Enfermedad de Crohn: La evidencia de la participacin de no regulada transcitosis en la enfermedad de etio-patognesis Abstract Enfermedad de Crohn (CD) es una enfermedad inflamatoria

crnica del intestino. La investigacin ha identificado la predisposicin gentica y factores ambientales como elementos claves en el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, el mecanismo exacto que inicia la activacin inmune permanece indefinida. Uno va para molculas antignicas luminales para entrar en el lmina propia estril y activar una respuesta inmune es a travs de transcitosis. Transcitosis, aunque estrechamente regulada por la clula, tiene el potencial de transporte transepitelial de bacterias y molculas altamente antignicos luminales cuyo incontrolada translocacin en la lmina propia puede ser la fuente de la activacin inmune. Visto como un conjunto, la evidencia sugiere que no regulada intestinal transcitosis epitelial est implicado en la inapropiado presentacin de macromolculas inmunognicas luminales a la lmina propia intestinal. Cumpliendo as el papel de una primera pre-mrbida mecanismo que puede dar como resultado antignico sobrecarga de la lmina propia e iniciar una respuesta inmune que culmina en la inflamacin crnica caracterstica de esta enfermedad. Es el objetivo de este trabajo a presentar pruebas que implican transcitosis enterocito en la dcada de etio-patognesis de CD. INTRODUCCIN. Enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad crnica y de por vida, e implacable enfermedad intestinal inflamatoria que afecta fundamentalmente a los jvenes en la plenitud de su vida productiva. Hay ms 600 000 personas con EC en Amrica del Norte, con un mximo de 40 000 nuevos casos diagnosticados cada ao, y doble esa cantidad en riesgo, sobre la base de una concordancia monocigticos porcentaje del 50% [1-3]. Los efectos sobre el paciente y su familia son devastadores, con medicamentos de por vida y se repite abdominal cirugas para aliviar el intestino obstruido, intestinales sangrado o dolor abdominal. Los estudios han demostrado que el riesgo de mortalidad ajustada por edad a partir de CD es un 50% mayor que en la poblacin general. El tratamiento actual de CD consiste en inhibir el sistema inmunolgico respuesta con potentes agentes inmunosupresores. Estos medicamentos tienen efectos secundarios graves y, eventualmente, puede pierden su efecto teraputico [5]. Ms importante an, agentes inmunosupresores no alteran la historia natural de esta enfermedad, lo que sugiere que la respuesta inmune en estos individuos es una reaccin secundaria a una, todava por descubrir, causa primaria, lo que resulta en inmunitaria crnica activacin dentro de la pared intestinal. La etiologa de la CD es actualmente desconocido. Es generalmente atribuido a un sistema inmunitario defectuoso, sin embargo, a pesar dcadas de investigacin, no hay antecedente anormalidad inmune. Se ha identificado en estos individuos. Un examen ms detenido de estudios pertinentes revela que el mecanismo causal inmediata de CD puede tener su origen en un proceso no regulado de transcitosis de contenido luminal intestinal por intestinal clulas epiteliales. Los datos presentados en este trabajo sugiere que una primaria defecto heredado membrana celular puede ser responsable para la iniciacin y perpetuacin de una patolgica transcittica estado, permitiendo que las bacterias intestinales y otros contenido de penetrar persistentemente en la pared intestinal y iniciar una crnica de por vida caracterstica de respuesta inflamatoria de esta enfermedad. El objetivo de este trabajo, por lo tanto, es presentar evidencia que transcitosis intestinal no regulada puede tener un papel importante en la iniciacin de CD, y para proporcionar datos implicando un antecedente de la membrana celular como una anormalidad principal factor hereditario capaz de iniciar este patolgicamente alterado estado transcittica. QU ES TRANSCITOSIS? Transcitosis es el transporte de macromolculas (de carga) de un lado de una celda a otra dentro de una clula vesicular unida a la membrana de soporte. Conceptualmente, puede transcitosis dividirse en tres procesos distintos; absorcin de molculas (endocitosis), transporte de carga a travs de la clula (transporte transcelular), y la extrusin de la carga en el otro lado de la clula (exocitosis). Durante la endocitosis, macromolculas extracelulares convergen en la clula como una porcin de la membrana plasmtica se invagina en la punto de contacto y de la formacin de un apretado citoplasmtica membrana-limitado vescula llamada de un endosoma, que contiene la carga envolvi. Envasado de materiales dentro de la endosoma puede someterse a procesamiento por la clula, despus de lo cual la vescula citoplasmtica puede mover hacia el lado opuesto y fusionarse con la membrana plasmtica, liberando su contenido al espacio extracelular durante el proceso de exocitosis (figura 1) Pravda J. Crohns disease and transcytosis Intestinal lumen Antigen endocyto MAP sis

Intestinal epithelium Antigen Plasma

processing Late membrane endosome Exosome Exocytosis a Immune Lamina presentation propria TNF b Immune Cytokines response Local Systemic Cytotoxicity Lymphocytes

