N Programa: 527

ALTERACIONES OCULARES

Autor: Matas Garca Gonzlez Hospital Materno Infantil de Las Palmas de Gran Canaria

El origen embriolgico ocular derivado de las tres capas germinales (ectodermo, mesodermo y endodermo), le lleva a este rgano a presentar una alta potencialidad de afectacin ante una alteracin gentica. De esta forma, existen algunos autores en el que implican al ojo humano fenotpicamente en al menos un 25% (Catlogo de McKusick de la Herencia Mendeliana en el Hombre). Las anomalas oculares siempre sern bilaterales y, desde el punto de vista metablico, afloran fisiopatolgicamente bien como: 1.- Trastornos generados por intoxicacin. Se acumulan compuestos txicos previos al bloqueo metablico afectado. Ejemplo: errores congnitos del catabolismo de los aminocidos (fenilcetonuria, homocistinuria), intolerancia de los hidratos de carbono (galactosemia), etc. 2.- Trastornos relacionados con dficit del metabolismo energtico de origen mitocondrial o citoplasmtico. Como ejemplo se consideraran las acidemias lcteas congnitas (dficit del transportador de piruvato), enfermedad de la cadena respiratoria mitocondrial, enfermedades de la glucolisis, etc. 3- Trastornos que afectan a molculas complejas. Incluye enfermedades que perturban la sntesis o el catabolismo de molculas complejas. Como ejemplos tendramos a los trastornos con almacenamiento lisosmico y otros. En primer lugar abordaremos esta exposicin bajo el punto de vista de las alteraciones de las diferentes estructuras oculares y posteriormente segn la entidad clnica metablica. CORNEA Como signo clnico presenta una opacidad corneal. sta puede ser difusa estromal inherente a la alteracin del metabolismo del tejido corneal ( Ej.: mucopolisacaridosis por acumulacin de glucosaminoglicanos ; cistinosis por acumulo de cristales de cistina y otras), perifrica como rgano de depsito de origen srico o acuoso (Ej. : Enfermedad de Wilson con anillo de Kayser Fleischer, de color gris-verdoso en endotelio y yuxtalmbico) y superficial, provocando una cornea verticilata ( Ej.: Enfermedad de Fabry, Hemocromatosis entre otras) debido al efecto de barrido palpebral sobre un mar lagrimal saturado de sustrato que tiende a precipitar. Es evidente que la intensidad de la afectacin corneal est en consonancia con el grado de la enfermedad, produciendo como sntoma la fotofobia por
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difraccin de la luz en las patologas con afectacin estromal y disminucin de la agudeza visual. Opacidades corneales (turbidez corneal). Visible en la lactancia temprana (de 3 a 12 meses). Tyrosinemia tipo II (signo de presentacin). Cistinosis (signo de presentacin). Harler, Sheie (MPS1). Enfermedad de las clulas I (mucolipidosis tipo II). Maroteaux Lamy (MPS VI). Deficiencia de la sulfatasa esteroidea. Visible desde la lactancia tarda hasta la niez temprana (1-6 aos): Mucolipidosis tipo IV (signo de presentacin). Alfa manidosis (forma tarda). Deficiencia de lecitina colesterol aciltransferasa. MPS II, III, VII Aciduria piroglutmica (signo de debut). Enfermedad de Tangier. Visible en la infancia tarda, adolescencia y edad adulta. Enfermedad de Fabry (ligada a X). Galactosialidosis. Enfermedad de Wilson (anillo verde de Kayser Fleischer). Hemocromatosis.

En cuanto a enfermedades con mecanismo irritativo est la tirosinosis, la cual produce queratoconjuntivitis recidivante y seudodendrtica, con fotofobia intensa como sntoma por irritacin de los nervios terminales sensitivos corneales, lagrimeo y blefarospasmo. Como material exploratorio: linterna y lmpara de hendidura. Queratitis, opacidades corneales: Tirosinemia tipo II. Enfermedad de Fabry (ligada a X).

CRISTALINO: La alteracin de su metabolismo conlleva a una catarata o a una subluxacin del cristalino. En cuanto a la catarata, sta puede ocurrir principalmente por edematizacin cristaliniana (enfermedades por afectacin del metabolismo de los carbohidratos ), alteracin del metabolismo lipdico (deficiencia de Mevalonato-kinasa), enfermedades lisosmicas ( oligosacaridosis: sialidosis), trastornos peroxismicos, errores mitocondriales, enfermedad de Fabry. El signo clnico de la catarata es la leucocoria, con disminucin de la agudaza visual, pudiendo presentar fotofobia.

