BULETIN SIMULASI PERAN INDUSTRI FARMASI (SPIF) PROGRAM PENDIDIKAN APOTEKER FAKULTAS FARMASI, UNIVERSITAS ANDALAS Kelompok : I (group

ke-2) Kelas/Angkatan : apoteker II/ 2013-2014 Zat aktif : Ketoprofen Bentuk Sediaan : Suppositoria Hari/Tanggal/Pukul Presentasi : Senin/22 April 2013/ 13.00 WIB PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat Pengesahan Tulis nama dan tanda tangan 1 Manager R & D

Bagian Formulasi 1. Suriati Ayu, S,Farm

2. Eka Mai Gusti, S,Farm

Bagian Metode Analisis/ Uji Stabilitas

1. Rizka Yolanda, S,Farm

2. Tsamaratul Rahmi, S,Farm 4 Bagian Kemasan/Registrasi Budi Satria, S,Farm

Form A Studi Pustaka Output: Disain Bentuk Sediaan Obat PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat A.1 Identitas obat a. Struktur molekul

b. Rumus molekul c. Bobot molekul d. Pemeriaan pahit dan agak asin

: C6H9N3O3 =171.2 : 171,2 : serbuk hablur, putih atau kuning gading, bau lemah, rasa

A.2 Sifat fisiko kimia obat a. Titik lebur b. pKa c. Koefisien partisi (oktanol/air) d. Stabilitas e. Kelarutan POM,1995). f. Bentuk/sifat g. Titik didih : : 405.4C at 760 mmHg : 159-162 : 2,62 : metronidazole memiliki koefisien partisi 0,75 : Sediaan harus disimpan dalam wadah

dan -0.02 dalam n-oktanol/ air dan n-oktanol/ buffer sodium difosfat pH 7,4. tertutup rapat, telindung dari cahaya, panas dan lembab. : larut dalam 100 bagian air,dalam 200 bagian etanol (95%),dan dalam 250 bagian kloroform, sukar larut dalam eter (Ditjen

A.3 Data farmakokinetik obat Metronidazol Obat secara oral diabsorbsi dengan baik, distribusi obat melalui saliva, empedu, cairan mani, air susu, tulang, hati dan abses hati , paru-paru dan sekresi

vagina; menembus plasenta dan sawar darah otak (blood- brain barrier), Ikatan protein < 20% dengan T eliminasi pada neonatus : 25-75 jam sedangakn secara normal 6-8 jam, untuk pasien dengan kerusakan hepar; gagal ginjal terminal : 21 jam, Waktu untuk mencapai kadar puncak pada serum pada 1-2 jam dan ekskresi melalui urin (20% hingga 40% dalam bentuk obat yang tidak berubah) sedangkan feses (6% hingga 15%)

A.4 Data farmakodinamik obat a. Indikasi Metronidazol diklasifikasikan sebagai antiamoebic, antigiardiasis dan antibakteri. Dikombinasi dengan antibiotik lain baik bismut senyawa atau proton inhibitor pompa untuk pengobatan penyakit ulkus peptikum yang disebabkan oleh Helicobacter pylori. Indikasi lain meliputi pengobatan trikomoniasis, Gardnerella vaginalis, giardiasis, amoebiasis, dan infeksi yang disebabkan oleh bakteri anaerob b. Mekanisme kerja Setelah berdifusi kedalam organisma, berinteraksi dengan DNA menyebabkan hilangnya struktur helix DNA dan kerusakan untaian DNA. Hal ini lebih jauh menyebabkan hambatan pada syntesa protein dan kematian sel organisma. (Drug Information Handbook)Efek samping Gangguan GI, misalnya dyspepsia, mual, muntah, diare, nyeri abdomen, konstipasi, pusing, sakit kepala, gangguan daya penglihatan, ruam dan gangguan ginjal. c. Kontraindikasi Hipersensitivitas terhadap metronidazol, turunan nitroimidazol, atau komponen yang ada dalam sediaan, kehamilan (trimester pertama didapatkan efek karsinogenik pada tikus) d. Interaksi Efek Cytochrome P450 : menghambat CYP2C8/9 (lemah), 3A4 (moderate) Meningkatkan efek/toksisitas : Etanol dapat menyebabkan reaksi seperti disulfiram. Warfarin dan metronidazol dapat meningkatkan bleeding time