Figura 1 la exposicin antignica (a) de antgenos luminales para el sistema inmune puede ocurrir a travs de transcelular (a travs de las clulas) o paracelular (Entre las clulas) las vas. Transporte transcelular est mediada a travs de transcitosis de antgeno procesado dentro de vesculas intracelulares discretas, denominadas endosomas, que son transportados desde apical a la membrana basal antes de someterse a la exocitosis, donde el reconocimiento inmune puede ocurrir dentro de la lmina propia. Bacterias y macromolculas son transportadas de esta manera, ya que son demasiado grandes para penetrar en el estrecho espacio intercelular (ruta paracelular) mantenido por ajustados protenas de unin. Una respuesta inmune (b) puede producirse posterior a antignico la penetracin en la lmina propia. Transcitosis continua no regulada de antgenos luminales y Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP) en el lmina propia puede iniciar una reaccin inmune crnica. La inhibicin de la inmunidad respuesta (b) con agentes inmunosupresores temporalmente puede restaurar epitelial integridad, pero no evitar la transcitosis de antgeno luminal, que contina tras la interrupcin de la terapia inmunosupresora. Mitigacin del antignica luminal exposicin a travs de dietas restrictivas o terapia parenteral no puede evitar posteriores transcitosis y la recada una vez que la actividad de la dieta normal se reanuda. Un nio de tres enfoque doble para la terapia aguda que consiste en: (1) reduccin de antignica exposicin a travs de la restriccin diettica temporal, (2) la inmunosupresin temporal para inhibir el dao inmune mediada por tejido epitelial y acelerar la curacin, y (3) La inhibicin de la transcitosis a travs de endocitosis agentes bloqueantes para evitar en el futuro activacin inmune, pueden ofrecer un paradigma teraputico en el que basar clnico la toma de decisiones. MAP anti-antibiticos, adems, puede ser utilizado para acelerar eliminacin sistmica de esta bacteria y acelerar regulacin a la baja de la inmunidad respuesta. La evidencia limitada sugiere que la inhibicin de transcitosis puede reducir exposicin antignica intestinal suficientemente largo para permitir que la actividad diettica a largo plazo con restricciones mnimas. La terapia de mantenimiento con agentes inhibidores de la endocitosis puede proporcionar un medio seguro y eficaz para inducir remisin a largo plazo y interrumpir la historia natural de la enfermedad de Crohn. TNF: factor de necrosis tumoral Material citoplasmtico tambin puede ser extruido a partir de la clula, unida a la membrana plasmtica formando vesculas extracelulares llama exosomas, en un proceso similar, pero a la inversa, a endocitosis. La endocitosis es necesaria para una gran cantidad de celular funciones que son de suma importancia para la supervivencia y el bienestar de la clula. Internalizacin de miles de molculas, y hasta cinco veces su rea de superficie por minuto, la clula membrana es un caldero hirviente de endocittica continuo invaginaciones que participan en la absorcin sin parar de nutrientes y agua, adems de a los receptores de la superficie celular, antgenos, molculas de sealizacin celular, la homeostasis de protenas, y el mantenimiento de los lpidos de la membrana plasmtica. Mientras que dentro de la clula, la carga est encerrado en una vescula formado por la invaginacin de lpidos de membrana, llamada un endosoma. El endosoma puede ser destinado para el transporte a las zonas dentro de la clula o someterse a transporte transcelular al lado opuesto, donde la fusin con la membrana celular resultados en la exocitosis y la deposicin de la carga (en el epitelio intestinal) en la lmina propia. Una mquina de membrana multitarea, el intestinal epitelio integra simultneamente la transcitosis y procesamiento de cientos de diferentes molculas de nutrientes en la lmina propia, al tiempo que proporciona un espesor sola clula barrera fsica a antgenos luminales que mantiene sub-epitelial esterilidad, y lo hace mientras se desempeaba como sin parar cinta transportadora para la migracin continua de nuevo enterocitos a la superficie del epitelio. A pesar de su estado fsico altamente dinmico, el intestinal epitelio es muy eficiente en la prevencin de la translocacin de antgenos luminales en la lmina propia. Esta eficiencia sin embargo no obstante, la translocacin de las protenas intactas a travs del epitelio intestinal se ha demostrado y mecanismos celulares existen para la endocitosis de bacterias enteras. Por lo menos diez endocittica