Cataratas. Detectable al nacimiento (congnito): Sndrome de Cockayne. Sndrome de Lowe. Defectos de la biognesis peroxisomica (Zellweger y variantes). Deficiencia de fosfoglicerato-dehidrogenasa. Condrodisplasia rizomlica punctata. Deficiencia de sorbitol deshidrogenasa. Detectable en el neonato (1 semana hasta 1 mes): Galactosemia. Deficiencia de galactokinasa maternal marginal. Deficiencia de epimerasa perifrica (homocigotos y heterocigotos). Detectable en la infancia (1 mes- 1 ao): Alfa-mannosidosis. Acumulacin de galactol y sorbitol de origen desconocido. Deficiencia de galactokinasa. Hipoglucemia (de varios orgenes). Deficiciencia de P5C sintetasa. Trastornos de la cadena respiratoria. Sialidosis. Detectable en la infancia (de 1 a 15 aos): Diabetes mellitus. Catarata dominante con alta ferritina en suero. Hipoparatiroidismo. Intolerancia a la proteina lisinrica. Aciduria mevalnica. Trastornos con almacenamiento de lpidos neutros. Pseudohipoparatiroidismo. Sdrome de Sjgren-Larsson. Enfermedad de Wilson. Detectable en la edad adulta (> 15 aos): Portadores del Sndrome de Lowe. Xantomatosis cerebrotendinosa. Enfermedad de Fabry. Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Hererocigoto, para GUT y galactokinasa. Homocistinurias. Malabsorcin de lactosa. Mevalonato- Kinasa. Citopatas mitocondriales. Deficiencia de ornitina aminotransferasa. Gen PEX 7. Enfermedad de Refsum. Distrofia de Steinert (la catarata puede ser el primer signo). Enfermedad de Tangier.

La subluxacin cristaliniana afecta a la estructura zonular, provocando disminucin de la agudeza visual. En el Sndrome de Marfan existe una subluxacin superior normalmente en el 70% de los casos; en la homocistinuria suele ser inferior. Otros casos son la deficiencia del cofactor del Molibdeno y la deficiencia de sulfito oxidasa. Ectopia Lentis (dislocaciones del cristalino): Homocistinuria clsica (dislocacin inferior). Deficiencia de la sulfito oxidasa. Sndrome de Marfan (dislocacin superior). Sndrome de Marchesani.

Mtodo exploratorio: oftalmoscopio y lmpara de hendidura RETINA Se conocen alrededor de cuatrocientas enfermedades hereditarias con compromiso retinocoroideo. La degeneracin de los fotorreceptores da lugar a la retinitis pigmentosa y otras degeneraciones retinianas. La de las clulas ganglionares da lugar a la mancha rojo-cereza. La retinitis pigmentosa provoca una perdida progresiva visual con afectacin centrpeta, ceguera nocturna o hemeralopia (mayor afectacin de los bastones) y alteracin del electrorretinograma. Fisiopatologicamente puede ser por una afectacin primaria ya sea por defecto en los fotorreceptores per se, por defecto anexo en el epitelio pigmentario o por sensibilidad a un defecto metablico generalizado, o secundaria relacionada con una anomala sistmica (neuronales, perdida auditiva, dismorfia, afectacin drmica, nefropata o miopata). Mtodo exploratorio: oftalmoscopa ERG, EOG Mancha rojo-cereza: Deficiencia de la citocromo C oxidasa. Galactosialidosis (deficiencia de neuroaminidasa) Gangliosidosis GM1 (Landing) Gangliosidosis GM2 (Sandhoff, Tay-Sachs). Nefrosialidosis. Niemann-Pick tipo A, y B Sialidosis tipo 1 Fucosidosis.