(PT) yang menyebabkan perdarahan. Simetidin dapat meningkatkan kadar metronidazol. Metronidazol dapat menghambat metabolisme cisaprid, menyebabkan potensial aritmia; hindari penggunaan secara bersamaan. Metronidazol dapat meningkatkan efek/toksisitas lithium. Metronidazol dapat meningkatkan efek/toksisitas benzodiazepin tertentu, calcium channel blocker, siklosporin, turunan ergot, HMG-Coa reduktase inhibitor tertentu, mirtazapine, nateglinid, nefazodon, sildenafil ( dan PDE-5 inhibitor yang lain), takrolimus, venlafaxine, dan substrat CYP3A4 yang lain. Menurunkan efek: dapat menurunkan fenobabital, fenobarbital (inducer enzim yang lain), efek dan waktu paro metronidazol NSAIDs:

meningkatkan efek samping Dengan makanan Konsentrasi puncak serum dipengaruhi. antibiotik diturunkan dan terjadi delay (terlambat), tetapi jumlah total obat yang diabsorbsi tidak

A.5 Produk inovator a) Merek b) Nama pabrik c) Bentuk sediaan d) Kekuatan sediaan e) Indikasi akut, OA f) Aturan pakai g) Kemasan h) Golongan obat i) Harga : 1 supp pada malam hari : Supositoria : NSAIDs : Supp 100 mg x 2 x 5 (Rp75.000). : : PT , Tbk : Supositoria : 100 mg : terapi simptomatik untuk AR, spondilitis ankilosa, gout

A.6 Produk kompetitor (sumber buku ISO)

a) Jumlah total competitor : 23 b) Bentuk sediaan lain yang beredar (dengan zat aktif yang sama): tablet, suspensi, supositoria, topical (gel), injeksi. c) Harga tertinggi yaitu Tablet salut yaitu Rp.2.128 Merek Ovurilla E (Pabrik Nufarindo) Tablet biasa Rp.2100 Merek Pronalges (Pabrik Dexa Medica) Suppositoria Rp.18.000 Merek Profika (Pabrik Ikhaparmindo) Ampul yaitu Rp.23.375 Merek Gatofen (Pabrik Graha Farma)

d) Harga terendah Tablet Salut yaitu Rp.640 Merek Ketoprofen Hexpharm (Pabrik Hexpharm) Tablet Biasa yaitu Rp.540 Merek Nasaflam (Pabrik Fahreinhet) Suppositoria yaitu Rp.9.000 Merek Nazopel (Pabrik Novell Pharma) Ampul yaitu Rp.4.725 Merek Ketopren Hexpharm (Pabrik Hexpharm) A.7 Bentuk sediaan obat (BSO) yang dirancang berdasarkan data di atas a. Bentuk sediaan obat (BSO): tablet vagina efervesent b. Alasan pemilihan BSO 1. Pertimbangan farmasetika/biofarmasetika Metronidazol merupakan antibiotik turunan nitromidazol yang umunya digunakan sebagai terapi terhadap infeksi ...... selain itu bentuk intravagina mengurangi efek samping dibandingkan digunakan secara oral. 2. Pertimbangan farmakokinetik Menghindari terjadinya iritasi pada lambung, dapat menghindari kerusakan obat oleh enzim pencernaan, langsung dapat masuk ke saluran pembuluh darah sehingga akan memberikan efek yang lebih cepat dibanding obat per oral, Menghindari biotransformasi hati / sirkulasi portal 3. Pertimbangan farmakodinamik

b. Kekuatan sediaan : 100 mg c. Kemasan : Suppositoria e. Rencana nama merek : WeFren

A.8 Formula teroritis a. Formula (dibuat dalam bentuk tabel dengan kolom no, nama zat, jumlah)

b. Fungsi masing-masing komponen zat tambahan dalam formula A.9 Pembuatan produk skala lab A.10 Evaluasi produk skala lab Pengesahan 1 Disusun oleh