mecnica distinta mecanismos se han descrito, de la fagocitosis y macropinocytosis, empleado para la absorcin de carga de ms de 500 nm, a clathrin pozos revestidos y caveoli endocitosis mediada por partculas ms pequeas macromolculas. La endocitosis es altamente dependiente de la composicin y la organizacin de la membrana celular y experimentalmente cambios inducidos en las propiedades de la membrana puede alterar la clulas capacidad de participar adecuadamente en partculas extracelular importa que conduce a alteraciones en uno o ms mecanismos de endocitosis. Esto implica que la endocitosis patolgico de luminal material antignico (endo citopata) puede resultar en transcittica antignico sobrecarga de la lmina propia, con la posterior activacin inmune y el establecimiento de un estado inflamatorio crnico. Una endo citoptico estado , en teora, presentar como un aumento de la permeabilidad de el epitelio intestinal antes del inicio de la inflamacin, como la observada en CD. Por tanto, es razonable especulan que un citopata endo heredado pueden estar involucrados como un mecanismo etiopatognicos temprano en CD, con la la participacin de uno o ms mecanismos endocitticas contribuyendo al proceso de la enfermedad. En la siguiente seccin se examinan los estudios sobre lesiones tempranasde epitelio de Crohn para pruebas de endocytopathy. ES ABERRANTE TRANSCITOSIS PARTICIPE EN CD? Transcitosis es un proceso normal de generacin endosomal que est regulado por la clula. Patolgicamente activa, transcitosis no regulada, puede ser diferente de la normal homlogo fisiolgico por un aumento de la endosomal tasa de generacin; manifiesta como una cantidad en exceso de celular endosomas en comparacin con las clulas normales. Por lo tanto, una caracterstica definitoria de transcitosis no regulada puede ser un aumento de la carga endosomal celular. Este aspecto de la funcin celular fue evaluada por varios estudios, que document mltiples endosomes en 19 de los 19 casos de CD. No se observaron endosomas en seis casos de control. Tampoco fueron observadas en la radiacin iletis, enfermedad celaca, enteritis experimental Yersinia, o en todos los 155 casos de colitis ulcerosa diagnosticada. Normal colonocitos no tena visible endosomas. La localizacin celular de los endosomas en basal apical,, y partes laterales de la clula sugiere un proceso de activa transcitosis. A pesar de la disminucin de la exocitosis podra cuenta de una mayor endosomas, la presencia de concurrente inflamacin sugiere deposicin continua de antignica material en la lmina propia, junto con activa exocitosis. La ausencia de endosomas, tanto en negativo y los grupos de control activos sugiere que la endosomal estructuras observadas en todos los pacientes de CD de estudio son el resultado de un estado patolgico transcittica, desencadenada por inapropiado endocitosis. Un anlisis ms detallado de la funcin de transcitosis en la patognesis de CD se llev a cabo en un estudio que examinaron los efectos de la infusin autloga de intestinal contenido en el leon excluidos de tres personas que haban sido sometidos a una reseccin del leon terminal con la creacin de una ileostoma temporal. en este procedimiento quirrgico, las dos aberturas de un bucle bisecado de leon es presentada a travs de la pared abdominal para la superficie. Despus de 3-6 meses de diversin, los pacientes fueron infundido, mediante un catter, con 60 cc de efluente ileal (recogido a partir de la extremidad proximal) en la extremidad distal cuatro veces al da durante 7 d. Distal biopsias ileales obtenidos antes de la infusin fueron histolgicamente normal, sin evidencia de inflamacin. Las biopsias obtuvo 1 d despus de la ltima infusin (da ocho) revel un aumento moderado de las clulas mononucleares, eosinfilos, y clulas polimorfonucleares en la lmina propia. Los neutrfilos se observ tambin en los pequeos vasos y epitelio sin abscesos criptitis o cripta. Micrografas de electrones epiteliales revel dilatacin de retculo endoplsmico rugoso (ER) y aparato de Golgi (GA), adems de vesculas de transporte situados basalmente (endosomas). Las mitocondrias apareci daado y dilatado. Estos cambios ultraestructurales son caractersticos de la biosntesis [es decir complejos mayores de histocompatibilidad (MHC) pptidos] y el procesamiento de antgenos durante transcitosis antes a la presentacin de complejos de MHC-antgeno en la clula superficie . Vesculas de transporte basales sugieren endosomas tardos antes de la exocitosis y la exposicin de antgeno dentro de la lmina propia. (figura 1) Dilatada mitocondrias sugiere metablica elevada sbita actividad, lo cual es consistente con alta demanda de ATP que resulta de la sntesis de protenas y el procesamiento de una gran afluencia de antgeno por TAP (transportador asociado pptido) durante la conjugacin intracelular de procesado antgeno a molculas del MHC. Este proceso se estima consumir 50 000 molculas de ATP por segundo / clula en procariotas durante el procesamiento del antgeno normal, y es probable a consumir ms en eucariotas clulas (humanas) que puede ser objeto de una transformacin antignica excesivo . La aparicin de las mitocondrias daadas sugiere que el exceso de especies reactivas de oxgeno (es decir, superxido, perxido de hidrgeno, y los radicales hidroxilo), generados durante una aguda excesiva la demanda de ATP, haba abrumado mitocondrial reductor (antioxidante) de capacidad, con la activacin resultante del poro de transicin de permeabilidad mitocondrial que conduce a la observada celular mitocondrial estructural y epiteliales dao. La presencia de colecciones minuto de linfocitos dentro de la lmina propia (lesiones aftosas), el cual no estn asociados con erosiones superficiales o linfoides folculos en CD, es compatible con la presentacin antignica locales a la lmina propia.