.- Retinitis Pigmentosa: Aceruloplasminemia. Desrdenes congnitos de la glicosilacin. Lipofuscinosis ceroide (N1, N2, N3). Defectos del metabolismo de las cobalaminas. Atrofia Girata con deficiencia de la ornitina aminotransferasa. Errores congnitos del metabolismo de los lpidos: Abetalipoproteinemia. Sndrome de Sjgren-Larsson.
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 Malabsorcin de vitamina E. 3 Hidroxiacil-Co A deshidrogenasa. Pantotenatokinasa (Hallervorden-Spatz, Sndrome HARP). Defectos de la biognesis proxisomica: Alfametil acil-CoA racemasa. Enfermedad de Refsum Clsica. Defectos aislados de la oxidacin de los cidos grasos. Defectos de la biognesis peroxisomica (Zellweger, NALD, Refsum y formas variantes). Enfermedades de la cadena respiratoria: Sndrome de Kerns-Sayre. NARP. Otras delecciones del DNA mitocondrial. Sndromes autosmicos recesivos (Cockayne, Laurence-Mooon-Bield, Usher tipo II, Joubert, etc.). Retinitis pigmentosa primaria ligada al cromosoma X, autosmica recesiva o dominante. NERVIO PTICO La atrofia ptica hereditaria es parte de un proceso neurodegenerativo sistmico. La afectacin del nervio ptico a menudo es consecuencia de la apoptosis de las clulas que forman o sostienen el nervio ptico, los axones de las clulas ganglionares retiniana, los oligodendrocitos mielino-formadores o el sistema vascular irrigador. La alta demanda energtica y los largos axones de las clulas ganglionares retinianas hacen que sea especialmente sensible a los defectos metablicos intracelulares. En la enfermedad de Canavan existe una anomala en la sntesis y recambio de mielina. En la liposfuscinosis coroidea existe un depsito lisosomal, lo que provoca deterioro y prdida visual a partir de los seis aos. En la enfermedad de Krabbe existe una severa prdida de mielina y oligodendroglia. La Neuropata ptica del Leber esta producida por una degeneracin de las clulas ganglionares retinianas y nervio ptico. Mtodo exploratorio: oftalmoscopa. Con atrofia ptica: Todas las causas de atrofia ptica del adulto. Enfermedad de Canavan (signo precoz). Lipofuscinosis ceroide (CLN3, CLN4). Enfermedad de Krabbe (infantil). Leber causada por delecciones del DNA mitocondrial. Sndrome de Leigh (todas las causas) Leucodistrofia metacromtica. Citopatas mitocondriales. Distrofia neuroaxonal-Schindler (infantil). Pelizaeus- Merzbacher (presenta signos en infancia precoz). Defectos de la biognesis peroxisomica. Dficit de piruvato deshidrogenasa. Ribosa 5 fosfato isomerasa. Sulfito-oxidasa (infantil). X-ALD (Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X).
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Aciduria 3 metilglutacnica.

Neuroftalmologa (Oftalmopleja, Ptosis, Movimientos oculares, Estrabismo). Del neonato a la infancia temprana (crisis oculogiras): Decarboxilasa de los aminocidos aromticos. Trastorno congnito de la glicosilacin (con estrabismo congnito). Sndrome de Cogan. Piridoxamina 5 fosfato oxidasa. Tiroxina hidroxilasa. Defectos de la sntesis de biopterina. De la lactancia a la vida adulta: Ataxia Telangiectasia (contraversin ocular, telangiectasia). Gaucher tipo III (parlisis supranuclear horizontal). Niemann Pick C (parlisis supranuclear vertical). Piruvato deshidrogenasa (crisis agudas de movimientos anormales). Cadena respiratoria (crisis agudas de movimientos anormales). Sndrome de Leigh (crisis agudas de movimientos anormales). Adulta: Aciduria glutrica tipo I. Gangliosidosis GM 2 (movimientos anormales oculares). Citopatas mitocondriales: Kearns-Sayre (movimientos anormales). Niemann-Pick C. Gaucher III. Oftalmopleja vertical y hozizontal (tipo II).Parlisis supranuclear Hiperglicemia no cetsica. Piruvato deshidrogenasa (movimientos anormales). Enfermedad de Wilson (parlisis de la convergencia, acomodacin o verticalidad) Ataxia con apraxia oculomotora.

TRASTORNO CLNICA OFTALMOLGICA 1.- AMINOACIDOS: CISTINOSIS Y CISTINURIA: Crnea: en el 90% nios menores de 1 ao. Forma de agujas doradas que producen fotobofia, lagrimeo y blefarospasmo. Conjuntiva (85%).Retina: afectacin inconstante. Alteracin ERG. Iris: a veces son visibles. ENFERMEDAD DE HARTNUP: Provoca nistagmo horizontal, vertical y rotatorio. A veces diplopia, insuficiencia a la convergencia, estrabismo divergente, ptosis y tics palpebrales. Por fotosensibilidad puede provocar lesiones cutneas palpebrales. LEUCINOSIS

