logra determinar que sta es secundaria a una infeccin (p. ej., hepatitis B crnica) o a tumores malignos. Los inmunocomplejos en este caso pueden ser subendoteliales o subepiteliales (por debajo de los podocitos), o en ambos sitios a la vez. Esto entra en contraposicin con lo visto en Goodpasture, en la que los inmunocomplejos se concentran en la membrana basal.

Glomerulonefritis membranosa. No se observa una gran cantidad de neutrlos. Esto se debe a que, si bien hay una activacin del complemento, sta se ha derivado hacia la formacin del complejo de ataque a la membrana (MAC), que se acopla directamente a la membrana de los microorganismos. La lesin tisular se da por la formacin de este complejo, no por la quimiotaxis y posterior liberacin de enzimas por parte de los neutrlos. Las paredes de los capilares glomerulares estn engrosadas.

En una tincin con sales de plata veramos como las membranas basales presentan una especie de espinas, entre las cuales aparecen los inmunocomplejos (no observables al microscopio ptico). Estas espinas, por tanto, es sinnimo de depsito de inmunocomplejos. El lupus eritematoso es una enfermedad autoinmune en la que se forman tambin inmunocomplejos. Afecta con mayor frecuencia a mujeres. Se cree que el antgeno endgeno atacado es el DNA, que puede quedar a merced de los anticuerpos cuando, por ejemplo, hay una lesin celular (p. ej., tras tomar el sol). El lupus se puede presentar de varias formas, pero en clase se habl en particular de una presentacin cutnea: rush en forma de alas de mariposa o una lesin que parece una costra. Al hacer la biopsa y realizar una inmunouorescencia veramos depsitos de inmunocomplejos en la unin dermo-epidrmica (no atacan a un antgeno concreto de la piel, nicamente se han depositado ah). Es importante realizar la inmunouorescencia, puesto que nicamente con la histologa se podra pensar que estamos ante otra patologa.

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Reaccin de hipersensibilidad de tipo IV A diferencia de las anteriores reacciones de hipersensibilidad mencionadas, en esta no participan anticuerpos14 (mayor presencia celular). Dos tipos de reacciones por clulas T son capaces de causar lesin tisular y enfermedad: (1) hipersensibilidad retardada, iniciada por cls. T CD4+ (formacin de granulomas); y (b) citotoxicidad celular directa, mediada por cls. T CD8+ (p. ej., rechazo en trasplante de rganos slidos). En el primer tipo de reaccin, el macrfago (cl. presentadora de antgeno), presenta el antgeno a un TH1, que liberar toda una serie de factores (TNF, IFN, IL-2) que harn que los histiocitos formen la lesin granulomatosa. Se observan cls. gigantes multinucleadas. Enfermedades con componente granulomatoso: tuberculosis, infecciones por hongos, etc.

Granuloma epitelioide. Con un crculo amarillo se indica una clula gigante multinucleada.

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Atencin, cuando decimos que no participan anticuerpos no quiere decir que no haya presencia alguna de stos. Nos referimos a que lo que predomina es una respuesta esencialmente celular. 21

5. ENFERMEDADES AUTOINMUNES (I) Introduccin

Las enfermedades autoinmunes pueden afectar o bien a un rgano especco (que es lo que se tratara en este captulo) o bien puede tener un dominio sistmico, en que vasos sanguneos y tejido conjuntivo queda afectado. Empezamos a sospechar de una enfermedad autoinmune cuando detectamos autoanticuerpos circulantes. Tambin debemos prestar atencin cuando hay autoanticuerpos e inltrados linfocitarios en una lesin tisular. Por lo general, suelen ser enfermedades que diagnosticamos con ms frecuencia en mujeres. Algunos ejemplos de estas enfermedades son la enfermedad de Graves, la tiroiditis de Hashimoto, el pngo, la hepatitis autoinmune, la cirrosis biliar primaria, la gastritis crnica autoinmune y el sndrome de Goodpasture (algunas de stas sern tratadas a continuacin).
Hepatitis autoinmune

En casi todas las enfermedades autoinmunes veremos como hay toda una serie de condiciones que son estables. Por ejemplo, suele ser comn una predisposicin gentica (en este caso, se asocia la hepatitis autoinmune con unos haplotipos determinados de HLA). En segundo lugar, tambin hay una prdida de la autotolerancia, en este caso contra antgenos hepticos, que es lo que explica el ataque de nuestro sistema inmunitario a los hepatocitos (un posible antgeno diana es el CYPD6). La prdida de la autotolerancia est en parte relacionada con la prdida de Treg, unos linfocitos productores de TGF, un supresor de los linfocitos T y B. En este caso, tanto la inmunidad celular como la humoral participan.

Hepatitis autoinmune. Se observa como el parnquima heptico est repleto de cls. plasmticas y linfocitos. Con una echa se indica un hepatocito necrtico. La lesin de los hepatocitos es inducida por los T citotxicos. Si el dao supera a la capacidad de regeneracin, habr brosis. 22

Cmo conrmamos el diagnstico? En la biopsia veremos un inltrado inamatorio rico en linfocitos y cls. plasmticas (stas ltimas ya tienen que alarmarnos). La histologa puede recordarnos a la de la hepatitis crnica activa viral, aunque la etiologa es completamente distinta (viral vs autoinmune). En este caso la inmunouorescencia no nos es til puesto que no hay depsito de inmunocomplejos. En la serologa veremos autoanticuerpos circulantes como los ANA (anticuerpos anti-nucleares), anti-msculo liso, anti-LKM, etc.
Sospecha de hepatitis autoinmune Histologa Presencia de linfocitos y cls. plasmticas. Inmunologa ANA, antimusculo-liso, anti-LKM circulantes. Etiologa Ausencia de etiologa viral: no hay RNA de VHC ni DNA de VHB. Toxicidad Ausencia de toxicidad por frmacos y txicos Datos a favor de este diagnstico Tratamiento Respuesta positiva a los corticoides Alteraciones Podemos encontrar hipergammaglobulinemia Asociacin Este diagnstico se asocia con otras enfermedades autoinmunes, tales como la tiroiditis o la artritis reumatoide. Tambin se asocia con determinados haplotipos del HLA (HLADR3)* (*) En clase se dijo que raro era el caso en que se llegaba hasta este punto

Cirrosis biliar primaria (CBP)

La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad autoinmune en la que no vemos como la totalidad del parnquima heptico queda sumido en un inltrado linfocitario: nicamente quedan afectados los conductos biliares intrahepticos. Predomina tambin en mujeres y tiene una historia natural de unos 20 aos (inicio insidoso).

Cirrosis biliar primaria. Se observa como alrededor del ducto biliar (en el centro de la imagen) se agrupan todas las clulas inmunitarias.

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Aqu tambin hay una prdida de la autotolerancia de las cls. T y B hacia un antgeno mitocondrial, el componente E2 del complejo de la piruvato deshidrogenasa, que es expresado de manera aberrante en los conductos pequeos intrahepticos. Este componente es atacado porque es muy similar a unos constituyentes intracelulares de algunas bacterias (E. coli y micobacterias). En este caso participan tanto la inmunidad celular (T citotxicos) y la humoral (Ig AMA = antimitocondrial). Si la lesin de los conductos biliares intrahepticos es muy elevada, la bilis se acumular y nalmente los hepatocitos s que podran quedar afectados, ocasionando cirrosis.
Enfermedades autoinmunes de la glndula tiroides

Hay dos grandes enfermedes autoinmunes que afectan a esta glndula: (a) Tiroiditis de Hashimoto. En este caso hay una destruccin de los folculos tiroideos por parte de los linfocitos T, aunque los autoanticuerpos tambin pueden contribuir. El resultado es un hipotiroidismo. En la histologa vemos como el epitelio se destruye y como prcticamente no hay coloide. (b) Enfermedad de Graves. Como ya se vio anteriormente, lo que sucede es que se forman autoanticuerpos que se acoplan al receptor de la TSH, induciendo la liberacin de hormonas tiroideas (y con ello un hipertiroidismo).
Gastritis crnica autoinmune

Cuando vemos un inltrado inamatorio en el estmago generalmente pensamos en una etiologa infecciosa, pero en ocasiones en realidad nos encontramos ante un proceso autoinmune. En este ltimo caso, un 90% de los enfermos tienen anticuerpos contra las cls. parietales de la mucosa gstrica, por lo que esto es lo primero que buscaremos. Las cls. T estn implicadas y no es raro encontrar en sangre otros autoanticuerpos relacionados con otras enfermedades autoinmunes. Debido a que las cls. parietales son atacadas, por un lado tendremos aclorhidria e hipergastrinemia (se libera un exceso de gastrina). Adems, las cls. parietales son las encargadas de sintetizar y liberar el factor intrnseco, fundamental para la absorcin de la vit. B12. Por tanto, lo que ocurrir secundariamente al dcit de B12 es una anemia perniciosa y alteraciones neurolgicas.
Gastritis crnica autoinmune. En esta inmunouorescencia vemos como quedan claramente marcadas las cls. parietales, donde se acoplan los autoanticuerpos. La biopsia no la haremos en el antro, puesto que ah no suele haber cls. parietales; iremos al cuerpo o al fundus. No es necesario realizar la inmunouorescencia para llegar al diagnstico: la ausencia de cls. parietales y el descarte de otras etiologas suele ser lo sucientemente revelador. Posible metaplasia/adaptacin del epitelio a las nuevas circunstancias? 24

6. ENFERMEDADES AUTOINMUNES (II) Introduccin

A continuacin se van a discutir algunas enfermedes autoinmunes con un dominio sistmico. En ocasiones veremos que la manifestacin es local, pero eso no debe confundirnos: el mecanismo de accin es sistmico y los rganos afectados sern varios.
Lupus eritematoso sistmico (LES)

El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad autoinmune y multisistmica que afecta de manera caracterstica a la piel, a los riones, a las articulaciones, a las membranas serosas y al corazn. Ms del 80% de los casos se da en mujeres en edad frtil (jvenes). Como en las enfermedades autoinmunes vistas anteriormente, hay toda una serie de factores en comn: una predisposicin gentica (haplotipo caracterstico) y un fracaso de la autotolerancia (de los linfocitos T helpers y de las cls. B). En este caso, el antgeno propio atacado es uno de naturaleza nuclear (aunque tambin hay citoplasmticos), que puede ser mostrado a las cls. inmunitarias en el caso de que haya una Lupus eritematoso simple. Diagrama del mecanismo de dao tisular. En la predisposicin gentiapoptosis (p. ej., por radiacin UV). ca tambin se habla del complemento (dcit de El rasgo caracterstico de la enfermedad los primeros componentes del mismo). es, por tanto, la produccin de auto-anticuerpos (IgG) frente antgenos nucleares y citoplasmticos. El anticuerpos ms importante es el antiDNA bicatenario15. Como vemos, el componente inmunitario principal es el humoral, que no quiere decir que no haya componente celular. Los mecanismos de lesin tisular son eminentemente dos: (a) depsitos de inmunocomplejos (hipersensibilidad de tipo III) que activan al complemento 16 y producen la quimiotaxis de neutrlos; y (b) anticuerpos frente hemates, plaquetas, leucocitos, etc (hipersensibilidad de tipo II).
Tabla 1. Manifestaciones clnicas del LES Cutneas Rash eritematoso en forma de alas de mariposa. Neurolgicas Es posible que el primer sntoma sea neurolgico, lo cual puede llevarnos a un diagnstico errneo de enfermedad psiqutrica.

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Hay otros, como el anti-histonas, anti-Sm (ambos nucleares), anti-fosfolpidos, anti-eritrocitos, anti-leucocitos, anti-plaquetas. Los anticuerpos antinucleares se agrupan bajo las siglas ANA.
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La activacin del complemento no siempre implica la quimiotaxis de neutrlos. Es posible que sta derive en la formacin del complejo de ataque a la membrana (MAC). 25

Tabla 1 Manifestaciones clnicas del LES (cont.) Articulaciones Afectacin renal Es la afeccin ms frecuente y ms de un 90% tienen poliartralgias. Las glomerulonefritis son frecuentes. Pueden ser de cinco tipos con pronsticos distintos. La ms grave y que acostumbra a evolucionar a insuciencia renal es la glomerulonefritis lpica proliferativa difusa. Pleuritis, pericarditis y peritonitis. Neumonitis que en algunos pacientes puede evolucionar a brosis intersticial progresiva. Pericarditis, endocarditis de Libman-Sacks (vegetaciones no bacterianas). Complicacin grave que puede llegar a ser fatal. Vasculitis que puede causar hemorragias e infartos. Producidas por anticuerpos antifosfolpidos (trombosis de la vena porta).

Membranas serosas Pulmonares Corazn Cerebrales Complicaciones tromboemblicas

Si a un paciente con LES se le realiza una biopsia de una lesin cutnea, no nos basta nicamente con la histologa, tendremos que recurrir a una inmunouorescencia. En funcin de donde encontremos los depsitos de inmunocomplejos podremos llegar a tres diagnsticos: (a) lupus (si estn en la unin dermo-epidrmica); (b) pngo (si estn en las uniones intercelulares; desmosomas); (c) vasculitis (en la dermis y concretamente alrededor de los vasos sanguneos). Imaginemos una mujer de 28 aos con una proteinuria persistente. Como la mujer es joven (y no vamos a achacarlo a, p. ej., hipertensin), se indica una biopsia renal. En la preparacin histolgica debemos centrarnos en los glomrulos y jarnos en dos aspectos principales: (a) si hay hipercelularidad, y si (b) las luces de los vasos se observan correctamente.

Glomrulo de una paciente con LES. En este caso se observan las luces de los capilares sin problemas y no hay un incremento del nmero de cls. (no se observan neutrlos). Lo que s que se ve es que las paredes de los capilares glomerulares estn engrosadas. Si se hace una tincin con sales de plata y PAS veramos unas espinas en la membrana basal que nos indica que en la zona hay inmunocomplejos.

La presencia de inmunocomplejos hace que determinemos que estamos ante una glomerulonefritis por inmunocomplejos (que puede ser conrmada con una inmunouorescencia o incluso con microscopa electrnica, donde veramos depsitos electrodensos).
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Al cabo de 3 aos siendo tratada, la paciente vuelve a tener proteinuria y se vuelve a indicar una biopsia renal. Como vemos en la imagen inferior, la glomerulonefritis se ha agravado (presencia de neutrlos, glomerulonefritis proliferativa difusa).

Glomrulo de una paciente con LES (3 aos ms tarde). Ahora la luz de los capilares glomerulares no se puede observar con claridad y adems hay una gran cantidad de clulas (neutrlos). En un tricrmico de Masson veramos como el glomrulo presenta una gran cantidad de bras de colgeno (brosis) = los glomrulos se estn esclerosando. La inmunouorescencia saldra positiva.

El curso de esta enfermedad es muy variable, puesto que tiene exacerbaciones y remisiones. Con tratamiento hipertensivo e inmunosupresor se alcanza una supervivencia a los 10 aos de un 90%.
Artritis reumatoide

La artritis reumatoide se trata de una enfermedad autoinmune que afecta a numerosos tejidos, pero que principalmente se centra en las articulaciones. En stas hay una sinovitis (inltrado inamatorio crnico) que progresa hacia la destruccin del cartlago y hueso adyacente, conduciendo a una artritis incapacitante. En la piel podemos observar ndulos reumatoides, que son caractersticos de esta enfermedad pero que en s no constituyen una lesin grave17. Tambin se observan lesiones vasculares (vasculitis). Como con el LES y otras enfermedades, hay una cierta predisposicin gentica (HLADRB1) a la prdida de la autotolerancia frente a la citrulina (anticuerpos anti-citrulina). La citrulina est contenida en protenas como la vimentina, el colgeno y la brina, que pueden quedar expuestas tras una lesin tisular (estas tres protenas son antgenos artritrgenos).

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Observaramos una reaccin granulomatosa. Los ndulos reumatoides tambin pueden aparecer en rganos internos. 27

Las clulas que tienen un especial protagonismo en esta enfermedad son las cls. T (y concretamente los helpers, TH17 y Treg). La citocina proinamatoria ms importante es el TNF. Un 80% de los enfermos tienen en el suero y en el lquido sinovial el factor reumatoide, que es indicador de la enfermedad pero que no explica la etiopatogenia. El factor reumatoide est constituido por anticuerpos IgM anti-Fc de la IgG. Se recomienda hacer una biopsia para conrmar que la etiologa de la artritis es autoinmune, puesto que en ocasiones podra llegar a ser infecciosa. En la histologa observamos un inltrado inamatorio rico en linfocitos que est destruyendo el cartlago. El diagnstico de esta enfermedad se puede realizar, adems de por la biopsia, por medio de la radiologa y el anlisis del lquido sinovial (que debe ser esteril si la etiologa es autoinmune; presencia de factor reumatoide).
Sndrome de Sjgren

Se trata de una enfermedad caracterizada por una sequedad ocular (queratoconjuntivitis seca) y oral (xerostoma), producida por una destruccin de las glndulas lacrimales y salivales debido a un mecanismo autoinmune. Como ya se ha visto previamente, partimos de una predisposicin gentica (heredar unas determinadas molculas de clase II del HLA), un estmulo inicial (p. ej., infeccin viral), y una exposicin del autoantgeno (p. ej., una protena citoesqueltica) que desencadena la respuesta inmunolgica de los linfocitos T helpers y B que han escapado de la autotolerancia y son especcos para estos autoantgenos. Un indicador de esta patologa es la presencia de unos determinados anticuerpos antinucleares (ANA) 18. Hasta un 75% de los pacientes tiene tambin el factor reumatoide (Ig contra IgG propia). En la histologa de la glndula (ya sea salival o lacrimal), observaremos un inltrado inamatorio rico en linfocitos T citotxicos. En los estadios iniciales de la enfermedad podemos ver como la partida se hincha debido a la inamacin.
Esclerodermia

Aunque el trmino esclerodermia est arraigado en la medicina clnica, es mejor llamar a esta enfermedad esclerosis sistmica, porque se caracteriza por una brosis excesiva en todo el cuerpo. La piel est afectada en la mayora de casos, aunque tambin se afectan con frecuencia el tubo digestivo, los riones, el corazn (arteriolas intramiocrdicas), los msculos y los pulmones. Se desconoce la causa de la esclerosis sistmica. Se ha propuesto que linfocitos T helpers responden a un antgeno todava no identicado y se acumulan en la piel, liberando citocinas que activan a las cls. inamatorias y los broblastos. Aunque los inltrados inamatorios tpicamente son escasos en la piel de los pacientes, se pueden encontrar T helpers activados y se han aislado TH2 en la piel. Varias citocinas producidas por estos linfocitos T, como TGF- e IL-13, pueden estimular la transcripcin de genes que codican el colgeno y otras protenas de la matriz extracelular en los broblastos. Destacamos tambin la presencia

18 Ya

veremos como hay algunos caractersticos de determinadas enfermedades. 28

de anticuerpos antinucleares (ANA), y concretamente dos: uno especco contra la DNA topoisomerasa I, y otro anti-centromrico. Las personas con esta patologa no suelen tener muchas arrugas (por la brosis en la dermis), lo cual podra llegar a parecernos incluso una ventaja. El verdadero problema se debe a la brosis en los rganos internos (p. ej. a nivel del esfago podemos tener disfagia). En la histologa se observa una gran cantidad de bras de colgeno.

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7. PATOLOGA DEL TRASPLANTE Introduccin

Tras un trasplante, existe toda una serie de problemas con los que nos podemos encontrar: (a) rechazo; (b) infecciones (debido a que inmunodeprimimos al paciente); (c) recidivas (de la enfermedad de base); y (d) incremento de la incidencia de neoplasias (tambin por la inmunosupresin). El rechazo es un fenmeno complejo, en el que principalmente participan linfocitos T + CD8 que reconocen molculas extraas. El sistema HLA (conjunto de genes relacionados con la histocompatibilidad; Eng: human leukocyte antigens) es muy polimrco; es decir, que existen mltiples alelos para los genes de cada locus. La combinacin de los alelos del HLA de cada individuo se denomina haplotipo HLA. Este haplotipo ser la principal fuente de problemas a la hora de hacer un trasplante de rganos. Para cada tipo de trasplante hay toda una serie de indicaciones y de contraindicaciones. A continuacin hablaremos del trasplante renal, heptico y cardaco.
Trasplante renal

El trasplante renal se indica cuando hay una diabetes muy agresiva o muy descontrolada, nefroangiosclerosis asociada a hipertensin, o bien en caso de una enfermedad glomerular. En el trasplante renal, y de hecho tambin en el resto de trasplantes, podemos hablar de un rechazo de carcter agudo y otro de carcter crnico. Volviendo al trasplante de rin, hablaremos de tres tipos de rechazo: (a) agudo humoral; (b) agudo celular; y (c) glomerulopata del trasplante (rechazo crnico). Mientras que los rechazos agudos son previsibles y eviden- Trasplante renal. En el tbulo se observan clulas con la cromatina clara (cls. epiteliales) y otras ms tes, los crnicos son multifactoriales y en gene- pequeas con la cromatina densa (linfocitos). Los linfocitos son los responsables de la tubulitis. ral ms difciles de manejar. El rechazo agudo humoral est mediado por anticuerpos dirigidos contra molculas MHC del injerto que causan lesin tisular debido a que activan al complemento, provocando el reclutamiento de polimorfonucleados (neutrlos). En la histologa veremos como los capilares peritubulares presentan una gran cantidad de neutrlos y de depsitos de C4d. El rechazo agudo celular est mediado por cls. T citotxicas que destruyen las clulas del parnquima y del endotelio. En la histologa vemos un inltrado inamatorio rico en linfocitos, cuyas dianas son los tbulos (tubulitis) y las arterias (arteritis)

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Trasplante heptico

El trasplante heptico est indicado para las cirrosis por hepatitis B o C o provocadas por el alcohol (cirrosis enlica). En ambos casos, es posible que tambin haya un hepatocarcinoma (y el trasplante seguir estando indicado siempre que se cumplan toda una serie de condiciones que sean compatibles con una supervivencia que merezca la pena). Ya se explicar ms adelante, pero hemos de tener presente que una infeccin vrica (integracin del material gentico del virus en el de la clula husped) o una inamacin crnica pueden dar lugar a una neoplasia. En el trasplante heptico no se suele hablar de rechazo agudo humoral; generalmente nos encontraremos ante uno (a) agudo celular y un (b) rechazo ductopnico (crnico). Las cls. presentadoras de antgenos (cls. dendrticas) pueden estar o bien en los espacios porta o bien alrededor de la vena centrolobulillar.

Trasplante heptico. Se observa un inltrado inamatorio que, como estamos en el marco de un trasplante, ya no debemos pensar en hepatitis o en cirrosis biliar primaria, sino en un rechazo agudo. Debido a la liberacin de citocinas, se observan eosinlos, cls. plasmticas y linfocitos (T CD8+) que atacan al endotelio de las venas de los espacios porta y centrolobulillares (endotelitis), as como tambin al epitelio biliar (y si se destruyen los conductos biliares, la bilis no drena = colestasis canalicular).

Supongamos un paciente con un hgado transplantado por VHC. Al cabo de unos meses se observa una alteracin bioqumica (transaminasas y fosfatasa alcalina), lo cual nos lleva a efectuar una biopsia, en la que vemos un inltrado como el de la imagen superior. Podemos sospechar o bien de un rechazo agudo o tambin de una recidiva de la hepatitis. Debemos jarnos especialmente si el inltrado afecta al epitelio biliar, puesto que el rechazo agudo tiene tendencia a transformarse en un rechazo ductopnico (crnico). Mientras que los rechazos crnicos suelen acabar con el rgano trasplantado, los de carcter agudo son ms tratables. Adems del rechazo ductopnico, existe otro tipo de rechazo crnico: la vasculopata obliterativa (oclusin de las arterias, una especie de aterosclerosis).
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Trasplante cardaco

El trasplante cardaco est indicado en el caso de una cardiopata isqumica (en fase terminal) o cuando hay una miocardiopata dilatada idioptica. Tenemos tres grandes clases de rechazos en esta clase de trasplantes: (a) agudo humoral; (b) agudo celular; y la (c) vasculopata por el injerto (rechazo crnico). A diferencia de en los trasplantes renal y heptico, en el trasplante cardaco no hay ningn indicio analtico ni clnico que te haga sospechar del rechazo. Para comprobar si hay o no, se debe recurrir a la biopsia endomiocrdica (y ver si hay linfocitos inltrados). No todos los rechazos cardacos se tratan, nicamento aquellos en los que hay un dao severo en las bras (debido a que la inmunosupresin incrementa el riesgo de infecciones oportunistas y/o neoplasias).

Trasplante agudo. El rechazo es evidente: se observa un inltrado inamatorio rico en linfocitos. Hay una lesin de los miocitos circundantes.

La vasculopata (el rechazo crnico) afecta tanto a las arterias coronarias epicrdicas como intramiocrdicas, y consiste en una aterosclerosis acelerada en la que la brosis concntrica es una lesin frecuente. A partir de los cinco aos se considera que todos los corazones trasplantados tienen esta vasculopata, lo que limita la duracin de los injertos. El nico tratamiento es el retrasplante.
Aterosclerosis coronaria en el injerto. Debido a la brosis de las coronarias, hay una degeneracin de las bras cardacas (secundaria a la isquemia). Se desconoce la etiologa de esta aterosclerosis, pero se sospecha que es multifactorial.

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8. DEGENERACIN Y REGENERACIN DEL MSCULO ESTRIADO Introduccin

En este captulo vamos a tratar la degeneracin y la regeneracin del msculo estriado. Para entender la regeneracin quiz sera conveniente repasar la embriognesis del msculo, puesto que prcticamente son lo mismo (salvo por el contexto). La embriognesis empieza con unas clulas indiferenciadas que empiezan a desarrollar brillas en su interior, los mioblastos. Estas clulas se agruparn y formarn una especie de tubo, el denominado miotbulo desorganizado. Ms tarde, la membrana que delimita cada una de las clulas de este miotbulo empezar a desaparecer, dando lugar a una especie de sincitio o bra multinucleada denominada miotbulo organizado. Si en este momento efectuamos un corte transversal de la bra, veramos como los ncleos ocupan una posicin central. En un corte longitudinal ya podramos ver los sarcmeros, la unidad de contraccin muscular. El msculo quedar inervado gracias a la llegada de bras motoras procedentes de la mdula espinal. Esta inervacin tendr tres efectos sobre el miotbulo organizado: - Se producir una migracin de los ncleos hacia la periferia. - Se incrementar el dimetro (calibre) de la bra. - El tipo de inervacin determinar la funcin de la bra. Los axones de tipo I darn lugar a bras de tipo I (de contraccin lenta), mientras que los axones de tipo II dan lugar a las bras de tipo II (de contraccin rpida). Las diferentes bras se distinguen por sus rasgos bioqumicos y metablicos exclusivos. Una sola neurona de tipo I o de tipo II inervar numerosas bras musculares, y stas suelen estar distribuidas al azar, dispersas en un patrn en tablero de ajedrez (mosaico). Las enferemedades que afectan al msculo esqueltico pueden implicar a cualquier porcin de la unidad motora 19; entre ellas estn los trastornos primarios de la motoneurona o el axn, las anomalas de la unin neuromuscular, y una amplia gama de trastornos que afectan principalmente al msculo esqueltico propiamente dicho (miopatas).
Denervacin

La denervacin es, estrictamente, la prdida de la inervacin de una bra muscular. El problema viene cuando esta situacin se generaliza y afecta a gran parte del msculo. Una prdida de la inervacin da lugar a la atroa de las bras asociadas (pero la atroa no aparece nicamente ante la denervacin). En la atroa observamos como las bras pierden tamao y funcin. En funcin del motivo de la denervacin, la regeneracin ser o no posible: (a) Seccin parcial del nervio. Es posible que las bras restantes puedan volver a inervar las bras denervadas (fenmeno conocido como sprouting). Ahora bien, esta reinervacin no respetar el tipo de bra muscular (se recupera el tamao del msculo,
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La unidad motora est compuesta por la motoneurona, el axn perifrico, la unin neuromuscular y las bras musculares inervadas. 33

pero se pierde parte de la funcin). Si la reinervacin se da, hablamos de una reinervacin colateral completa. (b) Seccin completa del nervio. La regeneracin no es posible. (c) Patologas de los nervios. Como la esclerosis lateral amiotrca (ELA) o una neuropata. La regeneracin tampoco ser posible en este caso.
Distroa muscular

La distroa muscular es un grupo heterogneo de trastornos congnitos que debutan a menudo en la infancia y que se caracterizan por una degeneracin progresiva de las bras musculares y que dan lugar a debilidad y atroa muscular. Histolgicamente, las bras musculares son reemplazadas por tejido broadiposo en los casos ms avanzados. Este rasgo histolgico distingue las distroas de las miopatas, que tambin debutan con debilidad muscular. Las dos variantes ms frecuentes de distroas musculares estn ligadas al cromosoma X: (a) distroa muscular de Duchenne (DMD), y (b) distroa muscular de Becker (DMB). En ambos casos, la patogenia est re- Relacin entre la distrona y el sarcolema. En las muestras de biopsia muscular procedentes de indivilacionada con la distrona, una protena que duos con DMD muestran una prctica ausencia de une porciones del sarcmero a la membrana distrona por tincin inmunohistoqumica o mediante anlisis de Western blot, explicando la gravedad de celular, manteniento la integridad estructural sus manifestaciones. En cambio, los individuos con y funcional de los miocitos cardacos y es- DMB muestran menores cantidades de una distrona quelticos. Parte de las bras musculares se de un peso molecular anormal, que reeja mutaciones que permiten, aparentemente, una sntesis limitanecrosarn, mientras que otras permanecern da de la protena defectuosa (aunque todava parcialvivas (la proporcin vara en funcin del tipo mente activa). de distroa). Hay un intento de regeneracin (idntico a la embriognesis) por parte de las cls. satlite, ubicadas en la periferia y que en condiciones normales estn en un estado de quiescencia. Como estas cls. tambin tienen el mismo defecto gentico que las bras musculares, la regeneracin es intil.
Enfermedades autoinmunes

Es posible que el sistema inmune ataque a las bras musculares, ya sea por una causa autoinmune o bien por una infeccin viral o un traumatismo. En este caso la regeneracin por parte de las cls. satlite es posible, puesto que stas no tienen ningn defecto preexistente.
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9. ENFERMEDADES LISOSOMALES Y DE DEPSITO Introduccin

En el citoplasma celular nos encontramos unos orgnulos, los lisosomas, en cuyo interior encontramos unos enzimas que, en funcin del sustrato que degradan, reciben un nombre u otro (p. ej., lipasas). Todos, no obstante, se pueden agrupar bajo la categora de hidrolasas, puesto que rompen enlaces aadiendo una molcula de agua. En las enfermedades lisosomales encontramos que hay un dcit de uno de estos enzimas, con el consiguiente acmulo de la molcula que deben degradar. Las enfermedades lisosomales se encuentran dentro de una familia de enfermedades ms grande, las enfermedades de depsito (por la evidente acumulacin de productos).