Los estudios anteriores sugieren que la transcitosis excesiva de antgenos luminales es un concomitante temprano en la patognesis de la inflamacin intestinal CD. Sin embargo, son antgenos luminales en realidad transcytosed en CD y es esta transcitosis patolgico y poder dar cuenta de la iniciacin de la inflamacin en CD? Un elegante estudio diseado para evaluar la transcitosis enterocito de antgenos luminales en CD se realiz en biopsias de la mucosa tomados de la mucosa ileal in vivo despus de la incubacin con ovoalbmina luminally aplicado (OVA) en pacientes experimentando ileoscopia [27]. Los autores encontraron OVA asociado con MHC dentro de endosomas tarde citoplsmica (la etapa previa a la exocitosis) y con exosomas en la el espacio intercelular (Figura 1). OVA fue encontrado tambin en el lmina propia. Es importante destacar que el trfico frente al citoplasma de OVA y el procesamiento de antgenos no mostraron diferencias cualitativas entre los pacientes con EC (enfermedad activa o remisin histolgica) y controles. Este estudio indic que un antgeno luminal puede transcytosed por las clulas epiteliales intestinales y la intracelulares procesamiento antignico tanto en los controles de CD y normal es cualitativamente similares, independientemente del estado de la enfermedad. la ausencia de una diferencia significativa demostrable entre procesamiento antignico enterocito normal y CD sugiere un trastorno que puede existir durante la iniciacin de transcitosis a nivel de la membrana celular. Esto es sugerido por estudios que documentan mltiples endosomas en los enterocitos CD que no estaban presentes en los controles normales lo que implica una diferencia cuantitativa en la transcitosis antignica en lugar de tipo cualitativo. Esta interpretacin se apoya en estudios en los individuos sometidos a trasplante intestinal pequeo aloinjerto como consecuencia de sndrome de intestino corto posterior a se requiere ciruga para tratar el CD [28]. En una serie de cuatro CD los pacientes que recibieron aloinjertos pequeas intestinales, caractersticos temprano Lesiones CD fueron documentadas en dos pacientes, a travs de una biopsia del injerto, a las 3 y 5 semanas despus del trasplante. Ninguno de los cuatro receptores de trasplante clnico desarrollado o recurrencia endoscpica durante el perodo de seguimiento de Mo 20-40. No hay hallazgos histolgicos similares se observaron en cualquiera de noCD 57 pacientes que recibieron intestinal pequea aloinjertos en esta institucin. La aparicin de linfoplasmacitosis lmina propia e inter-epitelial infiltracin de neutrfilos sugiere antignica presentacin del aloinjerto a la del destinatario sistema inmune. Este no parece ser el resultado de procesamiento inmune aberrante por el tejido de aloinjerto, desde donantes de aloinjertos son cuidadosamente seleccionados antes del trasplante, y los estudios han documentado enterocito similares procesamiento antignico en CD y controles normales (arriba). Asimismo, no hay ninguna indicacin de anormalmente aumento de la permeabilidad intestinal en los donantes de aloinjertos y ningn antecedente inmune se ha identificado anomala en CD para dar cuenta de esta reaccin inmune en los aloinjertos. Una reaccin inmunolgica del injerto despus del trasplante tan pronto sugiere un proceso normal constitutiva del antgeno presentacin al sistema inmune del receptor y estudios han demostrado la presencia de una internalizacin apical constitutiva va en los enterocitos. Esto sugiere que la reaccin inmune en receptores de aloinjertos de CD se debe a una mayor respuesta inmune a antignico intestinal normal presentacin como resultado de enendocytosis constitutiva normales en individuos CD hipersensibilizados como resultado de la exposicin excesiva a la anterior intestinales antgenos luminales. Por lo tanto, si la transcitosis antignica normal de un intestino trasplantado normal puede causar caracterstica histolgica Lesiones de CD en receptores de aloinjertos, entonces es razonable a especular que la excesiva exposicin antignica luminal a travs de transcitosis no regulada puede jugar un papel significativo en primeros eventos patognicos que conducen al desarrollo de CD. Por qu las personas con EC puede tener transcitosis no regulada. Se examina en la seccin siguiente QU CAUSA NO REGULADA TRANSCITOSIS? La membrana celular es la puerta de enlace que media en toda la interaccin con el ambiente externo. Esto se logra en gran medida a travs de vesculas de membrana estucados que constantemente brote fuera de la membrana celular y entrar en el