(orina con olor a jarabe de arce): Provoca oftalmoplejia, ptosis bilateral, atrofia ptica con retraso en la mielinizacin. HOMOCISTINEMIA: Ectopia lentis (90 %) bilateral y simtrica infero-nasal progresiva, miopa (90%), claro (70%), DR (25%), catarata (20%), atrofia ptica (15%), glaucoma (10%). HIPERORNITINEMIA Y ATROFIA GIRATA DE LA COROIDES: Miopa constante y precoz. Placas de atrofia corioretinianas en ecuador de crecimiento centrpeto sin afectacin macular, hemeralopia, alteracin cromtica, del EOG y ERG. OCRONOSIS-ALCAPTONURIA: Acumulacin de cidos homogentsico color ocre en esclera (inserciones musculares), estroma paralmbico y conjuntiva, en 3 dcada de la vida. TIROSINOSIS (TIPO II): Causa: Deficiencia de fumarilacetoacetato hidroxilasa.A partir del 3 mes de vida, puede provocar una queratoconjuntivitis bilateral, recidivante y pseudodendrtica, que puede inducir a opacidad corneal. Puede igualmente provocar nistagmo y cataratas. 2.- CARBOHIDRATOS GALACTOSEMIA: Catarata bilateral antes del ao o primeras semanas.. GLUCOGENOSIS TIPO I: DE VON GIERKE: Opacidades corneales perifricas. Depsitos amarillos paramaculares. DE POMPE: Estrabismo. OXALOSIS: Cristales en retina desde la infancia y resto de capas oculares. MUCOPOLISACARIDOSIS: HURLER (MSI). Comienzo 6-12 meses, opacidad corneal puntiforme (80%)., glaucoma, retinopata pigmentaria y neuropata. HUNTER (MSII). Debut 2-3 aos. Retinitis pigmentaria y neuropata ptica. Rara la afectacin corneal y glaucoma. SANFILIPPO (MSIII). Comienzo 2-6aos. Retinitis pigmentaria y neuropata ptica. Rara la afectacin corneal y glaucoma. MORQUIO (MSIV). Debut 1-2 aos, Opacidades corneales. SCHEIE (MSV). Comienzo 5-15 aos .Opacidades corneales, retinopata pigmentaria y glaucoma frecuente. MAROTEAUX-LAMY (MSVI). Debut 4 aos. Alteraciones corneales y neuropata (33%). SLY (MSVII). Comienzo 1-2 aos. Raro alteracin corneal, retiniana o neuroptica. FUCOSIDOSIS. Debut 1-2 aos: Sinusoidades de vasos conjuntivales y retinianos. Edema de papila, mcula rojo-cereza, opacidad corneal y cristaliniana. MANOSIDOSIS. Debut infancia o adolescencia, Opacidades corneales puntiforme. Cristalinos con cataratas en radio de ruedas. MUCOLIPIDOSIS: Opacidades corneales, astigmatismo y maculopatas.

