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CompIemento y Cininas

Nuestro sistema de deIensa, luego de haber reconocido a un microorganismo o


celula extraa, desarrollo mecanismos protectores por medio de las respuestas inmuno-
logicas mediadas por celulas y por anticuerpos. El sistema del complemento es activa-
do para terminar el trabajo, por medio de lesionar directamente las membranas de las
bacterias, de virus recubiertos y de las celulas extraas.

La similitud en la Iorma de accion del conjunto de proteinas de la coagulacion y
del sistema del complemento, es notable.

Protenas del Complemento. Son mas de 25 proteinas, denominadas componentes
(C) o Iactores, designados con numeros que siguen a la Letra C (en la via clasica y
comun) y con letras en la via Alterna, con una barra encima del nombre, como indicador
de que el complejo esta activo.
Son componentes solubles de la sangre, con Iuncion de enzimas que producen
la activacion secuencial y ensamble de complejos enzimaticos.
Permanecen en Iorma no activa, como proenzimas
Son activadas por medio de tres diIerentes mecanismos:
1. La Ja Clsica a partir del reconocimiento de complejos Antigeno-
anticuerpo Iijados a una membrana (2 IgG o 1 IgM).
2. La Ja Alterna a partir de la modiIicacion del componente C3 del plas-
ma sin que deba ocurrir Iormacion de complejos Antigeno-anticuerpo.
3. La Ja de la LEC1INA de unin a mananos, una proteina que reconoce
patrones de azucares repetidos en las membranas de las bacterias.
Las 3 vias convergen al mismo punto: producen la activacion del componente
C3. Y con la activacion de C5 se inician las reacciones comunes que llevan a la
Iormacion de poros en la membrana.
El sistema activado anula los gradientes de membrana en bacterias, virus o celu-
las.

Funciones de Complemento
Lisis celular (bacterias, virus recubiertos y celulas), mediante lesiones de mem-
brana por las cuales el liquido extracelular se comunica con el Iluido interno de
la celula. Entra el agua por la presion osmotica de los solutos intracelulares, la
celula se hincha y explota.
Opsonizacin: colocacion de Iragmentos especiIicos del complemento que ac-
tuan como marcas reconocibles (C3b y C3b unido a IgG) para que los leucoci-
tos macroIagos (que tienen receptores para C3b llamados CR1) puedan eIectuar
Iagocitosis. Estos Iragmentos Iuncionan como lingandos o puntos de combi-
nacion o anclaje al combinarse con recetores especiIicos colocados en las mem-
branas de las celulas Iagociticas.
Liberacion de Iragmentos peptidicos que actuan como mediadoras de reaccio-
nes inflamatorias (vasodilatacion, edema y dolor), e inmunitarias (adherencia
y salida de los Iagotitos del endotelio vascular, migracion de leucocitos al sitio
de actividad antiinIecciosa).
Regular la actividad biolgica celular, pudiendo causar activacion e incluso
division celular.


VIA CLSICA

1. Complejo Ag-Ac + C1q, C1r, C1s C1 La activacion de la via clasica re-
quiere la combinacion de 2 anticuerpos IgG o 1 anticuerpo IgM con el antigeno
de tal Iorma que permita la union con C1Q, para luego activar a C1R y luego
C1S. Esto garantiza que hubo RECONOCIMIENTO del agresor.
2. C1 + C4 C14b + C4a Empieza la adherencia de
componentes sobre la membrana extraa con la molecula de C4b, liberando el
primer peptido C4a.
3. C14b + C2 C14b2a (convertasa de C3) + C2b Le
es agregado al C14b el Iragmento C2a para Iormar la actividad enzimatica que
rompe al C3 (el componente mas abundante en el plasma), separandolo en sus
peptidos C3b que Iormara parte del siguiente complejo enzimatico y C3a. que se
liberara para actuar como cinina.

4. C14b2a + C3 C14b2a3b (convertasa de C5) + C3a La accion de
unir C3b a la membrana provoca opsonizacion. La Iormacion del conjunto
C4b2a3b permite llegar al punto en que convergen todas las vias de activacion
del complemento.
5. C14b2a3b + C5 C5b + C5a La Iijacion del componente C5b da ori-
gen al complejo que provoca la perIoracion de la membrana extraa.
6. C5b + C6 + C7 C5b67 El componente C5b debe combinarse con C6
para ser estable y poder combinarse con C7. El conjunto C5b67 se inserta en la
doble capa de la membrana. La llegada de C8 y varias moleculas de C9 produ-
cen un canal cilindrico transmembrana. El eritrocito se lisa con solo un canal.
7. C5b67 + C8 + C9 C5b678(9)n Complejo de ataque a la membrana.
Sistemas de REGULACIN de las acciones del sistema del Complemento:

El sistema del complemento puede ser causa de enIermedad cuando daa los te-
jidos de la persona. Esto se evita por medio de la accion de sistemas reguladores. El
inhibidor C1 (C1 INH) es una proteina que reconoce a C1r y C1s activados y los des-
truye. Tambien inhibe al Iactor de Hageman (Iactor XII de la coagulacion), calicreina,
Factor XI activado y plasmina activada.
El Componente C4 es regulado por la proteina unida a C4 (C4bp) que se une a
C4b Iacilitando su ruptura por el Factor I (enzima proteolitica). C3b y C3(H
2
O) son
degradados por la accion conjunta del Factor I y del Factor H.
El complejo C5b67 que se Iorma en la Iase liquida, podria unirse a celulas nor-
males vecinas al sitio de inIeccion, lo cual es impedido por la protena S o Vitronecti-
na. En el complejo Ilotante C5b67 bloqueado con Vitronectina, pueden unirse los de-
mas integrantes C8 y C9, pero no puede insertarse en membranas lipidicas. Otra pro-
teina llamada Clusterina actua tambien evitando la insercion del complejo C5b67 en la
membrana celular y protege a la celula contra el dao inmunologico. Su reduccion pue-
de relacionarse a las maniIestaciones del LUPUS eritematoso sistemico y del Alzhei-
mer. La convertasa de C3 de la via alterna es inhibida por el Factor 1 que tambien in-
hibe la Iormacion del Complejo C1.
La presencia de cido silico, un carbohidrato cargado sobre la superIicie de las
celulas de mamiIero (y en las nuestras), Iacilita la union del factor H y si algun comple-
jo Ilotante C5b67 lograra insertarse en una celula nuestra, podria ser encontrado y eli-
minado por los Factores H e I. Las membranas de las bacterias no tienen acido Sialico
y eso propicia que la insercion de los complejos C5b67 puedan terminar la Iormacion de
poros. La ausencia de acido sialico da lugar a que haya sitios protegidos a los eIectos
de los Factores I y H, como es el caso de la superIicie de los microorganismos.


VIA ALTERNA

1. C3 H
2
O C3(H
2
O) esta molecula actua como C3b.
2. C3(H
2
O) B D C3(H
2
O)Bb Ba B es tipo C2 y D tipo C1
3. C3(H
2
O)Bb C3 Fijacin de C3b al blanco C3a
4. C3b Fijado B D C3bBb Ba La Properdina (P) estabiliza al grupo.
5. C3bBb P C3bBbP Funcin convertasa de C3



















6. C3bBbP C3 (C3b)nBbP C3a Funcin convertasa de C5
7. (C3b)nBbP C5 C5b C5a
8. C5b C6 C7 C5b67 Se inserta en la bicapa lipidica.
9. C5b67 C8 C9 C5b678(9)n Complejo de ataque a la membrana.






















VIA DE LA LECTINA. La proteina serica iniciadora es la lectina de unin a
mananos (MBL) compuesta de varias cadenas capaces de unirse a ciertos car-
bohidratos de la superIicie de los microorganismos. Ya combinada a ellos, pro-
voca los siguientes eIectos:
1. MBL: Complejo del microorganismo MASP-1 (serin-proteasa asociada a
MBL 1) MASP-2 (serin-proteasa asociada a MBL 2)
MBL~MASP-1~MASP-2 Este compuesto puede activar C3. Hay mu-
cho parecido estructural entre MASP-1 y C1r y entre MASP-2 y C1s.
2. MBLMASP-1MASP-2 C4 MC4b C4a
3. MC4b C2 MC4b2a C2b Funcin convertasa de C3
4. MC4b2a C3 MC4b2a3b C3a Funcin convertasa de C5
5. MC4b2a3b C5 C5b C5a
6. C5b C6 C7 C5b67 Complejo que se inserta a la bicapa lipdica.
7. C5b67 C8 C9 C5b678(9)n Complejo de ataque a la membrana



















LAS ANAFILATOXINAS. Son los Iragmentos pequeos liberados en
cada escision:
1. Del componente C3 se Iorma el C3a, los primeros 77 aminoacidos de la cadena
-C3. Inhibe a las celulas T.
2. Del componente C5 se Iorma el C5a, los primeros 74 aminoacidos de la cadena
-C5. C5a es la mas poderosa de las anaIilatoxinas. Estimula a las celulas T.
Estimula a las celulas Iagociticas por eIecto de combinacion con los receptores
C5aR. Provoca quimiotaxis, adherencia y agregacion de neutroIilos y Iagotitos
mononucleares estimulando la creacion en ellas de enzimas lisosomales. Puede
tener relacion con el sinarome ae aificultaa respiratoria ael aaulto.
3. Del componente C4 se Iorma el C4a, de la cadena -C4
Todos estos compuestos provocan contraccion del musculo liso, desgranulacion
de las celulas cebadas y basoIilos con liberacion de histamina provocando edema. Tie-
nen eIectos inmunoreguladores sobre la Iuncion de las celulas T. Tiene vida media cor-
ta por la accion de una carboxipeptidasa serica que separa la arginina Terminal de los
peptidos.