citoplasma, mientras que otras llegan desde el citoplasma y se fusionan con la la membrana celular (transcitosis). La composicin, la integridad, y 3dimensional disposicin de la membrana plasmtica componentes son cruciales para el control de la fisin vesicular / proceso de fusin, que a su vez contribuye a mantener la composicin de la membrana plasmtica, como son vesculas reciclarse de nuevo en la mem brana de la clula. Muestreo antignica Luminal por los enterocitos depende a una presentacin antignica transcittica controlada para el sistema inmunolgico, por lo tanto, cualquier alteracin en la composicin, propiedades, o la estructura de la clula enterocito Las membranas pueden tener un impacto significativo en la inmunolgica funcionalidad de todo el tracto gastrointestinal. Presentacin antignica Demasiado poco y el intestino no puede cumplir su funcin de vigilancia inmunolgica; presentacin demasiado puede conducir a una mayor respuesta inmune y crnica inflamacin. Los estudios han demostrado que las alteraciones en la membrana celular las propiedades pueden tener un profundo efecto sobre la endocitosis y transcitosis. El tratamiento de clulas con la membrana celular agente intercalante ster de forbol pueden iniciar espontnea endocitosis. Mejora de la endocitosis no dirigido enzimas de la membrana se ha observado durante la absorcin de grasa, lo que sugiere

que este proceso fisiolgico, que aumenta el contenido de cidos grasos de la membrana celular, perturba locales membrana organizacin. Un cambio en la membrana de la clula composicin de cidos grasos se puede modificar propiedades de la membrana y su interaccin con protenas citoslicas participan en la endocitosis. Anlisis de transcitosis liposoma sinttico a travs de la clula membranas revel que la fluidez de la membrana celular es la factor ms importante que influye en la transcitosis, seguido por carga superficial. Otras importantes propiedades de la superficie celular transcitosis afectando, como la composicin de lpidos y densidad de superficie, han sido descritos por otros investigadores en el campo . Estos estudios indican que la bioqumica y propiedades biofsicas de las membranas celulares son los principales factores el control de la captacin celular y la transcitosis. Combinado con los datos que sugieren transcitosis intestinal no regulado en CD, es razonable considerar la posibilidad de enterocito anormalidades de la membrana celular como un factor que contribuye a transcitosis no regulado en la patognesis precoz de CD. La siguiente seccin explora este aspecto. SON ANOMALAS DE LA MEMBRANA CELULAR PRESENTES EN CD? Disminuciones significativas en la fluidez de la membrana celular, adems a alteraciones en la composicin de los lpidos de la membrana celular, fueron observado en un estudio llevado a cabo en los eritrocitos de las personas con EC activa e inactiva. Un estudio separado examinando el perfil de cidos grasos en la mucosa no afectada (nunca inflamado) mucosa del colon en individuos con CD composicin demostrado lipdico alterado en comparacin con controles sanos. Los estudios sobre las propiedades de la membrana celular y lpidos composicin en CD son raros. Perfiles anormales de lpidos en no complicados (nunca inflamado) plantea la mucosa colnica posibilidad de un defecto metablico antecedente. Eritrocitos anormalidades celulares fluidez de la membrana en CD son consistentes con la posibilidad de que anormalidades de la membrana puede estar presente en otros tejidos, incluyendo el intestino epitelio, resultando en efectos deletreos sobre enterocito transcitosis. Otras observaciones cientficas bsicas son necesarias para identificar posibles alteraciones de la membrana celular y su papel en transcitosis enterocito. Sin embargo, si no regulada transcitosis est implicado en la patognesis de CD, a continuacin, endocitosis agentes de bloqueo debera tener un efecto teraputico beneficioso efecto en los parmetros clnicos y la progresin de enfermedad. En la siguiente seccin se evala el efecto teraputico endocitosis de agentes de bloqueo a los CD. DO ENDOCITOSIS AGENTES BLOQUEADORES REDUCIR LA INFLAMACIN EN CD? Las medidas teraputicas disponibles para el tratamiento de CD se pueden dividir en tres categoras generales, las medidas dietticas, antibiticos, y agentes inmunosupresores. No mecanismo de accin empleado por estas intervenciones teraputicas, ya sea individualmente o en combinacin, se ha demostrado para modificar la historia natural de CD. Esto sugiere que un mecanismo patognico no reconocido est implicado en la