Patogenia de las enfermedades por almacenamiento lisosomal. En este ejemplo, un sustrato complejo se degrada normalmente por toda una serie de enzimas lisosmicas (A, B y C) en productos nales solubles. Si hay una deciencia o un mal funcionamiento de una de estas enzimas (p. ej., B) el catabolismo es incompleto y los productos intermedios insolubles se acumulan en los lisosomas.

En primer lugar trataremos las lipidosis, que son aquellas enfermedades lisosomales en las que el enzima defectuoso (o inexistente) participa en la va de degradacin de los lpidos. En la pg. siguiente se esquematizan las vas prncipales de sntesis de lpidos complejos as como las vas de degradacin de los mismos.
Lipidosis

A continuacin se van a describir algunas lipidosis as como tambin su clasicacin y sus manifestaciones clnicas tpicas. La enfermedad de Krabbe (o tambin denominada leucodistroa de cls. globoides) se caracteriza por un dcit de -galactosilceramidasa, y una acumulacin de galactocerebrsidos. Otra leucodistroa, la leucodistroa metacromtida se da por un dcit de sulfatidasa, con la consiguiente acumulacin de sulftidos. Recordemos que
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leucodistroa quiere decir afectacin de la sustancia blanca. El dcit de la esngomielasa da lugar a la enfermedad de Niemann-Pick, con la acumulacin de esngomielina. En la enfermedad de Gaucher se acumulan glucocerebrsidos por un dcil de glucosilceramidasa. En la enfermedad de Fabry encontramos un de -galactosidasa, acumulndose trihexsido. En la enfermedad de Tay-Sachs se acumula ganglisido GM2 por un dcit de hexosaminidasa. La gangliosidosis GM1 se da por un dcit de GM1--galactosidasa. Finalmente, las ceroidelipofucsinosis son un grupo heterogneo de enfermedades que se caracterizan por la acumulacin de ceroidelipofucsinas, unos lpidos complejos que proceden de los fosfolpidos y que son PAS+, se tien con Sudn y son autouorescentes.
Esngosina + cido graso -Gal Galactocerebrsido Ceramida Galactocerebrosidasa E. de Krabbe Sulfatidasa Leucodistroa metacromtica SO42Glucocerebrosidasa E. de Gaucher Fosfocolina

Esngomielina

Esngomielinasa E. de Niemann-Pick -Glc

Sulftido

Glucocerebrsido Glc/Gal Dihexsido Hexosaminidasa E. de Tay-Sachs -Gal Trihexsido

-Galactosidasa Neu5Ac E. de Fabry GalNAc

Ganglisido GM2 -Galactosidasa Gangliosidosis GM1 -Gal

Ganglisido GM1 Vas de sntesis y degradacin de los lpidos complejos (faltan las ceroidelipofucsinas). En rojo y negrita aparecen las diferentes hidrolasas; en cursiva y rojo estn las enfermedades producidas por el dcit del enzima que est justo encima; en violeta se detalla algn sustrato adicional necesario para la sntesis del lpido.

Y cmo se maniestan estas enfermedades? Pues depende de la ubicacin del lpido. Si, por ejemplo, la enfermedad afecta al procesado de un lpido ubicado por todo el cuerpo, como los glucocerebrsidos, pues la enfermedad tendr un dominio sistmico. En cambio, si el lpido tiene una localizacin limitada, como los galactocerebrsidos (cerebro), las manifestaciones tambin lo sern. Son enfermedades que generalmente debutan en la infancia y que, a pesar de parecer complejas, son relativamente sencillas de diagnosticar por toda una serie de rasgos: - Afectacin neurolgica. En un nio normal observamos un desarrollo neurolgico y conductual que podemos representar en una grca como una lnea con una pendiente determinada (sostiene la cabeza gatea camina etc.). Si el nio tuviera
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un retraso, la lnea seguira siendo recta, pero con una pendiente meonr. En el caso de una enfermedad lisosomal, veramos como en principio la pendiente es la misma que la de un nio normal, pero despus hay una cada progresiva, una degeneracin (hay un retroceso; es posible que aparezca epilepsia).
Desarrollo neurolgico

Edad Grca desarrollo neurolgico-edad. En rojo se ilustra el desarrollo de un nio normal, en lnea discontnua roja el desarrollo de un nio con un retraso mental y en lnea violeta el desarrollo de un individuo con una enfermedad lisosomal.

- Visceromegalia. Algunas lipidosis (y otras enf. lisosomales) se caracterizan por presen-

tar un incremento de tamao del hgado, el bazo y otros rganos. - Alteraciones esquelticas. En las lipidosis (a excepcin de la gangliosidosis GM1) suelen ser discretas. En otras enf. lisosomales, las alteraciones esquelticas son ms evidentes. - Otras alteraciones (visibles). P. ej., fondo de ojo alterado. Antao estas enfermedades se diagnosticaban por medio de una biopsia de cerebro o de hgado, lo cual era especialmente arriesgado. Actualmente se hace una biopsia de piel, ya que sta contiene muchos tipos celulares (broblastos, cls. epiteliales, bras nerviosas, etc.). No tienen tratamiento (quiz en un futuro se pueda emplear la terapia gnica, como actualmente se intenta con algunas enfermedades metablicas). Por lo general, son enfermedades hereditarias autosmicas dominantes (a excepcin de Fabry, que Enfermedad de Tay-Sachs. En el fondo de ojo se observa un punto de color rojo (rojo cereza). est ligada al cromosoma X).
Tabla 1. Clasicacin de las enf. lisosomales Sin visceromegalia Enfermedad de Tay-Sachs: si miramo el fondo del ojo veremos una mancha de color rojo cereza (por acumulacin de material). Enfermedad de Krabbe: en una RMN o un TAC se observara degeneracin de la sustancia blanca. Ceroidelipofucsinosis: en el fondo del ojo aparece un punteado rojo (degeneracin de la retina). Leucodistroa metacromtica: en una RMN o un TAC se observara tambin degeneracin de la sustancia blanca. 37

Con visceromegalia

Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Niemann Pick Gangliosidosis GM1 Otras: como las mucopolisacaridosis y algunas glucogenosis Alteraciones de la piel Enfermedad de Fabry: se observa un angioqueratoma corporal difuso, una mancha rojiza rugosa producida por dilataciones vasculares (tpicamente en nalgas y piernas). En las enfermedades lisosomales sin visceromegalia se detall el momento de inicio: infancia (primer ao de vida, en verde), juventud (> 5 aos; en rojo). En naranja aquellas que pueden debutar en ambos momentos.

Mucopolisacaridosis

Las mucopolisacaridosis estn caracterizadas por una degradacin defectuosa (y, por lo tanto, un almacenamiento excesivo) de mucopolisacridos en diversos tejidos. Recordemos que los mucopolisacridos (tambin denominados glucosaminoglucanos) forman parte de la matriz extracelular y son sintetizados por los broblastos del tejido conjuntivo.

Disacridos repetidos de los glucosaminoglucanos (GAG). Los GAG son los componentes polisacridos de los proteoglucanos. Un GAG no es ms que un polisacrido lineal formado por una unin repetida de disacridos. En el caso del condroitn (y el dermatn) sulfato, el tandem est constituido por cido idurnico y GalNAc. La GalNAc se caracteriza por estar sulfatada. El heparn sulfato est formado por mltiples repeticiones del disacrido cido idurnico y GlcNAc (como antes, la GlcNAc puede estar sulfatada).

En funcin del enzima que nos falle, nos encontraremos ante una mucopolisacaridosis u otra, y como la distribucin de los mucopolisacridos es desigual, el cuadro clnico de cada mucopolisacaridosis tambin variar. El sndrome de Hurler (tambin denominado mucopolisacaridosis de tipo I) es un dcit del enzima -L-iduronidasa, por lo que no se podr escindir el cido L-idurnico y en la clula veremos depsitos de dermatn y heparn sulfato. Por el otro lado, el sndrome de Hunter (o mucopolisacaridosis de tipo II) es un dcit del enzima L-iduronato-sulfatasa, responsable de la eliminacin del sulfato presente en este glcido. En este caso tambin veremos depsitos de dermatn y heparn sulfato. Aunque el dcit enzimtico sea distinto, hay una acumulacin de sustratos idnticos puesto que la degradacin del dermatn sulfato y del heparn sulfato requieren los dos enzimas, por lo que si cualquiera de los dos falta, la degradacin adicional queda bloqueada. En cuanto a la clnica, en el sndrome de Hurler (herencia autosmica recesiva) observamos un retraso mental progresivo (tpico de las enf. lisosomales), esplenomegalia (hepatomegalia, agrandamiento de la lengua) y gargolismo (no es un trmino adecuado, pero es bastante descriptivo: caractersticas faciales grotescas, recuerda a una grgola). A diferencia del sndrome de Hunter, en Hurler vemos fenmenos de opacidad corneal (cataratas). La excrecin de mucopolisacridos a travs de la orina est incrementada (a diferencia de en las lipi38

dosis). El sndrome de Hunter (herencia ligada al cromosoma X), presenta una clnica similar (un poco ms leve), aunque sin la opacidad corneal. Hasta ahora hemos visto las dos mucopolisacaridosis tpicas, despus tenemos otras dos que conviene mencionar: - Sndrome de Sanlippo (MPS-III). En este caso el dcit enzimtico provoca una acumulacin de heparn-sulfato. Hay poca visceromegalia y alteracin esqueltica. Lo ms importante es la alteracin neurolgica. - Enfermedad de Morquio (MPS-IV). En este caso hay una acumulacin de condroitn y queratn sulfato. Hay alteraciones esquelticas graves, pero ms all de eso son personas normales (sin alteracin neurolgica). El diagnstico de las mucopolisacaridosis se realiza esencialmente por clnica. Despus podemos demostrar que realmente nos encontramos ante un patologa de esta clase por medio de anlisis de orina y la observacin directa de los depsitos en las clulas (a partir de, por ejemplo, una biopsia de piel). No tienen tratamiento, el diagnstico tiene como objetivo descartar otras patologas y para dar consejo gentico a los padres.
Glucogenosis

Al principio de este tema hemos comentado que las enfermedades lisosomales estn incluidas en una categora ms grande de enfermedades: las enfermedades de depsito. La gran mayora de glucogenosis son enfermedades de depsito no lisosomales. Como su nombre indica, las glucogenosis estn relacionadas con la acumulacin de glucgeno, que estar provocada por la deciencia heredada de cualquiera de los enzimas implicados tanto en la sntesis como en la degradacin de ste.

Esquema de la estructura del glucgeno. La cadena lineal est formada por glucosa unidas por enlaces glicosdicos (14) mientras que las ramicaciones se dan por enlaces (16).

Antes de meternos de lleno en esta categora de enfermedades, quiz convendra recordar cmo iba la sntesis y la degradacin del glucgeno. Como sabemos, la glucosa interiorizada en las clulas es transformada rpidamente en glucosa 6-fosfato (G6P) por medio de la hexocinasa para secuestrarla. El glucgeno se forma a partir de monmeros de glucosa 1-fosfato (G1P); el enzima que realizar la conversin de G6P a G1P es la fosfoglucomutasa. Una vez
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tenemos G1P, ste es alineado con otros monmeros para formar enlaces 14 y formar un homopolisacrido lineal gracias a la glucgeno sintasa. Las ramicaciones del glucgeno (16) se logran gracias a la glucgeno (16) transferasa. Por lo que respecta a la degradacin del glucgeno, tenemos dos grandes vas: - Va lisosomal. En los lisosomas tenemos la glucosidasa lisosomal (o maltasa cida) que se encarga de la degradacin del enlace 16 - Va citoslica. La fosforilasa (que puede ser muscular o heptica) es un enzima que se encarga de hidrolizar el enlace 14, dejando libres unidades de G1P (que pasarn a G6P por medio de la fosfoglucomutasa). Una vez tenemos de nuevo G6P, sta se introducir en la gluclisis, va de las pentosas fosfato o incluso puede ser liberada al torrente sanguneo en el caso de que estemos en un rgano con capacidad gluconeognica (glucosa 6-fosfatasa; hgado y rin). Existen varias formas de glucogenosis, unas con un cuadro esencialmente muscular, otras con un cuadro heptico y otras con un cuadro mixto (en funcin del enzima afectado). Todas son de herencia autosmica recesiva. Veamos las ms importantes: (a) Enfermedad de von Gierke (o glucogenosis de tipo I). Hay un dcit de la glucosa 6-fosfatasa, por lo que no podemos pasar la G6P a glucosa libre. Se observa un incremento del tamao de aquellos rganos con este enzima (hepatomegalia y nefromegalia), por las acumulaciones intracitoplasmticas de glucgeno que encontramos en las clulas. Riesgo de padecer hipoglucemias severas (porque el fallo en la movilizacin de la glucosa), hiperlipidemia e hiperuricemia (por la alteracin en el metabolismo de la glucosa). No hay afectacin muscular ni del SNC. (b) Enfermedad de Pompe (o glucogenosis de tipo II). Se trata de la nica glucogenosis de origen lisosomal. Se debe a un dcit de la maltasa cida, por lo que tendremos una afeccin sistmica. En nios se observan alteraciones neurolgicas, hipotona muscular y visceromegalia (cardiomegalia, hepatomegalia leve e incremento del tamao del msculo esqueltico). En jvenes y adultos el cuadro clnico se reduce a la musculatura (miopata crnica). La enfermedad de Pompe en adultos responde bien a la terapia gnica (se est emplezando a utilizar). (c) Enfermedad de Cori (o glucogenosis de tipo III). Nos encontramos ante un dcit del enzima desramicadora. Se trata de una patologa que tiene claramente dos etapas: una primera fase juvenil con alteracin heptica (aunque casi nunca irreversible), y una segunda fase adulta en la que hay una debilidad muscular progresiva. No hay alteracin a nivel del SNC. (d) Enfermedad de Andersen (o glucogenosis de tipo IV). En este caso hay un dcit de la glucgeno (16) transferasa, el enzima que se encarga de hacer las ramicaciones. Se trata de una de las patologas ms graves (junto a Pompe). Vemos como se acumulan cadenas largas de glucosa sin ramicaciones 20. Debuta en la infancia y tiene un pronstico psimo. Hay afectacin heptica, muscular/cardaca y del SNC.
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En el sentido estricto, podramos decir que la enfermedad de Andersen no es una glucogenosis debido a que no hay acumulacin de glucgeno (no llega a formarse, nicamente logramos sintetizar homopolisacridos lineales de glucosa). 40

(e) Enfermedad de McArdle (o glucogenosis de tipo V). Hay un dcit de la fosforilasa muscular, por lo que nicamente se aprecian cambios en el tejido muscular. Esta enfer-

medad se caracteriza por una afeccin muscular que empeora a medida que vamos haciendo ejercicio. Si la persona lleva una vida tranquila, no tiene por qu ver mermada su esperanza de vida. (f) Enfermedad de Hers (o glucogenosis de tipo VI). Falla la fosforilasa heptica, por lo que nos encontraremos ante un cuadro de alteracin heptica (ni muscular ni del SNC). Sntomas similares a las formas leves de la enfermedad de von Gierke (la hipoglucemia). De todas stas, quiz la glucogenosis ms frecuente es la enfermedad de McArdle (dentro de lo raro). Todas las glucogenosis con cuadro muscular se pueden diagnosticar rpidamente con un biopsia muscular. Las que nicamente cursan con afectacin heptica tendrn que diagnosticarse con una biopsia heptica (Hers y von Gierke).

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10. NEOPLASIAS Introduccin

El trmino neoplasia signica, literalmente, crecimiento nuevo. En el lenguaje mdico habitual, una neoplasia con frecuencia se denomina tumor y el estudio de los tumores se denomina oncologa (oncos = tumor; logos = estudio de) 21. En oncologa, la divisin de neoplasias en benignas o malignas es importante. Esta clasicacin se basa en el criterio de la potencial clnica de una neoplasia. Los tumores malignos se conocen en conjunto como cnceres (del latn cancer, que es cangrejo) 22. No es correcto decir que un cncer es maligno, es una redundancia. Una neoplasia maligna se caracteriza por su capacidad para metastatizar (se puede diseminar) y porque puede tener recidivas (reaparicin tras ser extirpada o tratada). Como ya sabemos, una neoplasia consiste esencialmente en una proliferacin excesiva y no regulada de un tejido, y que sigue dndose a pesar de que el estmulo que ha provocado este cambio (respecto al comportamiento habitual del tejido) haya desaparecido. En temas siguientes veremos qu clase de estmulos y qu tipo de cambios pueden inducir una neoplasia.
Neoplasias benignas y malignas

Las neoplasias pueden dividirse en benignas o malignas. Se siguen generalmente dos criterios para diferenciarlas. En primer lugar, podemos diferenciarlas por su comportamiento clnico: una neoplasia maligna ser aquella que es capaz de producir una enfermedad grave y la muerte si se deja que evolucione naturalmente. Esto, como es obvio, no es un criterio demasiado til, ya que lo nico que hacemos es abandonar al paciente a su suerte y clasicar la neoplasia cuando ya es demasiado tarde (y no podemos hacer nada). En segundo lugar, y he aqu el criterio til, podemos diferenciar las neoplasias por sus caractersticas morfolgicas y de crecimiento. Las neoplasias malignas se caracterizan porque crecen rpidamente, invadiendo y destruyendo las estructuras adyacentes. Puede incluso llegar a extenderse a zonas alejadas (metastatizar) 23 para causar la muerte. No tienen cpsula. Por el otro lado, las neoplasias benignas suelen ser masas bien localizadas y denidas (con cpsula), con un crecimiento lento y expansivo. No metastatizan. Los conceptos benignidad y malignidad hacen referencia a caractersticas del tumor que se relacionan con una clnica ms o menos peligrosa. Ahora bien, un tumor benigno puede tambin provocar enfermedades graves e incluso la muerte; comprometiendo estructuras vitales (meningioma, mixoma cardaco), produciendo hemorragias (mioma uterino, tumores gstricos) o incluso secretando hormonas (insulinoma, feocromocitoma). Por mucho que la neoplasia benigna mate a un paciente, no pasar a calicarse como maligna.
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Los tumores son bultos. No todas las neoplasias malignas forman bultos (p. ej., leucemias)

A modo de curiosidad: los tumores malignos se adhieren a cualquier parte y crecen de forma pertinaz, de forma parecida al comportamiento de un cangrejo (Robbins pg. 180).
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Gracias a su capacidad para invadir vasos linfticos y sanguneos. 42

Como todo en esta vida, no todo es blanco o negro; as que con las neoplasias tambin ocurre algo similar: entre la benignidad y la malignidad tenemos un espectro de calicativos: (1) bajo potencial maligno (p. ej., la neoplasia de ovario, que puede diseminarse pero nicamente a nivel peritoneal); (2) malignidad local (producen una invasin local destructiva pero sin metstasis; p. ej., carcinoma basocelular); (3) potencial maligno indeterminado (cuando el patlogo no tiene ni la ms remota idea; p. ej., neoplasias del msculo liso, como las del miometrio).
Nomenclatura de las neoplasias

Para clasicar correctamente las neoplasias necesitamos una nomenclatura. Podremos clasicar las neoplasias en funcin a: (a) histognesis (de dnde procede)/diferenciacin (qu tipo de tejido forma)/tipo celular/localizacin; (b) benignidad/malignidad; (c) patrones de crecimiento macro/microscpicos.
Tabla 1. Nomenclatura de las neoplasias Neo. mesenquimales Benignas (generalmente se aade el sujo -oma al tipo celular del que se origina el tumor) Ejemplos: lipoma, broma, condroma, osteoma, angioma, liomioma (m. liso), rabdomioma (m. estriado), angiolipoma, osteocondroma (y dems combinaciones). Malignas (se aade el sujo -sarcoma) Ejemplos: liposarcoma, brosarcoma, condrosarcoma, osteosarcoma, angiosarcoma, liomiosarcoma, rabdomiosarcoma, etc. Neo. hematolgicas Todas son malignas (aunque acaben en -oma) Ejemplos: leucemia (cls. hematopoyticas), linfoma (tejido linfoide; est el Hodgkin y el no-Hodgkin). Neo. epiteliales Benignas (a veces se clasican por su carac- Ejemplos: papiloma (forma de papila: tersticas micro- o macroscpicas; en ocasio- histolgicamente se observa un eje brones se recurre al tipo celular). vascular tapizado por un epitelio; recuerda a un dedo. Puede ser escamoso, transicional, etc.), adenoma (glndulas; puede ser tubular, velloso, slido, folicular, etc.; tambin se pueden hacer distinciones como cistadenoma, cistadenoma papilar, etc.), acantoma (epitelio escamoso). Malignas (carcinomas) Ejemplos: carcinoma escamoso, carcinoma transicional (p. ej., urotelial), adenocarcinoma, carcinoma indiferenciado, carcinomas con diferenciacin multidireccional.

Hay tumores que escapan de esta clasicacin, como los de clulas germinales (p. ej., teratoma, seminoma, carcinoma embrionario, coriocarcinoma, tumor del saco vitelino, etc.). Tambin hay tumores con nombres propios de personas (epnimos) tales como el sarcoma de Kaposi, la enfermedad de Hodgkin, el linfoma de Burkitt, etc. Finalmente, mencionar los tumores mixtos y los tumores de colisin (dos neoplasias distintas que se originan cerca y que llegan a contactar). Mientras que los adultos suelen padecer carcinomas, los nios son ms proclives a desarrollar leucemias/linfomas, sarcomas y tumores del SNC.

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Criterios de benignidad y malignidad

Como ya se coment antes, podemos denir un tumor por su clnica (no es excesivamente til) o siguiendo un criterio anatomopatolgico: en funcin a una serie de caractersticas macro- y microscpicas. En cuanto a las caractersticas macroscpicas, tenemos: las medidas (aunque no tiene mucho que ver si es muy grande o si es muy pequeo con la malignidad o beniginidad), los mrgenes (denidos = benignidad; irregulares = malignidad), el ritmo de crecimiento (rpido o lento) y la presencia o ausencia de necrosis y hemorragia. Por lo que respecta a los rasgos microscpicos, tenemos: - Delimitacin: comprobar si efectivamente el tumor est deliminado o no (una cosa es lo que veamos macroscpicamente y otra lo que se observe al microscopio). - Diferenciacin celular. Si hay similitud (tanto morfolgica -arquitectural- como funcional) con el tejido normal. La anaplasia es la ausencia de diferenciacin y es un sntoma de malignidad (aunque las neoplasias malignas tambin pueden estar bien diferenciadas). Hemos de jarnos a nivel celular si hay pleomorsmo, relacin entre ncleo/citoplasma, hipercromatismo, cls. gigantes multinucleadas y cmo es el nucleolo (si es muy prominente indica sntesis proteica)- Otros criterios. Tales como si hay actividad mittica, presencia o ausencia de necrosis/ hemorragia y si hay invasin vascular. Las neoplasias, en virtud a la diferenciacin arquitectural, la atipia nuclear, el ndice mittico y la necrosis pueden ser divididas en tres grados: grado bajo, medio y alto (para estimar la agresividad biolgica).
Algunas notas: - Un plipo es una lesin que protuye a la luz de un conducto (es una descripcin macroscpica). - Un pseudotumor es una lesin tumoral (un bulto) no neoplsica. - Hay toda una serie de estructuras que pueden hacer bulto y que no son neoplasias (masas anormales no neoplsicas): coristoma (clulas dnde no deberan estar: p. ej., tejido pancretico en la pared intestinal), hamartoma (masa desorganizada de clulas en el tejido dnde deben estar; son consideradas malformaciones) 24. - Un quiste es una cavidad con lquido recubierta por un revestimiento epitelial.

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En el ojo se denominan ndulos de Lisch y es un signo de neurobromatosis de tipo 1. 44

11. CARCINOGNESIS Introduccin

Por carcinognesis entendemos el proceso por el que pasa una clula normal para transformarse en una clula neoplsica. Un punto alrededor del cual an se discute es que desconocemos el n de cls. que deben sufrir necesariamente esta transformacin para producir una neoplasia. En el corazn de la carcinognesis yace el dao gentico no letal, transmitible a las clulas hijas. Este dao gentico puede adquiririrse por la accin de un agente ambiental (que puede ser de diversas clases). Cuando hablamos de dao gentico, podemos hablar o bien de una alteracin estructural del material gentico (teora mutagnica), o bien una alteracin de la expresin sin que haya mutacin alguna (teora epigentica; p. ej., silenciacin de genes supresores por hipermetilacin del promotor). Actualmente, en referencia a la discusin que hemos citado, se cree en la teora clonal (monoclonal): las neoplasias se desarrollan a partir de una nica clula transformada. No obstante, an hay gente que propone la teora policlonal (transformacin de diversas clulas).
Factores carcingenos (intrnsecos)

Tenemos dos grandes clases de factores carcingenos, los intrnsecos (la herencia), y los extrnsecos (agentes ambientales). La herencia es responsable directo de aproximadamente un 5-10% de los cnceres, el resto se debe esencialmente a los factores ambientales que comentaremos ms adelante. Las formas hereditarias de cncer pueden dividirse en tres grupos: (a) Sndromes hereditarios de cncer (autosmicos dominantes) Incluyen varios cnceres bien denidos en los que la herencia de un nico gen mutante aumenta en gran medida el riesgo de desarrollar un tumor. El retinoblastoma infantil es el ejemplo ms llamativo de este grupo (un 40% de los retinoblastomas tienen un origen familiar). Otros ejemplos: poliposis adenomatosa familiar, sndromes de neoplasia endocrina mltiple, neurobromatosis 1 y 2, von Hippel Lindau. Los tumores de este grupo con frecuencia se asocian a un fenotipo marcador especco (p. ej., aparicin de tumores benignos en el tejido afectado). (b) Cnceres familiares. En ocasiones vemos familias en los que la prevalencia de cncer es mayor (p. ej., de colon, de mama, de ovario y del SNC). Se desconoce el patrn de transmisin (no hay una mutacin conocida en un gen concreto). En este caso no hay un fenotipo marcador especco. (c) Sndromes autosmicos recesivos de reparacin defectuosa del DNA. Se dan por mutaciones en genes implicados en la reparacin del DNA. Ejemplos: xerodermia pigmentosa, ataxia-telangiectasia, sndrome de Bloom, anemia de Fanconi.
Factores carcingenos (extrnsecos)

Tenemos tres grandes tipos de factores carcingenos extrnsecos: (1) qumicos; (2) fsicos (energa radiante); y (3) biolgicos (microbianos). A continuacin se describrirn por separa45

do, pero es importante sealar que varios pueden actuar juntos o secuencialmente para producir las mltiples anomalas genticas caractersticas de la clulas neoplsicas. Carcingenos qumicos El 80% de los cnceres estn producidos por esta clase de carcingenos (en pases desarrollados). Distinguimos entre dos grandes grupos, los directos y los indirectos (o procarcingenos). Los carcingenos qumicos directos no requieren la conversin metablica para ser carcingenos. En esta categora encontramos los alquilantes (p. ej., ciclofosfamida), inmunosupresores e incluso quimioterpicos antineoplsicos (a dosis bajas son mutagnicos mientras que a dosis elevadas son citotxicos). Aunque sea infrecuente, debe comentarse que en ocasiones el tratamiento quimioterpico puede tratar un primer cncer para que despus aparezca una segunda forma de cncer. Los carcingenos qumicos indirectos precisan ser transformados metablicamente a un carcingeno nal antes de ser activos. Dentro de esta categora encontramos: (a) Hidrocarburos aromticos policclicos, que son productos de la combustin del tabaco y combustibles fsiles. Se activan por hidroxilacin y son activos a dosis del orden de mg/kg. Producen cnceres como el de pulmn o de vejiga. Los principales productos activos de estos hidrocarburos son los epxidos, que forman aductos25 covalentes con el DNA, RNA y protenas. (b) Aminas aromticas y colorantes azoicos (p. ej., -naftilamina). Se activan en el hgado por hidroxilacin. Se detoxican por glucoronizacin y se eliminan por va renal. Activacin -glucoronidasa en el tracto urinario. Activos a dosis de g/kg. Provocan cnceres como el vejiga 26. (c) Nitrosaminas. Son producidas en el estmago por la interaccin entre nitritos y aminas secundarias (en presencia de cido). Se activan por hidroxilacin y son activas a dosis de mg/kg. Provocan cnceres del tubo digestivo. (d) Micotoxinas (aatoxina B1). Es un agente sintetizado por algunas cepas del hongo Aspergillus (crece en alimentos mal conservados). Se activan por epoxicacin y son activas a dosis de g/kg. Se asocia con carcinomas hepatocelulares. (e) Otros. Como el cloruro de vinilo (angiosarcoma heptico), asbesto/amianto (mesotelioma, cncer de pulmn), metales (Cr, Ni; cncer de las vas respiratorias), arsnico (cncer de piel). La carcinogenicidad de algunos productos qumicos aumenta con la administracin posterior de promotores (p. ej., hormonas) que por s mismos no son tumorgenos. Para ser efectivo, la
25

En qumica aducto hace referencia a la unin entre dos molculas (A y B) sin que ninguna de ellas sufra un cambio estructural.
26

(Robbins pg. 216). En este caso, la va enzimtica implicada en la activacin es una monooxigenasa dependiente del citocromo P-450. Como ya sabemos, los genes que codican estas enzimas son polimrcos y la actividad enzimtica vara entre diferentes individuos. Se piensa que la susceptibilidad a la carcinognesis qumica depende, al menos en parte, de la forma allica especca de la enzima heredada. 46

exposicin repetida o sostenida al promotor debe seguir a la aplicacin del producto qumico mutagnico o iniciador. Los promotores estimulan la proliferacin de las cls. mutadas. Carcingenos fsicos La radiacin de cualquier origen (rayos UV -A, B y C- de la luz solar, rayos X, rayos , sin nuclear, radionclidos) es un carcingeno establecido. No hay ms que ver como, por ejemplo, tras el accidente nuclear de Chernobyl (1986), la incidencia de cncer en la zona aument dramticamente. Las radiaciones ultravioleta (UVB) afectan especialmente a las personas de piel clara y producen cnceres de piel (p. ej., carcinoma escamoso, carcinoma basocelular y melanoma). Las radiaciones ionizantes, en cambio, dan lugar a osteosarcomas de mandbula, leucemias, cncer de tiroides, sarcomas y tambin cncer de piel.