RECEPTORES DEL COMPLEMENTO. Se localizan en celulas de la
medula osea, endotelio, plaquetas, neutroIilos. Al combinarse con el compo-
nente del complemento al que son sensibles, pueden provocar eIectos especiIi-
cos en la celula portadora, como quimiotaxia, degranulacion, adhesion celular,
Iagocitosis, citotoxicidad, aumentando las respuestas de deIensa del huesped. En
otros casos pueden provocar mecanismos de regulacion para neutralizar la ac-
cion de los componentes del complemento en si (coIactores de lisis de C3b) o
las acciones de las convertasas tanto de C3 como de C5.

Cuadro 1. Receptores del complemento

5HFHSWRU /LJDQGR $FFLyQ
CR1 C035) C3o, C1o, |C38o
Fagoc||o|, Jepurac|r Je corp|ejo |rrur||ar|o,
colac|or Je ||| Je C3o y C1o.
CR2 C021) C3J, C3Jg, |C3o Ac||vac|r Je c|u|a 8.
CR3 C011o/18) |C3o AJ|e|r ce|u|ar y lagoc||o|.
CR1 C011C/18) |C3o AJ|e|r ce|u|ar.
C3aR C3a
0u|r|o|ax|a, Jegraru|ac|r Je ra|oc||o,
|rcrerer|o Je perreao|||JaJ vacu|ar.
C5aR C5a, C5a JeArg
0u|r|o|ax|a, Jegraru|ac|r Je ra|oc||o,
|rcrerer|o Je perreao|||JaJ vacu|ar, aJ|e|r ce|u|ar.
C1qRp C1q, H8L, 8P A Fagoc||o|.
C1qR02 C1q
0ererac|r Je raJ|ca|e oxigero por par|e Je
reu|rl||o, eo|rl||o y rucu|o ||o vacu|ar.
gC1qR C1q 0u|r|o|ax|a.
cC1qR C1q, H8L, 8P A
Fagoc||o|, c||o|ox|c|JaJ, proJucc|r Je ar||cuerpo, e-
crec|r Je c||oc|ra.

Aun con todo esto, hay bacterias que desarrollaron capsulas que impiden la lle-
gada de las proteinas del complemento hasta su membrana: los estreptococos beta
hemoliticos son espinosos. El virus de Epstein-Barr produce un Ialso C3d que le per-
mite unirse al CR2 (CD21) de celulas B para invadirlas. El virus del sarampion usa una
proteina MCP para unirse al CD46 y penetrar las celulas con el receptor.

LA PRODUCCIN DE CININAS.

Son moleculas mediadoras cuyo producto Iinal principal es la BRADICININA,
molecula de 9 aminoacidos que provoca incremento de la permeabilidad vascular, vaso-
dilatacion, hipotension, dolor, contraccion de diversos tipos de musculo liso y activa-
cion de IosIolipasa A
2
con activacion del metabolismo del acido araquidonico celular,
responsable de la Iormacion de prostaglandinas.

Su origen proviene del mismo mecanismo de activacion de la Coagulacion por la
Via Intrinseca, que requiere de una superIicie activadora y de la participacion de: el
factor de Hageman (factor XII), el factor XI de la coagulacin, precalicrena y ci-
ningeno de alto peso molecular.



Los complejos de cininogeno de alto peso molecular AMP con el Iactor XI y la
precalicreina, se asocian en una superIicie con el Iactor de Hageman. El Iactor Hage-
man activa y a su vez origina la activacion del Iactor XI y la precalicreina. La calicreina
activa escinde al cininogeno de alto peso molecular para liberar bradicinina.

El Iactor Hageman (Factor XII) escindido (HFa) puede activar a mas moleculas
de Factor XII. A partir de la activacion que produce al Factor XI, se produce la activa-
cion de la Ja Intrnseca de la coagulacin. Provoca liberacion de Calicreina y Iavore-
ce la accion enzimatica proteolitica de esta sobre el cininogeno, para liberar bradicini-
na. Esta produce las acciones inIlamatorias mas notables.

La Carboxipeptiaasa N elimina el aminoacido arginina terminal de la bradicini-
na (Iormando bradicinina des-Arg), que ya no produce contraccion de musculo liso ni
extravasacion plasmatica capilar. Todo vestigio de actividad es anulado por la en:ima
convertiaota ae la angiotensina que la convierte en pptidos inactivos.


La generacion de cininas puede ser regulada por inhibicion del Inhibidor de C1
sobre la actividad de los Iactores XIIa y XIa, D
2
-macroglobulina sobre la actividad de
la calicreina activa e inhibidor de D
1
-proteinasa sobre el Iactor XIa.

Los eIectos de la bradicinina se pueden maniIestar por ejemplo en la rinitis e
inIlamacion nasal viral, el asma y la maniIestacion de dolor de la pancreatitis y la
sinovitis de la artritis reumatoide.



Nota:

Esta lectura es un complemento a su estudio. No sustituye a su documento basico para
la evaluacion del tema.

BibliograIia:

PARSLOW, TRISTAM G. INMUNOLOGIA BASICA Y CLINICA
1Oa. Edicion. El Manual Moderno,
Mexico, 2,002.