desarrollo de esta enfermedad. Los informes clnicos de completa remisin en la EC refractaria tras la administracin de no convencional agentes han sido documentadas. Uno de estos agentes, talidomida, un bloqueador de endocitosis conocido, tiene ha demostrado ser eficaz para la induccin y largo plazo mantenimiento de la remisin en ambos intestinal y extraintestinal CD. Los estudios han demostrado una reduccin en la inflamacin y los parmetros inflamatorios en CD mediante el colesterol bajando atorvastatina agente. Estos agentes inhiben la biosntesis de colesterol, un lpido de membrana crtico constituyente necesario para la formacin de endosomal vesculas. La nistatina polieno antibitico, que inhibe la endocitosis por el secuestro de colesterol dentro de las membranas celulares, ha sido utilizado en la terapia de combinacin para reducir la actividad inflamatoria en CD. Azitromicina, un antibitico macrlido, se observ para inhibir marcadamente la endocitosis y tambin se ha utilizado en regmenes teraputicos para reducir la inflamacin en CD. Los antibiticos macrlidos, como la azitromicina, se consideran Entre los agentes teraputicos ms eficaces para el tratamiento de CD. El fundamento para el uso de endocitosis agentes de bloqueo en CD es prevenir enterocito transcitosis de antgenos luminales a la lmina propia. Una reduccin en la carga antignica transcittica intestinal es tambin coherente con la curacin de la mucosa y disminucin de la inflamacin citoquinas, permeabilidad de la mucosa, y clnicos actividad de la enfermedad observado con el uso de la dieta especfica medidas de exclusin en el tratamiento de la EC activa. Hasta la fecha, ningn estudio ha evaluado el efecto de la endocitosis agentes bloqueantes en el tratamiento de CD. La limitada cantidad de datos en la que los agentes teraputicos con adyuvante el bloqueo de la actividad endocittica mostrar un efecto beneficioso en el tratamiento de la CD es consistente con la implicacin de transcitosis en la patognesis de esta enfermedad. Adicional Se requiere investigacin adicional para determinar si la endocitosis especfica agentes de bloqueo son beneficiosos en el tratamiento de CD.

Algunas preguntas, sin embargo, siguen sin respuesta. Para ejemplo, cul es el papel de Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP), una bacteria que ha sido nicamente asociado con CD, y cul es la naturaleza gentica de la putativo membrana anormalidad propuesto para CD? Un mecanismo de transcitosis para CD sugiere respuestas a estas cuestiones, que se analizan en la seccin siguiente. EL PAPEL DEL MAPA EN CD? CD es el resultado de una interaccin compleja entre la sistema inmunolgico del cuerpo y los factores ambientales (Luminal), juega en la interfase epitelio gastrointestinal. Los datos presentados en este trabajo sugiere que no regulada transcitosis de antgenos luminales juega un importante papel en la patognesis precoz de esta enfermedad. El adulto epitelio intestinal de mamferos es normalmente muy selectivos en cuanto a la absorcin de luminal molculas, con macromolculas estn degradando antes entrar en el torrente sanguneo. El epitelio del intestino neonatal, sin embargo, tiene una mayor capacidad de absorcin no selectiva, y sufre un cambio gradual de la permeabilidad que restringe la absorcin de macromolculas. este proceso de disminucin en la permeabilidad intestinal a inmunolgicamente molculas reconocibles se denomina cierre intestinal y, para la mayora de las especies, se ha completado por el final de la perinatal perodo del 1 al 4 semanas despus del parto. El proceso de cierre intestinal depende de la edad, y est acompaada por cambios en el desarrollo y la remodelacin en los fosfolpidos de membrana, que se convierten regulador de potencial de transporte intestinal. As, las alteraciones en la composicin de los lpidos de la membrana celular puede alterar propiedades de la membrana, tales como la hidrofobicidad, moleculares la estructura y la fluidez. Estas alteraciones pueden conducir a disfuncin de los procesos de membranas celulares dependientes, tales como transcitosis del epitelio intestinal que resulta en una mayor la captacin de molculas activas o inmunolgicamente luminales organismos. Un organismo que se destaca en cuanto a su asociacin con CD es Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP). Desde su aislamiento inicial de los pacientes con EC en 1984, los estudios de deteccin han demostrado que hasta un 95% de los Pacientes con EC albergar esta bacteria. la asociacin con CD es exclusivo de MAP, y no ha sido descrito para