Chernobyl. En la fotografa se ve a un grupo de liquidadores colocndose una indumentaria especial para protegerse frente a la radiacin. Los liquidadores fueron un grupo de bomberos, obreros, militares y voluntarios que trabajaron en la limpieza de la central, el apagado de los incendios y la construccin del sarcfago (que impidi que la tragedia fuera a mayores).

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20 Rate per 1.000.000

15

10

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 19 8 19 8 19 8 19 8 19 8 19 8 19 8 19 8 19 8 19 8 19 9 19 9 19 9 19 9 19 9 19 9 19 9 19 9 19 9 19 9 20 0 20 0 1

Year of diagnosis Incremento de la incidencia del carcinoma de tiroides en nios (0-14 aos) en Bielorrusia. El carcinoma de tiroides en nios es relativamente poco comn, pero desde la explosin del reactor nuclear en Chernobyl (1986) ha habido un signicativo incremento local de la incidencia del mismo. Se evidencia la relacin entre carcingenos fsicos (radiaciones ionizantes) y la aparicin de cnceres en la poblacin.

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Carcingenos biolgicos Algunas bacterias, parsitos y virus se han asociado con determinados tipos de cncer: - Bacterias. El H. pylori se ha asociado con cncer de estmago y linfoma MALT. - Parsitos. La fasciola heptica (Clonorquis sinensis) est asociada con el carcinoma de la va biliar. El Schistosoma hematobium (tpico en la regin del ro Nilo) est vinculado al carcinoma escamoso de la vejiga urinaria. - Virus (vase Tabla 1). Los ms comunes son los que tienen DNA.
Tabla 1. Tipos de virus y forma de cncer con la que se asocian Papillomaviridae Papiloma, HPV Crvix, verrugas Herpesvirus Epstein-Barr (VEB) Linfoma de Burkitt, de Hodgkin HHV-8 (human herpesvirus 8) Sarcoma de Kaposi, linfoma de cavidades Hepadnaviridae Retroviridae VHB Hepatocarcinoma HTLV-1 (human T-lymphotropic virus 1) Linfoma-leucemia de cls. T adulto

Flaviviridae VHC Hepatocarcinoma En verde aparecen aquellos virus DNA (el resto son RNA).

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12. ALTERACIONES GENTICAS EN EL CNCER Introduccin

Podemos armar que el cncer es una enfermedad gentica, que no es lo mismo que decir que es una enfermedad hereditaria (a pesar de los sndromes hereditarios de cncer) o congnita. Decimos que es una enfermedad gentica debido a que en la base de la carcinognesis hallamos el dao gentico (producido, p. ej., por agentes ambientales). Estas lesiones genticas no letales y transmisibles suelen afectar a cinco clases de genes. Precisamos de 4 a 6 mutaciones para empezar a hablar de cncer.
Protoncogenes

Los protoncogenes son genes encargados de regular el crecimiento y diferenciacin celulares. Sus formas alteradas pasan a denominarse oncogenes y basta que uno de los dos alelos est mutado para que empiece a haber una transformacin celular (dominantes). Una peculiaridad de los oncogenes es que son poco especcos, por lo que podemos encontrar distintos tipos de tumor que tienen activados los mismos oncogenes. Algunos ejemplos de protoncogenes son: (a) factores de crecimiento (p. ej., EGF); (b) receptores de dichos factores (p. ej., EGRr); (c) protenas implicadas en la transduccin de seales intracelulares (p. ej., Ras); (d) protenas reguladoras de la expresin (p. ej., TF como myc); (e) reguladores del ciclo celular (p. ej., CDK4).

Modelo de accin de los genes Ras. Cuando una cl. normal es estimulada mediante un receptor del factor de crecimiento, Ras inactivo (Ras-GDP) es activado (Ras-GTP), lo que le permite reclutar RAF-1 y estimular la va de la MAPK para transmitir seales promotoras del crecimiento al ncelo. El gen myc es una de las dianas de la va de Ras activada. La protena Ras mutante est permanentemente activa ya que no puede hidrolizar el GTP. Los frmacos que inhiben la farnesilacin pueden inhibir la accin de Ras (Ras se ja a la membrana gracias a un grupo farnesilo. 49

Los oncogenes pueden quedar activados por una mutacin puntual, una amplicacin, una sobreexpresin o un reordenamiento (translocacin cromosmica). En cada tipo de tumor el oncogen se activa por medio de un mecanismo caracterstico;, el mismo oncogen puede activarse de dos maneras distintas en dos tipos de tumores diferentes. El oncogen Ras lo encontramos activado en aproximadamente el 30% de cnceres humanos (protooncogen mutado con mayor frecuencia en tumores humanos) 27. Disponemos de tres genes Ras: H-Ras, K-Ras y N-Ras; las mutaciones (mecanismo de activacin) afectan principalmente a K-ras. Los genes Myc son una familia de protooncogenes compuesta por varios miembros (L-myc, N-myc y c-myc). Es responsable de cnceres tan diversos como el neuroblastoma o el linfoma de Burkitt. El neuroblastoma se relaciona con una amplicacin del gen N-MYC, presente normalmente en el brazo corto del cromosoma 2 (2p). Esta amplicacin puede visualizarse como una regin de tincin homognea integrada en el cromosoma (HSR; Eng: homogeneously staining regions) o como dobles diminutos extracromosmicos. Por el otro lado, en ms del 90% de los casos de linfoma de Burkitt, las clulas tienen una translocacin, normalmente entre los cromosomas 8 y 14 -t(8;14)-, que conduce a la hipe- Alteracin del protooncogen N-MYC. El gen N-myc rexpresin del gen Myc en el cromosoma (2p24.3) se observa amplicado en el neuroblastoma humano. 14 (previamente en el 8) por yuxtaposicin con el gen de la cadena pesada de las Ig (promotor inadecuado) La visualizacin de estas alteraciones nos permite realizar un diagnstico preciso. Por ejemplo, el 95% de los casos de leucemia mieloide crnica presentan el denominado cromosoma Philadelphia (Ph). Este cromosoma est formado por una translocacin recproca y equilibrada entre los cromosomas 22 y, normalmente, 9. Estos cambios dan lugar al gen de fusin BCR-ABL, que da lugar a una protena quimrica con actividad tirosina cinasa (promueve el crecimiento). La identicacin de las alteraciones tambin es til, adems de para el diagnstico, para el pronstico y el tratamiento. No es lo mismo un tumor con menos de copias de N-myc que otro con ms de 10 copias. Conocer la alteracin nos permite idear un frmaco que precisamente acte sobre esa modicacin: p. ej., bloqueadores de receptores de factores de crecimiento (Herceptin, un anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento epidrmico de tipo 2). El uso de esta clase de frmacos a veces est condicionado a que no estn
27

La incidencia es an ms alta en algunos cnceres especcos (p. ej., adenocarcinomas de colon y pancreticos). 50

mutados otros protoncogenes, como K-ras (no tendra sentido bloquear el receptor si ya intracelularmente se est incrementando la expresin de determinadas protenas por Ras mutado).
Imatinib mesilato (Gleevec). Se trata de un inhibidor de la tirosina cinasa que se emplea en cnceres como la leucemia mieloide crnica. Recordemos que la translocacin observable en el cromosoma Philadelphia da lugar a una protena quimrica con actividad tirosina cinasa.

Genes supresores de tumores

Los genes supresores de tumores dan lugar a productos que inhiben el crecimiento celular. A diferencia de los protoncogenes, necesitamos que las dos copias del gen se pierdan o se inactiven para obtener el efecto oncognico (recesividad). Tambin a diferencia de los protoncogenes, son relativamente especcos de cada tipo de tumor. Los genes supresores de tumores suelen estar implicados en la reparacin del DNA (p. ej., p53 o BRCA1/2), la inhibicin del ciclo celular (p. ej., Rb, p16), la transcripcin nuclear (p. ej., WT1), la transduccin de seales (p. ej., APC) o directamente dan lugar a receptores de membrana (p. ej., TGF-R). Los genes supresores de tumores pueden quedar inactivados por una mutacin, una delecin o un mecanismo epigentico (silenciacin por hipermetilacin del promotor). El gen del retinoblastoma (Rb) es el primer y prototpico gen supresor tumoral descubierto. Como en muchos avances en medicina, el descubrimiento de los genes supresores tumorales se consigui con el estudio de una enferemdad rara, en este caso el retinoblastoma, un tumor infantil infrecuente. Aproximadamente el 60% de los retinoblastomas son espordicos y los restantes son de Leucocoria. La leucocoria es la aparicin de un reeherencia familiar; la predisposicin a desarrollar jo o mancha blanca en la regin pupilar. Puede ser el tumor se transmite como un rasgo autos- debida a un retinoblastoma (no es patognomnico), mico dominante. Para explicar la aparicin un tumor originado en las clulas de la retina. espordica y familiar de un tumor idntico se propuso la hiptesis del doble golpe (two-hit). Esta hiptesis parte de la base de que se requieren dos mutaciones (hits) para producir un retinoblastoma. Las mutaciones deben darse en el gen del retinoblastoma, ubicado en el cromosoma 13p14. - Caso familiar. Los nios heredan una copia defectuosa del gen Rb, mientras que la otra es normal. El retinoblastoma se desarrolla cuando el gen Rb normal se pierde en los retinoblastos como consecuencia de una mutacin somtica. - Caso espordico. Se pierden los dos alelos Rb por mutacin somtica de uno de los retinoblastos.

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Aunque la prdida de genes Rb normales se descubri inicialmente en el retinoblastoma, ahora es evidente que la prdida homocigota de este gen es un suceso bastante comn en varios tumores, como el cncer de mama, el cncer microctico de pulmn y el cncer vesical. Los pacientes con retinoblastoma familiar tienen un riesgo aumentado de desarrollar otras clases de tumores (p. ej., osteosarcomas).

Rol de la protena Rb en la regulacin del punto de control G1-S del ciclo celular (no te asustes, no se explic en clase). El punto G1 es bastante importante debido a que puede ser considerado una encrucijada en la que la clula debe escoger si seguir con el ciclo, abandonarlo temporalmente (quiescencia), abandonarlo denitivamente (senescencia), diferenciarse o morir (apoptosis). La protena Rb tiene un papel importante en esta decisin. Pasar a la fase S precisa de la presencia de ciclinas E, que a su depende de la familia de factores de transcripcin E2F. Al comienzo de la fase G1, la protena Rb est hipofosforilada, bloqueando la transcripcin mediada por E2F por medio de dos mecanismos: (a) secuestro de E2F y (b) reclutamiento de protenas de remodelado de la cromatina (histona-desacetilasas e histona-metiltransferasas). Ante seales mitgenas (f. de crecimiento), se activa la expresin de ciclinas D y gracias a stas se activan los complejos D-CDK4/6, que fosforilan Rb y permiten que E2F promueva la transcripcin de los genes de la fase S.

El gen p53, a veces apodado guardin del genoma, es un gen supresor tumoral localizado en el cromosoma 17p13.3. Da lugar a la protena p53, un factor de transcripcin que controla la expresin de muchos otros genes (p. ej., Bax, p21). Esta protena frustra la transformacin neoplsica por medio de tres mecanismos interconectados: (a) induccin de la quiescencia (provocar una parada temporal del ciclo celular); (b) induccin de la senescencia (parada permanente del ciclo) y (c) apoptosis (si no se ha podido reparar el DNA). Diversos tipos de estrs pueden desencadenar vas de respuesta de p53, como la anoxia, la expresin inadecuada
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de oncogenes (p. ej., Ras o myc) y el dao en el DNA (p. ej., por radiacin UV) Las clulas no

estresadas (normales) expresan niveles bajos de p53 debido a que sta tiene una vida media corta (6-20 minutos). La protena p53 mutada, en cambio, es ms estable. Para comprender la importancia de p53 en el control de la carcinognesis no tenemos ms que echar un vistazo a los nmeros: ms del 70% de los cnceres humanos tienen un defecto en este gen. Los pacientes con el raro sndrome de Li-Fraumeni heredan una copia defectuosa del gen en las clulas germinativas, y pierden la segunda en los tejidos somticos; con el tiempo estos pacientes desarrollan diversos tipos de tumores.
80 Frecuencia (%) mutaciones en p53 70 60 50 40 30 20 10 CO CyC CP* CV CM CCR CHP CCR CPa CPr CP AS CPi Es1 Es2 CG GB 0

Frecuencia de mutaciones en el gen p53. (CP) cncer de pulmn de cls. pequeas; (Es1) cncer de esfago de (adenocarcinoma); (CPa) cncer de pncreas; (AS) astrocitoma; (CP) cncer de piel; (CO) carcinoma de ovario; (Es2) cancer de esfago (cls. escamosas); (CyC) cncer de caneza y cuello (cls. escamosas); (CP*) cncer de pulmn (no de cls. pequeas); (CG) carcinoma gstrico; (GB) glioblastoma; (CV) carcinoma de vejiga; (CHP) carcinoma hepatocelular; (CM) carcinoma de mama; (CCR) carcinoma de cls. renales; (CPr) carcinoma de prstata. La nomenclatura de los diferentes cnceres no es la ocial.

El gen p16, localizado en el cromosoma 9p21 es un inhibidor de cinasas dependientes de ciclinas (CDK); detiene el ciclo celular en G1. Mutaciones en la lnea germinal dan lugar a melanomas familiares, linfomas, sarcomas, etc. Otros genes que se comentaron fueron el APC (vinculado a la polipsosis adenomatosa familiar, en el que se observa la mucosa del intestino tapizada por plipos), el NF-1, que da lugar a la neurobrina (relacionado con la neurobromatosis: aparicin de tumores benignos precedidos por la aparicin de manchas en la piel de color caf con leche), BRCA1/2 (relacionado con el cncer de mama y ovario; dan lugar a protenas que reparan el DNA), y DCC (Eng: deleted in colon cancer).
Genes reguladores de la apoptosis

Los genes antiapoptticos como Bcl-2, ubicado en el cromosoma 18q21, pueden ser sobreexporesados y provocar as una transformacin neoplsica (inhiben la apoptosis). De manera natural, el gen Bcl-2 es expresado en linfocitos naive y de memoria para as asegurar su superviviencia. La translocacin que afecta al gen Bcl2 -t(14:18)(q32;q21)- est presente en el 85-90% de los linfomas foliculares.
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Genes relacionados con la invasividad

Mutaciones en genes que codican para molculas de adhesin (p. ej., cadherinas, lamininas e integrinas), para enzimas degradadores de la matriz extracelular (p. ej, catepsina) o directamente una baja expresin de genes supresores de metstasis (p. ej., NM-23) estn relacionados con procesos tumorales.
Genes reparadores

Los genes reparadores dan lugar a protenas que reparan el DNA. Si estas protenas no son funcionales por una mutacin en el gen que las codica, el dao en el DNA no podr ser reparado y las lesiones se irn acumulando. Un ejemplo de una anomala en uno de estos genes es la xerodermia pigmentosa (XP), un trastorno hereditario por el cual los pacientes tienen un riesgo aumentado de desarrollar cnceres en la piel expuesta a la luz ultravioleta (UV) de los rayos solares. La luz UV causa entrecruzamientos de residuos de pirimidina (p. ej., dmeros de timina), impidiendo la replicacin normal del DNA defectuoso. Este dao del DNA se repara por los sistemas de reparacin de escisin de nucletidos (alterados en el caso de un paciente con XP).

Formacin de dmeros timina-timina. El tipo ms comn de dao al DNA producido por radiacin UV, la formacin de dmeros timina-timina, se puede subsanar por un mecanismo de reparacin por escisin.

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13. DISEMINACIN DE LAS NEOPLASIAS Introduccin

Antes de llegar al cncer o a la neoplasia maligna nos encontramos con toda una serie de modicaciones en el tejido que no tienen por qu ser malignas pero que ya nos tienen que empezar a hacer sospechar. Hablaremos de displasias, de carcinomas in situ y de carcinomas microinltrantes. Los tres son fases incipentes de las neoplasias.
Fases incipientes de las neoplasias

Por displasia entendemos una proliferacin desorganizada, pero no neoplsica. La encontramos principalmente en los epitelios. Hay una prdida de la uniformidad de las cls. individuales y de su orientacin arquitectural. Las clulas displsicas muestran bastante pleomorsmo y con frecuencia ncleos hipercromticos anormalmente grandes respecto al tamao de la clula. Es posible localizar mitosis en sitios poco habituales (p. ej., en un epitelio plano estraticado encontrar mitosis ms all de la capa basal). Para resumir: hay una cierta anarqua. Cuando los cambios displsicos son marcados y afectan a todo el espesor del epitelio, la lesin se conoce como carcinoma in situ, una fase preinvasiva del cncer. La membrana basal no ha sido atravesada. Localizar la lesin en este momento es una suerte, ya que como el epitelio no tiene irrigacin, no hay riesgo de diseminacin a otros territorios y basta con una exresis para acabar con el problema. Un carcinoma in situ pasa a considerarse inltrante cuando atraviesa la membrana basal (tantos mm, en funcin del tipo de cncer). Precisamos y hablamos de microinltrante cuando esta penetracin no ha sobrepasado los 5 mm (insistimos, depende del tipo de cncer).

Carcinoma in situ. La imagen de poco aumento (izquierda) muestra que todo el espesor del epitelio est sustituido por clulas displsicas atpicas. No existe una diferenciacin ordenada de las clulas escamosas. La membrana basal est intacta y no hay tumor en la estroma subepitelial. La imagen de gran aumento (derecha) muestra la ausencia de diferenciacin normal, pleomorsmo nuclear y celular marcado y numerosas guras mitticas que se extienden hasta la supercie. La membrana basal intacta no se ve en este corte.

El carcinoma microinltrante tiene un riesgo prcticamente nulo de metstasis, por lo que la curacin prcticamente raspa el 100% de los casos. Atencin, el trmino displasia sin otros condicionantes no indica cncer y las displasias moderadas no necesariamente evolucionan
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hacia un cncer. Los cambios de leves a moderados que no afectan a todo el espesor del epitelio pueden ser reversibles y con la eliminacin de las supuestas causas, el epitelio puede normalizarse.
Metstasis

El trmino metstasis connota el desarrollo de implantes secundarios discontinuos con el tumor primario, en tejidos alejados. Es un rasgo inapelable de malignidad. Para que reexionemos sobre la importancia de la metstasis: la gran mayora de las muertes por cncer (90%) se deben a stas. No todos los tumores tienen la misma capacidad metastsica; por un lado tenemos los que tienen una baja capacidad (p. ej., carcinoma basocelular, gliomas), otros tienen una alta capacidad (p. ej., osteosarcoma, carcinoma de cls. pequeas de pulmn) y otros tantos se encuentran en medio de estos dos polos. Una cosa est clara: conforme mayor o ms anaplsico sea el tumor, mayor probabilidad de metstasis. La metstasis perjudica claramente, si no excluye, la posibilidad de curacin de la enfermedad.
Vas de diseminacin

Existen diferentes vas de diseminacin de las neoplasias. A continuacin vamos a discutir las ms importantes y citaremos las menos relevantes. La va linftica es ms tpica de los carcinomas, mientras que la va o diseminacin hematgena lo es de los sarcomas. Sin embargo, existen numerosas interconexiones entre los sistemas linftico y vascular, de manera que todas las formas de cncer pueden diseminarse por uno o los dos sistemas. El patrn de afectacin de los ganglios linfticos depende, principalmente, del origen de la neoplasia primaria y de las vas naturales de drenaje linftico de la zona. Se denomina ganglio linftico centinela al primer ganglio linftico afectado, entre una agrupacin regional de ganglios que drenan la linfa procedente de un tumor primario. El ganglio puede delimitarse mediante la inyeccin de medios de contraste azulados o con marcadores radiactivos. La biopsia de los ganglios linfticos centinela permite determinar el grado de extensin del tumor y tambin se utiliza para planicar el tratamiento28. No siempre la dilatacin de un ganglio cerca de la neoplasia primaria es indicativo de diseminacin metastsica. Los productos necrticos de la neoplasia y los antgenos tumorales con frecuencia provocan cambios reactivos en los ganglios, de forma que se produce una dilatacin e hiperplasia de los folculos (linfadenitis) y proliferacin de macrfagos en los senos subcapsulares (histiocitosis sinusal). La linfangitis (no es una inamacin) carcinomatosa es una forma poco frecuente de diseminacin metastsica de un tumor pulmonar. Constituye una entidad de difcil tratamiento y por regla general conlleva asociado un mal pronstico. Los ganglios subpleurales estn llenos de tumor (y stos generalmente son microscpicos; la afeccin es tan grave que incluso pueden verse a simple vista).
28

Puede determinar, por ejemplo, realizar o no una linfadenectoma radical, que puede suponer problemas de drenaje (linfedema) al paciente. 56

Figure 14.41a The Biology of Cancer ( Garland Science 2007) Diseminacin linftica en el cncer de mama. El carcinoma de mama normalmente se origina en el cuadrante superior externo y se disemina a los ganglios axilares. Sin embargo, las lesiones de la mama interna pueden drenar a travs de la pared torcica de los ganglios a lo largo de la arteria mamaria interna. En ambos casos, despus pueden extenderse a los ganglios supra- e infraclaviculares.

La diseminacin hematgena es la consecuencia ms temida del cncer, y la va preferida por los sarcomas, aunque tambin se observa en los carcinomas. La penetracin en las arterias es ms difcil que en las venas. Con la invasin venosa, las clulas transmitidas por sangre siguen el ujo venoso que drena el lugar de la neoplasia, y con frecuencia las clulas tumorales se detienen en el primer lecho capilar que encuentran. Dado que todo el drenaje del rea porta uye hacia el hgado y todo el ujo sanguneo de la cava uye hacia los pulmones, el hgado y los pulmones son los focos secundarios afectados con mayor frecuencia en la diseminacin hematgena. Respecto a la va hematgena, aadir que, si bien es bastante temida, es un tipo de diseminacin bastante ineciente: slo una pequea fraccin de las clulas tumorales incorporadas al torrente sanguneo darn lugar a un tumor secundario. Por tanto, encontrar cls. tumorales en sangre no quiere decir que vaya a haber inexorablemente una metstasis. Tambin se caracteriza por la quiescencia; es decir, que puede pasar mucho tiempo hasta que se d la metstasis. La diseminacin por siembra29 o va transcelmica se produce cuando las neoplasias invaden una cavidad corporal natural. Esta forma de diseminacin es caracterstica de los cnceres de ovario, que con frecuencia afectan extensamente las supercies peritoneales. La va canalicular es ms bien de carcter pasivo: el tumor se halla en un conducto, algunas clulas se desprenden y llegan a otra seccin del mismo, proliferando. Un ejemplo sera el tumor de las vas urinarias o aquellos localizados en el colon. Finalmente, la va subaracnoidea es el modo de diseminacin caracterstico de algunos tumores cerebrales: las clulas se desprenden y a travs del lquido cefalorraqudeo llegan a otros puntos del sistema nervioso central (p. ej., mdula espinal).
29

Segn Robbins pg. 186. 57

La simple localizacin anatmica de la neoplasia y las vas naturales de drenaje venoso no explican totalmente la distribucin sistmica de las metstasis.
Tabla 1. Patrones de diseminacin de algunos tumores Cncer de prstata Se extiende sobre todo al hueso. Tambin puede extenderse al hgado, pncreas, pulmn y cerebro. Cncer renal El carcinoma de clulas renales invade con frecuencia la vena renal para crecer a modo de serpiente por la vena cava inferior, alcanzando a veces el corazn derecho. Cncer de hgado Los carcinomas hepatocelulares con frecuencia tienen un crecimiento intravenoso (extensin por las races portales y hepticas) sin que ello suponga una diseminacin extensa. Cncer de pulmn El de clulas pequeas se disemina rpidamente por todo el cuerpo. El que no es de clulas pequeas afecta al pulmn contralateral, el cerebro, las suprarrenales, el hgado y los huesos. Cncer de mama Hueso, pulmn, hgado y cerebro.

Estadios de las neoplasias

Se necesitan mtodos para cuanticar la probable agresividad clnica de una neoplasia y su aparente extensin y diseminacin en el paciente para hacer un pronstico exacto y comparar los resultados nales de varios protocolos de tratamiento. La estadicacin de los cnceres se basa en el tamao de la lesin primaria, su grado de diseminacin a los ganglios linfticos regionales y la presencia o ausencia de metstasis. Esta evaluacin normalmente se basa en el examen clnico y radiolgico y, en algunos casos, la exploracin quirrgica. En Europa se emplea el sistema TNM (UICC; Unin internacional contra el cncer), mientras que en Estados Unidos se emplea el sistema AJCC (Eng: American Join Comission on Cancer). En el sistema TNM, la T se reere al tumor primario, la N a los ganglios linfticos regionales y la M a las metstasis distantes.
Sistema TNM T TX = el tumor primario no puede ser evaluado T0 = no hay evidencia de tumor primario Tis = carcinoma in situ T1, T2, T3, T4 = tamao y/o extensin del tumor primario N NX = no es posible evaluar los ganglios linfticos regionales N0 = no hay diseminacin a los ganglios linfticos regionales N1, N2, N3 = nmero y/o extensin de la diseminacin a los gnglios linfticos regionales M MX = no es posible evalular una metstasis distante M0 = no hay metstasis distante M1 = metstasis distante

El sistema norteamericano divide las neoplasias en cinco estadios, del 0 al IV. El estadio 0 equivale a un carcinoma in situ, mientras que el ltimo estadio (IV) implica ya una diseminacin sistmica. Los estadios del I al III son fases intermedias. Huelga decir que en funcin al estadio, el tratamiento ser uno u otro (estadios iniciales = ciruga, radioterapia; nales = quimioterapia). El estadiaje es caracterstico de cada tumor. Por ejemplo, en el cncer de miometro la T no est relacionada con el tamao del tumor, sino con las estructuras afectadas (si afecta al
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miometrio o no, por ejemplo). En otros tumores, como el cncer de mama, el tamao del tumor s que determina la T. Adems de realizar un estadiaje, el tumor debe gradarse (asignar un grado). La gradacin de un cncer intenta establecer cierto clculo de su agresividad o nivel de malignidad segn la diferenciacin citolgica de las clulas tumorales y el nmero de mitosis en el tumor. El cncer puede clasicarse como de grado I, II, III o IV, segn el grado creciente de anaplasia. Los criterios de grados individuales varan tambin con cada tipo de neoplasia. Cuanto mayor es el grado de un tumor (mayor indiferenciacin), mayor es el estadio (aunque hay bastantes excepciones). Precaucin con confundir grado con estadio: el primero lo determinas estudiando el tumor en el microscopio, el estadio es determinado por la clnica, las pruebas de imagen o una exploracin quirrgica.
Genes relacionados con la invasividad

En el tema previo se discutan todos aquellos grupos de genes que deban estar alterados para que una clula normal pase a ser neoplsica. Uno de estos grupos es aquel constituido por genes relacionados con la capacidad para atravesar barreras biolgicas. Para poder extenderse, un grupo de clulas neoplsicas (p. ej., un carcinoma) alojadas en un tejido tendrn que atravesar la membrana basal subyacente, luego el tejido conjuntivo intersticial y, por ltimo, acceder a la circulacin por penetracin en la membrana basal vascular. Veamos qu genes tendrn su expresin alterada: - Genes que dan lugar a molculas de adhesin. Las molculas de adhesin, tales como las cadherinas, integrinas, los receptores de laminina y dems son muy importantes para mantener el contacto intercelular y con la matriz extracelular. - Genes que dan lugar a enzimas de la matriz extracelular. Tales como las colagenasas, gelatinasas, catepsinas, urocinasa, etc. - Genes supresores de metstasis. Habr una baja expresin de estos genes, como NM23. El primer paso de la cascada metastsica es una liberacin de las clulas tumorales (relajacin de las uniones intercelulares). A continuacin hay una degradacin local de la membrana basal y del tejido conjuntivo intersticial, gracias o bien a enzimas proteolticos formados por las cls. tumorales o producidos por clulas del estroma reclutadas por las cls. tumorales. El tercer paso de la invasin consiste en alterar las uniones de las clulas tumorales a las protenas de la matriz extracelular. Finalmente se da la migracin a travs de la matriz. En todo este proceso es importante la denominada transicin epitelio-mesnquima, que no es ms que un resumen de todo lo que hemos visto antes: toda una concatenacin de sucesos celulares que permiten el paso de una clula epitelial a una clula mesenquimal (ganando as toda una serie de caractersticas, como la capacidad migratoria). En clase se cit un artculo en el que se explaya este punto:
An epithelial-mesenchymal transition (EMT) is a biologic process that allows a polarized epithelial cell, which normally interacts with basement membrane via its basal surface, to undergo multiple biochemical changes that enable it to assume a mesen59

chyma cell phenotype, which includes enhanced migratory capacity, invasiveness, elevated resistance to apoptosis, and greatly increased production of ECM components. The completion of an EMT is signaled by the degradation of underlying basement membrana and the formation of a mesenchymal cell that can migrate away from the epithelial layer which it originated. A number of distint molecular processes are engaged in order to iniate an EMT and enable it to reach completion. These include activation of transcription factors, expression of specic cell-surface proteins, reorganization and expression of cytoskeletal proteins, production of ECM-degrading enzymes, and changes in the expression of specic microRNAs. In many cases, the involved factors are also used as biomarkers to demonstrate the passage of a cell through an EMT 30.