SIALIDOSIS: Tipo II: opacidades corneales centrales precoces, hemeralopia, discromatopsia, mancha rojo-cereza, atrofia ptica, tortuosidades y aneurismas en retina y conjuntiva. Tipo I: dem anterior pero menos severas. Tipo IV: opacidades corneales desde nacimiento. GALACTOSIALIDOSIS. Debut infancia y adolescencia: Opacidades corneales. Mcula rojocereza. 3.- LIPIDOS HIPERLIPOPROTEINEMIA: Xantelasma. Xantoma tuberoso. Arco senil. Distrofia cristalina de Schnyder. HIPOLIPOPROTEINEMIAS: ENFERMEDAD DE TANGIER. Adultos: Opacidades corneales finas y difusas (50%). ENFERMEDAD DE LOS OJOS DE PEZ. Opacidad corneal en mosaico. ENFERMEDAD DE BASSEN-KORNZWEIG Retinosis pigmentaria, ptosis, exotropia, nistagmo y cataratas. ESFINGOLIPIDOSIS CEREBROSIDOSIS. Enfermedad de Fabry. Debuta en la infancia: Opacidades cristalinas (rara).Vasos retinianos y conjuntivales tortuosos y con dilataciones saculares. ENFERMEDAD DE FABER: Distrofia corneal. Xantomatosis conjuntival .Mancha rojo-cereza. ENFERMEDAD DE GAUCHER: Oftalmopleja vertical y hozizontal (tipo II). Parlisis supranuclear (tipo III depsitos retinianos blanquecinos (tipo II).Depsitos corneales, hemorragias retinianas e isquemia perifrica. ESFINGOLIPIDOSIS SULFATIDICA ENFERMEDAD DE KRABBE: Nistagmo. Estrabismo Atrofia ptica. ESFINGOMIELINOSIS: Enfermedad de Niemann-Pick: -Tipo A: Mancha rojo-cereza.- Opacidades corneales.- Oftalmoplejia supranuclear. - Tipo B: Alteracin macular. - Tipo C: Oftalmoplega vertical. GANGLIOSIDOSIS: Norman-Landing: Mancha rojo-cereza y atrofia ptica. Opacidades corneales. Tay-Sachs: Mancha rojo-cereza y atrofia ptica. Retinopata pigmentaria. Sandhoff: Superponible a Tay-Sachs. ENFERMEDAD DE BATTEN (Lipofuscinosis neuronal ceroide): Forma infantil (1 ao): Retinopata pigmentaria. Ceguera. Atrofia ptica. Catarata. Forma infantil tarda (2-5 aos). Retinitis pigmentaria. Acmulo de pigmento en mcula. Atrofia ptica. Forma juvenil: Alteracin visual precoz .Mcula pigmentada. Atrofia ptica. Forma adulta: Acmulo de lipo-pigmentos en clulas ganglionares. Repercusin visual escasa. ENFERMEDAD DE REFSUM DEL NIO. Debut 10 aos, Retinitis pigmentaria. Atrofia ptica .Nistagmo. Estrabismo. Microftalmia.
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ENFERMEDAD DE REFSUM DEL ADULTO Retinitis pigmentaria. Atrofia ptica tarda. Nistagmo. Catarata subcapsular posterior. PROTEONOSIS LIPODEA. Debut en la infancia precoz: Ndulos palpebrales. XANTOMATOSIS CEREBROTENDINOSA: Cataratas juveniles. Xelelasmas y arcos senil. Neuropata ptica. OTRAS ENFERMEDADES METABOLICAS DEGENERACION HEPATO-LENTICULAR DE WILSON Anillo de Kayser-Fleischer. Catarata en girasol. Parlisis de la convergencia, acomodacin o verticalidad. HEMOCROMATOSIS. > 30 aos: El hierro se deposita en el epitelio conjuntival, crnea, papila y epitelio pigmentario de retina. Ojo seco. PORFIRIAS: Parlisis oculomotores. Ceguera cortical .lesiones palpebrales SINDROME CEREBROHEPATORRENAL DE ZELLWEGER Disgenesia segmento anterior. Glaucoma, catarata. Degeneracin tapeto-retiniana. Microftalmia. GOTA: Distrofia vrica de la crnea. Iritis (rara). Glaucoma. Hialosis asteroidea. Pinguculas. ALBINOIDISMO O FALSO ALBINISMO: * Aislado: - Hipopigmentacin iris y retina. * Sndrome de Apert: - Idem anterior. * Sndrome de Waardemburg: - Hipomelanosis de cejas y pestaas.- Hiipopigmentacin de iris y retina. ADRENO-LEUCODISTROFIAS: Ceguera por neuropata ptica. Estrabismo. LEUCODISTROFIA METACROMATICA: Atrofia ptica. Retinopata pigmentaria. BIBLIOGRAFIA Saudubray JM, Sedel f. Enfermedades metablicas hereditarias: generalidades, grupos clnicos y algoritmos diagnsticos. En Sanjurjo P, Baldellou A. Diagnstico y tratamiento de las enfermedades metablicas hereditaris. Madrid: Ergon 2010. Fernndes J, Saudubray JM, Van der Berghe G. Inborn Metabolic Diseases, Diagnosis and Treatment. Wrzburg: Springer 2006 Bentez del Castillo JM, Bentez del Castillo JB, Aguilar S, Bentez del Castillo Snchez JM: Enfermedades metablicas. En Snchez Salorio M, Daz Llopis M, Bentez del Castillo JM, Rodrguez Ares MT: Manifestaciones Oftalmolgicas de las Enfermedades Generales. Editor: Sociedad Espaola de Oftalmologa. 2001 Costa T, Scriver CR, Childs B (1985). The effect of Mendelian disease on human health: a measurement. Am J Med Genet 21: 231-242.

Talkad. Raghuveer, Uttam Garg, and William D. Graf. Inborn Errors of Metabolism in Infancy and Early Childhood: An Update. Am Fam Physician 2006, 73: 1981-90 Poll-The BT, L. J. Maillette de Buy LJ, Barth PG, Duran M. The eye as a window to inborn errors of metabolism J. Inherit. Metab.Dis. 26 (2003) 229-244

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