otras especies de micobacterias. MAP es ubicuamente presente en el medio ambiente, la suministro de agua, y la cadena alimentaria humana [60,62,63]. Infecta muchos animales salvajes y domsticos, incluyendo hasta 68% de las ganaderas lecheras de leche en cualquier geogrfica rea. Los animales infectados pueden desarrollar diarrea crnica y emaciacin llamada enfermedad de Johne [52,64]. Aunque MAP puede ser adquirido de agua potable, hortalizas contaminadas, y gotas de aerosol, el principal reservorio del MAP para transmisin a los seres humanos es el tracto intestinal de las personas infectadas ganado, que sirve como punto de distribucin para la difusin de MAP en productos lcteos como la leche, el queso, y otros productos lcteos subproductos. Los estudios sugieren que, una vez en el tracto GI, la interaccin del MAP con los pacientes con EC es especfica y no la resultado de un proceso aleatorio genrico [66-69]. En otras palabras, una vez realizado el contacto, caractersticas nicas inherente en tanto en el epitelio intestinal de Crohn y la clula MAP favor pared continuaron adherencia y transcitosis en el lmina propia, lo que conduce a una reaccin inmune. La exposicin del ser humano normal, 12 semanas de edad, fetal intestinal epitelios de MAP revelado casi nada de internalizacin de MAP por los enterocitos, con captacin limitada a cubilete las clulas. Esto es consistente con la resistencia de humano normal epitelio intestinal a la MAP transcitosis, con una efecto transitorio permeabilidad gestacional en las clulas caliciformes, ya que las lesiones orales de Crohn puede aparecer en plano estratificado mucosa gingival, que carece de ambos dendrticas y las clulas caliciformes. Las clulas caliciformes no se ha observado que servir como focos de inflamacin nico a principios de Crohn lesiones. Esto sugiere que la clula especfica heredado anormalidades de la membrana en el epitelio intestinal de Crohn interactuar con los constituyentes nicos mapa de la pared celular que son no presentes en otras especies de micobacterias, que confiere MAP sobre el papel de un agente de activacin transcitosis cuando est en contacto con el epitelio intestinal de Crohn. una vez procesados dentro de las clulas epiteliales intestinales, derivado luminal antgenos se depositan dentro de la lmina propia, la cual evoca una respuesta inmune caracterstica de CD. Esta implica un genotipo enfermedad predisponente cuyo fenotpica expresin est asociada con la composicin de la membrana celular; una consideracin que se desarrolla a continuacin. CULES SON ESTAS CLULAS DISTINTIVO COMPONENTES DE LA PARED Y LO QUE CELULAR PROPIEDADES DE PARED PODRA AUMENTAR MAPA DE CROHN TRANSCITOSIS EPITELIO INTESTINAL? MAP es nico en que tiene una pared celular que difiere significativamente de la de otras bacterias. La pared celular es compuesto de una gruesa capa de lpidos extremadamente hidrofbica molculas. Largas lpidos de cadena ramificada (cidos miclicos) y especficos de especie glycopeptidolipids contribuir a la hidrofobia extrema de este organismo. MAP es tambin muy cargado negativamente, y estudios han demostrado un mayor apego de MAP para likecharged partculas en comparacin con las bacterias de manera similar cargadas debido a la naturaleza hidrfoba extrema de la MAP la pared celular. Estudios adicionales han demostrado que los MAP es altamente predispuestos a la adherencia a la superficie, siendo los colonizadores primarios

en una variedad de superficies externas, el grado de la cual vara con las caractersticas de la material de superficie que se est colonizado. As, la combinacin de hidrofobicidad excepcionalmente fuerte electronegativo y presentan una elevada carga en la MAPA superficie exterior puede ayudar a su adhesin a una genticamente epitelio intestinal alterada de Crohn, facilitando su transcitosis y la dispersin final a partir de una carga negativa superficie del epitelio basal en la lmina propia, donde una reaccin inmune puede sobrevenir. Los estudios han demostrado que hidrofobicidad de la superficie celular puede desempear un papel importante en la tasa de internalizacin de las bacterias. Por consiguiente, el MAP puede ser considerado un ambiental modificador de la respuesta que interacta con el biolgico expresin (fenotipo) de ciertos genes de susceptibilidad, cuyo genotipo contribuye a la composicin de la clula membranas. Para ser consistentes con esta interpretacin, alteraciones en la funcin de la membrana celular debe provocar una Fenotipo inflamatorio de Crohn. Esto se ha observado con estudios epidemiolgicos