En la ltima parte de este artculo se comenta que algunos de los sucesos celulares (factores) que se dan para que esta transicin se produzca, pueden ser empleados como marcadores de este proceso y por extensin tambin podran emplearse para predecir la metstasis. Estos marcadores podran ser, por ejemplo, la prdida de cadherina-E, de las citoqueratinas (un tipo de lamento intermedio) o la liberacin de proteasas.
Angiognesis

La angiognesis es la formacin de nuevos vasos sanguneos a partir de la proliferacin de clulas endoteliales que forman parte ya de un vaso o bien que son circulantes (proceden de la mdula sea). Si un tumor no tiene capacidad angiognica, no llegar a ser un cncer clnicamente hablando. Los vasos que se forman de este modo son nos y pequeos, recuerdan en parte a los capilares. Existen toda una serie de factores proangiognicos y otros antiangiognicos, liberados por las propias clulas tumorales o por clulas reclutadas (conscripcin) por stas (p. ej., endoteliales, estromales, macrfagos, etc.). Estos factores estn codicados por genes que encontramos mutados en los cnceres. Actualmente se estn desarrollando frmacos que intentan bloquear esta capacidad de los tumores. A modo de curiosidad, comentar que las personas con sndrome de Down tienen una menor probabilidad de tener cncer, puesto que tienen unos niveles mayores de endostatina, un antiangiognico que procede del colgeno XVIII (es un fragmento). Este gen se encuentra en el cromosoma 21.

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Kalluri R, Weinberg RA. The basics of epithelial-mesenchymal transition. J Clin Invest 2009 Jun;119(6):1420-8. 60

14. CONCEPTOS ADICIONALES DEL CNCER Condiciones preneoplsicas y lesiones premalignas

En el tema anterior ya comentamos que antes de llegar a un cncer se pasan por estadios previos, como la displasia. Hay toda una serie de condiciones (mala traduccin del ingls; conditions es afeccin o enfermedad) que se asocian con neoplasias futuras: la gastritis crnica atrca, la colitis crnica, la cirrosis heptica y enfermedad autoinmunes crnicas como la celiaqua y la tiroiditis autoinmune. Las lesiones premalignas son anormalidades que puedes ver ya sea en el microscopio o a simple vista y que suelen ser la antesala de una neoplasia (adenoma colorrectal carcinoma colorrectal). Un aspecto a tener en cuenta es que estas lesiones premalignas suelen existir para la mayora de carcinomas, no tanto para los sarcomas o las neoplasias hematolgicas (aunque hay: displasia brosa ostesarcoma). Un precncer es una seccin de tejido distinta al tejido normal pero tambin distinta al cncer al que dar lugar (aunque tiene parte -no todas- de sus caractersticas moleculares y fenotpicas). El precncer est asociado con un incremento del riesgo de cncer. El precncer puede ser diagnosticado.
Sndrome paraneoplsico

Todo conjunto de sntomas que se produce en pacientes con cncer y que no puede ser explicado por la diseminacin local, a distancia (metstasis), o por la produccin de hormonas propias del tejido del que procede el humor, es lo que se conoce como sndrome paraneoplsico. Estos sndrome en el 10-15% de los pacientes y es importante identicarlos porque: (a) pueden ser la primera manifestacin de una neoplasia oculta; (b) pueden ser un problema clnico signicativo (incluso mortal); (c) pueden parecer una enfermedad metastsica y confundir el tratamiento. Hay una gran cantidad de sndromes paraneoplsicos (Tabla 1) y stos suelen remitir cuando se elimina el tumor (cuando se trata).
Tabla 1. Sndromes paraneoplsicos (hay muchos ms) Sntomas clnicos Sndrome de Cushing Principales formas mayores de cncer subyacente Carcinoma de pulmn de cls. pequeas Carcinoma pancretico Tumores neurales Fibrosarcoma Otros sarcomas mesenquimatosos Carcinoma hepatocelular Carcinoma renal Hemangioma cerebeloso Carcinoma gstrico Mecanismo Liberacin de ACTH o sustancias similares a sta. Liberacin de insulina o sustancias similares a sta. Eritropoyetina

Hipoglucemia

Policitemia

Marcadores tumorales

Los anlisis bioqumicos de enzimas, hormonas asociadas al tumor y otros marcadores tumorales en la sangre no puede utilizarse para establecer el diagnstico denitivo del cncer: sin
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embargo, contribuyen en la bsqueda de casos y, algunas veces, son tiles para determinar la ecacia del tratamiento o la aparicin de una recidiva. Un ejemplo de marcador es el PSA, que se emplea para detectar el adenocarcinoma de prstata (aunque podemos encontrar niveles elevados de este marcador en la hiperplasia benigna de prstata, un proceso no canceroso).

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15. ARTERIOSCLEROSIS Introduccin

La arteriosclerosis, que signica literalmente endurecimiento de las arterias es un trmino genrico que reeja el engrosamiento de la pared arterial y la prdida de la elasticidad. Se han reconocido tres patrones, con diferentes consecuencias clnicas o patolgicas: (1) aterosclerosis; (2) arteriolosclerosis y (3) esclerosis calcicante de la media de Mnckeberg. Tanto la aterosclerosis como la arteriolosclerosis son la causa ms importante de patologa isqumica.
Aterosclerosis

La aterosclerosis es una enfermedad de las arterias grandes e intermedias en la que surgen depstiso de grasa llamados placas ateromatosas (o ateromas) en las supercies internas de las paredes vasculares, protuyendo en la luz vascular. Una placa ateromatosa consiste en una lesin sobreelevada con un corazn lipdico blanco, amarillo y pastoso (fundamentalmente colesterol y steres de colesterol), cubierta de una capa brosa, rme y blanquecina. Adems de obstruir el ujo sanguneo, las placas aterosclerticas debilitan la capa media subyacente y pueden romperse, produciendo la trombosis catastrca de un vaso. A pesar de que sea una patologa que asociamos a la gente de edad avanzada, su gnesis se da hacia los 20-25 aos, por lo que es importante prevenirla cuando somos jvenes.

Placa ateromatosa. Se observan los principales componentes de una placa ateromatosa ntima bien desarrollada cubierta por una media intacta.

El ateroma se forma a partir de una lesin endotelial, que puede ser causada por diferentes factores (p. ej., fuerzas hemodinmicas o depsito de inmunocomplejos). Esto da lugar a un incremento de la expresin de molculas de adhesin por parte de las cls. endoteliales, promoviendo la adhesin de macromolculas, plaquetas y monocitos al endotelio. En la lesin tambin entran lpidos circulantes (lipoprotenas de baja densidad o LDL). Una vez los monocitos atraviesan el endotelio, pasan a la ntima de la pared y se diferencian a macrfagos que posteriormente ingieren y oxidan las lipoprotenas acumuladas, lo que explica su aspecto espumoso. Estas cls. espumosas macrofgicas se agregan a las paredes vasculares y forman una estra grasa visible. Con el tiempo, la estra grasa crece y coalesce; los tejidos brticos y el msculo liso circundantes proliferan hasta dar placas cada vez mayores. Adems, los macrfagos liberan sustancias inamatorias que inducen una mayor proliferacin del msculo liso y el tejido 63

broso en la cara interna de la pared arterial. Los depsitos lipdicos ms la proliferacin celular adquieren, a veces, un tamao tal que la placa sobresale dentro de la luz arterial y reduce mucho el ujo de sangre hasta obstruir, en ocasiones, toda la luz. Incluso sin llegar a la oclusin, los broblastos de la placa acaban depositando tal cantidad de tejido conjuntivo denso que la esclerosis (brosis) se intensica y las arterias se vuelven rgidas e inexibles. Ms adelante, se precipitan sales de calcio junto al colesterol y otros lpidos de las placas, producindose calcicaciones, duras como el hueso, que convierten las arterias en tubos rgidos. Las arterias arteriosclerticas (con brosis) pierden la mayor parte de su distensibilidad; debido a las zonas degenerativas de sus paredes, se rompen con facilidad. Adems, all donde las placas sobresalen en el ujo sanguneo, la rugosidad de su supercie provoca la formacin de cogulos, com la aparicin consiguiente de trombos o mbolos, que bloquean de manera repentina todo el ujo sanguneo de la arteria (que puede ser esa misma u otra ms alejada con un calibre menor). Actualmente las aterosclerosis en estado avanzado se tratan con los stent, una especie de cnula que se coloca en el interior de la arteria para evitar su colapso. La mejor estrategia, no obstante, es la prevencin (control del colesterol, no fumar, etc.).
Arteriolosclerosis

La arteriolosclerosis (tambin denominada lipohialinosis arterial o hialinosis arterial) es una patologa que afecta a las arterias pequeas y arteriolas, y puede ser completamente independiente a la aterosclerosis. Aqu tambin hay un engrosamiento de la pared que puede acabar ocluyendo la luz del vaso, pero en este caso no se forma una placa ateromatosa, lo que hay es una degeneracin de la pared con alteracin del colgeno, las bras musculares y la acumulacin de productos proteicos (conriendo al vaso un aspecto hialino). Como resultado puede darse una isquemia (de un territorio relativamente pequeo). Como posibles causas tenemos la arteriosclerosis, la hipertensin arterial y enfermedades metablicas como la diabetes mellitus. Podemos prevenirla con un control de la presin arterial y de nuestro metabolismo.

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16. AMILOIDOSIS Introduccin

La amiloidosis es, esencialmente, un trastorno de mal plegamiento proteico. El amiloide no es una protena estructuralmente homognea, aunque tiene siempre el mismo aspecto morfolgico. De hecho, pueden agregarse ms de 20 protenas y formar brillas con el aspecto de amiloide. Con independencia de su derivacin, todos los depsitos de amiloide estn compuestos por brillas no ramicadas, de 7,5 a 10 nm de dimetro, cada una formada por cadenas polipeptdicas de lminas cruzadas con resistencia a la accin de las proteasas. Se tien con el colorante rojo Congo (se observa de color verde a la luz polarizada) y es uorescente si se le aade tioavina T. Lo ms dramtico de este mal plegamiento proteico es que las protenas mal plegadas pueden contagiar (Eng: seeding) esta mal conformacin a las protenas vecinas, incrementndose progresivamente la cantidad de amiloide.
Patogenia

A qu se debe que se agreguen ciertas protenas y se forme el amiloide? A continuacin se exponen los tres principales mecanismos propuestos: (1) Niveles elevados de protena. Hay protenas que tienden a plegarse mal cuando su concentracin alcanza unos niveles anormalmente elevados. Esto puede suceder en el envejecimiento (amiloidosis senil), cuando aumenta la produccin (p. ej., procesos inamatorios crnicos), o cuando disminuye la excrecin (amiloidosis asociada a dilisis a largo plazo). (2) Mutacin. Una mutacin puede dar lugar a una forma de protena que tiene tendencia a plegarse inapropiadamente y a formar agregados (amiloidosis hereditaria). (3) Protelisis limitada. Una protelisis limitada puede generar una protena que forma brillas de amiloide (amiloidosis asociada con la enfermedad de Alzheimer).
Composicin del amiloide

El amiloide est constituido por diferentes elementos. Vemos un componente comn en todos los depsitos de amiloide de los diferentes tipos de amiloidosis: el componente amiloide P (AP), que procede de la protena SAP (Eng: serum amyloid P component). Despus ya hay componentes especcos de cada forma de amiloidosis: hasta 20 protenas distintas que generalmente proceden de un producto mal escindido. Finalmente, podemos encontrar glucosaminoglucanos (heparn y dermatn sulfato), laminina y colgeno IV. A continuacin vamos a hablar de las protenas amiloides especcas: (a) Protena AL (cadena ligera de amiloide). Es producida por las cls. plasmticas y est compuesta por cadenas ligeras completas de Ig ( y ), los fragmentos N-terminales, o ambos. El depsito de protena brilar amiloide del tipo AL se asocia con alguna forma de proliferacin monoclonal de cls B (p. ej., linfoma de cls B y mieloma).

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(b) Fibrilla AA (asociada a amiloide). Deriva de un precursor srico de mayor tamao

denominado protena SAA, sintetizado en el hgado. La produccin de esta protena aumenta en los estados inamatorios como parte de la fase aguda. Esta forma de amiloidosis se asocia con trastornos inamatorios crnicos (p. ej., tuberculosis, lepra, abscesos, reumatitis, ebre mediterranea familiar, etc.). (c) Amiloide A (A4). Lo encontramos en las lesiones cerebrales de la enfermedad de Alzheimer. Est en la parte central de las placas cerebrales y de los depsitos de amiloide en los vasos cerebrales en esta enfermedad. La protena A deriva de una glucoprotena transmembrana mayor, denominada protena precursora de amiloide (APP). Aparicin de ovillos neurobrilares en el soma neuronal (tau hiperfosforilada).

Protena precursora de amiloide (APP). La PPA es formada en el retculo endoplasmtico, despus pasa al Golgi y nalmente es expresada en la supercie celular. La PPA de supercie puede procesarse y generar PPA soluble secretada, por escisin por la -secretasa, o puede volver a meterse en el compartimento endosmico. La generacin de A por la y -secretasas puede producirse en el compartimento endosmico y en otros. Los fragmentos A forman las bras amiloideas.

(d) Transtiretina (TTR). La TTR es una protena srica normal que se une a la tiroxina y

retinol y los transporta (transporta tiroxina y retinol). En este caso el mal plegamiento est asociado a una mutacin. Las enfermedades resultantes se denominan polineuropatas amiloides familiares. La TTR se deposita en el corazn de los individuos de edad avanzada (amiloidosis sistmica senil); en tales casos, la protena es estructuralmente normal, pero se acumula en elevadas concentraciones. Algunos casos de amiloidosis familiar se asocian con depsitos de lisozima mutante. (e) 2-microglobulina. Se trata de un componente de las molculas del MHC de clase I y una protena srica normal. Se ha identicado como la subunidad de la brilla amiloide (A2m) en la amiloidosis que complica el curso de los pacientes sometidos a
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hemodilisis de larga duracin. Las bras A2m son estructuralmente similares a la

protena 2m normal. Esta protena est presente en elevadas concentraciones en el suero de los pacientes con nefropata y se retiene en la circulacin porque no se ltra de modo ecaz a travs de las membranas de dilisis. Los depsitos de amiloide se acumulan en las membranas sinoviales, articulaciones y vainas tendinosas. (f) Amiloide endocrino (AE). Pueden localizarse depsitos de amiloide en ciertos tumores endocrinos (p. ej., feocromocitomas, carcinoma medular de la glndula tiroides) as como tambin en los islotes de Langerhans en pacientes con diabetes mellitus tipo II. En este caso, las protenas amiloidognicas pueden derivar de protenas nicas o de hormonas polipeptdicas. Mientras que las amiloidosis son desrdenes metablicos no contagiosos, las enfermedades por priones s que lo son. Esta clase de enfermedades tambin se caracteriza por un mal plegamiento proteico y el fenmeno de seeding (contagio de este mal plegamiento a protenas vecinas). Estos trastornos se asocian con el prion proteico (PrPc). Un ejemplo de enfermedad de esta clase es la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ).
Manifestaciones clnicas

El abanico de manifestaciones que pueden tener estas enfermedades puede ser muy amplio: desde demencia (caracterstica de la enfermedad de Alzheimer) hasta neuropata o artritis. La amiloidosis tanto podemos hallarla de casualidad en la autopsia de un paciente, como puede ser la causa de disfunciones clnicas signicativas e incluso la muerte. En primer lugar hay sntomas inespeccos tales como la debilidad, la fatiga y la prdida de peso. A continuacin aparecen afecciones ms concretas, tales como la nefropata, hepatomegalia, esplenomegalia o anomalas cardacas. La hepatoesplenomegalia rara vez causa una disfuncin clnica signicativa. Las arritmias cardacas son una causa importante de muerte en la amiloidosis cardaca. La acumulacin de AA se asocia con movimientos y absorcin anmalos en los intestinos. No hay tratamiento, como mucho la dilisis o el transplante heptico (la TTR se forma en el hgado). El pronstico es malo, con una media de supervivencia de 1 a 3 aos despus de haber efectuado el diagnstico.

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17. DIABETES MELLITUS Introduccin

La diabetes mellitus31 es una patologa en la que el metabolismo de la glucosa est alterado, con una predisposicin hacia la hiperglicemia. Tenemos dos grandes clases de diabetes: (a) de tipo I (infantil); y (b) de tipo II (adulto). A continuacin se discutir brevemente en qu consiste cada una.
Diabetes mellitus de tipo I

Se trata de un tipo de diabetes que debuta en la infancia, generalmente unas semanas ms tarde de haber pasado una infeccin vrica. Esto nos hace pensar en un proceso autoinmunitario. Si nos jamos en los islotes de Langerhans de un paciente con diabetes de este tipo, veremos como las clulas productoras de insulina, las clulas , han sido atacadas. Habr, por tanto, un dcit de insulina debido a la destruccin de las clulas que la sintetizan. Adems de este origen autoinmunitario, un 20% de las diabetes de tipo I tienen factores familiares.
Diabetes mellitus de tipo II

Es la tpica del adulto y el proceso patognico es bastante ms complejo. Por un lado hay una reduccin de la produccin de insulina por una brosis de los islotes de Langerhans. Simultneamente tambin nos encontramos con que los receptores de insulina perifricos ya no son tan sensibles a su ligando. Las dos clases de diabetes se asocian con toda una serie de complicaciones (Tabla 1).
Tabla 1. Complicaciones de la diabetes mellitus (tipos I y II) Vasculares Puede potenciar la arteriosclerosis y la arteriolosclerosis. Incrementa el grosor de la membrana basal de los capilares, dicultando el transporte de molculas (como el oxgeno). Glomerulopata Existe una glomerulopata tpica en diabetes, la glomerulopata de KimmelstielWilson, en la que se observa un engrosamiento de la membrana basal del glomrulo (puede acabar en insuciencia renal). La insuciencia renal est relacionada con la hipertensin arterial, que a su vez favorece la arteriolosclerosis. Retinopata diabtica Alteracin de los vasos retinianos que da lugar a microhemorragias y edemas. Provoca prdidas de visin e incluso la ceguera. Polineuropata diabtica Se trata de una neuropata que afecta a mltiples nervios de manera bilateral. Afecta a nervios motores, sensitivos y autonmicos (por lo que puede provocar hipotensin, trastornos gastrointestinales e impotencia). Infecciones Los diabticos son ms propensos a padecer infecciones (p. ej., ser colonizados por hongos como el mucor). Isquemias Los diabticos pueden padecer una patologa isqumica compleja en extremidades inferiores (por diferentes causas). Es frecuente tambin en personas con sndrome metablico. Los fallos en la vascularizacin y la neuropata favorece la aparicin de lceras (que adems se infectan con facilidad).

El trmino mellitus se reere a que la orina del paciente tiene el aspecto de la miel as como en parte su sabor (es dulce por la glucosuria). 68
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18. ESTREPTOCOCOS Y ESTAFILOCOCOS Introduccin

Es indiscutible el hecho de que los grmenes y las enfermedades que stos producen han moldeado la historia de la humanidad. La principal causa de muerte en las batallas no eran los hachazos o los disparos que se efectuaban los miembros de un bando al otro, sino la infeccin de las heridas o las patologas asociadas a las pobres condiciones higinicas que sufran los soldados. El mismsimo Napolen Bonaparte vio como la enfermedad y el fro mermaban la capacidad operativa de su Grande Arme, impidiendo que se alzara victorioso en su campaa contra Rusia (1812). En este captulo hablaremos de los estalococos y los estreptococos, dos bacterias gram-positivas que pueden provocarnos patologas directamente (por el efecto de las bacterias sobre las clulas) o indirectamente (va toxinas que stas liberan).
Estalococos

Los estalococos (Staphylococcus) son un grupo de bacterias que pueden producir todo un espectro de infecciones. Estas infecciones pueden ser fruto de la accin directa de la bacteria a nivel cutneo (foliculis, ntrax, imptigo estaloccico), a nivel cardaco (pericarditis, endocarditis) o a nivel sistmico (septicemia). Despus tenemos toda una serie de toxinas (producidas por determinadas cepas de estalococos) que provocan los siguientes cuadros clnicos:
Tabla 1. Toxinas estaloccicas Citolticas Son un total de cinco: , , , y leucocidina de Panton-Valentine (produce poros en la membrana de los polimorfonucleares e induce la degranulacin). Enterotoxinas Hay ocho, son termoestables y resistentes a los enzimas proteolticos. Responsables de la gastroenteritis alimentaria. Exfoliativas Al romper los desmosomas, provocan la separacin entre dermis y epidermis (sndrome de la piel escaldada por estalococos). TSST-1 (Toxina-1 del sndrome del shock txico). Se trata de un superantgeno que estimula grandes poblaciones de clulas T, dndose la denominada tormenta de citocinas (TNF), lo que provoca fuga capilar y shock.

Estreptococos

Los estreptococos (Streptococcus) son causantes de un espectro de patologas quiz un poco ms variado que los estalococos. Por un lado tenemos enfermedades supurativas localizadas, como la faringoamigdalitis o la piodermitis. Despus estn las infecciones invasivas de la piel y de tejidos blandos; algunas tan inocentes como la erisipela o la celulitis, y otras ms graves como la fascitis necrotizante o el sndrome del shock txico estreptoccico. Finalmente, y es algo que debemos tener presente, tenemos algunas patologas que, si bien pueden tener como actor secundario al estreptococo, en realidad estn producidas por un mal funcionamiento del sistema inmunolgico frente al estreptococo (p. ej., ebre reumtica, glomerulonefritis).
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La escarlatina es una enfermedad infecciosa producida por el S. pyogenes que tiene la capacidad de formar una exotoxina pirgena, que causar el exantema eritematoso en tronco y extremidades que caracteriza a esta enfermedad. Esta patologa suele aparecer tras una faringitis estreptoccica u otras infecciones estreptoccicas como la infeccin de una herida o la sepsis puerperal (infeccin septicmica producida por el S. agalactiae o S. pyogenes que infectan el tracto genitourinario durante el parto).
Colonias de S. pyogenes. Existen diferentes clases de estreptococos, algunos con capacidad hemoltica y otros no. Dentro de los que tienen capacidad hemoltica distinguimos entre los -hemolticos (hemlisis completa, se observa un halo amarillento alrededor de la colonia; p. ej., S. pyogenes y S. agalactiae) y los -hemolticos (hemlisis parcial, halo verdoso). La hemlisis se da gracias a las estreptolisinas, unos enzimas que lisan hemates, leucocitos y plaquetas. Podemos averiguar la gravedad de una infeccin estreptoccica midiendo los ttulos de Ig anti-estreptolisinas.

Fiebre reumtica La ebre reumtica (FR) es una enfermedad inamatoria multisistmica aguda de mecanismo inmunitario que aparece varias semanas despus de un episodio de faringitis32 por estreptococos -hemolticos del grupo A33 (SGA). La cardiopata reumtica (CR) aguda es la manifestacin cardaca de la FR y se asocia a inamacin de las vlvulas, del miocardio y del pericardio (pancarditis = afecta a todas las zonas). La FR aguda es una reaccin de hipersensibilidad inducida por anticuerpos del paciente desencadenados por el SGA. A pesar de que an se discuta, parece ser que las protenas M de algunas cepas de estreptococos inducen anticuerpos que reaccionan de forma cruzada con antgenos glucoproteicos del corazn, las articulaciones y otros tejidos. Esto explica el retraso tpico de 2 a 3 semanas del inicio de los sntomas despus de la infeccin original, y la ausencia de estreptococos en las lesiones. Durante la FR aguda se encuentran lesiones inamatorias en diversos tejidos de todo el cuerpo, en el corazn se denominan cuerpos de Aschoff y son patognomnicas de la FR. El paciente con FR aguda suele estar astnico y si lo auscultamos escucharemos una friccin 34 que se debe a la inamacin del miocardio. Este cuadro remitir con el tiempo y no dar ms problemas. La CR crnica se caracteriza por una brosis que afectar a las vlvulas (valvulopata). Esta afeccin valvular puede hacer que sta no cierre bien (insuciencia valvular) o que no deje salir correctamente la sangre (estenosis valvular). Supongamos que hay una estenosis de
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Nota mental: si al mirar la faringe vemos que sta es roja, probablemente la faringitis ser de etiologa viral y no nos tenemos que preocupar. El exudado purulento suele ser indicativo de infeccin estreptoccica.
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Aunque es raro, tambin podra aparecer tras una infeccin estreptoccica en otra localizacin (p. ej., infeccin cutnea).
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Esta friccin a menudo se describe como la que escuchamos al untar mantequilla en el pan. 70

la vlvula artica: el ventrculo izquierdo tendr que ejercer una mayor presin para expulsar la sangre, por lo que habr una hipertroa del ventrculo izquierdo. Llegar un momento en que el corazn no podr ms y se dilatar, desembocando en una insuciencia cardaca (al paciente le costar hacer tareas cotidianas como subir escaleras e incluso levantarse de la cama). Ahora supongamos que hay una insuciencia de la vlvula artica: lo mismo; al no haber correspondencia entre contraccin y gasto cardaco, el ventrculo izquierdo se hipertroar. La corea de Sydenham (o corea menor o baile de San Vito) 35 es una enfermedad infecciosa del sistema nervioso central secundaria a una ebre reumtica. Se caracteriza por movimientos coreicos36. Es benigna (el nio se recupera al cabo de unos das).

35 36

No confundir con la corea de Huntington.

Movimientos desordenados, involuntarios, bruscos, de amplitud desmesurada, que afectan a los miembros y a la cabeza (y en los casos graves a todo el cuerpo). 71

19. TUBERCULOSIS Introduccin

La tuberculosis es una enfermedad producida por el Mycobacterium tuberculosis (generalmente hominis, aunque tambin podra darse por el bovis). La pared bacteriana de este microorganismo es compleja y rica en lpidos, especialmente en ceroide (cidos miclicos), lo cual hace que sea cido-alcohol resistente y que por tanto d positivo en una tincin de ZiehlNeelsen. Conocer la tincin es importante ya que este microorganismo crece muy lentamente, y por tanto realizar cultivos, si bien es til para conrmar el diagnstico, no es lo ms efectivo si necesitamos saber rpidamente a qu nos enfrentamos. Las micobacterias provocarn una reaccin de hipersensibilidad de tipo IV, que como sabemos est asociada a la formacin de granulomas. Las cls. de memoria las aprovecharemos para saber si la persona est infectada. Cmo? Por medio de la prueba de la tuberculina, en la que inoculamos subcutneamente una pequea cantidad de derivado proteico puricado (PPD). Si al cabo de 48h se observa una induracin, quiere decir que ha habido respuesta y que por tanto la persona est infectada (veremos que hay excepciones).
Infeccin tuberculosa

La infeccin tuberculosa pasa por cuatro grandes etapas: (1) infeccin primaria; (2) diseminacin hematgena; (3) latencia y (4) tuberculosis postprimaria (secundaria). Empecemos: supongamos que aspiramos M. tuberculosis porque un tuberculoso nos estornuda cerca (o, aunque ms raro, imaginemos que tomamos leche contaminada con M. bovis). Las bacterias accederan a los alvolos y empezaran su accin patgena. En este punto podemos ver dos cosas: leve inltrado en la radiografa y/o afectacin de un ganglio regional, cercano al bronquio (complejo de Ghon). Debido a que los polimorfonucleados no son tiles en las infecciones por micobacterias (impiden la fusin de fagosomas con lisosomas entre otras cosas), se forma un granuloma a las 2-3 semanas, formado por linfocitos T, cls. epitelieloides y cls. gigantes multinucleadas (aqu la PPD ya da positiva). El centro del granuloma nalmente se acabar necrosando (necrosis caseosa), proceso que se conoce como caseicacin. La distribucin hematgena consiste en que el bacilo ir por la sangre y se alojar en otros rganos que tengan una presin de oxgeno alta, como el rin. Deben ser lugares oxigenados porque el M. tuberculosis es un aerobio estricto. En estas ubicaciones aparecern focos secundarios que no darn lugar ms que a pequeas caseicaciones durante el periodo de latencia. La latencia puede durar aos, incluso toda la vida, y la nica manifestacin de la enfermedad es la PPD positiva. La tuberculosis postprimaria es grave se mire por donde se mire, ms que nada por el contexto: la persona ya no puede contener la infeccin, por lo que suponemos que est inmunocomprometido y por tanto cualquier infeccin ser grave (y sta, que ha tenido tiempo de ponerse cmoda, ms). El foco de esta infeccin suelen ser los pulmones, aunque tambin pueden ser los riones, las trompas de Falopio, el hueso (p. ej., fmur, vrtebras), etc (all donde haya ido el microorganismo durante la fase de latencia). El foco pulmonar es el
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ms comn, con afectacin de uno o de los dos pulmones. Se observan cavernas tuberculosas en el interior de las cuales est el caseum, que puede llegar a los bronquios, la laringe, la faringe y pasar al tracto digestivo. Los ganglios de la zona estarn afectados. Por contigidad habr una pleuritis, pericarditis y afectacin de los discos intervertebrales y cuerpos vertebrales (enfermedad de Pott).
Enfermedad de Pott. A la derecha vemos una momia egipcia con tuberculosis de los cuerpos vertebrales (o enfermedad de Pott), una variante importante de osteomielitis. La infeccin de dicha localizacin provoca deformidad y hundimiento de las vrtebras con defectos neurolgicos secundarios (parlisis). La extensin de la infeccin a los tejidos blandos adyacentes con el desarrollo de abscesos en el msculo psoas es bastante comn.