Bagian Formulasi Disetujui oleh Manager R&D

Form B Pengembangan Metode Analisis Output : Metode Uji Mutu Produk Ruahan PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat B.1 Uji penampilan(Appearance) Tes ini lebih ditekankan pada distribusi zat berkhasiat di dalam tablet vagina efeerfesent Cara penetapan: Satu suppositoria dibelah secara vertikal dan horizontal kemudian diamati secara visual pada bagian internal dan eksternal untuk melihat migrasi zat aktif. B.2 Uji Keseragaman bobot(FI IV hal.999) Cara penetapan: Suppositoria ditimbang sebanyak 20 buah, diambil secara acak. Lalu ditentukan bobot rata-ratanya. Persyaratan: Tidak boleh lebih dari 2 suppositoria yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata - ratanya lebih dari harga yang ditetapkan kolom A (5%) dan tidak satu

suppositoria pun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata -ratanya lebih dari harga yang ditetapkan di kolom B (10%). B.3 Uji waktu lebur suppositoria Cara penetapan: Suppositoria dimasukan dalam sangkar berbentuk spiral gelas, sangkar spiral tersebut dimasukan pada pipa penguji lalu ditempatkan dalam sebuah mantel gelas yang dialiri air bersuhu tetap 37o C. Melalui sebuah pipa kecil gelas, yang sekaligus mencegah jatuhnya suppositoria dari dalam sangkar, air masuk kedalam pipa penguji. Pada saat suppositoria melebur, tetesan tetesan akan berkumpul dalam bagian yang sempit dari pipa penguji. Proses dihitung dari suppositoria mulai dimasukan kedalam mantel gelas yang dialiri air bersuhu tetap sampai melebur tanpa sisa sehingga secara total telah meninggalkan sangkarnya. Perhitungan waktu manual menggunakan stop watch. Persyaratan : Suppositoria dengan basis tidak larut air (lipofilik) meleleh dalam waktu tidak lebih dari 30 menit sedangkan suppositoria dengan basis larut dalam air tidak lebih dalam waktu 60 menit. Dalam kedua hal tersebut bahan obat dapat tertinggal dalam bentuk tidak melarut atau tidak melebur. B4. Uji Waktu Hancur/ desintegrasi(FI IV hal 1087-1088) Uji ini dilakukan terhadap supositoria kecuali suppositoria yang ditujukan untuk pelepasan termodifikasi atau kerja local diperlama. Suppositoria yang digunakan untuk uji ini sebanyak 3 buah. Cara penetapan: Suppositoria diletakkan dibagian bawah perforated disc pada alat , kemudian dimasukkan ke silinder yang ada pada alat. lalu diisi air sebanyak 4 liter dengan suhu 36-37o dan dilengkapi dengan stirrer. Setiap 10 menit balikkan tiap alat tanpa mengeluarkannya dari air. Persyaratan: 1. terlarut sempurna

2. terpisah dari komponennya, yang mungkin terkumpul di permukaan air(bahan lemak meleleh) atau tenggelam didasar(serbuk tidak larut) atau terlarut (komponen mudah larut) atau dapat terdistribusi di satu atau lebih cara ini. 3. menjadi lunak, dibarengi perubahan bentuk, tanpa terpisah sempurna menjadi komponennya, massa tidak lagi memiliki inti padatan yang membuatnya tahan terhadap tekanan dari pengadukan kaca. 4. suppositoria hancur dalam waktu tidak lebih dari 30 menituntuk suppositoria dan tidak lebih dari 60 menit untuk basis larut air. B5. Uji Ketegaran Suppositoria Ketegaran suppositoria adalah hasil kali volume aquadest yang tercatat dengan berat jenis aquadest pada suhu dalam gram.percobaab dilakukan dengan 1-2 suppositoria. Cara penetapan: Masukkan bagian supositoria yang tumpul kedalam tabung lipstick kemudian bagian leher suppositoria digantung kantung plastic besar yang diberi kawat halusdan ke dalam kantung plastic tersebut ditetesi aquadest melalui buret 50 mL sampai suppositoria putus menjadi 2 bagian. Pada saat itu dicatat jumlah penggunaan aquadest. B6. Uji Homogenitas. Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, suppositoria harus memiliki homogenitas atau keseragaman bobot dan keseragaman kandungan. Cara Penetapan: Untuk keseragam bobot, ditimbang dengan seksama 10 tablet, satu per satu, dan dihitung berat rata-rata, dari hasil penetapan kadar maka dapat dihitung jumlah zat aktif dari masing-masing dari 10 tablet dengan anggapan zat aktif terdistribusi homogen. Persyaratan:

Untuk keseragaman kandungan, terpenuhi jika jumlah zat aktif dalam masingmasing 10 satuan sediaan terletak antara 85,0% hingga 115,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif kurang dari atau sama dengan 6,0%. B.7 Uji Penentuan Titik Leleh Uji ini dilakuakn dengan 1 supositoria Cara penetapan: Sekeping suppositoria dimasukkan dalam pipa yang kedua ujungnya berlubang dan pipa tersebut dimasukkan ke dalam chamber kosong yang sebagian terendam dalam air. Pasang thermometer utama dan thermometer pembantu pada lubang yang telah disediakkan untuk mencatat suhu leleh supositoria yang di uji. panaskan air dalam chamberdengan pemanas elektrik. suhu yang dicatat pada saat kepingan supositoria yang berada dalam pipa tepat menetes. Perhitungan titik leleh suppositoria: Tr=T+0,00015 N(N.t) Keterangan: Tr T t N : titik leleh supo yang telah dikoreksi :suhu yang tercatat pada thermometer utama : suhu yang tercatat pada thermometer pembantu : jumlah skala thermometer pembantu terhitung dari permukaan penangas pada saat kepingan supo tepat menetes. B8.UjiDisolusi Pengujian laju penglepasan zat obat dari suppositoria secara in vitro selalu mengalami kesulitan karena adanya pelelehan, perubahan bentuk dan dispersi dari medium disolusi. Metode: Pengujian awal dilakukan dengan penetapan biasa dalam gelas piala yang mengandung suatu medium.Dalam usaha untuk mengawasi pada antarmuka massa/medium, berbagai cara telah dipakai, termasuk keranjang kawat mesh atau

suatu membran untuk memisahkan ruang sampel dari bak reservoar. Sampel yang ditutup dalam pipa dialisis atau membran alami juga dapat dikaji. Alat sel air (flow cell) digunakan untuk menahan sempel ditempatnya dengan kapas, saringan kawat, dan yang paling baru dengan manik-manik gelas. B.5 Uji mikrobiologi, dst Pengesahan 1 Disusun oleh Bagian Formulasi 2 Disetujui oleh Manager R&D

Form C Pengembangan Kemasan Output: Disain Kemasan PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat C.1 Disain kemasan primer Tampilkan gambar wadahnya, misalnya botol, vial, ampul, tube, blister, strip, dll C.2 Disain kemasan sekunder Gambar sketsa kotak yang digunakan seperti kotak botol, kotak tube, dll C.3 Disain brosur Buat rancangan brosurnya dengan isian informasi yang lengkap C.4 Disain etiket (bila perlu) Buat rancangan etiket misalnya etiket untuk botol, dll. Pengesahan 1 Disusun oleh Bagian Formulasi 2 Disetujui oleh Manager R&D ;;

Form D Uji Stabilitas Output: Metode Uji Stabilitas PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat D.1 D.2 D.3 D.4 Alat dan kondisi uji (suhu dan kelembaban) Jumlah sampel uji Metode uji Analisis data dan perhitungan umur simpan obat

Pengesahan 1 Disusun oleh Bagian Formulasi 2 Disetujui oleh Manager R&D Form E Uji BE Output: Protokol Singkat Uji BE PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat E.1 Pendahuluan Ketoprofen [2-(3-benzoyl phenyl) propionic acid] adalah senyawa obat turunan asam fenilalkanoat yang bekerja sebagai antiinflamasi, antipiretik dan analgesik1). Di Indonesia, ketoprofen tersedia dalam bentuk sediaan kapsul, tablet salut enterik, supositoria dan tablet lepas lambat. Kerja farmakologi senyawa obat berhubungan dengan kadar obat dalam tubuh yang ditentukan oleh berbagai macam faktor, antara lain: karakteristik individu (ras, bobot badan, keadaan fisiologis, dll.), rute pemberian , bentuk sediaan obat yang diberikan. Rute pemberian dan bentuk sediaan obat berkaitan dengan ketersediaan hayati yang dapat dihasilkan oleh masing-masing rute pemberian dan sediaan obat tersebut. Sehubungan dengan masalah ketersediaan hayati tersebut di atas, maka untuk mendapatkan efek terapeutik yang sama atau kadar obat dalam tubuh yang sama, dosis yang harus diberikan pada tiap rute dan bentuk sediaan obat harus disesuaikan.

E.2 Tujuan Penelitian Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui ketersediaan hayati ketoprofen dalam bentuk sediaan suppositoria sehingga didapatkan efek terapi yang optimal dan menjamin keamanan produk. E.3 Metode Penelitian a. Disain Pengujian dilakukan menurut disain percobaan three-way crossover design dengan selang waktu pemberian dua minggu.

b. Subyek Penelitian dilakukan pada 6 sukarelawan (pria) sehat Indonesia yang berumur antara 21 sampai 25 tahun, bobot badan antara 57 dan 72 kg, dengan tinggi badan antara 166 dan 170 cm E.4 Analisis obat Metode analisis yang dipakai adalah cara kromatografi lapis tipis (KLT) dan spektrofotodensitometri.