que vinculan la ingestin de aspirina, un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con un mayor riesgo de desarrollar CD. Aspirina, que se fuertemente lipoflico, se une a, y se acumula dentro de, clulas membranas que alteran su microviscosidad, estructura molecular, el estado fsico y la funcin biolgica. Spirin, y otros AINEs, tambin se han demostrado para inducir trastornos de montaje lpidos de la membrana celular, as como reordenamientos en los patrones de protenas de membrana. Inducida por AINE enteropata se informa que tiene cerca similitudes con el CD y no es frecuente la notificacin por el patlogo como compatible con CD. Inducida por AINE alteraciones en el modelo de membrana celular membranas provocan fusin, lo que sugiere la posibilidad de que la pre-existente clula anomalas de membrana tambin puede contribuir a la alta ocurrencia de las fstulas intestinales en CD. Los AINE aumentan el riesgo de desarrollar de novo CD, inducir una enteropata que puede ser histolgicamente indistinguible del CD, y alterar las propiedades de la membrana celular que se sabe estn involucrados en la transcitosis (fluidez, viscosidad, composicin). Es razonable, por lo tanto, a especular que la predisposicin gentica en CD es una anomala hereditaria membrana que da lugar a transcitosis enterocito no regulada, que en ltima instancia conduce a la inflamacin intestinal crnica. SI UNA MEMBRANA ANORMALIDAD CELULAR EXISTE EN CD, HAY ALGUNA EVIDENCIA DE QUE ALGUNOS PUEDEN PROPORCIONAR CARACTERSTICAS DE IDENTIFICACIN PARA UN GEN CANDIDATO? Se ha sabido durante algn tiempo que los aumentos de fumadores el riesgo de desarrollar CD, y empeorar la enfermedad existente. Una pista de un mecanismo subyacente potencial es la observacin clnica de la enfermedad empeoramiento significativo por encima de un umbral de 10-15 cigarrillos por da. A fenotpica efecto de umbral es caracterstica de mitocondrial participacin en la patognesis de la enfermedad. El tabaquismo se ha documentado para causar considerable disfuncin mitocondrial, con hasta 80% de inhibicin de cadena de transporte de electrones y la actividad disminuciones significativas en la produccin de ATP y disponibilidad. A la inversa, el tabaquismo cese est asociada tanto con la normalizacin de la funcin mitocondrial y la mejora clnica en CD actividad, lo que sugiere una causa y efecto entre bioenergtica mitocondrial y la severidad de CD [93,95,106]. Esta da a conocer la posibilidad de que una energa (ATP)enzima que requiere participar en una celda de biosntesis de lpidos de membrana va pueden estar involucrados en la patognesis de CD. Estas isoenzimas, situados en la superficie peroxisomal membrana, tienen un papel crucial en la membrana plasmtica de fosfolpidos volumen de negocios, de la biosntesis de lpidos novo, el catabolismo de cidos grasos, y la remodelacin de las membranas biolgicas. Ellos tambin usan ATP para convertir los cidos grasos en una forma activada que se pueden incorporar en las membranas celulares. Los estudios han demostrado una disminucin en la frecuencia peroxisomal en biopsias de la mucosa de Crohn. Esto sugiere un mecanismo en el que un genticamente disfuncional o agotadas ACSL6 enzima puede ser an ms comprometida por fumar inducido agotamiento de ATP, que conduce a anormalidades de la membrana de clulas que puede mejorar la transcitosis de antgenos luminales, lo que resulta en desarrollo o agravamiento de la enfermedad. Fumar, sin embargo, no afecta a todos los individuos con CD. Esto sugiere la participacin de otros, no requiere de ATP enzimas implicadas en la membrana de la clula biognesis, tales como LPCAT2 (lisofosfatidilcolina acyltransferase2, E.C. 2.3.1.67). El gen de esta enzima est situado en 16q12, que ha sido designado EII locus de susceptibilidad 1 (IBD1), un locus que tambin contiene el gen NOD2/CARD15, que se ha relacionado con CD. LPCAT2 est implicado en la biosntesis de lpidos de membrana, sugiere la posibilidad de anormalidades de la membrana como resultado de una enzima comprometida LPCAT2, que puede alterar las propiedades de la membrana celular que regulan transcitosis que conduce a la deposicin de antgeno mejorada en el intestino lmina propia y una reaccin inmune crnica. Finalmente, los estudios que demuestran que hasta 50% de sana MAPA individuos puerto en la sangre indican un espectro de afinidad mucosa intestinal para MAP, adems variaciones en la exposicin MAP e inmune interindividual respuesta, como la determinacin de los factores que contribuyen a la enfermedad desarrollo y la gravedad.