La tuberculosis pulmonar, que es la principal causa de muerte entre los enfermos tuberculosos, se caracteriza tambin por la destruccin de vasos sanguneos pulmonares, por lo que es habitual que haya hemoptisis (sangre al toser). Los sntomas caractersticos de la infeccin son: el sndrome txico (ebre + prdida de peso + astenia), hemoptisis, disnea, dolor torcico, etc. La PPD en principio nos tendra que salir positiva, pero si nos diera negativa no tendra que extraarnos. La PPD puede salirnos negativa si la cantidad de bacilo circulante es muy grande (el sistema inmunolgico no se preocupa por una mnima cantidad de antgeno a nivel subcutneo y lo ignora -anergia tuberculnica-). Por tanto, para acordarnos, la negatividad en la PPD indica: (a) no hay infeccin; (b) la hay y adems es gravsima. Si el foco es renal, veremos caseum en el rin y hematuria. La tuberculosis postprimaria puede acompaarse tambin de una distribucin hematgena, dando lugar a cuadros de gran gravedad: (1) tuberculosis miliar (lesiones que se asemejan a las semillas de mijo, pequeas y redondeadas); (2) meningitis (que mata o deja graves secuelas); (3) sepsis tuberculosas. Estos cuadros tan graves son tpicos de inmunodeprimidos y tambin se pueden observar en nios tras una infeccin Tuberculosis miliar del bazo. La supercie de corte tuberculosa primaria (en estos tres casos pro- muestra numerosos granulomas grises-blanquecinos. bablemente habr anergia tuberculnica).

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20. LEPRA Introduccin

La lepra es una enfermedad producida por el Mycobacterium leprae (bacilo de Hansen). Como ya vimos con el M. tuberculosis, estos bacilos tienen una pared con una composicin lipdica (cidos miclicos) que les hace ser cido-alcohol resistentes, hecho que queda revelado cuando se realiza una tincin de Ziehl-Neelsen. Una de las caractersticas de las micobacterias es su crecimiento lento, que ya vimos con el M. tuberculosis y que con el M. leprae se hace muchsimo ms evidente. No se puede cultivar in vitro. El M. leprae (y las micobacterias en general) producen, como ya vimos en el tema anterior, una reaccin de hipersensibilidad de tipo IV, que como sabemos est asociada a la formacin de granulomas. Podemos diagnosticar la lepra de distintas maneras (p. ej., por la clnica), una de ellas es por medio de la prueba de la lepromina, que es bastante similar a la de la tuberculina, slo que como en este caso no disponemos de un derivado proteico puricado, tardaremos ms en poder leer la prueba (semanas).
Infeccin leprosa

La infeccin leprosa se caracteriza por una afectacin de la piel y del sistema nervioso. Los granulomas que observaremos dispondrn de linfocitos y clulas epitelioides, pero aqu no encontraremos clulas de Langhans. El granuloma permite contener al patgeno pero daando a su vez al tejido circundante. Existen dos formas polares de lepra: (a) tuberculoide y (b) lepromatosa. No obstante, muchos pacientes se sitan en grupos intermedios menos claros. A modo de primera aproximacin, la principal diferencia entre los dos tipos es que en la primera la inmunidad es ms eciente que en la segunda. La lepra tuberculoide recuerda a la tuberculosis por los granulomas. En la piel del paciente observamos lesiones hipopigmentadas, con una evidente prdida de la sensibilidad (hipoestesia; no se siente dolor) y de la sudoracin. Estas lesiones son completamente asimtricas (afectan a ambos lados del cuerpo sin seguir un patrn denido). Si realizamos una biopsia de piel, observamos una lesin granulomatosa que, adems de contener y destruir al germen, destruye los melanocitos (hipopigmentacin), las terminales nerviosas (hipoestesia) y las glndulas (ausencia de sudoracin). A nivel de sistema nervioso, podemos ver engrosamiento de nervios (neuritis mltiple) de manera tambin asimtrica. Si empleamos la tincin de Ziehl-Neelsen veramos poca cantidad de bacilo. La prueba de la lepromina es positiva. La lepra lepromatosa est asociada a una deciencia en la inmunidad, por lo que las manifestaciones clnicas sern ms graves. En este caso vemos como aparecen pequeas lesiones granulares por toda la piel (lepromas), distribuidas asimtrica y en las que no hay prdida de sensibilidad. Adems, la piel tiene una apariencia rara: es demasiado lisa, tiene un aspecto brillante y tumefacto. Se pierden los pelos de las cejas y hay alteraciones a nivel nasal, testicular (orquitis) y articular (prdida de la sensibilidad propioceptiva; artritis). El sistema nervioso tambin est afectado: hay una polineuropata ascendente; es decir, un defecto
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sensitivo y motor que empieza a nivel distal (manos y pies) y que va ascendiendo progresivamente a medida que va pasando el tiempo. Si realizamos una biopsia de piel, veramos como en la capa inmediatamente por debajo de la dermis supercial hay una
gran cantidad de macrfagos infectados por M. leprae (formando verdaderas bolsas de

bacilos o globi). En los nervios se observa un inltrado de macrfagos tambin infectados. La prueba de la lepromina es negatiLepra lepromatosa. Se observan los bacilos proliferando va (no hay linfocitos T de memoria). en el interior de los macrfagos. Como ya se ha comentado, la principal diferencia entre las dos formas polares de lepra es la respuesta inmunitaria del individuo. Se desconoce por qu una persona reacciona de una manera u otra frente al M. leprae; lo que s que sabemos es lo que ocurre en cada uno de los casos. Los pacientes con lepra tuberculoide tienen una fuerte carga de TH1, que como se vio en Inmunologa stos se encargan de activar a los macrfagos y su capacidad microbicida por medio del IFN (el M. leprae es un patgeno intracelular). En cambio, los pacientes con lepra lepromatosa tienen o bien una respuesta TH1 deciente o una TH2 dominante, y esta ltima sabemos que est asociada con la liberacin de citocinas (IL-10, IL-4 e IL-13) que inhiben la activacin clsica del macrfago (derivan hacia el perl M2).

Papel de los linfocitos T y de las citocinas en la determinacin del resultado de las infecciones. Los linfocitos T vrgenes CD4+ pueden diferenciarse en linfocitos TH1, que activan los fagocitos para que maten los microbios ingeridos, y en linfocitos TH2, que inhiben esta va clsica de activacin del macrfago. El equilibrio entre estos dos subgrupos de linfocitos T puede inuir en el resultado de infecciones como la producida por el M. leprae.

Evolucin clnica

La historia (clnica) de la lepra est determinada por las leprorreacciones, que pueden ser de tipo I (mejora por aumento de la inmunidad), o de tipo II (lo contrario, empeora). En ambos casos las leprorreacciones se caracterizan por presentarse en forma de cuadros de malestar general, similares a la gripe. Debido a que la lepra es una enfermedad an muy estigmatizada, muchas veces es cuando se dan estas leprorreacciones que el paciente va al mdico
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(creyendo que no es lepra) y se efecta el diagnstico. A diferencia de lo que se crea, la lepra no es una enfermedad contagiosa (requiere un contacto prolongado e ntimo para contagiarse) y es tratable. La lepra no tratada da lugar a las estampas clsicas que asociamos con esta enfermedad: personas desguradas y/o mutiladas. Pese a que no sea tpica de nuestro pas, es endmica en otros (como la India) y es posible encontrarnos con casos importados.

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21. SFILIS Introduccin y diagnstico

La slis o les es una infeccin venrea crnica causada por la espiroqueta Treponema pallidum, una bacteria en forma de espiral y mvil. Antes de centrarnos en las manifestaciones clnicas de la slis y su historia natural, veamos cmo podemos diagnosticarla. Aunque se hayan desarrollado pruebas diagnsticas para la slis basadas en la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), la serologa sigue siendo la base del diagnstico. Las pruebas serolgicas de la slis incluyen pruebas con anticuerpos no treponmicos y otras con anticuerpos antitreponmicos. Las primeras miden los anticuerpos frente a la cardiolipina, un antgeno presente tanto en tejidos del husped como en la pared celular treponmica. Estos anticuerpos son detectados por la VDRL (Eng: Venereal Disease Research Laboratory). Las segundas incluyen pruebas uorescentes de absorcin de anticuerpos treponmicos (FTA-Abs; Eng: uorescent treponemal antibody absorbed) y la prueba de microaglutinacin de anticuerpos anti-T. pallidum. La FTA-Abs consiste en detectar los anticuerpos antitreponema por medio de IgG anti-Ig humana acoplada a un uorocromo. Si bien las primeras pruebas (VDRL) son ms generalistas, siempre es til emplearlas si sospechamos que una persona tiene slis (es una prueba barata). Los dos tipos de pruebas se caracterizan por ser poco invasivas (basta una muestra de sangre).
Slis adulta

La slis puede afectar o bien al adulto o bien al recin nacido (slis congnita, se ver ms adelante). La slis, en el adulto, pasa por diferentes etapas. La primera etapa es la denominada slis primaria y se caracteriza por la aparicin del chancro siltico o lutico, una lesin redondeada, necrtica en el centro y con un halo rojizo alrededor de esta regin central. Adems, hay una adenopata regional. El chancro siltico aparece en el lugar de la inoculacin y muchas veces pasa inadvertido puesto que es una lesin indolora (y no nos jamos). Desaparece (porque se cura) al cabo de 10-14 das. La anatoma patolgica de la lesin es la siguiente: observamos un (a) inltrado linfoplasmocitario (linfocitos + cls. plasmticas) y una (b) endoarteritis obliterante (una inamacin de la parte interna de las arterias que provoca una reduccin de la luz). La endoarteritis obliterante es la responsable de la necrosis y de la destruccin de los terminales nerviosos, con la consiguiente insensibilidad. Aunque se cure la lesin, el treponema pasar a la sangre y llegar a otras localizaciones (diseminacin hematgena). Al cabo de 1-2 aos tras la exposicin aparece la slis secundaria. sta se caracteriza por una sensacin de malestar general (afectacin sistmica) y la aparicin de unas manchas rojizas en la palma de las manos y la planta de los pies. Estas lesiones tambin tienen un inltrado linfoplasmocitario y una discreta endoarteritis obliterante. El FTA-Abs en este caso dara positivo (aunque el grado de positividad puede variar). Adems de estos dos signos, puede haber tambin hepatitis, artritis y, con menor frecuencia, meningitis. Es posible que hayan varios episodios de slis secundaria. Despus esta etapa habr un periodo de latencia
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que puede durar de 20 a 30 aos tras la exposicin, aunque este periodo puede ser mucho menor en el caso de que uno est inmunodeprimido (p. ej., el periodo de latencia en un seropositivo puede ser de nicamente unos pocos aos). La slis terciaria es la etapa nal de la enfermedad y es extremadamente rara de ver, puesto que nicamente se maniesta en pacientes no tratados (al menos es rara en nuestro medio). Esta fase de la slis se divide en tres grupos principales: - Slis cardiovascular. Se caracteriza por una endoarteritis obliterante que afecta a las arterias coronarias (por lo que una posible complicacin es el infarto de miocardio) y los vasa vasorum de la aorta (necrosis de la pared del vaso que nos lleva a un posible aneurisma y, si se rompe, hemorragia interna masiva). Representa el 80% de los casos de enfermedad terciaria. - Neuroslis. Representa nicamente el 10% de casos de enfermedad terciaria y se caracteriza por atroa ptica (afectacin del nervio ptico que lleva nalmente a la ceguera), degeneracin de los cordones posteriores y laterales de la mdula espinal (trastorno de la marcha) y parlisis general progresiva. Esta ltima es una encefalitis en la que hay un inltrado linfoplasmocitario y una endoarteritis obliterante. Cuando decimos parlisis en realidad nos referimos a una demencia que se acompaa de un dcit motor. Cualquiera de estos cuadros puede acompaarse de una slis meningovascular (meningitis linfoplasmocitaria + endoarteritis obliterante). - Slis terciaria benigna (en clase se habl de una complicacin gomosa). Se caracteriza por la aparicin de gomas37 en varios sitios. Probablemente estas lesiones estn relacionadas con el desarrollo de hipersensibilidad retardada (reacciones granulomatosas mediada por LT). Las gomas aparecen con mayor frecuencia en hueso, piel y mucosas de las vas areas superiores y de la boca, aunque puede estar afectado cualquier rgano. Las lesiones en determinados sitios pueden simular neoplasias malignas.
Slis congnita

La slis congnita es aquella que se transmite verticalmente, de la madre al feto. A diferencia de la slis adulta, no hay fase primaria puesto que el patgeno accede al feto por va hemtica. Si esta transmisin se da y el recin nacido no es tratado, podemos encontrarnos con adolescentes que presenten slis terciaria (malformaciones seas, demencia, etc.). Durante los 3-4 primeros meses de embarazo el embrin est protegido, por lo que tenemos tiempo para realizar pruebas silticas a la madre (se realizan sistemticamente) y tratarla (a ella y luego al recin nacido) si diera positivo.
Tratamiento

El T. pallidum es muy sensible a la penicilina, por lo que el tratamiento es muy efectivo. Antao (antes del descubrimiento de la penicilina), la slis terciaria era una causa de muerte muy importante. Para hacernos una idea, si ahora decimos que la enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia en ancianos, antao era la slis terciaria.
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Lesiones granulomatosas en las que en el centro se observa un tipo de necrosis, la gomosa. 78

Debemos tener presente que durante las fases primaria y secundaria, la persona puede contagiar la slis por va sexual. Ms adelante ya no.

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22. VIRUS Introduccin

Los virus son microorganismos intracelulares obligados que dependen del aparato biosinttico y replicativo celular para su propia proliferacin. Consta de un genoma, que puede ser DNA o RNA (de cadena simple o doble) rodeado por una cpside proteica (cuya unidad fundamental es el capsmero). Algunos virus disponen de una cubierta lipdica que obtienen de la clula a la que infectan.
Ciclo biolgico de los virus

El ciclo biolgico de los virus se inicia con la interaccin entre una protena del virus y un receptor de la clula husped. Cada virus tendr una especialidad celular o tropismo determinado. Por citar un ejemplo, el virus de la inmunodeciencia humana (VIH) se introduce en unos determinados tipos celulares (p. ej., linfocitos T CD4+) gracias a la interaccin entre el complejo gp120/41 vrico, el CD4 y un receptor de quimiocinas. Una vez en el interior celular, el material gentico vrico quedar desnudo en el citoplasma celular, pudiendo ser replicado, transcrito, traducido o transportado al ncleo para ser integrado con el DNA nuclear (depende del virus). Los retrovirus son capaces de transformar su RNA en cDNA gracias a la transcriptasa inversa, y a partir de este cDNA formar nuevas molculas de RNA. El manejo del material gentico vrico no dispone de control alguno, por lo que est plagado de errores. Es habitual, por tanto, que se formen nuevas cepas (y de ah la dicultad para generar vacunas). Una vez las nuevas partculas vricas se han formado en el interior celular, sern liberadas provocando (o no) la muerte de la clula husped.
Infecciones vricas

Los virus producen una gran cantidad de infecciones en humanos38. Diferentes especies de virus pueden producir el mismo cuadro clnico; a la inversa, un mismo virus puede causar diferentes manifestaciones clnicas dependiendo de la edad o del estado inmunitario del husped. Hay diferentes tipos de infecciones: - Infeccin aguda. Tras un periodo de incubacin, se produce un cuadro infeccioso vrico (el tipo y la localizacin de la afectacin depender del virus; p. ej., virus de la poliomelitis = motoneuronas de la mdula espinal y tronco del encfalo). La infeccin nalmente se supera (o no). No quedar rastro del virus. - Infeccin latente. El agente infeccioso en primer lugar provoca un cuadro agudo, que queda aplacado por el sistema inmunolgico. En determinadas circunstancias (p. ej., inmunodeciencia), hay una recidiva (el ejemplo ms representativo quiz es el herpes simple).
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No s a qu vino pero el Dr. Ferrer coment que las infecciones vricas pueden destruir algas en 24h, modicando el ciclo del carbono en el ocano. 80

- Infeccin subaguda. Se asemeja a la infeccin latente. El ejemplo que se coment en

clase es la panencefalitis esclerosante que se puede observar meses despus de superar un cuadro de sarampin.
Efectos en el husped

Una vez los virus se hallan en el interior de las clulas del husped, pueden lesionarlas o destruirlas de varios modos: - Lisis de la clula husped. La replicacin vrica interere con las funciones celulares normales y pueden llevar a la muerte celular. - Formacin de inclusiones. Los virus pueden formar cuerpos de inclusin, que pueden ser de dos tipos: (1) cuerpos de Cowdry de tipo A (tpico del virus del herpes y del citomegalovirus) y (2) cuerpos de Cowdry de tipo B (tpico del virus de la poliomielitis y del virus JC). Mientras que los cuerpos de tipo A son homogneos, los de tipo B presentan grumos. - Transformacin neoplsica. Hay algunos virus, como el HTLV-1, que son reconocidos como agentes carcingenos biolgicos por su capacidad para inducir la proliferacin y transformacin celulares. El virus del papiloma causa una displasia en el epitelio del cuello del tero, que despus evoluciona a carcinoma in situ y nalmente a un carciboma inltrante (se recomienda la vacuna no tanto por la infeccin vrica sino por la posible transformacin neoplsica).
Respuestas del individuo frente a los virus

El cuerpo se protege de las infecciones virales gracias a un complejo sistema inmunolgico. Veamos con algo de detalle algunos de los mecanismos de los que dispone: - Interfern. Es una protena liberada por algunos tipos celulares que, si bien no destruye al virus, diculta su replicacin. Adems, es capaz de atraer a los linfocitos T, favorecer la fagocitosis, incrementar los niveles de prostaglandinas, activar al complemento e inducir la ebre. - Linfocitos B. Dan lugar a clulas plasmticas que producen en masa anticuerpos especcos contra un antgeno. - Linfocitos T. La respuesta puede ser simple (inamacin crnica) o especca (LT especcos para un determinado virus). Recordemos que los linfocitos T colaboradores son algo as como los directores de orquesta del sistema inmunolgico. El sistema inmunolgico casi siempre nos protege, pero hay ocasiones en las que ste se vuelve contra nosotros en el trasfondo de una infeccin vrica. Algunos ejemplos son la diabetes mellitus de tipo I, la esclerosis mltiple o el sndrome de Guillain-Barr (enfermedad desmielinizante).

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23. ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR PARSITOS Malaria

La malaria es endmica en Asia y frica, pero est ampliamente extendida por los viajes y se producen casos en todo el mundo. La malaria terciana (malaria falciparum), un trastorno grave con una elevada tasa de fallecimiento, est producida por el protozoo Plasmodium falciparum. Las otras tres especies de Plasmodium que infectan a los humanos (P. malarie, P. vivax y P. ovale) producen una enfermedad relativamente benigna. Todas las formas se transmiten slo por la picadura de la hembra del mosquito Anopheles, y los humanos son el nico reservorio natural. El ciclo vital de los plasmodios es complejo. Cuando los mosquitos se alimentan de la sangre humana, los esporozotos son introducidos desde la saliva y a los pocos minutos infectan las clulas hepticas. En el hepatocito los parsitos se multiplican y acabarn siendo liberados en forma de merozoto, que infectarn a los hemates (ahora denominados esquizontes). Los parsitos intraeritrocitarios continan con una reproduccin asexual para producir ms merozotos o para dar lugar a gametocitos que son capaces de infectar al siguiente mosquito hambriento. La reproduccin asexual en el hemate pasa por diferente estadios estadios (anillo, trofozoto), que culminan con la rotura del eritrocito. Los trofozotos son algo distintos entre las cuatro formas de malaria, por lo que es posible identicar la especie de plasmodio responsable de la infeccin a partir de una extensin na de sangre perifrica (con la tincin adecuada). En cuanto a la clnica, un episodio de malaria se caracteriza por un cuadro griposo (ebre, malestar general y artralgias). Adems, hay complicaciones frecuentes: afectacin heptica, hematolgica y del SNC. La afectacin del SNC, que es lo que se conoce como malaria cerebral, se debe a la formacin de pequeos trombos en los capilares. La encefalopata hemorrgica tiene una gran mortalidad. Con el tratamiento farmacolgico adecuado, el pronstico de los pacientes con la mayor parte de formas de malaria es bueno; sin embargo, el tratamiento de la malaria falciparum se est volviendo ms difcil como consecuencia de la aparicin de cepas resistentes. Se estn buscando vacunas ecaces, pero an no se han encontrado (problemas con la cpsula del plasmodio). Hasta su prohibicin (por su toxicidad), se empleaba el insecticida DDT para eliminar al vector de la malaria.
Leishmaniasis

Las leishmaniasis estn producidas por un protozoo del gnero Leishmania que se transmite de un animal a una persona (zoonosis) o entre las personas por picaduras de las moscas ebtomos hembra infectadas (o jejenes o Eng: sand y). En los intestinos de la mosca el parsito est en forma de promastigote y al ser inoculado en el humano pasa a ser amastigote. Existen diferentes formas de leishmaniasis: cutnea, mucocutnea y visceral (sta ltima es la forma ms grave).

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Hay diferentes tipos de Leishmania, en clase se destac la L. braziliensis y la L. donovani. Esta ltima es capaz de producir los tres tipos de leishmaniasis. La forma cutnea consiste en la aparicin de una lcera dolorosa en la zona de la picadura y, si realizarramos una biopsia, observaramos como hay macrfagos infectados por leishmanias. Es posible que haya una linfoadenopata regional. La leishmaniasis visceral (tambin llamada Kala-azar o ebre negra) cursa con malestar general, artralgia, hepatoesplenomegalia, afectacin cutnea y renal (glomerular). Es posible diagnosticar la leishmaniasis tomando una muestra de tejido y observar si los macrfagos estn infectados o no (el tejido puede ser la propia lcera u otros si la afectacin es sistmica).
Tripanosomiasis

Las tripanosomiasis son enfermedades tpicas de los trpicos. hay dos formas en funcin del parsito: la forma africana producida por el Trypanosoma brucei y la forma americana causada por el T. cruzii. El ciclo vital del T. brucei es algo complejo. Vive de forma parasitaria sin daar a su transportador, la mosca tse tse (Glossinia). Esta mosca se caracteriza porque vuela torpemente y su picadura es dolorosa. Al ser inoculado, el tripano- Miocarditis de la enfermedad de Chagas. Una bra muscular distendida por triapnosomas (echa). Hay una reaccin soma se distribuye por todo el organis- inamatoria circundante y necrosis de las bras musculares mo (va hematgena) dando lugar a un individuales. cuadro multisistmico en el que quedan afectados el hgado, el bazo, los ganglios y el cerebro. La encefalitis produce estupor y coma, lo que da nombre a la enfermedad (enfermedad del sueo). No nos debemos confundir: no hay somnolencia, sino una progresiva prdida de la conciencia que puede acabar en la muerte. El T. cruzii es transportado por la chinche redvida (chinche besadora), presente en Suramrica. Esta chinche est en el suelo y en las grietas de las paredes de las chabolas, por lo que la enfermedad ser tpica de lugar pobres. El T. cruzii produce la enfermedad de Chagas (o mal de Chagas-Mazza), una patologa que tiene dos fases: (1) aguda (que puede ser subclnica, con un estado febril, de malestar inespecco) y una (2) crnica (afectacin cardaca39 e intestinal). Las personas con el mal de Chagas-Mazza se caracterizan por presentar insuciencia cardaca y alteraciones intestinales (megacolon). Medidas tan sencillas como pintar las paredes de las casas con cal o evitar que la gente duerma en el suelo hacen que la incidencia de la enfermedad disminuya.

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La afectacin cardaca puede darse tambin en la fase aguda, pero es extrao. 83

Toxoplasmosis

La toxoplasmosis es una enfermedad producida por el parsito Toxoplasma gondii. El gato suele ser transportador (y le provoca pocas alteraciones a ste) e infectar a animales relativamente domsticos como los cerdos, las ovejas o nosotros (los humanos). En personas inmunocompetentes, la infeccin por el toxoplasma no supone ningn problema. La enfermedad aparece en individuos inmunodeprimidos (sida) y es especialmente grave en mujeres embarazadas (produce la muerte del feto o anomalas graves). La toxoplasmosis es frecuente en pases donde se consume carne no cocinada, como los embutidos (mayor prevalencia en Espaa y Francia dentro de la Unin Europa). No se recomienda el consumo de embutidos del cerdo curados a inmunodeprimidos y embarazadas.

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24. EDEMA, CONGESTIN Y HEMORRAGIA Introduccin

Como sabemos, la mayor parte del peso corporal corresponde a agua (60%), que est distribuida en diferentes compartimentos. Entendemos por edema la acumulacin de lquido en el espacio intersticial. Las colecciones de lquido en las distintas cavidades se denominan hidrotrax, hidropericardio o hidroperitoneo (con frecuencia este ltimo se llama ascitis). Este edema puede ser localizado o generalizado (anasarca). Adems, en funcin a la cantidad de protenas que contenga el lquido del edema, hablaremos de exudado (rico en stas) y transudado (pobre). Ya veremos como algunos edemas tienen nombres especcos para referirnos a ellos. Una de las maneras ms sencillas que tenemos para diagnosticar un edema es presionndolo con el dedo y ver si la depresin que hemos formado se mantiene, al menos durante un tiempo (signo de la fvea). El tejido u rgano con edema se caracteriza por presentar un incremento en su peso y porque su histologa no es muy diferente a la normal, como mucho que sus bras de colgeno estn un poco ms separadas entre s.
Causas del edema

En cursos pasados se dijo que lo que determinaba si un lquido pasaba del interior del capilar al compartimento intersticial, o viceversa, eran las fuerzas de Starling. Por un lado tenamos la presin hidrosttica capilar (Pc), que es la presin de la sangre en el capilar y tiende a forzar la salida del lquido hacia el espacio intersticial. Despus est la presin hidrosttica intersticial (Pif), que suele ser negativa por el efecto del sistema linftico (drenaje). La tercera fuerza es la presin coloidosmtica u onctica capilar (c), que es la que est determinada por que afectan al trnsito del lquido a travs de las protenas circulantes (las de gran tama- Variables la pared capilar. o) y favorecen la entrada de lquido al capilar. Finalmente, la cuarta fuerza es la presin coloidosmtica intersticial (if), que tiene poca relevancia, y favorece la salida de lquido al intersticio. El edema se dar por alteraciones en algunas de estas fuerzas o por otras causas (p. ej., alteraciones de la permeabilidad vascular). 1-Aumento de la presin hidrosttica en los capilares Una de las causas del edema es el incremento de la presin hidrosttica (Pc) en los capilares. Por qu razn podra verse aumentada esta presin? En primer lugar, por una insuciencia
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cardaca congestiva, que puede ser del corazn derecho o del izquierdo. En una insuciencia

el gasto cardaco est resentido y el corazn no podr captar tanta sangre del territorio venoso, por lo que habr una cierta retencin y por tanto edema. En segundo lugar tenemos la pericarditis constrictiva, una alteracin en la que el pericardio se ha brosado y por tanto impide que el corazn se distienda, por lo que nos pasa algo similar a lo visto con la insuciencia cardaca constrictiva: retencin a nivel del territorio venoso. En tercer lugar podramos hablar de una obstruccin del retorno venoso a nivel local, a causa de, por ejemplo, una compresin o una trombosis. En cuarto lugar tenemos la hipertensin portal, que puede ser debida a una cirrosis 40. La hipertensin portal suele estar asociada a un tipo particular de edema: la ascitis (acumulacin de lquido en la cavidad peritoneal). En quinto lugar, la presin arterial a nivel capilar puede incrementarse por una dilatacin arteriolar, que puede deberse al calor. Finalmente, y en sexto lugar, mencionar que la retencin renal exagerada de sodio y agua tambin nos lleva a este incremento de presin. 2-Disminucin de la presin coloidosmtica del plasma Decir que la presin coloidosmtica u onctica del plasma est disminuida es lo mismo que armar que hay una hipoproteinemia. Este dcit proteico puede deberse a: (a) prdida de protenas (a causa de una glomerulopata o una enteropata); (b) dcit de sntesis proteica (como en una enfermedad heptica crnica grave, como la cirrosis); (c) dcit en la ingesta (malnutricin proteica, el Kwashiorkor tpico en nios desnutridos).
Kwashiorkor. Se trata de un sndrome clnico resultado de una malnutricin proteico-calrica severa, caracterizado por edema (hipoalbuminemia), alteracin del crecimiento, anemia, y lesiones en piel y mucosas. El trmino kwashiorkor procede de la la lengua Ga, en Ghana, y describe una enfermedad de un beb debido a la llegada de otro nio (deja de ser alimentado).

3-Obstruccin del drenaje linftico Un tercer mecanismo de formacin de edema es la obstruccin del drenaje linftico, dando lugar a un tipo de edema llamado linfedema. El origen de este linfedema puede ser inamatorio, neoplsico, postquirrgico, post-irradiacin, por parsitos (p. ej., la lariasis que da lugar a una elefantiasis) o directamente por malformaciones congnitas de los vasos linfticos. 4-Incremento de la permeabilidad de los capilares En este caso el edema ser rico en protenas (exudado). Tpico de inamacin o alergias.
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En el hgado cirrtico, la obstruccin del ujo sanguneo a travs del hgado incrementa la presin en el sistema portal. 86

Edema pulmonar

Desde el punto de vista de la clnica, hay algunos tipos de edema que son bastante triviales, mientras que otros pueden incluso poner en peligro la vida del paciente. A continuacin vamos a hablar de algunos de estos ltimos, empezando por el edema pulmonar. El edema pulmonar es un problema clnico comn que se observa con frecuencia en el marco de la insuciencia cardaca izquierda, enfermedades renales, infecciones, inhalacin de irritantes y reacciones alrgicas (entre otros). El lquido del edema ocupar los tabiques interalveolares y acabar extravasndose a la cavidad alveolar, dicultando el intercambio de gases y llevndonos a una insuciencia respiratoria. Adems, destacar que el lquido extravasado constituye un caldo de cultivo para los patgenos (neumona hiposttica). Los pulmones con edema pasan a pesar de 2 a 3 veces ms su peso normal y los cortes muestran un lquido espumoso y a veces teido de sangre que es una mezcla de aire, lquido de edema y hemates extravasados.
Edema cerebral

El edema cerebral lo observamos a partir de traumatismos, accidentes vasculares cerebrales, infecciones (como meningitis, encefalitis o abscesos), tumores y anoxia. El principal problema del edema en el territorio cerebral es que el parnquima cerebral no puede distenderse, puesto que est en el interior de una caja rgida (crneo). El incremento de la presin intracraneal provoca cefalea, vmitos, convulsiones y nalmente una herniacin del tronco cerebral o las amgdalas cerebelosas a travs del oricio occipital. En la autopsia veramos como las circunvoluciones estn aplanadas (al aplastarse contra el crneo) y como las cisuras ya no se denen bien (se borran). En un estudio histolgico veramos espacios de Virchow-Robin.
Congestin

Los trminos hiperemia y congestin indican un aumento local del volumen de sangre en un determinado tejido. La hiperemia es un proceso activo que resulta de un aumento del ujo sanguneo debido a la dilatacin arterial (es decir, en lugares de inamacin o en el msculo esqueltico durante el ejercicio). El tejido afectado est ms rojo de lo habitual por la ingurjitacin con sangre oxigenada (eritema). La congestin, en cambio, es un proceso pasivo que resulta de un retorno venoso alterado hacia fuera del tejido. Puede producirse sistmicamente, como en la insuciencia cardaca, o puede ser local, como consecuencia de una obstruccin venosa aislada. El tejido tiene un color rojoazulado (cianosis), especialmente cuando empeora la congestin, que produce una acumulacin de hemoglobina desoxigenada en los tejidos afectados. La congestin est ntimamente relacionada con el edema. La congestin heptica puede darse por muchos motivos: insuciencia cardaca derecha, obstruccin venosa supraheptica, de la cava inferior, etc. Si es aguda, se observa necrosis centrolobulillar. Si, en cambio, es crnica, vemos como las regiones centrales de los lbu87

los hepticos son macroscpicamente rojo-marronceas y ligeramente deprimidas (por la prdida de clulas) y se acentan frente a las zonas que las rodean de hgado no congestionado, ms claro y algunas veces graso (higado en nuez moscada). En la congestin heptica grave de larga evolucin (asociada con ms frecuencia a la insuciencia cardaca), se puede desarrollar brosis heptica (cirrosis cardaca). La necrosis centrolobulillar puede darse tambin cuando hay una reduccin del ujo sanguneo heptico (p. ej., shock).

Hgado con congestin pasiva crnica y necrosis hemorrgica. (A) Las reas centrales estn rojas y ligeramente deprimidas en comparacin con el parnquima viable marrn que est alrededor, formando el patrn de hgado en nuez moscada. (B) Necrosis centrolobulillar con hepatocitos en degeneracin y hemorragia. Hay macrfagos cargados con hemosiderina.

Congestin esplnica

La vena esplnica drena a la vena porta, por lo que si hay problemas hepticos que derivan en hipertensin portal, es probable que tambin tengamos congestin esplnica (otro ejemplo de congestin pasiva crnica). Veremos ndulos siderobrticos (o cuerpos de GamnaGandy), que no es ms que la hemosiderina de los hemates que se han extravasado y degenerado.
Congestin pulmonar

La congestin pulmonar es otro ejemplo de congestin pasiva crnica y se da cuando hay estenosis mitral o artica, que suele ser una secuela de procesos inamatorios previos. Los pulmones son ms oscuros por acumulacin de macrfagos cargados de grnulos de hemosiderina (al fagocitar hemates) y brosis. Estos macrfagos a veces se denominan clulas de insuciencia cardaca porque son indicadores de problemas de esta ndole.
Hemorragia

La hemorragia es la extravasacin de sangre desde los vasos en el espacio extravascular. sta puede ser externa o interna (en el intersticio o en cavidades). La importancia clnica de las hemorragias depende de tres factores: (a) cantidad; (b) velocidad de instauracin y (c) localizacin. No es lo mismo que se te rompa un aneurisma en la aorta abdominal y que pierdas tres litros de sangre en unos minutos (shock hipovolmico), a que tengas una lcera sangrante y que vayas perdiendo sangre de manera crnica (quiz tres litros en un mes). En el primer ca88

so probablemente mueras y en el segundo tengas una prdida neta de hierro que te lleve a una anemia ferropnica. Tampoco es lo mismo padecer un sangrado en un arteria del pie que en la cerebral anterior (por mucho que sea mnimo).
Tabla 1. Terminologa de las hemorragias Hematoma Acumulacin de sangre limitada a un tejido. Puede ser insignicante (un cardenal) o poner en peligro la vida del individuo (p. ej., hematoma retroperitoneal). Sufusin hemorr- A diferencia del hematoma, la sangre ocupa una localizacin ms difusa. gica Petequia Hemorragias mnimas (1-2 mm) en la piel, las membranas mucosas o las supercies serosas. Prpura Son hemorragias ligeramente ms grandes (3-5 mm). Equimosis Hematomas subcutneos ms grandes (1-2 cm). Los eritrocitos en estas hemorragias locales son fagocitados y degradados por los macrfagos; la hemoglobina (color azul-rojizo) se convierte enzimticamente en bilirrubina (color azul-verdoso) y, nalmente, en hemosiderina (marrn dorado), lo que se explica los cambios de color caractersticos en un hematoma. Hemorragias en Hemoperitoneo, hemotrax, hemopericardio, hemartrosis (en articulaciones), hemosalpinx cavidades (trompa uterina), hematocolpos (vagina). Hemorragias por Epistaxis (fosas nasales), hemoptisis (toser sangre), hematemesis (vomitar sangre), hematooricios corporales quecia o rectorragia, melenas (sangre en heces), hematria (sangre en orina), menorragia (menstruacin excesiva), metrorragia (sangrado vaginal fuera de la menstruacin).

Las hemorragias estn causadas por mltipes motivos. Por un lado tenemos las rupturas de la pared vascular (traumatismo, ciruga, aneurisma, arteriosclerosis, infarto agudo de miocardio, vasculitis, invasin neoplsica y fragilidad de la pared capilar) y despus las diatesis hemorrgicas, trastornos que conducen a una mayor tendencia a la hemorragia (p. ej., trombopenias, hemolias, hipoprotrombinemia, hipofribinogenemia, etc.).

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25. TROMBOSIS, EMBOLIA e ISQUEMIA Trombosis

La hemostasia es el mecanismo mediante el cual la sangre se mantiene uida. Cuando hay una lesin vascular, se forma un cogulo hemosttico, que no es patolgico. La forma patolgica de la hemostasia es la trombosis, que implica la formacin de cogulos (trombos) en vasos no lesionados o la oclusin trombtica de un vaso tras una lesin relativamente menor. Por trombo entendemos una masa slida localizada en el interior de los vasos sanguneos o de las cavidades cardacas y que se forma en presencia de ujo sanguneo, a partir de los componentes de la sangre y en un ser vivo. Los trombos son bastantes comunes, los encontramos en ms del 25% de las autopsias. Pueden deberse a una arteriosclerosis, cardiopatas, traumatismos, protesis valvulares, infecciones, reposo prolongado, edad avanzada, contraceptivos orales, etc. Los trombos causan una gran cantidad de procesos patolgicos, tales como el infarto de miocardio, el infarto cerebral, el infarto intestinal, las embolias, la sepsis, etc. El trombo, que ya hemos dicho que es patolgico, debe diferenciarse del cogulo sanguneo (solidicacin de sangre fuera de los vasos, incluso fuera del cuerpo) y de los cogulos post-mortem, que consisten en una solidicacin de la sangre dentro de los vasos o el corazn que se producen despus de la muerte. Existen tres inuencias primarias para la formacin de un trombo, la llamada triada de Virchow. De las tres inuencias, la primera, la lesin endotelial, es la ms importante: (1) Lesin endotelial. Este factor tiene especial importancia en la formacin de trombos en el corazn o en la circulacin arterial, donde los ujos sanguneos normalmente elevados pueden evitar la formacin de cogulos al impedir la adhesin plaquetaria o diluyendo los factores de coagulacin. La disfuncin del endotelio puede elaborar grandes cantidades de factores procoagulantes (p. ej., factor tisular) o puede sintetizar menos efectores anticoagulantes (p. ej., t-PA). La disfuncin endotelial signicativa puede producirse en la hipertensin, por la accin de endotoxinas bacterianas (infecciones), infarto agudo de miocardio, traumatismos, etc. (2) Alteraciones del ujo sanguneo. El ujo sanguneo normal es laminar. Segn este esquema, las plaquetas viajan en el centro, sin contactar con el endotelio. La estasis y la turbulencia alteran este ujo y permiten que las plaquetas contacten con el endotelio, evitan la dilucin de los factores activados de la coagulacin, retrasa el ujo de los inhibidores de la coagulacin y favorecen la activacin endotelial. La turbulencia se asocia con trombosis arterial o cardaca (produce lesin endotelial), mientras que la estasis con la trombosis venosa. (3) Alteraciones en la composicin de la sangre (hipercoagulabilidad). La hipercoagulabilidad generalmente contribuye con menos frecuencia a las situaciones trombticas pero es un componente importante de la ecuacin. La hipercoagulabilidad puede deberse a alteraciones con las plaquetas (p. ej., trombocitosis) o con los factores de coagulacin (hiperbrinogenemia, hiperprotrombinemia).

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Tipos de trombos

Los trombos blancos se observan en el territorio arterial o cardaco, en regiones con lesin endotelial o turbulencia. Microscpicamente podemos observar unas laminaciones, las denominadas lneas de Zahn, que representan capas plidas de plaquetas y de brina que alternan capas ms oscuras, ricas en eritrocitos. Estas lneas nos ayudan a distinguir entre un trombo pre-mortem y post-mortem41. Los trombos que se producen en las cavidades cardacas o en la luz artica se denominan trombos murales. La contraccin miocrdica anormal (p. ej., por una arritmia) o lesin endomiocrdica favorece los trombos cardacos murales, mientras que las placas ateromatosas ulceradas y dilatacin de los aneurismas favorece la trombosis artica.

Trombo mural. (A) Trombo en los pex del ventrculo derecho e izquierdo, con una cicatriz brosa blanca. (B) Trombo laminado en un aneurisma artico dilatado. Existen numerosos trombos murales friables sobre lesiones aterosclerticas avanzadas de la aorta ms proximal (izquierda de la fotografa).

Los trombos rojos se observan en el territorio venoso (ebotrombosis), en la que el ujo es lento (acumulacin de eritrocitos). Son de carcter oclusivo (tapan toda la luz). El 90% de las trombosis venosas se dan en las extremidades inferiores. Los trombos de las vlvulas cardacas se denominan vegetaciones. Las infecciones bacterianas o fngicas diseminadas por la sangre pueden producir dao valvular, y dar lugar por ello a unas grandes masas trombticas (endocarditis infecciosa). Las vegetaciones estriles tambin se pueden desarrollar sobre vlvulas no infectadas en estado de hipercoagulabilidad, la denominada endocarditis no bacteriana trombtica. Los trombos hialinos son los que se dan en la microcirculacin y los veremos en el marco de la coagulacin intravascular diseminada (CID).
Evolucin de un trombo

Si el paciente sobrevive a la trombosis inicial, en los das o semanas siguientes los trombos sufren una combinacin de los siguientes eventos: - Disolucin. Los trombos pueden desaparecer por la actividad brinoltica. Puede haber una invasin de cls. inamatorias que liberen enzimas proteolticos.
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A pesar de que los trombos en territorio venoso no presenten en principio estas lneas, un anlisis ms detallado muestra laminaciones mal denidas. 91

- Organizacin y recanalizacin. Los trombos inducen inamacin y brosis (organiza-

cin). Se pueden nalmente recanalizar (restablecer algn grado de ujo) o se pueden incorporar a la pared vascular engrosada. - Propagacin. Los trombos acumulan ms plaquetas y brina, y nalmente causan la obstruccin del vaso. - Embolizacin. Es la consecuencia ms temida. Los trombos se separan o fragmentan y se transportan a otros puntos del lecho vascular.
Coagulacin intravascular diseminada (CID)

La coagulacin intravascular diseminada (CID) se produce como una complicacin secundaria a una gran variedad de enfermedades42. Se debe a la actividad sistmica de las vas de la coagulacin, dando lugar a la formacin de microtrombos por toda la circulacin. Como consecuencia de las trombosis diseminadas, existe un consumo de plaquetas y de factores de coagulacin y, secundariamente, una activacin de la brinlisis. Por lo tanto, la CID puede dar lugar a la hipoxia tisular y a microinfartos producidos por mltiples microtrombos o producir un sangrado por la activacin patolgica de la brinlisis y el consumo de los elementos necesarios para la hemostasia (de ah el nombre de coagulopata de consumo). Esta entidad suele estar desencadenada por el dao endotelial diseminado o la liberacin de factor tisular o sustancias tromboplsticas en la circulacin. Los microtrombos no respetan ningn rgano y todos estn bastante afectados. Es tpica la afectacin de las glndulas suprarrenales, lo que se conoce como sndrome de Waterhouse-Friederichsen, una necrosis hemorrgica bilateral de las mismas (asociada generalmente a una sepsis por N. meningitidis). Se observan hemorragias viscerales, prpura cutneomucosa y hemorragia nasal y conjuntival.
Embolia

Un mbolo es una masa intravascular slida, lquida o gaseosa que es transportada por la sangre a un lugar lejano de su lugar de origen. Casi el 99% de todos los mbolos representan alguna parte de un trombo fragmentado, de ah el trmino tromboembolia. Inevitablemente, los mbolos se alojan en vasos demasiado pequeos para permitir que sigan circulando, y dan lugar a una oclusin vascular parcial o total. Dependiendo del lugar del origen, los mbolos se pueden alojar en cualquier parte del lecho vascular: - (Trombo)embolismo43 pulmonar. El mbolo procede de las venas de la circulacin mayor (en el 95% de los casos, de las venas profundas de las piernas). En ocasiones el mbolo puede pasar a travs de un defecto interauricular o interventricular, entrando as en la circulacin sistmica (embolia paradjica).
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Por citar algunos ejemplos: infecciones (meningococos, ricketsiosis, virus), complicaciones obsttricas, quemaduras, traumatismos, cncer diseminado, venenos de serpiente, transfusin de sangre incompatible, autoinmunidad, etc.
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Como ya hemos dicho, si bien la gran mayora de embolias se deben a un fragmento de un trombo, no todas lo son. 92

- (Trombo)embolismo sistmico. El mbolo procede de territorios arteriales sistmicos. La

mayor parte (80%) se originan en trombos cardacos murales. - Se habl de una tercera clase de embolia, la que afecta a las venas del sistema porta. Una embolia tendr una mayor o menor importancia clnica en funcin del tamao del mbolo, el lugar de entrada u origen y destino donde impacta, composicin del mbolo, grado de obstruccin y velocidad de instauracin de la obstruccin. Los mbolos puede originarse a partir de un trombo (95%), pueden ser un gas (p. ej., nitrgeno), grasa (embolia grasa, tpica a partir de la fractura de un hueso largo, que contiene mdula grasa), restos de tumor, colesterol (aterombolo, procedente de un placa de ateroma), lquido amnitico (raro, se observa en partos complicados, posibilidad de CID 44) cuerpos extraos y tejidos y clulas de diferentes tipos.
mbolo derivado de la trombosis venosa profunda de una extremidad inferior. Ha impactado en una rama de la arteria pulmonar.

Isquemia e infarto

Por isquemia entendemos la disminucin transitoria o permanente del riego sanguneo de una parte del cuerpo, producida por una altracin normal o patolgica de la arteria o arterias aferentes a ella. La isquemia puede llevar a un infarto, que es la necrosis de un tejido o un rgano producida por una isquemia permanente. Casi el 99% de los infartos son consecuencia de procesos trombticos o emblicos, y casi todos son el resultado de oclusin arterial. En ocasiones, el infarto tambin puede deberse a otros mecanismos, como el vasoespasmo local, la expansin de un ateroma secundario a hemorragia intraplaquetaria o la comprensin extrnseca de un vaso (p. ej., por un tumor). Causas infrecuentes incluyen que un vaso se retuerza (p. ej., torsin testicular o vlvulo intestinal), la compresin vascular por edema o el atrapamiento en un saco herniario, o la rotura traumtica de un vaso.
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El lquido amnitico cotneien elementos que favorecen la trombosis. Contiene adems escamas de queratina de la piel del feto (obstruccin). 93

Infartos rojo y blanco (pg. anterior). (A) Infarto pulmonar hemorrgico, en forma de cua mal denido (infarto pulmonar, infarto rojo o infarto hemorrgico). (B) Infarto bien delimitado y plido en el bazo (infarto blanco).

Aunque la trombosis venosa puede producir infarto, con ms frecuencia induce obstruccin venosa y congestin. Generalmente, los canales de derivacin o bypass se abren rpidamente tras la oclusin, proporcionando un ujo de salida de la zona, lo que a su vez mejora el aporte arterial. Los infartos producidos por trombosis venosa son ms probables en rganos con un nico canal de retorno venoso (p. ej., testculos y ovarios).
Clasicacin de los infartos y factores inuyentes

Segn su color (lo que indica la cantidad de hemorragia) y la presencia o ausencia de infeccin microbiana, hablamos de tres tipos de infartos (Tabla 1).
Tabla 1. Tipos de infartos Infarto rojo (1) Oclusiones venosas (p. ej., torsin ovrica) (se dan en) (2) En tejidos laxos (como el pulmn) que permiten la acumulacin de la sangre en la zona infartada. (3) En tejidos en los que encontramos una circulacin dual (como el pulmn o el intestino delgado), en el que hay una circulacin paralela que sigue irrigando la zona isqumica pero que no es suciente como para rescatar al tejido. (4) En tejidos previamente congestionados por un ujo venoso lento. (5) Cuando el ujo sanguneo se restablece en una zona con oclusin arterial previa y necrosis. Infarto blanco Se dan en oclusiones arteriales o en rganos slidos (como el corazn, el bazo o los riones), donde el carcter slido de los tejidos limita la cantidad de hemorragia que se puede absorber en la zona de necrosis. Suelen tener forma de cua. Infarto sptico Se dan cuando las vegetaciones bacterianas de las vlvulas cardacas embolizan o cuando los microbios se diseminan a una zona de tejido necrtico. El infarto se convierte en un absceso.

La oclusin vascular puede no tener efecto o tener un efecto mnimo, o puede producir la muerte de un tejido o incluso de una persona. Los principales determinantes del pronstico nal son: - Naturaleza del aporte vascular. El dao que puede producir la oclusin de un vaso depender en gran medida de si el tejido o el rgano afectado dispone o no de una circulacin dual. rganos como el pulmn y partes del cuerpo como el antebrazo son bastante resistentes al infarto y a la necrosis por ste (en cambio, el bazo no). - Velocidad de desarrollo de la oclusin. Si la oclusin se produce lentamente es posible que el cuerpo tenga tiempo para desarrollar alternativas (vasos paralelos). - Vulnerabilidad a la hipoxia. Hay tejidos ms resistentes a la hipoxia que otros. Por ejemplo, las neuronas sufren un dao irreversible cuando son privadas de aporte sanguneo durante 3 a 4 minutos. Las clulas miocrdicas aguantan un poco ms (20-30 min). En cambio, los broblastos siguen siendo viables tras muchas horas de isquemia. - Contenido de oxgeno en la sangre. Si la sangre es pobre en oxgeno (p. ej., paciente ciantico o anmico), una obstruccin parcial del ujo de un vaso pequeo puede llegar a producir un infarto tisular (que en condiciones normales de presin parcial de oxgeno no sucedera).
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26. MEDIADORES DE LA INFLAMACIN (Robbins pgs. 47-55) Conceptos previos

Los mediadores qumicos son molculas que pueden estar circulando en el plasma (se sintetizan generalmente en el hgado) como precursores inactivos45 , o bien estn secuestrados en el interior de grnulos citoplasmticos de algunas clulas (p. ej., histamina en los mastocitos), o bien se sintetizan de novo en respuesta a estmulos (p. ej., prostaglandinas y citocinas). Algunos mediadores ejercern su efecto interaccionando con un receptor, otros, en cambio, tendrn una actividad enzimtica directa o txica (o ambas), como observamos con las especies reactivas del oxgeno (ROS) o con las proteasas lisosmicas. Finalmente, comentar que la accin de la mayora de los mediadores est muy regulada; rpidamente sern neutralizados por medio de diferentes mecanismos (p. ej., degradacin, inactivacin, etc.).
Mediadores derivados de clulas

Los macrfagos tisulares, las clulas cebadas (mastocitos) y clulas endoteliales en el sitio de la inamacin, as como los leucocitos que son reclutados para dirigirse a dicho sitio desde la sangre son, todas ellas, clulas capaces de producir diferentes mediadores de la inamacin. Aminas vasoactivas Las dos aminas vasoactivas, histamina y serotonina (5-HT) se almacenan como molculas preformadas en diversas clulas. Son de los primeros mediadores liberados en las reacciones inamatorias agudas. La histamina, producida en los mastocitos, baslos y plaquetas circulantes, es liberada ante estos seis estmulos: (1) factores fsicos (calor o fro); (2) IgE (cuando la IgE interacciona Serotonina. con el receptor de la Fc de las Ig presente en los mastocitos); (3) analotoxinas (C3a y C5a); (4) protenas liberadoras de histamina (derivadas de leucocitos); (5) neuropptidos (p. ej., sustancia P); y (6) citocinas (IL-1 e IL-8). Los dos principales efectos de la histamina es la vasodilatacin y el incremento de la permeabilidad. Al poco de ser liberada, la histamina es degradada por la histaminasa. La serotonina tiene unos efectos similares y la encontramos en los cuerpos densos plaquetarios (junto con histamina, ADP y Ca2+). Se libera durante la agregacin plaquetaria. Metabolitos del cido araquidnico

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Para pasar a la forma activa sufrir (habitualmente) una escisin proteoltica. 95

Los productos derivados del metabolismo del cido araquidnico (20:4 5,8,11,14) participan en varios procesos biolgicos (como la inamacin y la hemostasia). Se denominan eicosanoides. El cido araquidnico (AA) es un cido graso derivado del cido linoleico de la alimentacin y es uno de los componentes de los fosfolpidos de la membrana celular. Es liberado de stos por medio de fosfolipasas celulares que han sido activadas por diversos estmulos. El AA puede ser metabolizado por medio de dos vas: (a) Va de la ciclooxigenasa (COX) 46. Esta va da lugar a prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 -prostaciclina-) y al tromboxano A2 (TXA2). Cada uno de estos mediadores se forma gracias a la accin de un enzima especco sobre un intermediaro de la va metablica. Algunos de estos mediadores se formarn nicamente en aquellas clulas que dispongan del enzima (p. ej., en las plaquetas est la tromboxano sintasa, mientras que las cls. endoteliales no disponen de sta pero s de la prostaciclina sintasa). (b) Va de la lipooxigenasa. La 5-lipooxigenasa es un enzima metabolizadora del AA que se halla predominantemente en los neutrlos. Se formarn leucotrienos y lipoxinas. Los leucotrienos producen una vasoconstriccin, broncoespasmo y aumentan la permeabilidad vascular. Las lipoxinas son inhibidores de la inamacin (antagonistas endgenos de los leucotrienos). Factor activador de las plaquetas El factor activador de las plaquetas (PAF) es un mediador que deriva, por medio de la fosfolipasa A2, de los fosfolpidos de membrana de los neutrlos, monocitos, baslos, clulas endoteliales y plaquetas (y otras clulas). Como su nombre indica, estimula a las plaquetas (las agrega y causa su degranulacin), causa vasoconstriccin y broncoconstriccin. Participa en la mayora de las reacciones de inamacin y puede estimular la sntesis de otros mediadores (sobre todo eicosanoides). Citocinas Las citocinas son protenas reguladoras de bajo peso molecular asociadas a muchos tipos celulares distintos (tanto del sistema inmunitario como no) y secretadas en respuesta a diferentes estmulos. Participan en la regulacin de la hematopoyesis, de la inamacin y de la inmunidad. Las interleucinas son citocinas producidas por leucocitos que actan sobre otros leucocitos (algunas, por razones histricas, no). Las quimiocinas son citocinas que afectan a
Tabla 1. Principales funciones de algunas citocinas IL-1, IL-6 y TNF Son los principales mediadores de la respuesta inamatoria aguda. Son liberadas por parte de macrfagos activados, mastocitos y clulas endoteliales (esencialmente) en respuesta a productos microbianos (endotoxina), inmunocomplejos o productos de los linfocitos T.

Como se ve en la asignatura de Farmacologa general, hay dos tipos de COX y sta es susceptible de ser inhibida por frmacos como el cido acetilsaliclico. La COX-1 (pero no la COX-2) se expresa en la mucosa gstrica y produce PG que protegen la mucosa gstrica frente al cido. Los inhibidores de la COX-1 predisponen, por tanto, a la lcera gstrica (hay frmacos ms selectivos, que inhiben nicamente la COX-2). 96
46

Quimiocinas

Entre sus efectos encontramos: (a) favorecer el reclutamiento y activacin de neutrlos y macrfagos; (b) activacin de las cls. endoteliales (se favorece la inamacin y la coagulacin); (c) estimulacin de la ebre (hipotlamo); (d) sntesis de protenas de la fase aguda (hgado); (e) catabolismo y resistencia a la insulina (msculo y tejido adiposo); (f) apoptosis de algunos tipos celulares; (g) incremento de la frecuencia cardaca). Tienen dos funciones principales: reclutar leucocitos en la inamacin y organizar las clulas en los tejidos linfoides y otros tejidos. Hay cuatro grupos, pero destacamos dos: - Quimiocinas CXC: actan sobre los neutrlos. La IL-8 es tpica de este grupo (producida por macrfagos activados, broblastos, mastocitos, cls. endoteliales, en respuesta a productos microbianos y citocinas como IL-1 o TNF). - Quimiocinas CC: como MCP-1, MIP-1, RANTES, cotaxina. Tienen un papel relevante en la inamacin crnica.

IL-12 e IFN

la quimiotaxis y al trco de los leucocitos (entre otras funciones). Las citocinas ms importantes as como sus principales efectos se discuten en la Tabla 1. Especies reactivas del oxgenos (ROS) Las especies reactivas del oxgeno (ROS) son sintetizadas por medio de la NADPH oxiadasa (o fagocito oxidasa) en los macrfagos y neutrlos activados por distintos estmulos. A bajos niveles, destruyen los microbios y restos celulares fagocitados. A altos niveles pueden producir dao tisular por medio de diferentes mecanismos (en sangre y en los tejidos hay mecanismos antioxidantes para atenuar este efecto txico). xido ntrico El xido ntrico (NO) es un gas radical libre soluble producido por muchos tipos celulares (como p. ej., macrfagos, clulas endoteliales, etc.). Es sintetizado de novo a partir de L-arginina, O2 y NADPH por medio de la xido ntrico sintasa (NOS). Hay tres isoformas de NOS: la de tipo I (nNOS), neuronal y sin efecto en la inamacin; la de tipo II (iNOS) es inducible y la encontramos en macrfagos, clulas endoteliales y otros tipos celulares; se induce por mediadores inamatorios y exotoxinas bacterianas y es responsable de la produccin de NO en las reacciones inamatorias; nalmente, la de tipo III (eNOS) es encuentra de manera constitutiva en las clulas endoteliales (aunque no de manera exclusiva). Fuentes y efectos del xido ntrico (NO). El xido ntrico produce una vasodilatacin, antagoniza todos los estadios de activacin plaquetaria (adhesin, agregacin y desgranulacin), reduce el reclutamiento de leucocitos y tiene una accin microbicida.
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Enzimas lisosmicas de los leucocitos (pg. siguiente) Se trata de enzimas que se encuentran en los grnulos lisosmicos de los neutrlos y los monocitos. Destacamos las proteasas cidas (que se activan en los fagolisosomas por el pH) y las proteasas neutras (como la elastasa, la colagenasa o la catepsina). stas ltimas pueden producir dao tisular, de ah que en sangre haya circulantes antiproteasas (como la 1-antitripsina y la 2-macroglobulina). Neuropptidos Al igual que las aminas vasoactivas, los neuropptidos pueden iniciar respuestas inamatorias. Transmiten el dolor, regulan el tono vascular y modulan la permeabilidad vascular. Las bras nerviosas que secretan neuropptidos las encontramos, esencialmente, en el pulmn y el tracto gastrointestinal.
Mediadores derivados de protenas plasmticas

Las protenas circulantes de tres sistemas interrelacionados, los sistemas del complemento, de las cininas y de la coagulacin, se hallan implicadas en varios aspectos de la reaccin inamatoria. Sistema del complemento El sistema del complemento consta de toda una serie de protenas plasmticas que participan en la defensa del husped (inmunidad) y en la inamacin. Los componentes del complemento (numerados C1 a C9) se hallan en el plasma en forma inactiva y se activan por protelisis de forma escalonada, como si de una cascada se tratara. Al escindirse una de las protenas, da lugar a un fragmento grande (que suele tener la letra b) y un fragmento pequeo (que suele tener la letra a) 47. El fragmento grande se suele unir a la membrana del organismo que est siendo atacado, mientras que el fragmento pequeo queda soluble y puede iniciar respuestas inamatorias (analoxina). Existen tres vas que inician la cascada del complemento: (a) va clsica (C1 que interacciona con IgG o IgM) 48, (b) va alternativa (independiente de anticuerpos) y (c) va de lectinas. Las tres vas convergen en la formacin de la convertasa C3, que da lugar a los fragmentos C3a y C3b (puede actuar como opsonina), y la consiguiente formacin de la convertasa C5, que culmina con la escisin de toda una serie de fragmentos que forman parte del complejo de ataque a la membrana (MAC), un poro. Las analotoxinas C3a y C5a incrementan la permeabilidad vascular y causan vasodilatacin al inducir la liberacin de histamina por parte de los mastocitos. C5a adems activa la va de la lipooxigenasa, favorece la activacin y adhesin de los leucocitos, y es un quimioactractante de neutrlos, monocitos, eosinlos y baslos.
47 48

Con C2 no se cumple: C2a es el fragmento grande y C2b el fragmento pequeo. Las IgM son las ms ecientes activando al complemento puesto que estn en forma pentamrica. 98

Activacin y funciones del complemento. La activacin del complemento por vas diferentes da lugar a la escisin de C3. Las funciones del complemento se hallan mediadas por los productos de fragmentacin del C3 y otras protenas del complemento y por el complejo de ataque a la membrana (MAC).

Interrelaciones entre los cuatro sistemas mediadores del plasma desencadenados por la activacin del factor XII (factor de Hageman). (El texto est en la pg. siguiente).

El complemento est muy bien regulado, hay inhibidores en plasma y membranas.

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Sistemas de la coagulacin y de las cininas El factor XII (factor de Hageman) es una protena sintetizada por el hgado que circula inactiva en el plasma. Una vez activada (factor XIIa), activa, directa o indirectamente, la cascada de coagulacin, la cascada de las cininas, el sistema brinoltico e incluso escinde alguno de los componentes del complemento. Podramos preguntarnos por qu se activan dos sistemas antagnicos, como lo son el sistema brinoltico y la cascada de coagulacin. Pues para evitar una coagulacin continua e irrevocable de la totalidad de la vasculatura (para frenarla). El factor XII se activa ante una serie de estmulos (colgeno, membrana basal, plaquetas activadas = esto lo podemos encontrar, por ejemplo, en una lesin endotelial). Adems, se necesita para la activacin el HMWK (ciningeno de elevado peso molecular). Algunos elementos de la cascada de coagulacin (intrnseca), iniciada al entrar en escena el factor XIIa, tienen efectos sobre la inamacin, como la trombina (entre otros), que permite la activacin de las clulas endoteliales y favorece la adhesin leucocitaria. La calicrena -un componente de la cascada de las cininas- pueed participar en la activacin del factor de Hageman y, adems, permite la formacin de bradicinina a partir de su precursor circulante (HMWK). La bradicinina tiene efectos similares a la histamina y participa tambin en el dolor.

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27. ENFERMEDADES DE DEFICIENCIA INMUNITARIA (Robbins pgs. 157-171) Introduccin

Las inmunodeciencias pueden estar causadas por defectos hereditarios o pueden ser consecuencia de efectos secundarios de otras enfermedades (p. ej., infeccin, malnutricin, envejecimiento, inmunosupresin, autoinmunidad o quimioterapia). Clnicamente, los pacientes con inmunodeciencia maniestan una mayor susceptibilidad a las infecciones, as como a ciertas formas de cncer. El tipo de infecciones en un paciente dado depende, en gran medida, del componente del sistema inmunitario afectado. Los pacientes con defectos de Ig, complemento, o clulas fagocticas padecen habitualmente infecciones recurrentes con bacterias pigenas, mientras que los que tienen defectos en la inmunidad celular son propensos a infecciones causadas por virus, hongos y bacterias intracelulares.
Inmunodeciencias primarias

Las inmunodeciencias primarias suelen tener un trasfondo gentico y, por fortuna, son bastante extraas. Su descubrimiento y estudio nos ha permitido un mayor entendimiento de nuestro sistema inmunolgico. La gran mayora de estas inmunodeciencias llegan a la atencin mdica en las primeras etapas de la vida (entre los 6 meses y los 2 aos), generalmente porque los nios afectados son susceptibles de infecciones recurrentes.
Tabla 1. Inmunodeciencias primarias Agammaglobulinemia ligada a X Es una de las formas ms frecuentes de inmunodeciencia primaria. Con(XLA, enfermedad de Bruton) siste en el fracaso de las clulas pre-B para diferenciarse en clulas B y, en consecuencia, no hay gammaglobulina en sangre. En la XLA, la maduracin de las cls. B se detiene despus del reordenamiento inicial de los genes de la cadena pesada debido a mutaciones en una tirosincinasa (BTK) que se asocia con el receptor de las clulas pre-B y que se halla implicado en la transduccin de seales de estas clulas. Es una enfermedad que se observa en varones (ligada a X). Manifestaciones: agammaglobulinemia, ausencia o disminucin importante de los LB circulantes, centros germinales poco desarrollados, ausencia de cls. plasmticas. La enfermedad no aparece hasta los 6 meses, que es cuando se agotan las Ig maternas. Predisposiciones: infecciones por bacterias que suelen ser eliminadas por opsonizacin (H. inuenzae, S. pneumoniae y S. aureus). Infecciones por algunos virus (enterovirus) e invasin por G. lamblia (que es combatida con IgA secretada). La inmunidad mediada por las cls. T est intacta. Inmunodef. comn variable Se trata de un grupo heterogneo de trastornos caracterizados por la hipogammaglobulinemia. Las manifestaciones clnicas son similares las vistas por la XLA, con la diferencia de que afecta a los dos sexos (comn) y que los sntomas se maniestan a los 20-30 aos. Se desconoce la base gentica y el problema parece ser que est en la diferenciacin de las cls. B a cls. plasmticas (estimulada por antgenos). Predisposiciones: paradjicamente, trastornos autoinmunes (anemia hemoltica o anemia perniciosa) y tumores linfoides. 101

Dcit aislado de IgA

Es la ms frecuente de todas las enfermedades de inmunodeciencia primaria (afecta a 1 de cada 700 individuos blancos). Se desconoce la base gentica. Parece ser que hay un fallo en la produccin de IgA (los niveles del resto de Ig son normales) por un bloqueo en la diferenciacin terminal del LB a clula plasmatica productora de IgA. Predisposiciones: como la IgA es la Ig liberada en las mucosas, el individuo (muchas veces asintomtico) suele padecer diarreas e infecciones sinorespiratorias. Se asocia tambin con enfermedades autoinmunes (se desconoce el porqu). Frente a antgenos proteicos, primero se forman IgM y, despus y en orden secuencial, IgG, IgA e IgE. Este fenmeno, que se conoce como cambio de isotipo de la cadena pesada, precisa de citocinas y de la interaccin con linfocitos TH (entre el receptor CD40 presente en el LB y el CD40L del TH). En el sd. de hiper-IgM se observa como la persona tiene niveles normales (o incluso elevados) de IgM y no dispone del resto de isotipos; el defecto de base es una inacapacidad de los LT para inducir el cambio de isotipo en las cls. B. Base gentica: 70% = mutacin en el gen que codica para CD40L (presente en el Chr. X); 30% = mutacin en el gen que codica para CD40 u otras molculas implicadas en el cambio de clase (sobre todo la desaminasa inducida por activacin o AID). Adems del dcit en la inmunidad humoral, hay un problema con la inmunidad celular, puesto que la interaccin CD40-CD40L es necesaria para la activacin de los macrfagos. Predisposiciones: infecciones pigenas recurrentes (falta de IgG opsonizantes) e infecciones por patgenos intracelulares (p. ej., P. jiroveci). Se trata de una maduracin deciente de celulas T, que estn asuentes en los ganglios linfticos, bazo y sangre perifrica, por un defecto congnito en el desarrollo tmico. Este defecto consiste en una malformacin Predisposiciones: se es extraordinariamente vulnerable a las infecciones por protozoos, hongos, virus y bacterias intracelulares. Se trata de toda una constelacin de sndromes genticamente distintos con defectos comunes en las respuestas innmunitarias humorales y celulares. Aproximadamente la mitad de casos de SCID estn causados por mutaciones en el gen (en el Chr. X: SCID-X) que codica la cadena comn compartida por los receptores de citocinas (de algunas, la IL-7 es la ms importante). La otra mitad de los casos se heredan de modo autosmico recesivo y la mitad de dichos casos estn causados por mutaciones en la adenosina desaminasa (ADA), enzima implicada en el metabolismo de las purinas (dcit de ADA implica acumulacin de adenosina y ATP, que inhibe la sntesis de DNA). El tratamiento consiste en el trasplante de mdula sea. Predisposiciones: infecciones recurrentes graves de bacterias, virus, hongos, protozoos y patgenos oportunistas (Candida, Pneumocystis, CMV y Pseudomonas).

Sndrome de hiper-IgM

Hipoplasia tmica (sndrome de diGeorge)

Inmunodef. combinada grave (SCID-X y SCID autosmica)

Inmunodef con trombopenia y Se trata de una enfermedad recesiva ligada al Chr. X caracterizada por ececzema (sd. de Wiskott-Aldrich) cema, trombopenia y una acusada vulnerabilidad a infecciones recurrentes, terminando en una muerte temprana (tratamiento: trasplante de mdula sea). El timo en un principio es normal pero, con la edad, hay una deplecin progresiva de linfocitos T en sangre perifrica y en los ganglios linfticos, con prdida concomitante de la inmunidad celular. Predisposiciones: no hay una sntesis adecuada de Ig frente a antgenos polisacridos, por lo que el paciente es susceptible a bacterias pigenas encapsuladas (nota: las respuestas de los LB a estos Ag no precisan de colaboracin por parte de los LT). 102

En la Tabla 1 hemos visto inmunodeciencias primarias en las que el principal componente afectado era la inmunidad adaptativa. Ahora bien, la inmunidad innata tambin puede ser blanco de algunas inmunodeciencias de esta clase. El sistema del complemento es importante en la respuesta inamatoria e inmunolgica. Destacamos el factor C3, crtico para las vas clsica y alternativa, un dcit del cual est asociado a una mayor susceptibilidad a la infeccin por bacterias pigenas. Deciencias de C1q, C2 y C4 no hacen que el individuo sea ms susceptible a infecciones, pero s a padecer enfermedades mediadas por inmunocomplejos (p. ej., LES). Las deciencias de los ltimos componentes de la va clsica del complemento (C5-C8) dan lugar a infecciones recurrentes por Neisseria (N. gonorrhoeae y N. meningitidis) pero, curiosamente, no por parte de otros microbios. La carencia del inhibidor de la protena reguladora C1 permite la activacin sin restricciones de C1, con la generacin de mediadores del complemento vasoactivos en fase posterior (como resultado: angioedema hereditario). A nivel de los fagocitos, se conocen algunos defectos congnitos, como la enfermedad granulomatosa crnica (defectos en la enzima fagocitooxidasa) o las deciencias en la adhesin leucocitaria (defectos en los ligandos de integrinas y selectinas).

Inmunodeciencias primarias. Desarrollo linfocitario y sitios de bloqueo en las enfermedades por inmunodeciencia primaria. Los gentes afectados estn indicados entre parntesis en algunos trastornos. (ICV) inmunodeciencia comn variable. 103

Inmunodeciencias secundarias

Las inmunodeciencias secundarias a otras enfermedades o tratamientos son mucho ms frecuentes que los trastornos primarios (hereditarios). En este captulo hablaremos de quiz la inmunodeciencia secundaria ms famosa: el sida.
Sndrome de inmunodeciencia adquirida

El sida es una enfermedad causada por el virus de la inmunodeciencia humana (VIH), un retrovirus cuya infeccin produce una disminucin progresiva de los linfocitos T CD4+, con la consiguiente inmunodepresin que provoca infecciones oportunistas, neoplasias secundarias y manifestaciones neurolgicas. Desde el inicio de la pandemia (1981), el sida ha matado a 22 millones de personas en todo el mundo. Actualmente, la gran mayora de las nuevas infecciones (95%) se dan en pases en desarrollo. El VIH se transmite a travs de la sangre y de lquidos orgnicos, por lo que las vas de contago son la sexual (la predominante, 75%) 49, la inoculacin parenteral y la transmisin vertical (de madre a hijo)50. Para hacernos una idea, la poblacin infectada con el VIH en Estados Unidos se distribuye de la siguiente manera:
Varones homosexuales o bisexuales Individuos heterosexuales UDVP Receptores de sangre (no hemoflicos) Hemoflicos Nios 0% 10,0% 20,0% 30,0% 40,0% 50,0%

Distribucin del sida en Estados Unidos. Si bien el colectivo homosexual es el que ms casos acumula, es tambin uno de los ms sensibilizados y el que menos casos nuevos tiene. En frica y Asia el grupo de individuos heterosexuales es el ms numeroso. Los hemoflicos estaban en particular riesgo hasta 1985 (momento en el que se empez a controlar el VIH en los productos hemticos -factores VIII o IX-). El 90% de los casos de sida peditrico se debe a la transmisin vertical.

[La descripcin de la partcula de VIH, la estructura del genoma y su ciclo vital se describe con el detalle suciente para esta asignatura en el captulo 31 de los apuntes de Microbiologa mdica].

Como ya hemos comentado, el virus del VIH destruye los linfocitos T CD4+, ahora bien, cmo lo logra? Ms all de la muerte celular que sobreviene durante la replicacin vrica y la produccin de viriones, qu otros mecanismos participan en la muerte de estas clulas?
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No todas las formas de sexo tienen el mismo riesgo de transmitir la infeccin (sexo anal > sexo vaginal). La presencia concomitante de otras ETS que causan ulceraciones genitales (p. ej., slis, chancroide o infeccin por el VHS) favorece la infeccin. La gonorrea y la infeccin por Chlamydia actan tambin como cofactores de la transmisin del VIH al aumentar el contenido de cls. inamatorias (portadoras presumiblemente del VIH) en el lquido seminal. El VIH tambin est presente en las cls. vaginales y cervicales de las mujeres infectadas, pero la eciencia de transmisin es menor de mujer a hombre que viceversa.
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Que puede ser en el tero, durante el alumbamiento y por ingestin de leche contaminada. 104

En primer lugar, se observa una prdida de los precursores inmaduros de clulas T CD4+, ya sea porque stas son infectadas directamente o bien porque hay una infeccin de las clulas accesorias que liberan citocinas esenciales para la maduracin. En segundo lugar, la activacin crnica de clulas no infectadas por antgenos del VIH o por microbios infecciones concurrentes puede conducir a apoptosis de las clulas T (muerte inducida por activacin). En tercer lugar, la infeccin de diversas clulas en los tejidos linfoides puede desestructurar la arquitectura normal, lo que lleva a un trastorno de las respuestas inmunitarias. En cuarto lugar, se pueden formar sincitios por fusin de clulas infectadas y no infectadas (unin entre gp120 de cls. infectadas y CD4 de no infectadas). En quinto lugar, los T CD4+ no infectados pueden unir su CD4 a gp120 soluble, lo que lleva a una sealizacin aberrante y apoptosis. Finalmente y en sexto lugar, los linfocitos infectados pueden ser destruitos por linfocitos T citotxicos (CTL) especcos del VIH.

Mecanismos de la prdida de clulas CD4 en la infeccin por el VIH. Se muestran algunos de los principales mecanismos conocidos y postulados de la diseminacin de clulas T despus de la infeccin por el VIH.

La prdida de clulas CD4 lleva a una inversin del cociente CD4/CD8 en sangre perifrica (en condiciones normales es prximo a 2, mientras que en los pacientes con sida es de 0,5). Hemos de tener presente tambin que la terminacin del ciclo vital del virus en las clulas latentemente infectadas requiere la activacin celular. En otras palabras, se crea un crculo vicioso: el paciente tiene clulas latentemente infectadas, cuando aparece un patgeno stas se activan y la replicacin y produccin de partculas vricas se reinicia, empeorando el estado del sistema inmunitario, lo que nos lleva a un mayor riesgo de ser infectado por otros patgenos (y as sucesivamente). Adems de las clulas CD4, los monocitos/macrfagos y las clulas dendrticas tambin pueden quedar infectadas. De los macrfagos, comentar que stos son bastante resistentes a los efectos citopticos del virus, por lo que constituyen verdaderos reservorios del mismo. Los
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monocitos circulantes son un vehculo para el transporte del VIH a diversas partes del organismo, sobre todo el sistema nervioso central. En cuanto a las clulas dendrticas (CD), las CD de las mucosas captan el virus en la periferia y lo muestran en los ganglios linfticos regionales, donde las clulas CD4 se infectan. Adems, las CD foliculares (en los centros germinales de los ganglios), constituyen tambin un reservorio de VIH (lo muestran en su supercie gracias a un receptor de la Fc de las Ig)51. La infeccin por el VIH de los macrfagos y de las CD puede alterar tambin las funciones de estas poblaciones celulares, con efectos secundarios sobre la reactividad de las clulas T. Las clulas B, si bien no son infectadas, presentan anomalas importantes en su funcin. Los pacientes con sida suelen tener hipergammaglobulinemia e inmunocomplejos circulantes como consecuencia de una activacin policlonal de las clulas B (que puede darse por mltiples factores, como la infeccin el citomegalovirus o el virus de Epstein-Barr, ambos activadores policlonales de las cls. B). La propia gp41 o la IL-6 producida por los macrfagos infectados pueden estar tambin detrs de esta activacin; activacin que no es eciente puesto que no es capaz de formar anticuerpos que bloqueen al virus. El trastorno en la inmunidad humoral hace que estos pacientes sean susceptibles a bacterias encapsuladas (p. ej., S. pneumoniae y H. inuenzae). Evolucin natural de la infeccin por el VIH El curso clnico de la infeccin por el VIH comprente tres grandes fases: una aguda temprana, una crnica media y una fase de crisis nal. La fase aguda representa la respuesta inicial de un adulto inmunocompetente a la infeccin por el VIH. Clnicamente, es una enfermedad autolimitada que se desarrolla en el 50-70% de los adultos a las 3 a 6 semanas tras la infeccin; se caracteriza por sntomas inespeccos (sndrome VIH agudo). Hay unos niveles elevados de produccin vrica y el conteo de linfocitos T CD4+ disminuye abruptamente por la siembra generalizada de los tejidos linfoides perifricos. Sin embargo, pronto se desarrolla una respuesta inmunitaria especca del virus, manifestada por seroconversin y por el desarrollo de linfocitos T citotxicos especcos del virus. Cuando cede la viremia, los niveles de linfocitos T CD4+ retornan a cifras casi normales (el virus, no obstante, sigue replicndose en el interior de las clulas CD4 y macrfagos de los tejidos). La fase crnica es una etapa de latencia clnica, en la que los niveles de virus en sangre se mantienen ms o menos constantes y hay un recambio de las clulas CD4 destruidas. Llegar un momento, pero, en que habr una descompensacin en el sist. inmunolgico que nos llevar nalmente a la fase de crisis. Durante la etapa de latencia clnica es posible que se produzcan infecciones oportunistas menores (como infecciones por Candida o herpes zster) y una linfoadenopata persistente. El nal, la fase de crisis, se caracteriza por una desestructuracin catastrca de las defensas del husped, un acusado aumento de la viremia y enfermedad clnica. El paciente
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Las partculas de VIH recubiertas por anticuerpos especcos (como es el caso) mantienen su capacidad para infectar clulas T CD4+. 106

tiene ebre (que dura ms de 1 mes), fatiga, prdida de peso y un recuento de clulas CD4 menor a 500 cls./L Aparecen las infecciones oportunistas graves, neoplasias secundarias y manifestaciones neurolgicas (enfermedades indicadoras de sida) (Tabla 2) y se dice que el paciente tiene sida orido. Aunque no hayan estas enfermedades indicadoras, un recuento de clulas CD4 menor a 200 cls./L es sinnimo de sida.

Curso clnico de la infeccin por el VIH.

Antes de la llegada de los frmacos antirretrovirales y el diseo de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), el sida apareca despus de una fase crnica de 7 a 10 aos (2-3 aos en individuos con una rpida progresin). El tratamiento ha convertido, a da de hoy, la infeccin por el VIH en una infeccin crnica.
Tabla 2. Infecciones oportunistas y neoplasias denidoras del sida Infecciones protozoarias y - Criptosporidiosis (C. parvum) o isosporidiosis (I. belli): enteritis (diarrea). helmnticas - Toxoplasmosis: neumona o infeccin del SNC. Infecciones fngicas - Pneumocistosis (P. jiroveci): neumona o infeccin diseminada. - Candidiasis: esofgica, traqueal o pulmonar. - Criptococosis (C. neoformans): infeccin del SNC. - Coccidioidomicosis (C. immitis): infeccin diseminada. - Histoplasmosis (H. capsulatum): infeccin diseminada. - Micobacteriosis: ya sea atpica (producida por M. avium-intracellulare, que puede ser una infeccin diseminada o extrapulmonar) o la tpica producida por M. tuberculosis (pulmonar o extrapulmonar). - Nocardiosis: neumona, meningitis, infeccin diseminada. - Infecciones diseminadas por Salmonella - Citomegalovirus: infecciones pulmonares, intestinales, retinitis del SNC. - Virus herpes simple (VHS): infecciones localizadas o diseminadas. - Virus varicela zster (VVZ): infecciones localizadas o diseminadas. - Leucoencefalopata multifocal progresiva. 107

Infecciones bacterianas

Infecciones vricas

Neoplasias

- Sarcoma de Kaposi (SK): es un tumor vascular bastante infrecuente en pacientes que no tienen sida y muy comn en pacientes con sida. El SK est causado por un herpesvirus denominado herpesvirus del sarcoma de Kaposi (HVSK) o herpesvirus humano del tipo 8 (HHV-8). - Linfomas no hodgkinianos (Burkitt, inmunoblstico). - Linfoma cerebral primario. - Cncer invasivo del cuello uterino. En la autopsia, el 90% de los pacientes muestran alguna forma de afectacin neurolgica, y del 40 al 60% tienen disfuncin neurolgica clnicamente maniesta. Puede haber meningitis asptica, neuropatas perifricas, mielopata vacuolar y, muy comnmente, una encefalopata progresiva (complejo de sida-demencia). El virus llega al SNC a travs de los monocitos y se instala en la microgla.

Afectacin del SNC

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28. ENFERMEDADES AMBIENTALES (Robbins pgs. 287-300) Introduccin

El trmino enfermedades ambientales hace referencia a las lesiones y enfermedades causadas por la exposicin a agentes fsicos y qumicos en el ambiente, el lugar de trabajo, junto con el mbito personal (como el consumo de tabaco, el alcohol e incluso las enfermedades derivadas de una mala alimentacin). Las enfermedades ambientes son consideradas a menudo consecuencia de desastres importantes, como el accidente nuclear de Chernbil (1986) o el ataque terrorista con gas sarn en el metro de Tokio (1995). Por suerte, este tipo de incidentes son poco frecuentes. En cambio, tienen mayor importancia las enfermedades y lesiones debidas a la exposicin crnica a unos niveles relativamente bajos de contaminantes. No obstante, por mucho que se intente denir una dosis umbral, aqu entra en juego la sensibilidad individual y la posible sinergia entre distintos factores.
Mecanismos generales de toxicidad

La toxicologa es la ciencia de los venenos; estudia la distribucin, los efectos y los mecanismos de accin de los agentes txicos. En sentido amplio, tambin incluye el estudio de los efectos de agentes fsicos como las radiaciones o el calor. A continuacin se describen algunos principios bsicos relativos a la toxicidad de los frmacos y sustancias qumicas exgenas. En primer lugar, la denicin de un veneno no es directa, sino que se trata de un concepto ms bien cuantitativo y que depende estrictamente de la dosis. Paracelso (alquimista, mdico y astrlogo suizo del s. XVI) ya dijo que todas las sustancias son venenos, y es solamente la dosis precisa lo que diferencia un veneno de un remedio. En segundo lugar, las sustancias qumicas exgenas (agentes xenobiticos), se encuentran en el aire, el agua, los alimentos y el suelo; y son absorbidos por el organismo mediante inhalacin, ingestin y contacto cutneo. Dichas sustancias (suelen ser liposolubles) se excretan a travs de la orina, las heces o el aire espirado. Tambin pueden acumularse en lugares como el hueso, la grasa, el cerebro y otros tejidos. En su trayecto por el organismo, el agente qumico puede no verse modicado o bien, lo ms frecuente, ser transformado para dar lugar a un producto hidrosoluble (desintoxicacin) o a un metabolito txico (activacin) (Tabla 1).
Tabla 1. Metabolizacin de los agentes xenobiticos Fase I Las sustancias qumicas experimentan hidrlisis, oxidacin o reduccin. El componente ms importante de las reacciones de fase I es el sistema del citocromo P-450 (principalmente se encuentra en el hgado, aunque tambin lo encontramos en el RE de las clulas de la piel, pulmones y mucosa del tracto GI). Es posible que el metabolito producto de las reacciones de fase I sea txico. Los enzimas del P-450 son muy polimrcos, y hay una gran variabilidad en lo que respecta a su actividad. Pueden ser inducidos o inhibidos por actores externos (p. ej., frmacos, tabaco, etc.). Fase II Los productos resultantes de las reacciones de fase I son metabolizados hasta convertirse en productos hidrosolubles gracias a las reacciones de fase II, como glucoronidacin, sulfatacin, metilacin y conjugacin con glutatin (GSH). 109

Contaminacin del aire

En el aire es donde encontraremos la mayor cantidad de partculas y contaminantes qumicos. El aire puede ser el aire ambiental o el aire de interiores. En los pases industrializados, el aire ambiental est contaminado por una mezcla inspida de contaminantes slidos y gaseosos. Actualmente hay seis contaminantes que son monitorizados para velar porque no sobrepasen un determinado umbral: dixido de nitrgeno (NO2), plomo (Pb), monxido de carbono Smog en la ciudad de Los ngeles. El trmino smog (CO), ozono (O3), dixido de azufre (SO2) y part- (esmog en castellano) es la mezcla de los trminos culas slidas. En conjunto, algunos de estos ingleses humo y niebla (smoke + fog). agentes producen el smog que a veces sofoca las ciudades muy grandes. A pesar de que la contaminacin del aire parezca un fenmeno moderno, ya en tiempos de los romanos se documentaba que la capital del imperio tuviera un aire espeso. La primera ley de control ambiental fue promulgada por Eduardo I en 1306 y el hombre fue terriblemente prctico (hay que ir por faena): a quien sea encontrado culpable de quemar carbn se le cortar la cabeza. Como es lgico, ahora lo que ha cambiado es la naturaleza de los agentes contaminantes y las regulaciones que controlan su emisin. A continuacin comentaremos el efecto que tienen sobre el organismo cada uno de estos agentes, aunque adelantamos que los pulmones no son los nicos rganos afectados (aunque s que son los que ms). - Ozono (O3). Es un gas que se forma, en presencia de luz solar, por medio de reacciones en las que participan los xidos de nitrgeno (NOx) liberados sobre todo en los tubos de escape de los coches. Su toxicidad est relacionada con la produccin de radicales libres que lesionan las cls. epiteliales de las vas respiratorias y las cls. alveolares de tipo I. Disminuye la funcin pulmonar. Es especialmente peligroso en pacientes con la funcin pulmonar alterada (asma, ensema). - Dixido de azufre (SO2), partculas slidas y aerosoles cidos. De esta mezcla, lo ms nocivo son las partculas slidas. Aquellas partculas de menor tamao (< 10 m), llegarn hasta los alvolos y sern fagocitados por los macrfagos all presentes, liberndose mediadores e incitando la aparicin de una reaccin inamatoria respiratoria. Las partculas de mayor tamao son evacuadas gracias al ascensor mucociliar. - Monxido de carbono (CO). Se trata de un gas incoloro, inodoro, inspido y no irritativo producido por la oxidacin imperfecta de materiales de carbono (fuentes: motores de automviles, industria que emplee combustibles fsiles, calefaccin casera con gasleo -no con gas natural-, y el humo de los cigarrillos). La intoxicacin por CO suele darse en espacios cerrados y puede ser accidental o bien intencionada (suicidio). La anidad de la hemoglobina por el CO es 200 veces mayor que la anidad por el O2. Como consecuencia aparece la carboxihemoglobina, incapaz de transportar oxgeno.
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La hipoxia sistmica se da cuando la saturacin de la hemoglobina por CO es del 2030% y la inconsciencia y la muerte son probables con una saturacin del 60-70%. En personas de piel clara, la intoxicacin aguda por CO se caracteriza por la aparicin de una coloracin roja intensa generalizada en piel y mucosas (debida a la carboxihemoglobina). En cuanto al aire de interiores, los principales agentes contaminantes son: el humo del tabaco, el monxido de carbono, el dixido de nitrgeno, el asbesto, el humo de lea y el radn. El humo de lea es un irritante que predispone a sufrir infecciones pulmonares y puede contener hidrocarburos policclicos carcingenos. El radn (Rn), un gas radiactivo derivado del uranio, se encuentra ampliamente distribuido en el suelo y en los hogares. ste puede causar cncer de pulmn en mineros que extraen uranio, pero parece que no hay un riesgo incrementado de padecer cncer de pulmn por el hecho de estar expuesto crnicamente a dosis bajas (al menos en pacientes no fumadores). Finalmente, comentar que los aerosoles pueden tener microorganismos (p. ej., L. pneumophila) y adems en las casas hay alrgenos, caros, hongos, mohos, etc.
Intoxicacin por metales pesados

En el ser humano, el plomo (Pb), el mercurio (Hg), el arsnico (As) y el cadmio (Cd) son los metales pesados asociados ms a menudo con efectos txicos. Plomo La exposicin al plomo ocurre por contaminacin del aire y de los alimentos. En la mayor parte del s. XX, las principales fuentes ambientales de plomo fueron la gasolina y las pinturas de las casas. Aunque el uso de gasolina y pinturas con plomo ha ido disminuyendo, suele ser una intoxicacin no poco habitual, sobre todo en nios. La mayor parte del plomo absorbido (80-85%) es captado por el hueso y los dientes; en estos tejidos, el plomo compite con el calcio y ja los fosfatos. En el hueso su semivida es de 20-30 aos. El 5-10% del plomo absorbido permanece en sangre y el resto se distribuye en los tejidos blandos. El exceso de plomo causa efectos neurolgicos en los adultos y en los nios, aunque de manera desigual: las neuropatas perifricas52 predominan en adultos mientras que los efectos centrales son ms comunes en nios (porque su barrera hematoenceflica es ms permeable). La neuropata perifrica (en adultos) puede ser reversible. En cambio, el dao neurolgico central (que se maniesta en forma de cociente intelectual bajo y trastornos de la conducta -hiperactividad y alteraciones de las habilidades organizativas-) suele ser irreversible. El exceso de plomo tambin puede interferir en el remodelado normal del cartlago calcicado y de las trabculas seas primarias de las epsis de los nios, provocando as un
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Esta neuropata perifrica consiste en una desmielinizacin que afecta habitualmente a la invervacin motora de los msculos usados ms a menudo (por lo que suelen afectarse en primer lugar los msculos extensores de la mueca y los dedos, seguido de una parlisis de los msculos peroneales = mueca y pie cados). 111

aumento de la densidad sea que se detecta en la radiografa como una lneas de plomo radiodensas. Al eliminarse por va renal, el plomo pueden lesionar los tbulos proximales.
Intoxicacin por plomo. El trastorno del remodelado del cartlago calcicado de las epsis (echas) ha producido un acusado aumento de su radiodensidad, por lo que ahora aparecen tan radiopacas como el mismo hueso cortical.

Sobre los hemates, el plomo interere en la sntesis del grupo hemo (queda alterada la incorporacin de hierro), por lo que se produce una anemia hipocrmica microctica. Un hallazgo caracterstico es el punteado baslo de los hemates. Los hemates, adems, sern ms frgiles de lo habitual, por lo que tambin habr una anemia hemoltica. Mercurio La intoxicacin por inhalacin de vapores de mercurio se conoce desde hace tiempo; se asocia con temblores, gingivitis, y conducta extraa (como el sombrerero loco de Alicia en el Pas de las Maravillas). El cerebro es especialmente sensible al metil-mercurio. Hoy da, las principales fuentes de exposicin al mercurio son el pescado contaminado y las amalgamas dentales, que liberan vapores de mercurio53. El consumo de pescado contaminado con mercurio caus una gran morbimortalidad en la baha de Minamata y el ro Agano (Japn). De hecho, los trastornos mdicos asociados con el episodio de Minamata se conocen como enfermedad de Minamata (parlisis cerebral, sordera, ceguera y trastornos en el SNC en los pacientes expuestos in utero). Arsnico El arsnico se encuentra naturalmente en la tierra y el agua; es el componente de algunos conservantes de la madera y de herbicidas. El exceso de arsnico interere con la fosforilacin oxidativa mitocondrial y causa efectos txicos en el tubo digestivo, SNC y sistema cardiovascular; la exposicin a largo plazo provoca lesiones cutneas y carcinomas. Cadmio El cadmio procedente de las bateras de nquel-cadmio y de los fertilizantes qumicos puede contaminar la tierra (y por extensin los alimentos). El exceso de cadmio causa enfermedad
53

Algunos cenutrios anti-vacunas argumentan su rechazo a stas porque hasta hace poco se empleaba un compuesto denominado timerosal para conservarlas (y ste contiene etil-mercurio). Se ha hablado mucho acerca de la posible relacin entre el timerosal y la aparicin de autismo, pero las evidencias de esta asociacin son escasas. 112

pulmonar obstructiva y lesiones renales. Tambin puede causar anomalas seas asociadas a la

prdida de calcio. El agua con cadmio usada en Japn para irrigar campos de arroz caus en las mujeres posmenopusicas una enfermedad conocida como itai-itai (literalmente huy huy como expresin de dolor): una combinacin de osteoporosis, osteomalacia y enfermedad renal.
Exposicin industrial y exposicin en agricultura

Las exposiciones industriales a agentes txicos son tan variadas como los distintos tipos de industrias y van desde una simple irritacin por los humos del formaldehdo o del amonaco, hasta el cncer de pulmn secundario a la exposicin a asbesto, arsnico o minas de uranio. A continuacin se describen unos pocos ejemplos de importantes agentes que contribuyen a la aparicin de enfermedades ambientales. - Disolventes orgnicos (cloroformo, CCl4). A dosis bajas se asocian con toxicidad heptica y renal. A dosis altas produce mareo y confusin, con posterior depresin del SNC e incluso coma. El benceno se asocia con la leucemia. - Hidrocarburos policclicos. Son uno de los carcnogenos ms potentes; la exposicin industrial se ha asociado a la aparicin de cnceres de pulmn y de vejiga. - Organoclorados. En esta categora encontramos pesticidas (DDT: diclorofenil-tricloroetano) y otros agentes como la dioxina. La mayor parte de los organoclorados son productos que afectan al sistema endocrino (actividad antiestrgena o antiandrgena). Las dioxinas y los bifenilos policlorados (PCB) producen trastornos cutneos (foliculitis, cloracn 54) por lo general en la cara y anomalas en el hgado y el SNC. - Ftalatos. Los ftalatos son plasticantes muy usados en plsticos exibles (como envoltorios de alimentos) y en recipientes mdicos (bolsas de sangre y de suero). Se sabe que causan alteraciones endocrinas en animales de laboratorio, pero no se ha establecido rmemente que provoquen algn efecto en humanos. - Cloruro de vinilo. Se asocia con angiosarcoma heptico, un raro tipo de tumor heptico. - Polvos minerales. La inhalacin de polvos minerales provoca enfermedades pulmonares crnicas y no neoplsicas llamadas neumoconiosis. El trmino incluye enfermedades producidas por partculas orgnicas e inorgnicas as como enfermedades pulmonares no neoplsicas provocadas por vapores y humos qumicos. Las neumoconiosis ms comunes estn causadas por exposiciones al polvo mineral: polvo de carbn (antracosis), slice (silicosis) asbesto (asbestosis) y berilio (beriliosis).
Efectos del tabaco

El tabaco es la causa exgena ms comn de cncer humano; es responsable del 90% de los cnceres de pulmn (tambin causa cnceres de la cavidad oral, laringe55 , faringe, esfago,
54

El cloracn se maniesta con acn, formacin de quistes, hiperpigmentacin e hiperqueratosis. Un extrao caso de intoxicacin intencionada por dioxina fue el de un candidato ucraniano al cargo (Viktor Yshchenko) que present un extenso cloracn junto con sntomas sistmicos, tras consumir una comida con dioxina.
55

El humo del tabaco y el tabaco no inhalado interactan con el alcohol para provocar cncer de laringe. 113

estmago, vejiga, pncreas, rin y algunas leucemias). Aunque el responsable principal es el consumo de los cigarrillos, el consumo no fumado (en polvo, para mascar) tambin es nocivo para la salud: es una importante causa de cncer de la cavidad bucal. Tengamos tambin presente el dao que provoca el tabaco a terceros (fumadores pasivos). El tabaquismo es la causa de muerte humana ms prevenible. El nmero de sustancias qumicas potencialmente nocivas presentes en el humo del tabaco es inmenso (entre 2.000 y 4.000). La nicotina es un alcaloide presente en las hojas de tabaco que causa adiccin (no es causa directa de enfermedad relacionada con el consumo). La mayor parte de las enfermedades causadas por el consumo continuado de tabaco son las pulmonares (ensema, bronquitis crnica, enfermedad pulmonar obstructiva crnica y cncer de pulmn). Efectos adversos del tabaquismo. Los efectos ms freEl humo del tabaco tiene un efecto cuentes estn en negrita. irritante directo sobre la mucosa traqueobronquial (bronquitis) y tambin estimula el reclutamiento de leucocitos en el pulmn, con un aumento de la produccin local de elastasa (produciendo ensema). Los hidrocarburos policclicos del humo de los cigarrillos junto con las nitrosaminas son poderosos carcingenos. El consumo de tabaco es tambin un importante factor de riesgo de aterosclerosis y de infarto agudo de miocardio, enfermedad vascular perifrica, y enfermedad cerebrovascular. Finalmente, comentar que el tabaquismo materno aumenta el riesgo de aborto, parto prematuro y de retraso del crecimiento intrauterino.
Efectos del alcohol (la Dra. Serrano nos dijo que no est interesada en que sepamos el metabolismo)

El etanol, si se consume con moderacin, es socialmente aceptable y no resulta nocivo. Cuando se ingieren cantidades excesivas, el alcohol causa lesiones fsicas y psicolgicas graves. Tras consumirlo, el etanol es absorbido sin alteraciones en el estmago y el intestino delgado. A continuacin se distribuye por todos los tejidos y uidos del organismo, en proporcin directa al nivel sanguneo. Menos del 10% se elimina sin cambios por la orina, el sudor y la respiracin. La cantidad espirada es proporcional al nivel sanguneo y constituye la base de la prueba de inhalacin empleada por las autoridades56.
56

A partir de 80 mg/dL se considera que un conductor est ebrio. A un nivel de 200 mg/dL aparece somnolencia y a 300 mg/dL estupor, coma y fallo respiratorio a niveles ms altos. 114

La mayor parte del alcohol sanguneo es biotransformado a acetaldehdo por tres sistemas enzimticos: (1) alcohol deshidrogenasa (en el citosol), (2) isoenzimas del citocromo P-450 (en los microsomas), y (3) catalasa (en los peroxisomas). La importancia del ltimo sistema enzimtico es menor, puesto que en el hgado no metaboliza ms del 5% del etanol. El acetaldehdo es convertido a continuacin en acetato por medio de la acetaldehdo-deshidrogenasa, presente en la mitocondria. El acetato se utiliza en la cadena respiratoria mitocondrial. El principal sistema enzimtico que participa en la metabolizacin del alcohol es el de la alcohol-deshidrogenasa. A medida que el nivel de alcohol en sangre se incrementa, participan los otros dos sistemas. La induccin del alcohol de los enzimas del citocromo P-450 explica el aumento de la susceptibilidad de los alcohlicos a otros compuestos metabolizados por el mismos sitema enzimtico, como frmacos (paracetamol, cocana), anestsicos, carcingenos y disolventes industriales.

Comentario sobre los efectos txicos del metabolismo del etanol. Al oxidar el etanol, disminuimos los niveles de NAD+ en detrimento al incremento de su forma reducida. Para la oxidacin heptica de cidos grasos se requiere NAD+, de ah que por su carencia los alchlicos tengan una acumulacin de grasa en el hgado. La conversin de lactato en piruvato tambin requiere NAD+, por lo que el incremento de la relacin NADH/ NAD+ causa acidosis metablica (al acumularse cido lctico). El acetaldehido tiene muchos efectos txicos (sofociaciones, taquicardia e hiperventilacin). La metabolizacin a travs de CYP2E1 produce oxgeno reactivo y causa la peroxidacin de los lpidos de las membranas celulares (aunque no est bien denido como se produce la lesin celular). El alcohol tambin estimula la liberacin de endotoxina (LPS), un producto de las bacterias gram-negativas de la ora intestinal. sta estimula la liberacin de TNF y otras citocinas por parte de macrfagos circulantes y cls. de Kupffer, lo que causa lesiones celulares.

Los efectos adversos del alcohol se clasican segn los efectos agudos y las consecuencias del alcoholismo crnico. - Alcoholismo agudo. Sus efectos se centran sobre todo en el SNC (agente depresor, altera la conducta; a dosis mayores puede provocar un paro respiratorio). Tambin provoca
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lesiones hepticas y gstricas que son reversibles en ausencia de consumo de alcohol continuado. - Alcoholismo crnico. El consumo crnico es responsable de alteraciones morfolgicas, sobre todo en el hgado y el estmago, aunque se observan en prcticamente todos los rganos y tejidos (Tabla 2). Los alcohlicos crnicos presentan una morbilidad signicativa y una disminucin de la esperanza de vida.
Tabla 2. Efectos del consumo crnico de alcohol Hgado Adems de las lesiones grasas (que podemos encontrar tambin en personas obesas, diabticas o con hiperlipidemia), el alcoholismo crnico causa hepatitis alcohlica y cirrosis. La cirrosis se asocia a hipertensin portal y aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular. Tubo digestivo Produce hemorragias masivas por gastritis, lcera gstrica o varices esofgicas (asociadas a la cirrosis). Riesgo de pacreatitis aguda y crnica. SNC El alcoholismo crnico se asocia con un dcit de timina; las principales lesiones debidas a esta carencia son las neuropatas perifricas y el sndrome de Wernicke-Korsakoff. Tambin ocurren atroa cerebral, degeneracin cerebelosa y neuropata ptica. Sistema carSobre el corazn produce una miocardiopata congestiva dilatada* (miocardiopata alcohlidiovascular ca). Se ha publicado que el consumo moderado de alcohol incrementa los niveles sricos de HDL e inhibe la agregacin plaquetaria. El consumo intenso se asocia con una disminucin de los niveles de HDL (riesgo de cardiopata isqumica) e hipertensin. Embarazo El consumo de alcohol durante el embarazo produce el sndrome alcohlico fetal (microcefalia, retraso del crecimiento y anomalas faciales en el recin nacido, junto con reduccin de las funciones mentales en mayores). En el primer trimestre el consumo de alcohol es particularmente nocivo. Cncer Incremento de riesgo de cncer de la cavidad oral, esfago, hgado y posiblemente tambin de mama. Otras El alcoholismo crnico provoca desnutricin y carencias (el etanol son caloras vacas), sobre todo del complejo de vitaminas B. () En la hepatitis alcohlica vemos los cuerpos de Mallory o la hialina alcohlica, maraas de lamentos intermedios y otras protenas, visibles como inclusiones citoplasmticas eosinoflicas en los hepatocitos degenerados. No es patognomnico de la hepatitis alcohlica (lo podemos encontrar en la enfermedad de Wilson, por ejemplo). (*) Recordemos que la miocardiopata dilatada idioptica es una indicacin de trasplante. Si es secundaria al enolismo en ocasiones puede revertirse si se omite el hbito.

Cosillas que se comentaron en un seminario y que no aparecen en el Robbins (al menos, en las pgs. a la que la Dra. Serrano nos remite): la patologa por txicos puede ser (a) intrnseca o (b) idiosincrtica. Esta ltima no se puede predecir y depende la susceptibilidad del individuo. Toxicidad intrnseca clsica: intoxicacin paracetamol (vemos una necrosis perivenacentrolobulillar y un manto de clulas necrticas, formando una especie de sbana roja). Toxicidad idiosincrtica: sensibilidad de la persona al oxaliplatino, un quimioterpico (produce afectacin endotelial) que se emplea para el tratamiento de metstasis hepticas (importante a la hora de realizar una exresis y dejar parte del hgado, que se puede hacer siempre que ste tenga un parnquima sano)

116

29. OBESIDAD (Robbins pgs. 321-325) Introduccin

La obesidad est muy relacionada con una incidencia aumentada de varias enfermedades (como la diabetes o la hipertensin), y por ello es importante denirla, reconocerla, comprender sus causas y poder tomar las medidas adecuadas para prevenirla o tratarla. La obesidad se dene como un estado de aumento de peso corporal, por acumulacin de tejido adiposo. La acumulacin de grasa puede medirse de varias maneras: por medio del ndice de masa corporal (relacin entre peso y estatura), la medicin de pliegues cutneos y la toma de varios permetros corporales (como el permetro cintura/cadera).

IMC =

peso (kg) altura2 (m)

Un IMC de, aproximadamente, 18,5-24 kg/m2 se considera normal. Un exceso del 20% del peso corporal (IMC > 27 kg/m2) es un riesgo para la salud. No solo debemos tener en cuenta la cantidad de grasa que tenemos, sino tambin como sta distribuida; la obesidad central o visceral, en la que la grasa se acumula en el tronco y en la cavidad abdominal, se asocia a un riesgo mucho mayor de varias enfermedades (respecto a la acumulacin en el tejido celular subcutneo, ms difusa).
Causas y consecuencias de la obesidad

Las causas de la obesidad son complejas y no comprendidas completamente. Intervienen factores genticos, ambientales y psicolgicos. No obstante, y si simplicamos el asunto, podemos decir que la obesidad es un trastorno de equilibrio energtico, un desequilibrio entre ingesta y consumo. Tanto la ingesta como el consumo estn regulados por mecanismos neurales y hormonales, que son los que discutiremos a continuacin. - Sistema aferente. Genera seales procedentes de diversos lugares. Sus principales componentes son la leptina (tejido adiposo), insulina (pncreas), grelina (estmago), y el pptido YY (leon y colon). La leptina reduce la ingestin de alimentos. La grelina estimula el apetito (a veces es la seal iniciadora de las comidas). El pptido YY, liberado despus de las comidas por las clulas endocrinas del leon y el colon, es una seal de saciedad. - Sistema de procesado hipotalmico (sistema de melanocortina central). Se encarga de integrar las seales del sistema aferente y generar seales eferentes. - Sistema eferente. Transporta las seales generadas en el hipotlamo, que controla la ingestin de alimentos y el gasto de energa. La leptina es liberada por el tejido adiposo. Cuando ste es abundante, la liberacin de leptina ser por consiguiente elevada. La leptina viaja por la sangre y, al llegar al hipotlamo, inhibe la sntesis de pptidos orexgenos (o inductores del apetito, como el neuropptido Y -NPYy la protena relacionada con el agrout -AgRP-) y estimula la sntesis de pptidos anorexgenos
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(que producen el efecto contrario, como la hormona estimulante de los melanocitos -MSH- y la protena CART57). Cuando hay depsitos bajos de grasa corporal, sucede justo lo contrario: una menor cantidad de leptina da lugar a un incremento de la sntesis de pptidos orexgenos y una inhibicin de la produccin de pptidos anorexgenos. Adems de regular la ingesta, la leptina tambin participa en el gasto calrico por medio de distintas vas: se incrementa la actividad fsica, la produccin de calor (termognesis) y el gasto energtico. La termognesis es, probablemente, el ms importante de los efectos catablicos mediados por la leptina a travs del hipotlamo; se cree que las seales hipotalmicas inducen una liberacin de noradrenalina en los terminales simpticos que van hasta el tejido adiposo (ste dispone de receptores 3-adrenrgicos). Una posible causa de la obesidad sera una mutacin del gen de la leptina o de su receptor, pero las personas obesas por esa razn son pocas (4-5%). Otra causa puede ser la resistencia a la leptina. A pesar de que hay inuencias genticas en la obesidad, an no se tiene del todo claro por qu algunos individuos son ms vulnerables a padecerla. En cuanto a las consecuencias de la obesidad (Tabla 1), ya se ha comentado que la obesidad (especialmente la central) incrementa el riesgo de padecer toda una serie de enfermedades.
Tabla 1. Consecuencias de la obesidad Problemas metablicos - Diabetes tipo 2 por resistencia a la insulina. Se especula que el exceso de insulina puede estar relacionado con la retencin de sodio (incremento del volumen plasmtico), la produccin excesiva de noradrenalina y la proliferacin del msculo liso (estos tres factores son rasgos distintivos de la hipertensin). - Sndrome metablico: predispone a la diabetes tipo 2 y a la enfermedad cardiovascular. - Sndrome de hipoventilacin (anomala respiratoria), asociado con hipersomnolencia (nocturna y diurna), apnea, policitemia y nalmente insuciencia cardaca derecha. Problemas cardiovasculares - Mayor riesgo de arteriopata coronaria* (hipertrigliceridemia y valores bajos de HDL). - Hipertensin. - Riesgo incrementado de ictus isqumico*. Problemas digestivos - Colelitiasis (clculos biliares), por el exceso de colesterol. - Esteatosis no alcohlica (o hepatopata grasa no alcohlica): puede progresar a brosis y cirrosis. Otros - Artrosis - Mayor riesgo de algunas formas de cncer*. En asterisco (*) se indican aquellos riesgos incrementados cuya relacin no es del todo directa con la obesidad (o no se ha demostrado al completo).

57

Del ingls: cocaine and amphetamine regulated transcript. 118

30. CNCER: CAPACIDADES ADQUIRIDAS (Hallmarks of Cancer: The Next Generation) Introduccin

Como ya hemos visto en temas previos, las clulas tumorales se diferencian de las clulas normales porque tienen toda una serie de genes mutados que, les permite, entre otras cosas, proliferar sin control ni lmite alguno o evitar la apoptosis. En el presente tema vamos a comentar las caractersticas adquiridas por una clula tumoral y hablaremos del entorno de clulas (microambiente tumoral) que son reclutadas por el tumor y que favorecen el desarrollo del mismo.
Los seis rasgos caractersticos del cncer. En el ao 2000, se denieron estos seis rasgos como denitorios de un cncer: (1) evasin de la apoptosis; (2) autosuciencia de seales de crecimiento; (3) insensibilidad a los supresores tumorales; (4) capacidad de invasin/metstasis; (5) replicacin innita; (6) angiognesis. En 2011 se aadieron dos ms, que sern comentadas ms adelante.

Seales de proliferacin

En la introduccin a este captulo ya se ha avanzado que una de las caractersticas que adquieren las clulas tumorales es la capacidad para proliferar sin lmite ni control. En el tejido normal, la divisin de las clulas est muy bien regulada por medio de seales mitgenas. Estas seales suelen ser molculas que interaccionan con receptores de membrana asociados a dominios con actividad tirosina cinasa. Las clulas tumorales pueden hacer que clulas de su entorno liberen estas seales, pueden presentar un exceso de receptor (mayor sensibilidad), pueden tener un receptor que quede estimulado con independencia del ligando o bien directamente pueden tener la va de sealizacin intracelular activada permanentemente (recordemos la protena Ras) 58. Hemos de tener presente que niveles incrementados de algunas oncoprotenas (Ras, myc, etc.) pueden desencadenar un mecanismo de defensa celular que lleva a la senescencia o incluso a la apoptosis (p. ej., a travs de p53).
Evasin de los supresores tumorales

Otra de las caractersticas de las clulas cancerosas es la capacidad para evitar los supresores tumorales. Quiz dos de los supresores tumorales ms importantes son la protena retino58

Respecto a este ltimo punto, es conveniente hacer notar que el poder de sealizacin de la protena Ras no es que est incrementado, sino que el mecanismo de feedback negativo que evita que Ras est permanentemente activa no funciona (la actividad GTPasa). 119

blastoma (Rb) y p53 (el famoso guardin del genoma). La primera transduce seales de inhibi-

cin del crecimiento celular que provienen de fuera. La segunda se activa ante determinadas circunstancias, como el excesivo dao gentico59, y puede hacer que una clula entre en quiescencia, senescencia o incluso en apoptosis. Adems de estas dos famosas protenas, que pertenecen a la amplia categora de genes supresores tumorales, existe un tipo de inhibicin del crecimiento cuyo mecanismo an est en discusin y que es evadido por las clulas tumorales: la inhibicin por contacto (participan protenas como NF1 o LKB1).
Resistencia a la muerte celular

Adems de crecer sin control, las clulas tumorales tambin son inmortales o, en otras palabras, son capaces de evitar la apoptosis. Como ya se ha comentado en temas anteriores, existen dos vas que inician la apoptosis, una intrnseca (la va mitocondrial) y otra extrnseca (dependiente del ligando Fas y su receptor). Ambas vas van a parar a la activacin de las normalmente inactivas caspasas efectores (3, 6 y 7), que desencadenan toda una serie de reacciones intracelulares (p. ej., activacin de endonucleasas). La apoptosis est determinada por el equilibrio entre las protenas proapoptticas (Bax y Bak) y las antiapoptticas (Bcl-2, Bcl-xL, etc.). Este equilibrio es roto por numerosos estmulos, como el dao en el DNA (va p53). Las clulas tumorales pueden adquirir su inmortalidad incrementando la expresin de las protenas antiapoptticas, inhibiendo la expresin de las proapoptticas, bloqueando la va p53, etc (por citar algunas estrategias). La autofagia es el mecanismo por el cual se degradan orgnulos internos para obtener as metabolitos que se pueden emplear para diferentes usos. La autofagia se da en las clulas de manera habitual, pero puede incrementarse ante situaciones de stress, como puede ser la falta de nutrientes. La autofagia est conectada con la apoptosis y la homeostasis celular, por lo que sta constituye un impedimento para el crecimiento tumoral60. Podemos pensar que la necrosis de las clulas tumorales puede ser un buen mecanismo para contrarrestar el exceso de proliferacin. Ahora bien, se ha visto que esto en realidad es ms daino que benecioso, puesto que las clulas necrticas liberan toda una serie de molculas que atraen a clulas inamatorias, las cuales pueden favorecer la angiogenesis, la proliferacin celular o la invasin de tejidos.
Replicacin innita

Una clula normal puede dividirse un nmero limitado de veces. Sus mitosis estn limitadas por los telmeros, unas secuencias ubicadas al nal de los cromosomas. A cada divisin, el telmero se va acortando. Cuando el telmero sea inexistente, el material gentico quedar
59

Otros estmulos que inducen p53 y que estn en el artculo son: exceso de nucletidos, de seales de proliferacin celular, glucosa o una oxigenacin insuciente.
60

No obstante, se ha visto que, paradjicamente, la falta de nutrientes, la radioterapia y ciertos frmacos citotxicos pueden incrementar los niveles de autofagia y ejercer un efecto protecto para las clulas tumorales. Se debe investigar an en qu situaciones la autofagia es perjudicial para el tumor y cuando favorece su crecimiento. 120

desprotegido y por tanto la clula entrar en senescencia y, nalmente, morir. Las clulas tumorales pueden replicarse ilimitadamente por medio de diferentes mecanismos, quiz el ms destacado es la induccin de la telomerasa, el enzima productor de los telmeros. De hecho, se ha visto que en un 90% (aprox.) de las clulas tienen esta capacidad de proliferacin en cultivos, maniestan niveles elevados de este enzima. La adquisicin tarda de la capacidad para producir telomerasa en grandes cantidades puede resultar positivo para la clula tumoral. La ausencia de la telomerasa en una clula que no tiene mecanismos que velan por la integridad del DNA (p. ej., p53) hace que el material gentico sea inestable y que, por extensin, sea ms fcil que se generen las mutaciones que permiten el avance del tumor (p. ej., generacin de oncogenes).
Angiognesis

Como las clulas normales, las clulas tumorales necesitan vasos sanguneos que les aporten sangre con nutrientes y oxgeno, as como tambin un medio para librarse de sus deshechos. La angiognesis est favorecida por los factores angiognicos, el ms importante de los cuales es el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A; Eng: vascular endothelial growth factor-A). En contraposicin, hay inhibidores o molculas antiangiognicas, como la trombospondina 1 (TSP-1) u otras vistas en el temario (endostatina). Los vasos sanguneos producidos por el tumor no son iguales a los que tenemos normalmente en el cuerpo, son aberrantes (aunque tienen pericitos). La angiognesis es una de las primeras caractersticas tumorales que aparece en las clulas cancerosas.
Capacidad de invasin y metstasis

Uno de los rasgos ms caractersticos que denen la malignidad de un tumor es la capacidad para diseminarse a otros tejidos, para metastatizar. En los apuntes de clase ya se coment que la cascada de diseminacin metastsica constaba de diversas etapas, que podan agruparse bajo el ttulo de transicin epitelio-mesnquima (relajacin de las uniones intercelulares, produccin de enzimas que degradan la matriz extracelular, etc.). A modo de curiosidad, comentar que algunas clulas tumorales sobreexpresan la Ncadherina, una molcula de adhesin tpica del desarrollo embrionario neuronal. Tambin se destaca el papel que tienen las clulas del estroma en la progresin metastsica (reclutamiento). Las clulas tumorales pueden llegar a producir IL-4, que atrae a los macrfagos, y stos producirn enzimas como metaloproteinasas, que degradan la matriz. Otro aspecto a tener en cuenta es que, en algunas ocasiones, las clulas que forman parte del microambiente tumoral, constituyen un gran motor para la progresin tumoral. Esto lo podemos ver cuando un tumor se disemina y, en el foco secundario, deja de tener este ambiente: el nuevo tumor puede volver a un estadio de no invasividad. Adems de la transicin epitelio-mesnquima, existen otras formas de invasin de los tejidos por parte de las clulas tumorales: (a) invasin colectiva (las cls. tumorales avanzan en grupo, rara vez metastatizan, tpico de los carcinomas escamosos) y (b) invasin ameboide (las cls. tumorales se deslizan entre las clulas del parnquima, en lugar de abrirse paso degradando la matriz).
121

Enabling characteristics

Antes de hablar de las dos nuevas caractersticas que se aaden en la revisin de 2011 (respecto a la del ao 2000), vamos a hablar de dos caractersticas que permiten que el resto de rasgos puedan darse: - Inestabilidad genmica. Esto es bastante obvio, para que la clula candidata a ser clula tumoral puede acabar sindolo, tendr que tener un genoma inestable que le permita adquirir y mantener las mutaciones en los distintos protooncogenes, genes supresores tumorales, etc. Recordemos que las alteraciones genticas que vemos en el cncer pueden ser de carcter estructural o de expresin (epigentica). La inestabilidad genmica se logra incrementando la tasa de mutacin (p. ej., aumentando la sensibilidad a agentes mutgenos) y saboteando los mecanismos que vigilan el buen estado del DNA o que lo reparan (p53). - Inamacin inducida por el tumor. La inamacin puede contribuir al desarrollo tumoral proporcionando toda una serie de molculas al microambiente tumoral: factores de crecimiento, seales de supervivencia, factores proangiognicos, enzimas que degradan la matriz extracelular, activadores de la transicin epitelio-mesnquima, etc. Adems, las cls. inamatorias pueden liberar especies reactivas del oxgeno, que son mutagnicas.

Enabling characteristics y nuevos hallmarks. Las caractersticas facilitadoras permiten que el resto de caractersticas pueden darse. Cada uno de estos hallmarks no dispone de una va de sealizacin exclusiva, sino que muchas veces son compartidas (inhibir una va de sealizacin no implicar, probablemente, acabar con un hallmark; es ms, pueden darse fenmenos adaptativos que salven esa inhibicin).

Reprogramacin del metabolismo energtico

Como ya sabemos, las clulas tumorales proliferan a un ritmo descontrolado, y eso exige unas necesidades energticas que probablemente el metabolismo normal y corriente no puede proporcional (al menos, a la velocidad que requiere el tumor). Las clulas tumorales
122

suelen decantarse por realizar una gluclisis aerbica, en la que a pesar de disponer de oxgeno, nicamente realizan la gluclisis (glucosa lactato). Para compensar la menor eciencia que tiene la gluclisis respecto a la oxidacin completa de la glucosa (va Krebs y fosforilacin oxidativa), las clulas tumorales incrementan la cantidad de transportadores de glucosa, como GLUT1 (incremento de la glucosa citoplasmtica). En algunos tumores se han encontrado dos poblaciones celulares: unas que realizan esta gluclisis aerbica y otras que aprovechan el lactato de las primeras y lo oxidan (va Krebs). Existe, pues, una simbiosis.
Evasin del sistema inmunolgico

Tanto la inmunidad innata como la adaptativa tienen un papel importante en la destruccin de las clulas tumorales (se destaca el papel de los linfocitos TCD8+ y las cls. NK). Algunas clulas tumorales pueden liberar TGF- y otros factores inmunosupresores para evadir el sistema inmunolgico.
Un tumor est constituido por (incluimos el microambiente tumoral): clulas cancerosas, clulas madre cancerosas, clulas cancerosas con capacidad de invasin, clulas endoteliales, pericitos, broblastos asociados al cncer y clulas inmunitarias61.

61

Antes se ha comentado que el sistema inmunolgico vela porque los tumores no se desarrollen, pero ahora tambin decimos que se encuentran en el microambiente tumoral, favoreciendo su crecimiento; cmo se explica esta dualidad? Porque depende del tipo de clulas: mientras que los neutrlos y los macrfagos activados por la va alternativa pueden favorecer el crecimiento tumoral, las clulas NK y los linfocitos lo inhiben. 123