E.5 Perhitungan parameter bioavalabilitas obat dalam darah Perhitungan parameter farmakokinetik dilakukan dengan menggunakan model farmakokinetik satu kompartemen terbuka dengan persamaan: Ct = A.e-Ke.t A.e-Ka.t Parameter ketersediaan hayati dihitung dengan cara -cara yang sudah lazim dipergunakan. Kadar maksimum yang dicapai (Cmaks) ditetapkan dengan mengambil

kadar dalam plasma yang paling tinggi dari data eksperimental yang diperoleh, dan luas di bawah kurva kinetic total (AUC0-~) dihitung dengan memakai metoda trapezium.

E.6 Analisis statistic Dari data darah Parameter bioavailabilitas yang dibandingkan untuk penilaian bioekivalensi adalah AUC, Cmax dan tmax Cara menghitung AUC0t ;AUC0 ; ke , t1/2 Data yang bergantung pada kadar, yakni AUC dan Cmax, harus ditransformasi logaritmik (ln) terlebih dulu sebelum dilakukan analisis statistic karena kinetic obat mengikuti kinetik orde 1 sehingga dalam skala logaritmik akan diperoleh distribusi yang normal dan varians yang homogen. Selanjutnya nilai- nilai ln AUC ke-2 produk dibandingkan menggunakan analisis varians (ANOVA) untuk 3 way crossover design yang memperhitungkan sumber-sumber variasiberikut : Produk obat yang dibandingkan (Test danReference), periode pemberianobat (I dan II), subyek, dan urutan (TR dan RT). Demikian juga nilai- nilai ln Cmax ke-2 produk dibandingkan dengan cara yang sama.

Pengesahan 1 Disusun oleh Bagian Metode Analisis 2 Disetujui oleh Manager R&D

Form F Registrasi Obat Output: Nomor Registrasi Obat PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat

F.1 Nomor Registrasi 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

F.2 Penjelasan masing-masing digit Digit 1 : Digit 2 : Digit 3 Digit 4 Digit 5 Digit 6 Digit 7 Digit

Pengesahan 1 Disusun oleh Bagian Formulasi 2 Disetujui oleh Manager R&D

Form G Trial Skala Produksi Output: Catatan Pengolahan Bets PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat CATATAN PENGOLAHAN BETS SUPPOSITORIA KETOPROFEN 100 MG No.: 04.01.02 Tanggal berlaku Mengganti, No: Tanggal berlaku Disusun oleh: Bagian Formulasi Disetujui oleh: Manager Produksi Manager QC

Tanggal: Kode Produk Nama Produk Kemasan 1. 2. 3. 4. 5. 6. Komposisi Spesifikasi Peralatan Penimbangan Prosedur Pengolahan Rekonsiliasi

Tanggal : No. Bets

Besar Bets

Tanggal: Bentuk Sediaan

Tanggal mulai pengolahan Tanggal selesai pengolahan

Pemeriksaan Proses Pengolahan

Peninjauan Catatan Pengolahan Bets

Bagian Formulasi Tanggal:

Manager Produksi Tanggal:

Manager QC Tanggal:

Form H Trial Skala Produksi Output: Catatan Pengemasan Bets PT Andalas Farma, Tbk Padang, Sumatera Barat CATATAN PENGEMASAN BETS No: Tanggal berlaku

Mengganti, No: Tanggal berlaku Disusun oleh: Bagian Formulasi Disetujui oleh: Manager Produksi Manager QC

Tanggal: Kode Produk Kemasan

Tanggal : Nama Produk No. Bets Tanggal mulai pengemasan

Tanggal: Besar Bets

Bentuk Sediaan

Tanggal selesai pengemasan

1. Penerimaan bahan pengemas 2. Prosedur pengemasan primer (misalnya pengisian untuk sirup atau stripping untuk tablet, dll) 3. Prosedur pengemasan sekunder 4. Hasil obat jadi 5. Pelulusan oleh pengawasan mutu

Pemeriksaan Proses Pengemasan Bets

Peninjauan Catatan Pengemasan

Bagian Formulasi

Manager Produksi

Manager

QC Tanggal:

Tanggal:

Tanggal: